Резюме: Взаимосвязь между диетой и разнообразием и функцией кишечного микробиома и его важностью для здоровья человека в настоящее время является предметом многих исследований. Тип и доля микроорганизмов, обнаруженных в кишечнике, могут определять энергетический баланс хозяина. Кишечные микроорганизмы выполняют многие важные функции, одной из которых является участие в метаболических процессах, например, в производстве короткоцепочечных жирных кислот - SCFAs (также называемых летучими жирными кислотами). Эти кислоты представляют основной поток углерода от диеты к микробиому хозяина. Поддержание баланса кишечника необходимо для поддержания нормального здоровья хозяина и предотвращения многих заболеваний. Результаты многих исследований подтверждают положительное влияние пробиотических микроорганизмов на баланс кишечного микробиома и продуцируемых метаболитов, в том числе SCFAs.

Цель этого обзора - обобщить то, что известно о влиянии пробиотиков на выработку короткоцепочечных жирных кислот кишечными микробами. Кроме того, обсуждается механизм образования и свойства этих метаболитов, а также проверенные результаты испытаний, подтверждающие эффективность пробиотиков в питании человека путем модуляции продукции SCFAs кишечным микробиомом.

1. Введение

Наибольшее внимание в исследованиях микробиома человека уделяется анализу разнообразия микроорганизмов, присутствующих в пищеварительной системе, особенно в кишечнике. Этот метагеном часто называют третьим основным геномом млекопитающих, помимо ядерного и митохондриального геномов. Поглощение питательных веществ и регулирование энергии зависят от факторов окружающей среды и образа жизни (пищевые привычки, медикаментозное лечение, моторика кишечника, частота и консистенция стула), а также от бактерий, обычно встречающихся в желудочно-кишечном тракте (называемых кишечным микробиомом). Из примерно 60 типов бактерий, известных в настоящее время, только некоторые из них присутствуют в кишечнике человека (например, Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria и Spirocheetes) [1]. В кишечнике человека преобладают два бактериальных типа: грамположительные Firmicutes (Lactobacillus spp., Bacillus spp. И Clostridium spp.) и грамотрицательные Bacteroidetes [2].

Тип и пропорции микроорганизмов, обнаруживаемых в кишечнике, то есть энтеротип, могут определять энергетический баланс хозяина. Кроме того, кишечный микробиом поддерживает биотрансформацию многочисленных химических соединений. Благодаря своим метаболическим способностям кишечные микроорганизмы обеспечивают превращение сложных питательных веществ, таких как компоненты клеточной стенки растений (целлюлоза, пектин, гемицеллюлоза, лигнин) и муцины, в простые сахара, которые ферментируются с образованием жирных кислот с короткой цепью (SCFAs, главным образом ацетат, пропионат и бутират) [1]. Кишечный микробиом также играет важную роль в модулировании гомеостаза слизистой оболочки субпопуляций иммунных клеток и синтеза определенных витаминов [3–6]. Активность микроорганизмов в кишечнике оказывает существенное влияние на действие желудочно-кишечных гормонов, поддерживая кишечный гомеостаз, регулирует пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток и предотвращает колонизацию слизистой оболочки патогенными микроорганизмами [7–9].

Дисбаланс кишечного микробиома и снижение количества бактерий, продуцирующих такие метаболиты, как SCFAs (например, уксусная, пропионовая и масляная кислоты), часто возникают у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), синдромом раздраженного кишечника (СРК), сахарным диабетом 2 типа (СД2), ожирением, аутоиммунными нарушениями или у онкологических больных [10-14]. Для ожирения и СД2 характерно более низкое обилие специфических бактерий и SCFAs, приводящих к дисфункции кишечного барьера, низкодифференцированному воспалению и нарушенному гомеостазу глюкозы, липидов и энергии [15]. Установлено, что состав кишечной микробиоты у людей с ожирением отличается от состава кишечной микрофлоры у людей с нормальным весом [16]. Это подтверждается, в частности, исследованиями, в которых было установлено, что Faecalibacterium prausnitzii наиболее распространены (около 5% бактериальной популяции) в кишечнике здоровых взрослых людей, в то время как люди с избыточным весом имели более высокое количество Firmicutes и Actinobacteria и более низкое количество Bacteroidetes, Verrucomicrobia и F. prausnitzii [17]. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что ожирение ассоциируется с уменьшением количества бактероидетов и увеличением количества фирмикутов, причем кишечный микробиом тучного человека менее разнообразен, чем у худощавого человека [18,19]. Следует также отметить, что Faecalibacterium prausnitzii является первой противовоспалительной комменсальной бактерией, идентифицированной на основе клинических данных человека, а также одним из основных бутыратпродуцентов кишечного микробиома человека [20,21]. Другие исследования показали более высокую концентрацию SCFAs (особенно масляной и пропионовой кислот) в кале детей с избыточной массой тела по сравнению со здоровыми детьми [2]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании швейцарских детей, при этом концентрация масляной и пропионовой кислот также была значительно выше в кале детей с избыточной массой тела [22]. Однако различные результаты были получены для японских и мексиканских детей с избыточной массой тела, где концентрация SCFAs была выше в кале детей с нормальной массой тела [23,24]. Таким образом, тенденция содержания SCFAs в кале не может зависеть от конкретной группы ИМТ. Напротив, концентрация этих кислот в большей степени связана с дисбактериозом кишечного микробиома, генетикой, факторами окружающей среды и рационом питания [2].

Существует много методов модуляции кишечного микробиома. Одним из них является использование пробиотиков, которые могут помочь в поддержании или восстановлении гомеостаза в кишечнике для улучшения здоровья человека и предотвращения многих заболеваний. Согласно определению, сформулированному в 2002 году ФАО (Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций, Рим, Италия) и ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения, Женева, Швейцария), пробиотики являются живыми микроорганизмами, которые при введении в адекватных количествах дают польза для здоровья хозяина [25]. Определение было поддержано Международной научной ассоциацией по пробиотикам и пребиотикам (ISAPP) в 2013 году и все еще используется в настоящее время [26]. Наиболее часто используемыми пробиотиками являются молочнокислые бактерии (МКБ) и бифидобактерии [8]. Рост и метаболическая активность пробиотических микроорганизмов могут избирательно стимулироваться различными типами углеводов, которые не перевариваются хозяином (пребиотиками) [9]. Комбинации пробиотиков с пребиотиками (так называемые синбиотики) способны смещать преобладающие бактерии и продукцию SCFAs фекальных микроорганизмов в модельной системе толстой кишки человека [27].

2. Короткоцепочечные Жирные Кислоты

Органические кислоты, главным образом короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), образуются в желудочно-кишечном тракте в миллимолярных количествах и особенно встречаются в больших количествах в тех областях, где преобладают анаэробные микроорганизмы. SCFAs - это летучие насыщенные жирные кислоты, имеющие в своей цепи 1-6 атомов углерода в алифатической цепи, существующие в прямой или разветвленной конформации [28]. В этом обзоре внимание было сосредоточено на SCFAs с простой конформацией, которые включают муравьиную, уксусную, пропионовую, масляную, валериановую и капроновую кислоты (табл.1).

Таблица 1. Химические и структурные формулы короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [29].
Наименование	Химическая формула	Структурная формула	Молярная масса [г/моль]
Муравьиная кислота	HCOOH		46.03
Уксусная кислота	CH₃COOH		60.05
Пропионовая кислота	CH₃CH₂COOH		74.08
Масляная кислота	CH₃(CH₂)₂COOH		88.11
Валериановая кислота	CH₃(CH₂)₃COOH		102.13
Капроновая кислота	CH₃(CH₂)₄COOH		116.16

SCFAs представляют собой основной поток углерода из диеты в микробиом хозяина [30]. Образование этих кислот относительно хорошо известно и описано [31,32]. Концентрация и соотношение получаемых SCFAs зависят не только от состава микробиома и количества отдельных микроорганизмов в толстой кишке, но также от типа пищевых волокон, поставляемых микроорганизмам в качестве субстрата в процессе ферментации, и, следовательно, от диеты [8]. Наиболее распространенными являются уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота (в молярном соотношении 3:1:1), которые составляют 90-95% SCFAs, присутствующих в толстой кишке человека, в то время как меньшая доля из них - муравьиная кислота [28].

Кроме того, при ферментации отборных, часто быстро сбраживаемых неперевариваемых углеводов (NDCs - non-digestible carbohydrates) образуется еще одна органическая кислота - молочная кислота [30]. Хотя она не относится к группе SCFAs, эта кислота может быть продуцирована молочнокислыми бактериями, например, родами Lactobacillus и Bifidobacterium [32]. Однако в нормальных условиях она не накапливается в толстой кишке из-за присутствия некоторых видов бактерий, например Eubacterium hallii, которые могут преобразовывать лактат в различные SCFAs [32]. Метагеномный анализ значительно облегчил идентификацию типов бактерий, ответственных за производство SCFAs и молочной кислоты (Таблица 2).

Таблица 2. Примеры комменсальных и пробиотических микроорганизмов, продуцирующих SCFAs и молочную кислоту [5].
Микроорганизмы	Тип	Кислоты	Ref.
Bifidobacterium spp., Blautia hydrogentrophica, Prevotella spp., Streptococcus spp.	комменсал	уксусная	[33]
Akkermansia muciniphilia, Bacteroides spp.,	комменсал	уксусная, пропионовая	[33,34]
Dalister succinatiphilus, Eubacterium spp. (e.g., E. halli), Megasphaera elsdenii, Phascolarctobacterium succinatutens, Roseburia spp., Salmonella spp., Veillonella spp.	комменсал	пропионовая	[34]
Coprococcus spp. (e.g., Coprococcus catus), Roseburia inulinivorans	комменсал	пропионовая, масляная	[34–36]
Anaerostipes spp., Coprococcus comes, Coprococcus eutactus, Clostridium symbiosum, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium spp. (e.g., Faecalibacterium prausnitzii), Roseburia spp. (e.g., Roseburia intestinalis)	комменсал	масляная	[33–36]
Clostridium spp., Ruminococcus spp.	комменсал	уксусная, пропионовая, масляная	[33,34,36,37]
Bifidobacterium spp.	пробиотик	уксусная, молочная	[38]
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), Lactobacillus gasseri PA 16/8	пробиотик	пропионовая, молочная	[5]
Bifidobacterium longum SP 07/3, Bifidobacterium bifidum MF 20/5	пробиотик	уксусная, пропионовая, молочная	[5]
Lactobacillus salivarius spp salcinius JCM 1230, Lactobacillus agilis JCM 1048	пробиотик	пропионовая, масляная, молочная	[39]
Lactobacillus acidophilus CRL 1014	пробиотик	уксусная, пропионовая, масляная, молочная	[40–43]

2.1. Бактериальная ферментация, вовлеченная в производство SCFAs

Эндогенные жирные кислоты с короткой цепью образуются в результате бактериальной ферментации пищевых волокон и NDCs, которые становятся доступными для кишечных микроорганизмов в толстой кишке. В дополнение к устойчивому крахмалу (RS) растительные NDCs включают некрахмальные полисахариды (NSP), олигосахариды (пребиотики), олигофруктозу, дисахариды (лактозу, стахиозу, рафинозу) и моносахариды, например, спирты (сорбит, маннит) [7]. Существует четыре типа резистентного крахмала (RS1 – RS4), присутствующего в рационе человека, которые устойчивы к деградации в тонкой кишке [44,45]. Тип RS оказывает существенное влияние на состав кишечного микробиома [46]. В случае олигосахаридов особенно важными являются пребиотики, определяемые как нежизнеспособный пищевой компонент, который дает хозяину пользу для здоровья, связанную с модуляцией микробиоты [47]. Однако эндогенные неперевариваемые углеводы включают муцин и молочные олигосахариды [7].

Ферментация - это анаэробный окислительно-восстановительный процесс в цитоплазме, в котором органические соединения являются как донорами электронов, так и акцепторами. В процессе ферментации электроны, отделенные от окисленного субстрата, переносятся NADH (восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида) непосредственно к эндогенному акцептору. Аденозинтрифосфат (АТФ) образуется в результате фосфорилирования субстрата с участием соответствующих фосфоглицератных, пируватных, ацетатных или бутиратных киназ. Во время брожения углеводов конечным акцептором электронов является пируват (соль пировиноградной кислоты) или соединения, которые из него получают. Конечными продуктами ферментации являются различные короткоцепочечные карбоновые кислоты (например, муравьиная, уксусная, молочная, масляная, пропионовая), СО₂, Н₂, этанол, глицерин, ацетоин, 2,3-бутандиол. Важно отметить, что рост бактерий в популяциях, смешанных с другими микроорганизмами, может влиять на тип и количество продуктов, получаемых в процессе ферментации. Субстратами, наиболее часто используемыми микроорганизмами в процессе ферментации, являются гексозы и пентозы [1].

Бактерии имеют различные пути для преобразования сахара. Эти сахара сначала фосфорилируются, а затем в гликолизе (путь Эмбдена-Мейерхофа-Парнаса), в пути Энтнера-Дудорова или в пути Bifidobacterium превращаются в пируват или в пируват и дополнительный ацетилфосфат. Путь Embden-Meyerhof-Parnassian, основной путь толстой кишки для катаболизма гексоз, происходит у энтеробактерий, клостридий, гомоферментативных молочнокислых бактерий и пропионибактерий и продуцирует только пируват в качестве продукта частичного окисления [48]. Путь Entner-Doudoroff используется в метаболизме ферментации, например, бактерией Zymomonas (алкогольная ферментация), а также кишечной палочкой Escherichia coli в ферментации глюконата. Путь Bifidobacterium активен у бактерий рода Bifidobacterium, населяющих, среди прочего, пищеварительную систему человека. На этом пути образуются две молекулы ацетата и один лактат. В пути фосфокетолазы, который происходит в гетероферментативных молочнокислых бактериях или в пути Bifidobacterium, генерируется дополнительная молекула ацетилфосфата (Рисунок 1) [49].

Рисунок 1. Пути, ведущие к образованию SCFAs и молочной кислоты кишечными бактериями [48].

В смешанной популяции, такой как кишечный микробиом, расщепление углеводов на смесь кислот включает в себя более одного вида. Этот тип брожения называется смешанным кислотным брожением или энтеробактериальным брожением и осуществляется некоторыми бактериями, принадлежащими к этому семейству, включая эшерихии, протеи, сальмонеллы и шигеллы [1]. Продукты ферментации некоторых видов являются субстратами для ферментации или включаются в качестве промежуточных метаболитов в метаболические пути других видов, в результате чего субстраты последовательно ферментируются. Лактат, этанол и пируват уменьшаются в результате последующей утилизации бактерий и производства SCFAs. Соответственно, основными конечными продуктами катаболизма сахара являются SCFAs, ацетат, пропионат и бутират, которые составляют 85-95% от общего количества SCFAs во всех областях толстой кишки. Другие конечные продукты ферментации, такие как капроат и валерат, встречаются в меньших количествах [48].

Уксусная кислота является наиболее распространенной SCFAs в толстой кишке, на долю которой приходится более половины всех SCFAs, обнаруженных в кале [49]. Кишечные микроорганизмы могут производить уксусную кислоту через два основных метаболических процесса. Чаще всего это ферментация неперевариваемых углеводов, в то время как около 1/3 уксусной кислоты образуется в результате синтеза из водорода и углекислого газа или муравьиной кислоты ацетогенными бактериями по пути Вуда-Люнгдаля (Wood–Ljungdahl pathway) [31,35].

Некоторые типы Clostridium (C. acetobutylicum, C. butyricum, C. pasteurianum, C. perfringens) участвуют в масляной ферментации, а также, например, Butyrivibrio fibrisolvens и Fusobacterium nucleatum. Конечными продуктами являются масляная кислота, небольшое количество уксусной кислоты и CO₂ и H₂. Некоторые виды также могут образовывать молочную кислоту и / или этанол.

Для пропионовой ферментации основными субстратами являются глюкоза и лактат. Ее ход меняется в зависимости от бактерий; может случиться так, что они образует сукцинат или акрилат [1].

Бактерии способны сбраживать продукты распада сахара (глицерин, цитрат, малат, сукцинат, пируват, лактат, этанол, ацетат), и была показана небольшая доля пищевых белковых ферментативных процессов в производстве SCFAs, главным образом в виде уксусной и пропионовой кислот [50]. Бактерии рода Clostridium способны ферментировать аминокислоты. В этом процессе могут образовываться углекислый газ, водород, ацетат, а также аммиак и бутират, которые имеют неприятный запах. Кроме того, аминокислоты, такие как валин, лейцин и изолейцин, образующиеся в результате анаэробного расщепления белков, могут превращаться в соединения с сильным запахом, такие как изобутировая, изовалериановая и гексановая кислоты, а также кадаверин, путресцин, другие амины и сероводород и метилмеркаптан [1]. Чрезмерное накопление изомасляной кислоты и изовалериановой кислоты указывает на сбой процессов ферментации и пищеварения. Это гнилостные кислоты, повышенная продукция которых может быть связана с избытком непоглощенных аминокислот или белков, достигающих кишечника. Следует также учитывать возможность попадания крови в кишечное содержимое и чрезмерно интенсивное развитие патогенной микробиоты в тонком кишечнике, где облегчается доступ к белковым соединениям [51].

2.2. Функции короткоцепочечных жирных кислот

Было показано, что SCFA оказывают очень положительное влияние на энергетический метаболизм млекопитающих, которые используют их вместе с глюкозой в качестве метаболического топлива [52]. Было подсчитано, что использование SCFAs в качестве источника энергии может обеспечить до 10% ежедневных калорий хозяина [53]. Присутствие этих кислот в организме человека, в основном уксусной, масляной и пропионовой кислот в достаточных количествах, имеет важное значение для здоровья и благополучия хозяина [5]. Однако производство этих кислот требует наличия соответствующих субстратов (пищевых волокон и пребиотиков), необходимых для правильного протекания процессов ферментации.

SCFAs играют очень важную роль в поддержании кишечного и иммунного гомеостаза в организме человека (Рис.2).

Рисунок 2. Роль SCFAs в регуляции кишечного гомеостаза. SCFAs (уксусная, пропионовая и масляная кислоты) вырабатываются кишечным микробиомом при ферментации неперевариваемого пищевого волокна, неперевариваемых углеводов (NDCs) или резистентного крахмала (RS). SCFAs являются энергетическими субстратами для колоноцитов и регулируют барьерную функцию кишечника (синтез муцина-MUC2) и иммунную систему посредством рецепторов, связанных с G-белком (GPR41, GPR43, GPR109A) и передачи сигналов рецептора Olfr78. SCFAs регулируют активность гистондеацетилазы (HDAC), которая влияет на ингибирование ядерных факторов (ядерного фактора-κB; NF-κB). SCFAs влияют на дифференцировку регуляторных T (Treg) клеток и продукцию интерлейкина-10 (IL-10) с участием GPR43. SCFAs также регулируют функцию дендритных клеток (DCs). Кроме того, SCFAs влияют на активацию AIM2 и NLRP3 воспалений, что затем влияет на выработку интерлейкина-18 (IL-18) и усиление барьерной функции эпителия. Кроме того, активация инфламмасомы NLRP6 и секреция IL-18 регулируют выработку кишечных антимикробных пептидов (AMPs) [54,55]. Аббревиатуры: FOXP3 - транскрипционный фактор развития и функционирования регуляторных Т-клеток; TGF-β-трансформирующий фактор роста β.

Предполагается, что SCFAs играют опосредующую роль в перекрестных помехах "ось микробиота–кишечник–мозг" [56]. Были выявлены два основных сигнальных механизма SCFAs, а именно ингибирование HDACs и активация GPCRs - партнеров связывания GPR41 и GPR43 (табл.3) [57,58].

Таблица 3. Характеристики SCFAs и рецепторов молочной кислоты [33,59-61].
Рецептор	Лиганд	G Белок	Экспрессия	Физиологическая функция
FFAR2 - Рецептор свободной жирной кислоты 2 (GPR43)	Ацетат, пропионат, бутират	Gi/o, Gq11	Тонкий кишечный эпителий, толстая кишка, клетки толстой кишки, лейкоциты в тонкой кишке, адипоциты, полиморфно-ядерные клетки, скелетные мышцы, селезенка и сердце и т. д.	Контроль аппетита, антилиполиз, повышенная чувствительность к инсулину, дифференцировка преадипоцитов, экспансия и дифференцировка клеток Tregs, защита от ВЗК, апоптоз линии клеток рака толстой кишки человека и т. д.
FFAR3 - рецептор свободной жирной кислоты 3 (GPR41)	Ацетат, пропионат, бутират	Gi/o	Эпителий тонкого кишечника, толстая кишка, клетки толстой кишки (тучные клетки), периферическая нервная система, периферические мононуклеарные клетки, селезенка, костный мозг, адипоциты, лимфатические узлы и т. д.	Экспрессия лептина, скорость потребления кислорода, увеличение расхода энергии, снижение потребления пищи, гемопоэз дендритных клеток DCs из костного мозга, увеличение предшественников DCs, облегчающих астму и клеток Treg и т. д.
HCA1 - рецептор гидроксикарбоновой кислоты 1 (GPR81)	Лактат	(Gi)	Преимущественно в жировой ткани, незначительные в почках, скелетных мышцах, печени, кишечной ткани, мозге крысы и человека, первичные корковые нейрональные клетки мыши, макрофаги и т. д.	Модуляция активности корковых нейронов и обмен энтероцитов в ответ на возобновление голодания, антилиполиз, противовоспалительное воздействие на макрофаги, уменьшение симптомов рака и ВЗК на мышиной модели гепатита и панкреатита и т. д.
HCA2 - рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 (GPR109A)	Ниацин, кетоновые тела, β-гидрокси-масляные кислоты, бутират	Gi/o, Gβγ	Апикальная мембрана толстого и тонкого кишечного эпителия, моноциты, адипоциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, пигментный эпителий сетчатки и др.	Улучшение эпителиальной барьерной функции, антилиполиз, снижение уровня триглицеридов, защита от CRC и колита, увеличение генерации Treg и IL-10-продуцирующих T-клеток и т. д.
Olfr78 (мышиный) OR51E2 (человеческий)	Ацетат, пропионат	NR	Нейроны, эпителиальные энтероэндокринные клетки толстой кишки, энтероэндокринные клетки, почечная афферентная артериола, клетки гладких мышц и др.	Регуляция секреции гормонов (GLP-1, PYY) и артериального давления и др.
PPARγ (гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом)	Пропионат, бутират	NR	Клетки аденокарциномы толстой кишки и др.	Регуляция липидного обмена, объединяющего фактора между составом микрофлоры кишечника и накоплением жировой ткани и т. д.
Сокращения: CRC - колоректальный рак; DC - дендритная клетка; GLP-1, глюкагоноподобный пептид; GPR - G-белок-связанный рецептор; ВЗК - воспалительное заболевание кишечника; IL-10 (интерлейкин-10); LP - собственная пластинка; NR - не сообщается; Olfr - обонятельный рецептор; PYY - пептид YY; Treg - регуляторная Т-клетка.

SCFAs играют очень важную роль в регулировании pH, повышая усвоение кальция, железа, а также магния, и полезны для метаболизма глюкозы и белка в печени. Кроме того, эти кислоты влияют на поддержание нормальной структуры, целостности и функции кишечника [7]. Они проявляют противовоспалительную активность, которая включает ингибирование активности медиаторов воспаления в кишечном эпителии и, следовательно, ингибирование активации NFκB-макрофагов, которые являются основным источником цитокинов в ходе воспалительного процесса воспалительных заболеваний кишечника [7]. Эти кислоты являются основным источником энергии для колоноцитов [62,63]. Было показано, что источником 70% энергии, используемой кишечными эпителиальными клетками (IEC), является масляная кислота, вырабатываемая комменсальными бактериями, особенно такими как Ruminococcus и Faecalibacterium (Таблица 4) [37]. Кроме того, симулируя рост сапрофитной микрофлоры, SCFAs ингибируют развитие патогенных микроорганизмов, таких как Escherichia coli, Salmonella или Campylobacter, конкурирующих за места колонизации [8]. Исследования показали, что масляная кислота стимулирует экспрессию гена MUC2 в клеточных линиях и выработку муцина, а созданный ею липкий слой защищает кишечный эпителий от контакта с токсинами и патогенными микроорганизмами [64]. Напротив, исследования запрограммированной гибели клеток из опухолевой линии показали эффективность масляной кислоты в ингибировании их развития и индуцировании процесса апоптоза [65-67]. Кроме того, было показано, что масляная кислота и пропионовая, уксусная и валериановая кислоты индуцируют апоптоз (табл.4) [68].

SCFAs увеличивают количество вырабатываемой слизи и скорость кровотока. Что еще более важно, они обеспечивают ацетил-КоА, используемый в процессе биосинтеза жира и производства клеточных мембран, гарантируя целостность слизистых оболочек [69]. Имеются указания на то, что SCFAs являются ключевыми медиаторами благотворного влияния кишечной микробиоты. SCFAs также непосредственно модулируют здоровье хозяина через ряд тканеспецифических механизмов, связанных с барьерной функцией кишечника, гомеостазом глюкозы, иммуномодуляцией, регуляцией аппетита, ожирением, а также оказывают прямое и косвенное влияние на маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [70].

В настоящее время относительно мало известно о функции муравьиной кислоты в кишечнике. Имеются указания на то, что ее присутствие связано с метаногенезом и еге концентрация может быть повышена при воспалении (табл.4) [71,72]. Концентрация уксусной кислоты в толстой кишке является самой высокой из всех SCFAs, а в клетках она является ключевым фактором метаболизма углеводов и жиров [73]. Кроме того, уксусная кислота всасывается печенью, где она участвует в синтезе холестерина (табл.4) [74]. Пропионовая кислота вырабатывается в кишечнике человека преимущественно Бактериоидами и Фирмикутами [75]. Эта кислота является ингибитором глюконеогенеза и синтеза холестерина в печени [76]. Кроме того, она обладает антибактериальным и противовоспалительным действием, принимая участие в защите кишечника человека от патогенных микроорганизмов [8,77]. Масляная кислота оказывает сильнейшее противовоспалительное действие из всех SCFAs [7]. Причиной воспалительного процесса слизистой оболочки кишечника, сопровождающего многие патологические процессы, является недостаток энергии. Масляная кислота является основным источником энергии для эпителиальных клеток кишечника. Масляная кислота оказывает благоприятное иммунорегуляторное действие на эпителиальные клетки кишечника и другие популяции клеток слизистой оболочки. Она модулирует экспрессию генов, воздействуя как на стимуляторы, так и на ингибиторы экспрессии. Некоторые из этих механизмов основаны на гиперацетилировании гистонов вследствие ингибирования активности фермента гистондеацетилазы (табл.4) [78].

В отличие от других SCFAs, роль валериановой кислоты в здоровье кишечника до конца не изучена. В ограниченном числе исследований было установлено, что валериановая кислота может стимулировать рост кишечного эпителия и оказывать благотворное влияние на патогенез таких заболеваний, как колит, сердечно-метаболические заболевания и рак (табл.4) [79-81].

Таблица 4. Примеры испытаний, касающихся влиянияSCFAs на здоровье человека.
SCFA	Влияние на здоровье человека	Ref.
Ацетат	Защита от инфекции E. coli O157:H7	[82]
Ацетат	Участвует в синтезе холестерина	[74]
Бутират	Является источником 70% энергии, используемой эпителиальными клетками кишечника	[37]
	Увеличение экспрессии гена MUC2 и продукции муцина	[64]
	Ингибирует развитие опухолевых клеток и индуцирует процесс их апоптоза	[65–67]
	Ингибирует генотоксическую активность нитрозамидов и перекиси водорода	[83]
	Обладает иммунорегуляторным действием	[78]
	Играет важную роль в профилактике и лечении дистального язвенного колита, болезни Крона и рака	[84]
	Улучшает симптомы язвенного колита (ЯК)	[85]
Бутират / Ацетат / Пропионат	Улучшает макроскопические и гистологические признаки воспаления	[86]
Формиат	Присутствие связано с метаногенезом и его концентрация может быть повышена во время воспаления	[71,72]
Пропионат	Снижает синтез холестерина в печени, улучшает липидный обмен	[76,87]
Пропионат	Обладает антипролиферативным действием	[88,89]
Валерат	Стимулирует рост кишечного эпителия	[79–81]
Валерат	Оказывает благотворное влияние на патогенез таких заболеваний, как колит, сердечно-метаболические заболевания и рак	[79–81]

3. Влияние пробиотиков на продукцию SCFA кишечным микробиомом

С целью определения влияния пробиотиков на продукцию SCFAs на микробиом кишечника человека был проведен обзор литературы с использованием базы данных Web of Science, Medline, Elsevier. Для выявления соответствующих исследований был проведен поиск статей с 1996 по 2020 год в базах данных. В поиске были использованы следующие ключевые слова: пробиотик, SCFA, колоректальный рак, ожирение, сахарный диабет, сахарный диабет 2 типа, атопический дерматит, расстройства аутистического спектра, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные расстройства и др. Поиск был ограничен публикациями на английском языке. Всесторонний полнотекстовый обзор выявленных исследований был проведен после отбора заголовков и рефератов потенциально релевантных статей.

Кишечные микроорганизмы, благодаря своему участию в обменных процессах, оказывают значительное влияние на обмен веществ всего организма. Баланс этого микробиома необходим для поддержания правильного здоровья хозяина и предотвращения многих заболеваний. Поэтому исследователи выдвинули гипотезу, что у людей, у которых количество определенных групп микроорганизмов слишком мало, преднамеренное размножение или введение этих микроорганизмов может быть полезным [90].

В модельных исследованиях кишечника человека in vitro (система M-SHIME ® ) было проверено влияние водной пробиотической суспензии (Symprove TM, содержащей Lactobacillus acidophilus NCIMB 30175, Lactobacillus plantarum NCIMB 30173, Lactobacillus rhamnosus NCIMB 30174 и Enterococcus faecium NCIMB 30176) на бактериальное разнообразие. Была обнаружена продукция SCFAs и маркеры воспаления после 3-недельного приема пробиотика [91]. Полученные результаты подтвердили колонизацию и рост трех видов пробиотиков в люминальном и слизистом отделах проксимального и дистального отделов толстой кишки, а также рост последнего вида в люминальном проксимальном отделе толстой кишки. Колонизация и рост пробиотических бактерий приводили к повышению концентрации лактата в проксимальном и дистальном отделах толстой кишки. В действительности, лактат стимулировал рост лактат-потребляющих бактерий и приводил к увеличению продукции SCFAs, особенно бутирата. Кроме того, было отмечено иммуномодулирующее действие пробиотиков; была увеличена продукция противовоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-6) и снижена продукция воспалительных хемокинов (IL-8, CXCL 10 и MCP-1) [91].

В другом исследовании было проверено влияние перорального употребления Lactobacillus plantarum P-8 (Lp-8) на микрофлору кишечника человека и SCFAs у взрослых разного возраста [92]. 33 добровольца, включая молодых (средний возраст 26 лет), средних (средний возраст 51 год) и пожилых (средний возраст 76 лет), получали Lp-8 (6 × 10¹⁰ колониеобразующих единиц ежедневно) в течение 4 недель. Было обнаружено увеличение количества бифидобактерий и других полезных бактерий, тогда как Десульфовибрио (Desulfovibrio) и другие условно-патогенные микроорганизмы уменьшились после приема пробиотика в течение 4 недель. Было обнаружено статистически значимое повышение уровня ацетата и пропионата во всех возрастных группах, которое достигло пика через 5 недель во всех возрастных группах [92].

Другие ученые также проверили антивозрастной потенциал пробиотика в комбинации, содержащей Lactobacillus paracasei ssp. paracasei BCRC 12188, Lactobacillus plantarum BCRC 12251 и Streptococcus thermophilus BCRC13869. В исследованиях использовалась мышиная модель in vivo, в которой старение индуцировало D-галактозу [93]. 12-недельное исследование было проведено на 15 мышах. Оказывается, что длительное введение пробиотической смеси путем увеличения продукции SCFAs (может регулировать антиоксидантные ферменты путем индукции экспрессии Nrf2 или HO-1) и ингибирования клеточного апоптоза и повреждения головного мозга, приводит к улучшению памяти и способности к обучению в течение дня у обработанных галактозой стареющих мышей [93].

Кроме того, в различных исследованиях была проверена потенциальная польза для здоровья ферментированной салями с пробиотиком Lactobacillus rhamnosus HN001 и добавленной цитрусовой клетчаткой в течение 4 недель у 24 здоровых людей [94]. Было обнаружено, что воспалительные маркеры CRP и TNFa значительно снизились после вмешательства, что свидетельствует о менее воспалительной среде после переформулированного потребления салями. Кроме того, антиоксидантные плазматические маркеры также улучшились, и продукция бутирата была значительно увеличена в группе вмешательства [94].

3.1. Колоректальный рак (CRC)

См. дополнительно:

CRC является третьей по распространенности причиной смерти среди различных видов рака и самой высокой заболеваемостью в развитых странах [95]. По оценкам, к 2035 году ежегодно будет диагностироваться 24,4 миллиона новых случаев CRC [96]. CRC сильно коррелирует со снижением уровня SCFAs и дисбактериозом микробиома [95]. Введение Butyrivibrio fibrisolvens MDT-1 (известного своей высокой продукцией бутирата) в мышиную модель рака толстой кишки ингибировало прогрессирование опухолевого развития, влияя также на снижение β-глюкуронидазы и повышение иммунного ответа [97]. В настоящее время в качестве возможного лечения CRC предлагается модулировать SCFA-продуцирующие бактерии путем диетического вмешательства с ферментируемыми волокнами [98]. Во многих исследованиях in vitro предпринимались попытки определить эффекты и потенциальные механизмы действия пробиотиков в ингибировании пролиферации раковых клеток. При исследовании клеточной линии рака толстой кишки человека Caco-2 были испытаны Pediococcus pentosaceus FP3, Lactobacillus salivarius FP25 и FP35, а также Enterococcus faecium FP51 в различных концентрациях [99]. Испытанные пробиотики снижают пролиферацию клеток. Механизмами, ответственными за этот эффект, были адгезия пробиотических бактерий к раковым клеткам толстой кишки и увеличение биопродукции SCFAs [99]. С другой стороны, в исследовании на клетках рака толстой кишки человека линий HT-29 и Caco-2 с использованием обезжиренного молочного кефира и айрана антиоксидантная и SCFAs-активность были признаны механизмами, ответственными за благотворное пробиотическое действие [100]. При этом благоприятное действие пробиотиков было связано со снижением генотоксичности фекальной воды, добавляемой в среду [100]. Другие исследования также подтвердили благотворное влияние SCFAs. В исследованиях на линиях клеток рака толстой кишки человека HCT116, SW1116 и Caco-2 был проанализирован эффект и механизм действия Clostridium butyricum ATCC 23857 и Bacillus subtilis ATCC 19398 [101]. Благоприятным эффектом было снижение клеточной пролиферации и экспрессии воспалительных генов в результате присутствия в кондиционированной среде бацитрацина или бутирата, индуцирующих остановку клеточного цикла и активацию апоптоза [101]. В исследованиях на крысах-самцах F344 (5-недельный возраст) было проверено действие Lactobacillus salivarius [102]. В результате снижения активности азоредуктазы и кишечной популяции Bacillus и Ruminococcaceae при одновременном увеличении числа кишечных популяций Prevotella, Bacteroides, Lachnospiraceae, Clostridium и концентрации SCFAs в кале было обнаружено снижение частоты встречаемости аберрантных крипто-очагов (ACF) [102]. В рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 10 больных колоректальным раком и 20 здоровых испытуемых получали Lactobacillus gasseri OLL271 6: LG21 в течение 12 недель [103]. Действие испытуемого пробиотика заключалось в увеличении количества Lactobacillus spp. и уменьшении количества Clostridium perfringens в кишечной популяции. Кроме того, было обнаружено увеличение концентрации изомасляной кислоты в кале и активности естественных киллеров (NK). Кроме того, добавление пробиотика вызывало снижение рН и синтез фекальных продуктов гниения (табл. 5) [103].

В другом исследовании был проверен эффект введения Bifidobacterium lactis LAFTI B94 17 здоровым субъектам (в возрасте от 45 до 75 лет) в течение 4 недель [104]. Лечение приводило к увеличению количества Bifidobacterium lactis в кишечной популяции, но изменений рН, концентрации фекальных SFCAs, сывороточного высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP) и цитокинов, а также пролиферации крипт и высоты клеток обнаружено не было (табл.5) [104].

Таблица 5. Примеры клинических испытаний, касающихся влияния пробиотиков на продукцию SCFAs кишечной микробиотой человека.
Субъекты	Пробиотик	Время применнения	Главный итог		Ref.
Колоректальный рак (CRC)
30 пациентов (10 пациентов с CRC и 20 здоровых субъектов)	Lactobacillus gasseri OLL271 6: LG21	12 недель	↑ кол-во Lactobacillus spp.,		[103]
			↓ кол-во Clostridium perfringens в кишечной популяции;
			↑ концентрация изомасляной кислоты в кале и активность естественных киллеров (NK);
			↓ pH и синтез фекальных продуктов гниения.
17 здоровых людей (в возрасте от 45 до 75 лет)	Bifidobacterium lactis LAFTI B94	4 недели	↑ кол-во Bifidobacterium lactis в кишечной популяции;		[104]
			нет изменений pH, концентрации фекалий SFCA, hs-CRP в сыворотке и цитокинов, а также пролиферации крипт и высоты клеток.
Ожирение
40 детей 7–10 лет (19 детей с нормальным весом и 21 с избыточным весом)	Lactobacillus casei Shirota	2 фазы (каждая продолжалась 4 недели с 4-недельным периодом вымывания между фазами)	↑ кол-во Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp.;		[2]
			↑ общее содержание SCFAs и пропионовой кислоты у детей с нормальным и избыточным весом.
34 ребенка 8,5–10,8 лет (22 ребенка с нормальным весом и 12 детей с избыточным весом)	Lactobacillus casei Shirota	6 месяцев	↓ вес;		[24]
			улучшение липидного обмена у детей с ожирением;
			↑ количество Bifidobacterium spp. и концентрация уксусной кислоты в кале.
Диабет 2 типа
50 добровольцев с СД2	Lactobacillus acidophilus La-5, Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12	6 недель	доля кислот C3: C2: C4 с учетом средних значений также была одинаковой: 10: 8: 1 в контрольной группе и 14: 10: 1 в пробиотической группе,		[105]
			улучшение гликемического контроля.
Желудочно-кишечные расстройства
22 ребенка с шигеллезом и 11 детей с сальмонеллезом (средний возраст - 5,3 года)	Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103)	Три порции в день в течение 10 дней по сравнению с лечением антибактериальным препаратом (TMP-SMX или полимиксином) в течение 5 дней.	уксусная, пропионовая и изовалериановая кислоты были значительно выше при шигеллезе, чем при сальмонеллезе.		[106]
			↑ концентрация пропионовой кислоты к 5-му дню лечения;
			Разница в изокапроновой кислоте в образцах 10-го дня: она не была обнаружена ни у одного ребенка, который получил пробиотик, но присутствовал в половине образцов из группы, получавшей только антибактериальное лекарственное средство.
Расстройства аутистического спектра (РАС)
97 детей (58 детей с РАС - две группы: A-пробиотик, A-не-пробиотик и 39 здоровых детей) (2,5–18 лет)	Нет информации			↓ уровень ацетата, пропионата и валерата и общий SCFAs у детей с аутизмом;	[107]
				дисбаланс кишечной микробиоты у детей с аутизмом.
Атопический дерматит (AD)
19 детей с AD и 18 здоровых людей (0–6 лет)	Bifidobacterium breve BR03, Lactobacillus salivarius LS01	20 дней		изменение состава микробиома AD с истощением или отсутствием некоторых видов;	[108]
				↓ SCFAs продуцирующие бактерии.

3.2. Ожирение

Ожирение является фактором риска развития ССЗ, дислипидемии, гепатобилиарного диабета, преждевременной смерти и нескольких видов рака. Существует оценка в 1,7 миллиарда человек в мире, которые имеют избыточный вес [109]. Лица с ожирением обычно имеют измененный состав кишечного микробиома, что позволяет предположить, что кишечный микробиом можно считать фактором, создающим развитие ожирения [110]. Изменения в составе кишечного микробиома могут быть связаны с ожирением через изменения в виде снижения активности индуцированного голоданием жирового фактора (FIAF) и АМФ-активированной протеинкиназы (AMФK), снижения продукции SCFAs, усиления воспаления или изменения регуляторных петель ЛПС-эндоканнабиноидной системы (eCB), а также метаболизма желчных кислот [110]. Причиной этих изменений считается рацион хозяина [109]. Манипулирование микробными популяциями с помощью пробиотиков в присутствии правильных диет может уменьшить энтерит, улучшить целостность кишечного барьера и увеличить количество полезных бактерий, что приводит к потере веса [111]. Сообщалось об улучшении состояния кишечного дисбиоза и ожирения у животных и человека в результате применения пробиотиков [112,113]. Однако исследования на животных все еще преобладают, в то время как существует мало исследований о влиянии пробиотиков на содержание SCFAs в фекалиях человека. Показано, что введение пробиотического штамма Lactobacillus acidophilus DDS-1 модулирует кишечный микробиом и связанный с ним метаболический фенотип у стареющих мышей. Введение пробиотиков увеличивало количество полезных бактерий, таких как Akkermansia spp. и Lactobacillus spp, а также вызывало повышение концентрации масляной кислоты, одновременно со снижением продукции воспалительных цитокинов в сыворотке крови и эксплантах толстой кишки [114]. Результаты многих других исследований на животных указывают на то, что добавки с пробиотиком Lactobacillus spp. индуцировали продукцию SCFAs путем модуляции кишечного микробиома [14,84,115,116]. Например, пробиотическая бактерия Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765, введенная крысам, получавшим высокожирную диету, оказывала влияние на повышение барьерной функции кишечника, снижение эндотоксемии и ускорение метаболизма [117,118]. Удовлетворительные результаты для штамма Lactobacillus plantarum № 14 по улучшению метаболизма были показаны в исследованиях ожирения на животных моделях [119]. В других исследованиях была проверена эффективность пробиотика VSL#3 в профилактике и лечении ожирения и диабета на нескольких моделях мышей [120]. Было подтверждено, что пробиотическая формула VSL#3 подавляет увеличение массы тела и инсулинорезистентность за счет модуляции состава кишечной флоры. Кроме того, было обнаружено, что VSL#3 способствует высвобождению гормона GLP-1, что приводит к снижению потребления пищи и улучшению толерантности к глюкозе. Индуцированные VSL#3 изменения были связаны с повышением уровня короткоцепочечной жирной кислоты (SCFAs), бутирата [117]. В другом исследовании были исследованы фекалии 40 Малазийских детей школьного возраста (19 детей с нормальным весом и 21 ребенок с избыточным весом), употреблявших пробиотический напиток, содержащий штамм Lactobacillus casei Shirota в два этапа (по четыре недели каждый) [2]. Было установлено, что употребление пробиотического напитка вызывало значительное увеличение количества Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. в составе кишечной микробиоты детей с избыточной массой тела. Как у детей с нормальной массой тела, так и у детей с избыточной массой тела после четырех недель приема добавок наблюдалось значительное повышение концентрации SCFAs, особенно пропионовой кислоты. Кроме того, в стуле детей с избыточной массой тела наблюдалась более высокая концентрация SCFAs (особенно масляной и пропионовой кислот), чем у детей с нормальной массой тела (табл.5) [2]. Также при введении Lactobacillus casei Shirota детям с ожирением в течение шести месяцев наблюдалось улучшение профиля кишечной микробиоты и увеличение концентрации уксусной кислоты у детей с ожирением (табл.5) [24].

3.3. Диабет 2 типа (СД2)

См. дополнительно: Микробиом и сахарный диабет 2-го типа

Диабет может быть тесно связан с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Это связано с компенсаторным эффектом, ведущим к гиперинсулинемии и, в конечном итоге, к различным метаболическим нарушениям. Люди с диабетом также характеризуются измененным кишечным микробиомом, который может вызвать ожирение, метаболическую эндотоксемию, дисфункцию В-клеток, системное воспаление и окислительный стресс, связанные с заболеванием [109]. В результате дисбаланса кишечного микробиома при СД2 продукция SCFAs снижается [90]. Пробиотическая терапия из-за увеличения продукции SCFAs кишечными бактериями, а также других функций может быть эффективной при лечении диабета.

В исследовании, проведенном на 60 мышах в течение 6 недель, были выявлены антидиабетические механизмы пробиотиков, состоящих из 14 штаммов (Lactobacillus plantarum, Lactobacillus helveticus, Lactococcus lactis, Lactobacillus pentosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus paracasei sbusp.tolerans, Lactobacillus mucosae, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus harbinensis and Lactobacillus hilgardii, Issatchenkia orientalis, Candida ethanolica, Kluyveromyces marxianus, Pichia membranifaciens), выделенных из традиционного ферментированного верблюжьего молока [121]. Было обнаружено, что тестируемые пробиотики улучшают показатели глюкозы и липидов в крови, что может привести к задержке развития СД2. Кроме того, эти пробиотики улучшают функцию кишечного микробиома за счет повышения уровня SCFA-продуцирующих бактерий (включая молочнокислые бактерии, Bifidobacterium, Clostridium leptum, Roseburia) и SCFAs (пропионовая кислота и масляная кислота), а также экспрессии клуаудина-1 и муцина-2 и снижения уровня Escherichia coli и липополисахаридов. Результаты, полученные в этих исследованиях, показали, что 14 композитных пробиотиков могут рассматриваться как потенциальный метод лечения пациентов с СД2 [121].

Целью других исследований было определение влияния пробиотика (ферментированного козьего молока, содержащего Lactobacillus acidophilus La-5 и Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12) на уровень гликемического контроля, липидного профиля, воспаление, оксидативный стресс и SCFAs при СД2 [105]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 50 добровольцев ежедневно потребляли 120 г/д кисломолочного продукта в течение 6 недель. Контрольной пробой была группа, получавшая обычное ферментированное козье молоко, содержащее Streptococcus thermophilus TA-40. В конце испытания соотношение пропионовой: уксусной: масляной кислот с учетом средних значений также было одинаковым: 10: 8: 1 в контрольной группе и 14: 10: 1 в пробиотической группе. Авторы обнаружили, что введение тестового пробиотика улучшает гликемический контроль у людей с СД2, однако потребление ферментированного козьего молока, по-видимому, связано с изменениями в воспалительных цитокинах (TNF-α и резистин) и концентрациях уксусной кислоты (таблица 5) [105].

3.4. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

См. дополнительно: Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

ССЗ является основной причиной заболеваемости и смертности в мире, в настоящее время идет поиск методов лечения повышенного уровня холестерина в крови. Исследователи предполагают, что потребление высокожирной диеты было связано с дисбактериозом кишечника и приводило к дислипидемии, гипертонии и сахарному диабету СД2 [122]. Кроме того, SCFAs обладают способностью модулировать факторы риска ССЗ, включая снижение артериального давления и регуляцию гомеостаза глюкозы и липидов [123].

С этой целью было изучено влияние Daily Body Restore (DBR) (запатентованная смесь из девяти пробиотических организмов родов Lactobacillus и Bifidobacterium и десяти пищеварительных ферментов) на метаболизм холестерина с использованием системы in vitro и мышиной модели гиперхолестеринемии, вызванной высоко-жировой диетой. Мышам с гиперхолестеринемией добавляли DBR в их питьевую воду в течение восьми недель и сравнивали с контрольными мышами, получавшими диету с низким содержанием жира или диету без дополнительного жира. В результате было обнаружено, что добавка с пробиотическими ферментами увеличивала микробиологическую выработку пропионовой кислоты в реакторах толстой кишки, а также снижала вредные уровни ЛПНП и повышала уровни ЛПВП на мышиной модели [124].

Другое исследование было разработано для определения пробиотического эффекта Lactobacillus fermentum 296 на кардиометаболические нарушения, индуцированные высокожировой диетой на модели крыс [122]. Пробиотик вводили крысам перорально в течение 4 недель. Результаты этого исследования свидетельствуют о способности Lactobacillus fermentum 296 улучшать сердечно-сосудистые и биохимические показатели, измененные при кардиометаболических расстройствах. В качестве возможного механизма действия этого пробиотического штамма была предложена повышенная продукция короткоцепочечных жирных кислот, модулирующих вазодилатацию и индуцирующих гипотензию [122].

3.5. Расстройства аутистического спектра (РАС)

См. дополнительно: Роль микробиома, пищевых добавок и пробиотиков в развитии расстройств аутистического спектра

РАС - это совокупность нейродевелопментарных расстройств (включая нарушение социального взаимодействия, коммуникации, повторяющиеся и стереотипные паттерны поведения) с признаками генетической предрасположенности [125]. Сообщается о дисбалансе кишечника и изменениях состава микробиома кишечника у больных РАС. Однако роль кишечного микробиома в мозговых расстройствах задокументирована слабо. У детей с РАС часто отмечались желудочно-кишечные проблемы, которые были более частыми и более тяжелыми, чем у детей из общей популяции. Сильная корреляция желудочно-кишечных симптомов с тяжестью РАС была подтверждена в исследованиях кала 58 детей с РАС (из которых половина получала ежедневный пробиотик, а половина не получала его) и 39 здоровых детей (которые не получали пробиотик) [107]. В кале детей с РАС были обнаружены значительно более низкие уровни SCFAs (включая ацетат, пропионат и валерат) по сравнению со здоровыми детьми и детьми с РАС, принимающими пробиотики. Кроме того, результаты этих исследований свидетельствуют о дисбалансе микробиоты кишечника у детей с РАС (табл.5) [107].

3.6. Атопический дерматит (AD)

См. дополнительно: Роль пробиотиков и пребиотиков в здоровье и заболевании кожи

Предположительно, дисбактериоз кишечного микробиома также связан с AD. Это было подтверждено в исследованиях, в которых 19 детей с атопическим дерматитом и 18 здоровых людей получали пробиотик (Bifidobacterium breve BR03, Lactobacillus salivarius LS01) в течение 20 дней. Было обнаружено, что AD характеризуется дисбактериозом кишечного микробиома с преобладанием некоторых видов, таких как Faecalibacterium, Oscillospira, Bacteroides, Parabacteroides и Sutterella, которые могут выступать в качестве возможных биомаркеров, связанных с заболеванием. Кроме того, было выявлено уменьшение или отсутствие некоторых микроорганизмов, в том числе тех, которые продуцируют SCFAs (Bifidobacterium, Blautia, Coprococcus, Eubacterium и Propionibacterium) с противовоспалительными эффектами или участвуют в иммунном гомеостазе, который может играть защитную роль против AD. Однако значительных изменений в составе кишечных микроорганизмов и концентрации SCFAs у детей с AD в результате приема пробиотиков не наблюдалось (таблица 5) [108]. Следовательно, различия в составе кишечного микробиома здоровых детей и детей с AD могут указывать на то, что другие пробиотики должны быть протестированы для восстановления кишечного гомеостаза.

3.7. Желудочно-кишечные расстройства

См. дополнительно: Оздоровительное действие пропионовокислых бактерий на желудочно-кишечный тракт человека

SCFAs оказывают значительное влияние на предотвращение колонизации кишечного эпителия патогенами. Современные исследования показывают, что влияние пробиотических микроорганизмов на предотвращение патогенной инфекции заключается в поддержании кишечного барьера или иммунной регуляции [126]. В последние годы исследования пробиотиков при желудочно-кишечных расстройствах достигли огромных успехов. По мнению ученых, Lactobacillus casei оказывает противовоспалительное действие на эпителиальные клетки кишечника человека, инфицированные шигеллами [127]. Кроме того, пробиотические формулы могут лечить и предотвращать диарею, вызванную бактериальными и вирусными инфекциями [128]. Пробиотики эффективны в профилактике инфекции Clostridium difficile [129]. Двадцать два ребенка с шигеллезом и 11 детей с сальмонеллезом были обследованы в течение десяти дней. Lactobacillus rhamnosus GG и сравнительно антибактериальный препарат (TMP-SMX или полимиксин) вводились в течение пяти дней, а затем оценивалась концентрация SCFAs в кале. Изокапроновая кислота не была обнаружена у детей, получавших пробиотический штамм, но наблюдалось увеличение концентрации фекальной пропионовой кислоты. Изокапроновая кислота не обнаруживается у здоровых взрослых и может свидетельствовать о наличии Clostridium difficile (табл.5) [106]. Пробиотики предотвратили С. difficile инфекция [67] и в рандомизированных клинических исследованиях профилактическая добавка Lactobacillus GG (LGG) детям снижало частоту возникновения заболевания ВСР (вариабельности сердечного ритма) [68].

4. Выводы

Поддержание баланса кишечного микробиома имеет решающее значение для поддержания нормального здоровья человека и предотвращения многих заболеваний. Короткоцепочечные жирные кислоты, являясь метаболитами кишечных бактерий, выполняют многие важные функции. Концентрация SCFAs зависит от состава и размера популяции кишечных микроорганизмов, генетических факторов, факторов окружающей среды и условий питания, обусловливающих доступ к соответствующим субстратам. Дисбаланс кишечного микробиома и снижение количества бактерий, продуцирующих метаболиты, такие как SCFAs (например, уксусная, пропионовая и масляная кислоты), часто диагностируются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), синдромом раздраженного кишечника (СРК), сахарным диабетом 2 типа (Т2Д), ожирением, бактериальными инфекциями, аутоиммунными расстройствами или онкологическими болезнями. Многочисленные научные сообщения подтверждают эффективность пробиотиков в модуляции кишечного микробиома и их влияние на содержание SCFAs в толстой кишке. Многие исследования, помимо действия в пищеварительной системе, касаются влияния SCFAs, продуцируемых кишечным микробиомом, на функции отдаленных тканей и органов. Исследователи подчеркивают иммуномодулирующее действие SCFAs, продуцируемых пробиотиками, но механизмы их действия все еще нуждаются в дальнейшем изучении. Использование пробиотических микроорганизмов для профилактики и лечения дисбактериоза кишечника, приводящего к увеличению SCFAs в толстой кишке, представляется важным направлением дальнейших исследований. Для понимания их этиологии и патогенеза, а также для разработки новых методов лечения крайне необходимы исследования по SCFAs в связи с заболеваниями, охватываемыми обзором. Клинические исследования в человеческих популяциях в этой области весьма желательны.

Дополнительная информация:

влияние питания на синтез короткоцепочечных жирных кислот

О функциональной роли короткоцепочечных жирных кислот, образующихся при микробной ферментации пищевых волокон в кишечнике, см. в обзорной статье:

От пищевых волокон до физиологии хозяина: Короткоцепочечные жирные кислоты как основные бактериальные метаболиты

См. также:

К основному разделу: КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ (SCFAs)

Литература

1. Baj, J.; Bartosik, D.; Dziewit, ?.; Jagusztyn-Krynicka, E.K.; Markiewicz, Z.; Piekarowicz, A.; W?odarczyk, M.; Wolska, K.I. Biologia Molekularna Bakterii, 2nd ed.; Wydawnictwo Naukowe PWN SA: Warszawa, Polska, 2015; pp. 133–137, 417.

2. Joseph, N.; Vasodavan, K.; Saipudin, N.A.; Yusof, B.N.M.; Kumar, S.; Nordin, S.A. Gut microbiota and short-chain fatty acids (SCFAs) profiles of normal and overweight school children in Selangor after probiotics administration. J. Funct. Foods 2019, 57, 103–111.

3. Martens, J.H.; Barg, H.; Warren, M.J.; Jahn, D. Microbial production of vitamin B12. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2002, 58, 275–285.

4. LeBlanc, J.G.; Milani, C.; de Giori, G.S.; Sesma, F.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: A gut microbiota perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013, 24, 160–168.

5. LeBlanc, J.G.; Chain, F.; Martín, R.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Courau, S.; Langella, P. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. Microb. Cell Fact. 2017, 16, 1–10.

6. Czajkowska, A.; Szponar, B. Krótko?a?cuchowe kwasy t?uszczowe (SCFA) jako produkty metabolizmu bakterii jelitowych oraz ich znaczenie dla organizmu gospodarza. Post?p. Hig. Med. Doswiadczalnej 2018, 72, 131–142.

7. Kuczy?ska, B.; Wasilewska, A.; Biczysko, M.; Banasiewicz, T.; Drews, M. Krótko?a?cuchowe kwasy t?uszczowe – mechanizm dzia?ania, potencjalne zastosowanie kliniczne oraz zalecenia dietetyczne. Now. Lek. 2011, 80, 299–304.

8. Havenaar, R. Intestinal health functions of colonic microbial metabolites: A review. Benef. Microbes 2011, 2, 103–114.

9. Markowiak, P.; ?li?ewska, K. Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on human health. Nutrients 2017, 9, 1021.

10. Bhutia, Y.D.; Ganapathy, V. Short, but Smart: SCFAs Train T Cells in the Gut to Fight Autoimmunity in the Brain. Immunity 2015, 43, 629–631.

11. Riviere, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microbiol. 2016, 7, 979.

12. Sun, M.; Wu, W.; Liu, Z.; Cong, Y. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J. Gastroenterol. 2017, 52, 1–8.

13. Hu, J.; Lin, S.; Zheng, B.; Cheung, P.C.K. Short-chain fatty acids in control of energy metabolism. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 1243–1249.

14. Nagpal, R.; Wang, S.; Ahmadi, S.; Hayes, J.; Gagliano, J.; Subashchandrabose, S.; Kitzman, D.W.; Becton, T.; Read, R.; Yadav, H. Human-origin probiotic cocktail increases short-chain fatty acid production via modulation of mice and human gut microbiome. Sci. Rep. 2018, 8, 12649.

15. Cani, P.D. Metabolism in 2013: The gut microbiota manages host metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 2014, 10, 74–76.

16. Rouxinol-Dias, A.L.; Pinto, A.R.; Janeiro, C.; Rodrigues, D.; Moreira, M.; Dias, J.; Pereira, P. Probiotics for the control of obesity – Its effect on weight change. Porto Biomed. J. 2016, 1, 12–24.

17. Chakraborti, C.K. New-found link between microbiota and obesity. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2015, 6, 110.

18. Raoult, D. Probiotics and obesity: A link? Nat. Rev. Microbiol. 2009, doi:10.1038/nrmicro2209.

19. Sanz, Y.; Rastmanesh, R.; Agostonic, C. Understanding the role of gut microbes and probiotics in obesity: How far are we? Pharmacol. Res. 2013, 69, 144–155.

20. Sokol, H.; Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermudez-Humaran, L.G.; Gratadoux, J.J.; Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.P.; Corthier, G.; et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16731–16736.

21. Miquel, S.; Martin, R.; Rossi, O.; Bermudez-Humaran, L.G.; Chatel, J.M.; Sokol, H.; Thomas, M.; Wells, J.M.; Langella, P. Faecalibacterium prausnitzii and human intestinal health. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 255– 261.

22. Payne, A.N.; Chassard, C.; Zimmermann, M.; Müller, P.; Stinca, S.; Lacroix, C. The metabolic activity of gut microbiota in obese children is increased compared with normal-weight children and exhibits more exhaustive substrate utilization. Nutr. Diabetes 2011, 1, e12.

23. Murugesan, S.; Ulloa-Martínez, M.; Martínez-Rojano, H.; Galván-Rodríguez, F.M.; Miranda-Brito, C.; Romano, M.C.; García-Mena, J. Study of the diversity and short-chain fatty acids production by the bacterial community in overweight and obese Mexican children. Eur. J. Clin. Microbiol. 2015, 34, 1337–1346.

24. Nagata, S.; Chiba, Y.; Wang, C.; Yamashiro, Y. The effects of the Lactobacillus casei strain on obesity in children: A pilot study. Benef. Microbes 2017, 8, 535–543.

25. Food and Agriculture Organization (FAO) (2002). Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food; FAO: London, ON, Canada, 30 April–1 May 2002.

26. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514.

27. van Zanten, G.C.; Knudsen, A.; Roytio, H.; Forssten, S.; Lawther, M.; Blennow, A.; Lahtinen, S.J.; Jakobsen, M.; Svensson, B.; Jespersen, L. The effect of selected synbiotics on microbial composition and short-chain fatty acid production in a model system of the human colon. PLoS ONE 2012, 7, e47212.

28. Ríos-Covián, D.; Ruas-Madiedo, P.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; de los Reyes-Gavilán, C.G.; Salazar, N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front. Microbiol. 2016, 7, 1–9.

29. PubChem. Explore Chemistry. Available online: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed on 29 November 2019).

30. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200.

31. Miller, T.L.; Wolin, M.J. Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora. Appl. Environ. Microbiol. 1996, 62, 1589–1592.

32. Flint, H.J.; Duncan, S.H.; Scott, K.P.; Louis, P. Links between diet, gut microbiota composition and gut metabolism. Proc. Nutr. Soc. 2015, 74, 13–22.

33. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Shortchain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345.

34. Reichardt, N.; Duncan, S.H.; Young, P.; Belenguer, A.; McWilliam Leitch, C.; Scott, K.P.; Louis, P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014, 8, 1323–1335.

35. Louis, P.; Hold, G.L.; Flint, H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 12, 661–672.

36. Vital, M.; Howe, A.C.; Tiedje, J.M. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data. mBio 2014, 5, e00889.

37. Serpa, J.; Caiado, F.; Carvalho, T.; Torre, C.; Goncalves, L.G.; Casalou, C.; Lamosa, P.; Rodrigues, M.; Zhu, Z.; Lam, E.W.; et al. Butyrate-rich colonic microenvironment is a relevant selection factor for metabolically adapted tumor cells. J. Biol. Chem. 2010, 285, 39211–39223.

38. Pessione, E. Lactic acid bacteria contribution to gut microbiota complexity: Lights and shadows. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012, 2, 86.

39. Meimandipour, A.; Hair-Bejo, M.; Shuhaimi, M.; Azhar, K.; Soleimani, A.F.; Rasti, B.; Yazid, A.M. Gastrointestinal tract morphological alteration by unpleasant physical treatment and modulating role of Lactobacillus in broilers. Br. Poult. Sci. 2010, 51, 52–59.

40. Salazar, N.; Binetti, A.; Gueimonde, M.; Alonso, A.; Garrido, P.; Gonzalez del Rey, C.; de los Reyes-Gavilan, C.G.; Gonzalez, C.; Ruas-Madiedo, P.; de los Reyes-Gavilan, C.G. Safety and intestinal microbiota modulation by the exopolysaccharide-producing strains Bifidobacterium animalis IPLA R1 and Bifidobacterium longum IPLA E44 orally administered to Wistar rats. Int. J. Food Microbiol. 2011, 144, 342–351.

41. Sivieri, K.; Morales, M.L.; Adorno, M.A.; Sakamoto, I.K.; Saad, S.M.; Rossi, E.A. Lactobacillus acidophilus CRL 1014 improved “gut health” in the SHIME reactor. BMC Gastroenterol. 2013, 13, 100.

42. Amaretti, A.; Bernardi, T.; Tamburini, E.; Zanoni, S.; Lomma, M.; Matteuzzi, D.; Rossi, M. Kinetics and metabolism of Bifidobacterium adolescentis MB 239 growing on glucose, galactose, lactose, and galactooligosaccharides. Appl. Environ. Microbiol. 2007, 73, 3637–3644.

43. Abdin, A.A.; Saeid, E.M. An experimental study on ulcerative colitis as a potential target for probiotic therapy by Lactobacillus acidophilus with or without “olsalazine”. J. Crohns Colitis 2008, 2, 296–303.

44. Englyst, H.N.; Kingman, S.M.; Cummings, J.H. Classification and measurement of nutritionally important starch fractions. Eur. J. Clin. Nutr. 1992, 46, S33–S50.

45. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Duncan, S.H.; Louis, P.; Forano, E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes 2012, 3, 289–306.

46. Martínez, I.; Kim, J.; Duffy, P.R.; Schlegel, V.L.; Walter, J. Resistant starches types 2 and 4 have differential effects on the composition of the fecal microbiota in human subjects. PLoS ONE 2010, 5, e15046.

47. Food and Agriculture Organization (FAO) (2007). FAO Technical Meeting on Prebiotics: Food Quality and Standards Service (AGNS); FAO: Rome, Italy, 2007.

48. Chaia, A.; Olivier, G. Intestinal Microflora and Metabolic Activity. In Gut Flora, Nutrition, Immunity and Health; Wiley-Blackwell: Hoboken, NJ, USA, 2003; pp. 77–98.

49. Louis, P.; Scott, K.P.; Duncan, S.H.; Flint, H.J. Understanding the effects of diet on bacterial metabolism in the large intestine. J. Appl. Microbiol. 2007, 102, 1197–1208.

50. Topping, D.L.; Clifton, P.M. Short-chain fatty acids and human colonic function: Roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol. Rev. 2001, 81, 1031–1064.

51. Ran-Ressler, R.R.; Glahn, R.P.; Bae, S.; Brenna, J.T. Branched Chain Fatty Acids (BCFA) in the neonatal gut, and estimeated dietary intake in infacy and adulthood. Nestle Nutr. Inst. Work. Ser. 2013, 77, 133–143.

52. Inoue, D.; Tsujimoto, G.; Kimura, I. Regulation of energy homeostasis by GPR41. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2014, 5, 81.

53. Bergman, E.N. Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species. Physiol. Rev. 1990, 70, 567–590.

54. Keshteli, A.H.; Madsen, K.L.; Dieleman, L.A. Diet in the Pathogenesis and Management of Ulcerative Colitis; A Review of Randomized Controlled Dietary Interventions. Nutrients 2019, 11, 1498.

55. Ratajczak, W.; Ry?, A.; Mizerski, A.; Walczakiewicz, K.; Sipak, O.; Laszczy?ska, M. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived short chain fatty acids (SCFAs). Acta Biochim. Pol. 2019, 66, 1–12.

56. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. The role of short chain fatty acids in microbiota– gut–brain communication. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 461–478.

57. Le Poul, E.; Loison, C.; Struyf, S.; Springael, J.Y.; Lannoy, V.; Decobecq, M.E.; Brezillon, S.; Dupriez, V.; Vassart, G.; Van Damme, J.; et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25481–25489.

58. Tan, J.; McKenzie, C.; Potamitis, M.; Thorburn, A.N.; Mackay, C.R.; Macia, L. Chapter Three - The Role of Short-Chain Fatty Acids in Health and Disease. Adv. Immunol. 2014, 121, 91–119.

59. Alex, S.; Lange, K.; Amolo, T.; Grinstead, J.S.; Haakonsson, A.K.; Szalowska, E.; Kersten, S. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietinlike 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor. Mol. Cell. Biol. 2013, 33, 1303–1316.

60. Korek, E.; Krauss, H. Novel adipokines: Their potential role in the pathogenesis of obesity and metabolic disorders. Post?p. Hig. Med. Doswiadczalnej 2015, 69, 799–810.

61. Ohira, H.; Tsutsui, W.; Fujioka, Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for

Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 2017, 24, 660–672.

62. Clausen, M.R.; Mortensen, P.B. Kinetic studies on colonocyte metabolism of short chain fatty acids and glucose in ulcerative colitis. Gut 1995, 37, 684–689.

63. van der Beek, C.M.; Bloemen, J.G.; van den Broek, M.A.; Lenaerts, K.; Venema, K.; Buurman, W.A.; Dejong, C.H. Hepatic Uptake of Rectally Administered Butyrate Prevents an Increase in Systemic Butyrate Concentrations in Humans. J. Nutr. 2015, 145, 2019–2024.

64. Hamer, H.M.; Jonkers, D.M.; Renes, I.B.; Vanhoutvin, S.A.; Kodde, A.; Troost, F.J.; Venema, K.; Brummer, R.J. Butyrate enemas do not affect human colonic MUC2 and TFF3 expression. Eur. J. Gastroen. Hepat. 2010, 22, 1134–1140.

65. Hague, A.; Elder, D.J.E.; Hicks, D.J.; Paraskeva, C. Apoptosis in colorectal tumor cells: Induction by the short chain fatty acids butyrate, propionate and acetate and by the bile salt deoxycholate. Int. J. Cancer 1995, 60, 400–406.

66. Hijowa, E.; Chmelarova, A. Short chain fatty acids and colonic health. Bratisl. Lek. Listy 2007, 108, 354–358.

67. Donohoe, D.R.; Collins, L.B.; Wali, A.; Bigler, R.; Sun, W.; Bultman, S.J. The Warburg effect dictates the mechanism of butyrate-mediated histone acetylation and cell proliferation. Mol. Cell 2012, 48, 612–626.

68. Kotunia, A.; Pietrzak, P.; Guilloteau, P.; Zabielski, R. Kwas mas?owy w przewodzie pokarmowym. Prz. Gastroenterol. 2010, 5, 117–122.

69. Sobotka, L. Podstawy ?ywienia Klinicznego; Wydawnictwo Lekarskie PZWL: Warszawa, Polska, 2008.

70. Chambers, E.S.; Preston, T.; Frost, G.; Morrison, D.J. Role of Gut Microbiota Generated Short-Chain Fatty Acids in Metabolic and Cardiovascular Health. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7, 198–206.

71. Bereswill, S.; Fischer, A.; Plickert, R.; Haag, L.M.; Otto, B.; Kuhl, A.A.; Dasti, J.I.; Zautner, A.E.; Munoz, M.; Loddenkemper, C.; et al. Novel murine infection models provide deep insights into the “menage a trois” of Campylobacter jejuni, microbiota and host innate immunity. PLoS ONE 2011, 6, e20953.

72. Vanderhaeghen, S.; Lacroix, C.; Schwab, C. Methanogen communities in stools of humans of different age and health status and co-occurrence with bacteria. FEMS Microbiol. Lett. 2015, 362, fnv092.

73. Layden, B.T.; Angueira, A.R.; Brodsky, B.; Durai, V.; Lowe, W.L. Short chain fatty acids and their receptors: New metabolic targets. Transl. Res. 2013, 161, 131–140.

74. Arora, T.; Sharma, R. Fermentation potential of the gut microbiome: Implications for energy homeostasis and weight management. Nutr. Rev. 2011, 69, 99–106.

75. Russell, W.R.; Hoyles, L.; Flint, H.J.; Dumas, M.E. Colonic bacterial metabolites and human health. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 246–254.

76. Henningsson, A.M.; Nyman, E.M.; Björck. I.M. Content of short-chain fatty acids in the hindgut of rats fed processed bean (Phaseolus vulgaris) flours varying in distribution and content of indigestible carbohydrates. Br. J. Nutr. 2001, 86, 379–389.

77. Al-Lahham, S.H.; Peppelenbosch, M.P.; Roelofsen, H.; Vonk, R.J.; Venema, K. Biological effects of propionic acid in humans; metabolism, potential applications and underlying mechanisms. Biochim. Biophys. Acta 2010, 1801, 1175–1183.

78. Böcker, U.; Nebe, T.; Herweck, F.; Holt, L.; Panja, A.; Jobin, C.; Rossol, S.; Sartor, R.B.; Singer, M.V. Butyrate modulates intestinal epithelial cell-mediated neutrophil migration. Clin. Exp. Immunol. 2003, 131, 53–60.

79. Liang, Y.; Liang, S.; Zhang, Y.; Deng, Y.; He, Y.; Chen, Y.; Liu, C.; Lin, C.; Yang, Q. Oral administration of compound probiotics ameliorates hfd-induced gut microbe dysbiosis and chronic metabolic inflammation via the g protein-coupled receptor 43 in non-alcoholic fatty liver disease rats. Probiotics Antimicrob. Proteins 2018, 11, 175–185.

80. Onrust, L.; Van Driessche, K.; Ducatelle, R.; Schwarzer, K.; Haesebrouck, F.; Van Immerseel, F. Valeric acid glyceride esters in feed promote broiler performance and reduce the incidence of necrotic enteritis. Poult. Sci. 2018, 97, 2303–2311.

81. Yuille, S.; Reichardt, N.; Panda, S.; Dunbar, H.; Mulder, I.E. Human gut bacteria as potent class I histone deacetylase inhibitors in vitro through production of butyric acid and valeric acid. PLoS ONE 2018, 13, e0201073.

82. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011, 469, 543–547.

83. Wollowski, I.; Rechkemmer, G.; Pool-Zobel, B.L. Protective role of probiotics and prebiotics in colon cancer. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 73, 451s–455s.

84. Wang, Y.; Guo, Y.; Chen, H.; Wei, H.; Wan, C. Potential of lactobacillus plantarum zdy2013 and bifidobacterium bifidum wbin03 in relieving colitis by gut microbiota, immune, and anti-oxidative stress. Can. J. Microbiol. 2018, 64, 327–337. 85. Luhrs, H.; Gerke, T.; Muller, J.G.; Melcher, R.; Schauber, J.; Boxberger, F.; Scheppach, W.; Menzel, T. Butyrate inhibits NF-kappa B activation in lamina propria macrophages of patients with ulcerative colitis. Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 458–466.

86. Harig, J.M.; Soergel, K.H.; Komorowski, R.A.; Wood, C.M. Treatment of diversion colitis with short-chainfatty acid irrigation. N. Engl. J. Med. 1989, 320, 23–28.

87. Berggren, A.M.; Nyman, E.M.G.L.; Lundquist, I.; Björck, I.M.E. Influence of orally and rectally administered propionate on cholesterol and glucose metabolism in obese rats. Br. J. Nutr. 1996, 76, 287–294.

88. Jan, G.; Belzacq, A.S.; Haouzi, D.; Rouault, A.; Metivier, D.; Kroemer, G.; Brenner, C. Propionibacteria induce apoptosis of colorectal carcinoma cells via short-chain fatty acids acting on mitochondria. Cell Death Differ. 2002, 9, 179–188.

89. Li, C.J.; Elsasser, T.H. Butyrate-induced apoptosis and cell cycle arrest in bovine kidney epithelial cells: Involvement of caspase and proteasome pathways. J. Anim. Sci. 2005, 83, 89–97.

90. Yoo, J.Y.; Kim, S.S. Probiotics and prebiotics: Present status and future perspectives on metabolic disorders. Nutrients 2016, 8, 173.

91. Moens, F.; Van den Abbeele, P.; Basit, A.W.; Dodoo, D.; Chatterjee, R.; Smith, B.; Gaisford, S. A four-strain probiotic exerts positive immunomodulatory effects by enhancing colonic butyrate production in vitro. Int. J. Pharm. 2019, 555, 1–10.

92. Wang, L.; Zhang, J.; Guo, Z.; Kwok, L.; Ma, C.; Zhang, W.; Lv, Q.; Huang, W.; Zhang, H. Effect of oral consumption of probiotic Lactobacillus planatarum P-8 on fecal microbiota, SIgA, SCFAs, and TBAs of adults of different ages. Nutrition 2014, 30, 776–783.

93. Ho, S.-T.; Hsieh, Y.-T.; Wang, S.-Y.; Chen, M.-J. Improving effect of a probiotic mixture on memory and learning abilities in d-galactose–treated aging mice. J. Dairy Sci. 2019, 102, 1901–1909.

94. Pérez-Burillo, S.; Pastoriza, S.; Gironés, A.; Avellaneda, A.; Pilar Francino, M.; Rufián-Henares, J.A. Potential probiotic salami with dietary fiber modulates metabolism and gut microbiota in a human intervention study. J. Funct. Foods 2020, 66, 103790.

95. Dos Reis, S.A.; Da Conceição, L.L.; Siqueira, N.P.; Rosa, D.D.; Da Silva, L.L.; Peluzio, M.D.C.G. Review of the mechanisms of probiotic actions in the prevention of colorectal cancer. Nutr. Res. 2017, 37, 1–19.

96. World Health Organization WHO global health observatory: Cancer mortality and morbidity. Available online: http://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/cancer_text/en/ (accessed on 14 March 2020).

97. Ohkawara, S.; Furuya, H.; Nagashima, K.; Asanuma, N.; Hino, T. Oral administration of Butyrivibrio fbrisolvens, a butyrate-producing bacterium, decreases the formation of aberrant crypt foci in the colon and rectum of mice. J. Nutr. 2005, 135, 2878–2883.

98. Górska, A.; Przystupski, D.; Niemczura, M.J.; Kulbacka, J. Probiotic Bacteria: A Promising Tool in Cancer Prevention and Therapy. Curr. Microbiol. 2019, 76, 939–949.

99. Thirabunyanon, M.; Hongwittayakorn, P. Potential probiotic lactic acid bacteria of human origin induce antiproliferation of colon cancer cells via synergic actions in adhesion to cancer cells and short-chain fatty acid bioproduction. Appl. Biochem. Biotechnol. 2013, 169, 511–525.

100. Grishina, A.; Kulikova, I.; Alieva, L.; Dodson, A.; Rowland, I.; Jin, J. Antigenotoxic effect of kefir and ayran supernatants on fecal water-induced DNA damage in human colon cells. Nutr. Cancer 2011, 63, 73–79.

101. Chen, Z.F.; Ai, L.-Y.; Wang, J.L.; Ren, L.L.; Yu, Y.N.; Xu, J.; Chen, H.Y.; Yu, J.; Li, M.; Qin, W.X.; et al. Probiotics Clostridium butyricum and Bacillus subtilis ameliorate intestinal tumorigenesis. Futur. Microbiol. 2015, 10, 1433–1445.

102. Zhu, J.; Zhu, C.; Ge, S.; Zhang, M.; Jiang, L.; Cui, J.; Ren, F. Lactobacillus salivarius Ren prevent the early colorectal carcinogenesis in 1, 2 dimethylhydrazine-induced rat model. J. Appl. Microbiol. 2014, 117, 208– 216.

103. Ohara, T.; Yoshino, K.; Kitajima, M. Possibility of preventing colorectal carcinogenesis with probiotics. Hepatogastroenterology 2010, 57, 1411–1415.

104. Worthley, D.L.; Le Leu, R.; Whitehall, V.L.; Conlon, M.; Christophersen, C.T.; Belobrajdic, D.P.; Mallitt, K.- A.; Hu, Y.; Irahara, N.; Ogino, S.; et al. A human, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of prebiotic, probiotic, and synbiotic supplementation: Effects on luminal, inflammatory, epigenetic, and

epithelial biomarkers of colorectal cancer. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 90, 578–586. 105. Tonucci, L.B.; Olbrich dos Santos, K.M.; de Oliveira, L.L.; Rocha Ribeiro, S.M.; Stampini, H.; Martino, D. Clinical application of probiotics in type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Clin. Nutr. 2017, 36, 85–92.

106. Siigur, U.; Tamm, E.; Torm, S.; Lutsar, I.; Salminen, S.; Midtvedt, T. Effect of Bacterial Infection and Administration of a Probiotic on Faecal Short-Chain Fatty Acids. Microb. Ecol. Health Dis. 1996, 9, 271–277.

107. Adams, B.J.; Johansen, L.J.; Powell, L.D.; Quig, D.; Rubin, R.A. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism–comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011, 11, 1–13.

108. Reddel, S.; Chierico, F.D.; Quagliariello, A.; Giancristoforo, S.; Vernocchi, P.; Russo, A.; Fiocchi, A.; Rossi, P.; Putignani, L.; Hachem, M.E. Gut microbiota profile in children affected by atopic dermatitis and evaluation of intestinal persistence of a probiotic mixture. Sci. Rep. 2018, 9, 1–10.

109. Antony, S.; de Leon, M.P. Probiotics and Its Relationship with the Cardiovascular System. In Probiotics— Current Knowledge and Future Prospects; Intechopen; Chapter 3. Available online: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.75077 (accessed on 14 March 2020).

110. Tamang, J.; Shin, D.; Jung, S.; Chae, S. Functional Properties of Microorganisms in Fermented Foods. Front. Microbiol. 2016, 7, 578.

111. Delzenne, N.M.; Neyrinck, A.M.; Backhed, F.; Cani, P.D. Targeting gut microbiota in obesity: Effects of prebiotics and probiotics. Nat. Rev. Endocrinol. 2011, 7, 639–646.

112. Sanchez, M.; Darimont, C.; Drapeau, V.; Emady-Azar, S.; Lepage, M.; Rezzonico, E.; Ngom-Bru, C.; Berger, B.; Philippe, L.; Ammon-Zuffrey, C.; et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 supplementation on weight loss and maintenance in obese men and women. Br. J. Nutr. 2013, 111, 1507–1519.

113. Ettinger, G.; MacDonald, K.; Reid, G.; Burton, J.P. The influence of the human microbiome and probiotics on cardiovascular health. Gut Microbes 2014, 5, 719–728.

114. Vemuri, R.; Gundamaraju, R.; Shinde, T.; Perera, A.P.; Basheer, W.; Southam, B.; Gondalia, S.V.; Karpe, A.V.; Beale, D.J.; Tristram, S.; et al. Lactobacillus acidophilus DDS-1 Modulates Intestinal-Specific Microbiota, Short-Chain Fatty Acid and Immunological Profiles in Aging Mice. Nutrients 2019, 11, 1–23.

115. Huang, Y.C.; Wu, B.H.; Chu, Y.L.; Chang, W.C.; Wu, M.C. Efects of tempeh fermentation with lactobacillus plantarum and rhizopus oligosporus on streptozotocin-induced type II diabetes mellitus in rats. Nutrients 2018, 10, 1143.

116. Mu, W.C.; Van Hoosier, E.; Elks, C.; Grant, R. Long-term efects of dietary protein and branched-chain aminoacids on metabolism and inflammation in mice. Nutrients 2018, 10, 918.

117. Moya-Perez, A.; Neef, A.; Sanz, Y. Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765 reduces obesity-associated inflammation by restoring the lymphocyte macrophage balance and gut microbiota structure in high-fat diet-fed mice. PLoS ONE 2015, 10, e0126976.

118. Fontane, L.; Benaiges, D.; Goday, A.; Llaurado, G.; Pedro-Botet, J. Influence of the microbiota and probiotics in obesity. In Clinica e Investigacion Envestigacion en Arteriosclerosis; Elsevier España: Publicacion oficial de la Sociedad Espanola de Arteriosclerosis, 2018. Available online: https://doi.org/10.1016/j.arteri.2018.03.004 (accessed on 14 March 2020).

119. Okubo, T.; Takemura, N.; Yoshida, A.; Sonoyama, K. KK/Ta mice administered Lactobacillus plantarum strain no. 14 have lower adiposity and higher insulin sensitivity. Biosci. Microbiota Food Health 2013, 32, 93– 100.

120. Yadav, H.; Lee, J.H.; Lloyd, J.; Walter, P.; Rane, S.G. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrateinduced GLP-1 secretion. J. Biol. Chem. 2013, 288, 25088–25097.

121. Wang, Y.; Dilidaxi, D.; Wu, Y.; Sailike, J.; Sun, X.; Nabi, X. Composite probiotics alleviate type 2 diabetes by regulating intestinal microbiota and inducing GLP-1 secretion in db/db mice. Biomed. Pharmacother. 2020, 125, 109914.

122. Cavalcante, R.G.S.; de Albuquerque, T.M.R.; de Luna Freire, M.O.; Ferreira, G.A.H.; Carneiro dos Santos, L.A.; Magnani, M.; Cruz, J.C.; Braga, V.A.; de Souza, E.L.; de Brito Alves, J.L. The probiotic Lactobacillus fermentum 296 attenuates cardiometabolic disorders in high fat diet-treated rats. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2019, 29, 1408–1417.

123. Edwards, C.A.; Havlik, J.; Cong, W.; Mullen, W.; Preston, T.; Morrison, D.J.; Combet, E. Polyphenols and health: Interactions between fibre, plant polyphenols and the gut microbiota. Nutr. Bull. 2017, 42, 356–360.

124. Ichim, T.E.; Patel, A.N.; Shafer, K.A. Experimental support for the effects of a probiotic/digestive enzyme suplement on serum cholesterol concentrations and the intestinal microbiome. J. Transl. Med. 2016, 14, 1–9.

125. Forsyth, A.; Raslan, K.; Lyashenko, C.; Bona, S.; Snow, M.; Khor, B.; Herrman, E.; Ortiz, S.; Choi, D.; Maier, T.; et al. Children with autism spectrum disorder: Pilot studies examining the salivary microbiome and implications for gut metabolism and social behawior. Hum. Microbiome J. 2020, 15, 100066.

126. Yang, H.; Sun, Y.; Cai, R.; Chen, Y.; Gu, B. The impact of dietary fiber and probiotics in infectious diseases. Microb. Pathog. 2020, 140, 103931.

127. Marlett, J.A.; Fischer, M.H. The active fraction of psyllium seed husk. Proc. Nutr. Soc. 2013, 62, 207–209.

128. Tien, M.T.; Girardin, S.E.; Regnault, B.; Bourhis, L.L.; Dillies, M.A.; Coppe’e, J.Y.; Bourdet-Sicard, R.; Sansonetti, P.J.; Pe’dron, T. Anti-Inflammatory Effect of Lactobacillus casei on Shigella-Infected Human Intestinal Epithelial Cells. J. Immunol. 2006, 176, 1228–1237.

129. de Vrese, M.; Marteau, P.R. Probiotics and prebiotics: Effects on diarrhea. J. Nutr. 2007, 137, 803S–811S.

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам