Ось кишечник - печень - мозг при алкогольной болезни печени

Влияние кишечных микробов и их метаболитов на мозг и печень при алкоголизме

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

За последнее десятилетие возросшие исследования в области изучения оси кишечник – печень – мозг в медицине дали убедительные доказательства, свидетельствующие о сильной связи между алкогольными заболеваниями печени (ALD или alcoholic liver diseases) и головным мозгом, включая печеночную энцефалопатию или другие подобные заболевания мозга. В оси кишечник–мозг предполагается, что хроническое, вызванное алкоголем, низкосортное системное воспаление является основной патофизиологией когнитивных дисфункций у пациентов с ALD. Однако роль микробиоты кишечника и ее метаболитов остается неясной. Эубиоз микробиома кишечника имеет решающее значение, поскольку дисбактериоз между автохтонными бактериями и патобионтами приводит к кишечному инсульту, повреждению печени и нейровоспалению. Восстановление дисбактериоза с помощью модулирующих факторов, таких как воздержание от алкоголя, повышение численности комменсальных бактерий, поддержание короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике или стимуляция блуждающего нерва, может быть полезным для облегчения прогрессирования заболевания. В этом обзоре мы суммируем патогенетические механизмы, связанные с осью кишечник – печень – мозг в развитии и прогрессировании заболеваний мозга, связанных с ALD, как на экспериментальных моделях, так и на людях. Кроме того, мы обсуждаем терапевтический потенциал и направления будущих исследований в отношении оси кишечник – печень – мозг.

1. Введение

За последние несколько десятилетий поддержание правильной диеты оказалось трудным для многих людей во всем мире, поскольку социальные факторы и более малоподвижный образ жизни часто приводят к неправильному выбору для здоровья [1]. Кроме того, употребление алкоголя довольно распространено в повседневной жизни, вызывая заболевания печени, на которые приходится примерно 4% всех смертей во всем мире [2].

Алкогольная болезнь печени (ALD) включает широкий спектр от простого обратимого стеатоза до стеатогепатита, за которым следует фиброз, характерный для цирроза, что в конечном итоге приводит к гепатоцеллюлярной карциноме. Тем не менее алкогольный цирроз печени (АЦ или англ. AC - alcoholic cirrhosis) является наиболее частой причиной смерти при ALD [3,4]. С патофизиологической точки зрения, многофакторные пути ответственны за вызванный алкоголем стеатоз, который является ранним признаком повреждения печени у пьющих взрослых людей. Окисление этанола и его первого продукта метаболизма, ацетальдегида, продуцирует несколько других кофакторов, которые участвуют в клеточных окислительно-восстановительных реакциях и отвечают за усиление экспрессии липогенных генов, одновременно снижая экспрессию липолитических генов. Это действие способствует накоплению липидов и снижению окисления жирных кислот в гепатоцитах [5]. Более того, поражение печени может быть усилено сопутствующими заболеваниями, такими как хронический вирусный гепатит, неалкогольная жировая дистрофия печени и эпигенетические факторы [6,7].

Основными методами, с помощью которых кишечник связывается с печенью, являются печеночная воротная вена, печеночная билиарная система (желчная система печени) и использование других потенциальных промежуточных веществ для поддержания нормальных физиологических условий [8]. Как естественный обитатель кишечника, микробиота кишечника вносит неоценимый вклад в здоровье кишечника, а также в патофизиологию множества заболеваний [9,10,11]. Прием алкоголя изменяет различные метаболические и биохимические процессы, которые еще больше усугубляются чрезмерным потреблением алкоголя. В конечном итоге это приводит к серии гепатоцеллюлярных изменений, достигающих кульминации в циррозе и гепатоцеллюлярной карциноме [3,12].

Похоже, что множество факторов, ответственных за модуляцию ALD, включая наследственность, пол и злоупотребление алкоголем, сами по себе не приводят к заболеванию печени. Нарушение кишечной микробиоты также важно и недавно было идентифицировано как потенциально модифицируемая терапевтическая мишень при прогрессировании ALD [4,13,14]. Более того, микробиом кишечника также связан с ожирением и воспалительными желудочно-кишечными расстройствами [15,16]. Что касается собственного роста бактерий и клеточных процессов, они используют принятые внутрь пищевые компоненты, производя многочисленные метаболиты, которые влияют на здоровье хозяина, а также представляют потенциальный риск заболеваний [17,18,19].

Было показано, что микрофлора кишечника и ее метаболиты играют роль в изменении функции кишечной (энтеральной) нервной системы (ENS). Растет число исследований, связывающих микробиом кишечника с функционированием и ростом центральной нервной системы (ЦНС), что в настоящее время является новым, ожидаемым сдвигом в области неврологии. Некоторые исследования показывают, что состав микробиоты кишечника и расстройства мозга, такие как депрессия и хронический стресс, взаимосвязаны и такая связь называется «осью кишечник-мозг». Эта область требует дальнейшего изучения, особенно с учетом ее потенциальных терапевтических возможностей [20,21].

В последние годы ученые подтвердили роль микробиома кишечника в поддержании нормальной физиологии и подтвердили симбиоз хозяина и биома. Нарушение микробиома создает нагрузку на нормальные физиологические функции хозяина, тем самым способствуя прогрессированию болезни. Для таких случаев ученые разрабатывают новые модели для изучения желудочно-кишечных заболеваний печени и путей, облегчающих межорганные взаимодействия во время биологических событий. Продолжаются доклинические исследования на животных [22,23,24], клинические испытания на людях и омические исследования под руководством искусственного интеллекта [25,26,27,28], которые начали прояснять биологические и клеточные события, происходящие на стыках кишечника и печени [4]. Кроме того, исследования микробиома кишечника вызвали новую парадигму связи оси кишечник–мозг, продемонстрировав, что кишечные микробы и мозг тесно связаны в двунаправленных функциях нейронов в ЦНС [29]. Здесь мы рассмотрели биологическое пересечение заболевания печени и микробиоты кишечника в сочетании с третьим пересечением, «мозгом». Кроме того, мы исследовали гипотезу о том, что кишечные бактерии вносят существенный вклад в прогрессирование ALD, влияя на психическое здоровье и вызывая дисгармонию между внутренними системами хозяина.

2. Связь между кишечником, печенью и мозгом при алкогольной болезни печени.

Микробиота кишечника функционирует как выдающийся, но естественный источник метаболитов, биоактивных молекул и эндотоксинов, которые регулируют не только физиологию желудочно-кишечного тракта, но и другие органы, включая мозг, почки и сердечно-сосудистую систему [30,31,32]. Эти микробы не только поддерживают межорганную коммуникацию, но также являются определяющим фактором в запуске патофизиологических изменений при многих заболеваниях [33]. Анатомия печени обеспечивает двунаправленную связь с кишечником через печеночную портальную систему, которая переносит полученные из кишечника продукты метаболизма непосредственно в печень. Кроме того, желчные пути и системная циркуляция обеспечивают платформу для обратной связи печени с кишечником, печень выделяет желчные кислоты и другие биоактивные молекулы, которые действуют как механизм обратной связи между кишечником и печенью [34].

Хроническое употребление алкоголя изменяет микробный состав, что нарушает барьер слизистой оболочки кишечника и тем самым ставит под угрозу гомеостаз кишечника, который поддерживается сегрегацией микробиоты и иммунных клеток хозяина [35]. Между тем, ЦНС также взаимодействует с кишечником через ось кишечник-мозг, чтобы облегчить физиологическое восприятие тела хозяина. Эта двунаправленная коммуникация обеспечивается иммунными клетками и гормонами, которые проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) посредством парасимпатической нервной активности [36].

2.1. Алкоголь и взаимодействие кишечника и печени

Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD) и хроническое употребление алкоголя, широко распространены во всем мире и наносят неисчислимый экономический и физиологический ущерб [37]. Злоупотребление алкоголем было связано с изменениями микробного состава, влияющими на проницаемость кишечника, что подвергает печень неблагоприятным событиям у пациентов с ALD [38]. Более того, это прямое взаимодействие между кишечником и печенью обеспечивает основной путь развития и прогрессирования ALD по оси кишечник-печень. Такое прогрессирование поддерживается различными факторами, в том числе желчными кислотами и их конъюгатами, возникающими в результате действия бактерий в кишечнике и энтерогепатической циркуляции обратно в печень через воротную вену печени [35,39]. Печень очень чувствительна к конечным продуктам бактериального метаболизма, и эта сильная реакция, вероятно, влияет на функции печени при пробуждении, влияя на модуляцию микробиоты и физиологии хозяина [40].

Липополисахарид (LPS), эндотоксин, продуцируемый грамотрицательными бактериями, является одним из основных факторов патогенеза ALD. Средние уровни сывороточного LPS положительно связаны со стадиями ALD в предыдущих исследованиях [41,42]. Путь toll-подобного рецептора 4 (TLR4) активируется, когда комплекс LPS с LPS-связывающим белком связывается с TLR4 [43]. Этот нисходящий сигнальный путь активирует клетки Купфера и высвобождение цитокинов, вызывающих повреждение гепатоцитов [44,45,46,47]. Помимо LPS, другие бактериальные продукты, включая пептидогликан, липотейхоевую кислоту, порин и флагеллин, также могут перемещаться из кишечника в портальные тракты и печень. Бактериальные частицы также попадают и в циркулирующую кровь [48,49].

2.1.1. Бактериальные метаболиты

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и вторичные желчные кислоты (вторичные Bas - secondary bile acids) - это два основных типа метаболитов, продуцируемых микробиотой кишечника [50]. Вторичные BAs представляют собой биохимически модифицированные бактериальные метаболиты (образуются из первичных BAs в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры), тогда как SCFAs продуцируются из пищевых компонентов микробиотой кишечника.

Будучи амфипатическими по своей природе (имеют в своём составе расположенные с разных сторон участки, области с противоположными — гидрофильными и гидрофобными — свойствами (о молекулах) – ред.), первичные BAs представляют собой плейотропные сигнальные молекулы, которые синтезируются в печени и подвергаются массивной биоконверсии при попадании в кишечник. Это играет важную роль в усвоении питательных веществ, поскольку ферментативное действие кишечной микробиоты способствует всасыванию липидов и липофильных витаминов из пищевых компонентов [51]. Более 95% от общего количества BAs реабсорбируются за счет активного транспорта и трансдиффузируют через энтероциты (клетки эпителия кишечника – ред.), снова секретируя в печень через синусоиду печени через портальную циркуляцию печени. Этот энтеро-печеночный цикл строго контролируется факторами в просвете кишечника, слизистой оболочкой кишечника, гепатоцитами, а также местным и системным воспалением. Эта регуляция поддерживает кишечную BA на уровне, необходимом для удовлетворения потребностей кишечника, что определяет эффективность энтеро-печеночного цикла и сохраняет бдительность в отношении избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Кроме того, регуляция BA также играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза липидов и стеролов в организме [52, 53, 54, 55]. В то время как BAs объединяются в кишечнике для удовлетворения спроса, этот пул позже служит основным субстратом для бактериальной биотрансформации первичной BA во вторичную BA в толстой кишке. Хроническое употребление алкоголя было связано с повышенным соотношением вторичной BA к первичной BA у пациентов с АЦ (alcoholic cirrhosis - алкогольным циррозом печени) [56].

В предыдущих исследованиях было показано, что SCFAs (ацетат, бутират и пропионат) не только поддерживают барьеры кишечного эпителия, обеспечивая энергией энтероциты, но также способствуют противовоспалительной активности в кишечнике посредством иммуномодуляции [57]. Было показано, что хроническое употребление алкоголя ухудшает продукцию SCFAs из-за аномальной микробиоты, демонстрирующей сниженную биосинтетическую активность, и, следовательно, снижение содержания SCFAs в фекалиях наблюдалось у пациентов с алкогольным циррозом печени [58]. Наблюдаемые при AUD аномальные бактериальные метаболиты являются следствием сдвигов в составе бактериального сообщества на таксономических уровнях. В стуле пациентов с алкогольным циррозом печени (АЦ) в изобилии уменьшаются полезные таксоны в пределах типа Firmicutes и Bacteroidetes, такие как Lachnospiraceae, Roseburia, Ruminococcaceae, Blautia и Bacteroidaceae; напротив, организмы в типах Protobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes, такие как Enterobacteriaceae, Porphyromonadaceae и Streptococcaceae, резко увеличиваются в изобилии. [59,60].

2.1.2. Микроб-Ассоциированные Молекулярные паттерны (связанные с микробами молекулярные структуры)

Нарушение кишечного эпителиального барьера позволяет молекулярным паттернам, связанным с микробами (MAMPs - microbe-associated molecular patterns – см. PAMPs), перемещаться во внекишечное пространство и циркулировать через системный кровоток в печени, вызывая патофизиологические состояния [61,62]. MAMPs, такие как липополисахариды (LPS), пептидогликан или бактериальная ДНК, служат лигандами для рецепторов распознавания образов на клетках Купфера [63] и звездчатых клетках печени [64], вызывая провоспалительный ответ. Toll-подобные рецепторы, рецепторы распознавания образов, являются первичными рецепторами, опосредующими воспалительные реакции, необходимые для уничтожения патогенов. Однако непрерывное воздействие таких стимулов приводит к строгой активации нижестоящих провоспалительных сигнальных механизмов, индуцируя воспаление, а также способствуя фиброзу через активацию звездчатых клеток печени. Этот механизм был подтвержден несколькими исследованиями, которые предоставили доказательства повышения уровня эндотоксинов крови (LPS и пептидогликанов) у пациентов с ALD. Эти данные еще больше подтверждают гипотезу о том, что транслокация эндотоксина из кишечника в печень через печеночный портал или системный кровоток связана с тяжестью заболевания на различных стадиях ALD [65,66]. Кроме того, высокий уровень цитокинов в крови и увеличение циркулирующей бактериальной ДНК хорошо коррелировали с серьезностью и прогрессированием алкогольного гепатита (АГ или англ. AH - alcoholic hepatitis) [38,67].

Поэтому представляется разумным оценить, инициируются ли эти быстрые провоспалительные реакции транслокацией бактериальных продуктов через кишечный барьер. Кроме того, микробиота кишечника может метаболизировать физиологически жизненно важную аминокислоту триптофан в индол и его производные; этот процесс может ограничивать доступность триптофана [68], и недавно этот механизм был тщательно рассмотрен Beatriz et al., где они подтвердили нарушение регуляции метаболизма триптофана при заболеваниях печени, связанных с алкоголем [69].

Кроме того, нарушение циркадного ритма или мутация в циркадном гене отчетливо влияет на проницаемость кишечника [70], и это изменение в экспрессии генов заметно ухудшает вызванный алкоголем дисбиоз кишечника, повреждение печени и воспаление печени, как показали исследования in vitro и in vivo [71, 72].

2.2. Алкоголь и взаимодействие кишечника и мозга

Экологическая система микробиома кишечника очень обширна и не ограничивается желудочно-кишечной системой. Состав, относительное количество и биоактивность кишечных микробов не только влияют на функцию кишечника и печени, но также имеют последствия для функции мозга, поведения и настроения [73,74]. В недавних исследованиях кишечная микробиота стала ключевым регулятором нервного развития и поведения при заболеваниях мозга.

Ряд предыдущих исследований был проведен с целью выяснить основные механизмы микробиоты кишечника, поскольку они связаны с нарушениями мозга через кишечную нервную систему  (ENS) и метаболические пути. Предыдущие исследования показали, что бактериальные метаболиты могут проникать в мозг через ГЭБ через сенсорные нервы, которые иннервируют кишечник. Большинство прямых и непрямых путей, включая двунаправленную передачу от блуждающего нерва к мозгу, периферические иммунные ответы, метаболизм триптофана, передачу сигналов гормонов и бактериальные метаболиты, такие как SCFAs и другие побочные продукты ферментации, в определенной степени влияют на функцию мозга [75, 76,77,78].

Кроме того, ось кишечник – мозг также играет важную роль при заболеваниях печени, включая алкогольную болезнь печени (ALD)  и печеночную энцефалопатию (ПЭ или анл. HE - hepatic encephalopathy) [17,79,80]. Leclercq et al. предоставили подтверждающие клинические данные, которые показали, что повышенная проницаемость кишечника коррелировала с повышенной тревожностью, депрессией и тягой к алкоголю у пациентов с AUD [65]. Другой аспект, влияющий на взаимодействие кишечника и мозга, - это центральные регулирующие циркадные механизмы в мозге, которые могут изменять циркадные часы в желудочно-кишечном тракте, что приводит к восприимчивости к патофизиологии кишечника. Поскольку употребление алкоголя имеет тревожную связь с циркадными часами, это еще больше усугубляет влияние алкоголя на целостность кишечного барьера и может сыграть потенциальную роль в травмах печени и головного мозга [70,81,82]. Принимая во внимание природу алкоголизма, стратегии предотвращения рецидивов после отмены часто неэффективны, а текущие подходы к лечению требуют серьезного пересмотра; сосредоточение внимания на микробиоме может дать потенциальные терапевтические цели для уменьшения психологических симптомов, связанных с опосредованной AUD дисгармонией оси кишечник-мозг.

2.2.1. Бактериальные метаболиты

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) синтезируются микробиотой кишечника путем ферментации пищевых компонентов, которые генерируют энергию для хозяина и обеспечивают подходящую среду для роста бактерий. SCFAs также стимулируют кровоток в толстой кишке и помогают целостности ГЭБ при доступе через большой круг кровообращения [83]. В исследованиях на животных внутривенное или внутрибрюшинное введение бутирата натрия после черепно-мозговой травмы может предотвратить распад ГЭБ и способствовать нейрогенезу [84,85,86]. SCFAs также имеют тенденцию взаимодействовать посредством симпатического вмешательства верхних шейных ганглиев, формируя физиологические рефлексы между ЦНС и кишечником [87]. Поэтому вполне вероятно, что регулирование уровней SCFAs может быть полезным для предотвращения дисфункции мозга.

Подобно SCFAs, вторичные BAs, такие как дезоксихолевая кислота, были обнаружены в ЦНС, модулируя проницаемость ГЭБ посредством разрушения плотных контактов [88]. Другой бактериальный метаболит, триметиламин, и продукт его каталитического окисления, триметиламин-N-оксид (ТМАО), были обнаружены в ЦНС, что еще раз подтверждает тот факт, что бактериальные метаболиты могут пересекать ГЭБ [89].

2.2.2. Нейротрансмиттеры

Кишечная нервная система (ENS) в желудочно-кишечном тракте обнаруживает патогены и действует против них, генерируя необходимую защитную реакцию. Эти внутренние нейроглиальные цепи служат связью между кишечником и мозгом и определяют присутствие бактериальных метаболитов и передают информацию в мозг, чтобы инициировать соответствующий ответ. Частично этот ответ может включать активацию нейронов, которые привлекают иммунные клетки для модуляции местного воспаления тканей, прочно связывая иммунный ответ с осью кишечник – мозг [90,91]. Кроме того, у свободных от микробов мышей была обнаружена пониженная гипервозбудимость сенсорных нейронов кишечника, что еще раз подчеркивает связь между кишечником и мозгом [92]. Периферически эндотоксины могут стимулировать иммунную систему к высвобождению провоспалительных цитокинов. Если не разрешить эти провоспалительные цитокины, они проходят через кровоток, разрушая ГЭБ, тем самым изменяя неврологические функции и распространяя повреждающий цикл воспаления головного мозга [93].

Глутамат, возбуждающий нейромедиатор в головном мозге, метаболизируется Lactobacillus и Bifidobacterium с образованием гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозящего нейромедиатора в кишечнике. ГАМК действует локально, передавая информацию из кишечника и изменяя блуждающий сигнал, передаваемый в мозг. Интригующие результаты недавнего клинического исследования, опубликованного Kirsten et al. Показали, как выявленные уровни ГАМК в головном мозге обратно коррелируют с тяжестью ALD [94]. Биоконверсия триптофана создает разнообразные микробные метаболиты, включая триптамин, индол и производные индола. Эти метаболиты могут действовать как сигнальные молекулы или лиганды для арилуглеводородного рецептора (AHR), уменьшая воспаление ЦНС и ограничивая тяжесть заболевания [95]. Индуцированная активация рецепторов в клетках ЦНС может изменить коммуникацию мозга через ось кишечник-мозг при нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах [96], и, вероятно, злоупотребление алкоголем усугубляет эти эффекты [97,98].

2.3. Алкоголь и взаимодействие мозга и печени

Последствия злоупотребления алкоголем у пациентов с ALD хорошо задокументированы и время от времени тщательно анализируются [99,100,101]. Однако связь между дисфункциями мозга, связанными с ALD, и коммуникацией через ось кишечник-мозг в последние годы привлекла внимание многих исследователей. Кроме того, особый интерес представляют коммуникация по оси кишечник-мозг и тяжесть печеночной энцефалопатии (ПЭ). ПЭ представляет собой расстройство мозга, примером которого является изменение функции мозга, вызванное печеночной недостаточностью при острой печеночной недостаточности или циррозе.

Аммиак, продуцируемый микробиотой кишечника, является решающим фактором развития ПЭ и может считаться типичной парадигмой болезней оси кишечник – мозг – печень [102]. Когда печень не может очистить аммиак, вырабатываемый микробиотой кишечника, высокие уровни циркулирующего аммиака достигают ЦНС, где в первую очередь обрабатываются астроцитами. Возможно, что перегрузка аммиаком в ЦНС может привести к старению астроцитов и инициировать каскад неврологических событий, вызывающих дисфункцию мозга, наблюдаемую при циррозе [103,104].

Хроническое употребление алкоголя приводит к дисбактериозу, ведущему к увеличению транслокации бактерий и вредных метаболитов в кровоток, что способствует развитию ПЭ и, таким образом, влияет на отношения алкоголь-печень-мозг [79,97]. Исследование у пациентов с ALD, проведенное Bajaj et al. продемонстрировало связь между когнитивной дисфункцией и циррозом печени. У пациентов с ПЭ было продемонстрировано увеличение относительной численности Enterobacteriaceae, Lactobacillaceae, Alcaligenaceae, Porphyromonadaceae и Streptococcaceae в сочетании с уменьшением относительной численности Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. Кроме того, Porphyromonadaceae и Alcaligenaceae положительно коррелировали с плохой познавательной функцией и воспалением у пациентов с ПЭ. [105].

В другом исследовании была проведена визуализация мозга для проверки функции и целостности нейронов, поскольку это было связано с микробным дисбиозом. В то время как визуализация с помощью диффузионной тензорной визуализация (DTI) выявила измененную целостность нейронов и отек, которые положительно коррелировали с Porphyromonadaceae, магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) показала связанную с гипераммонемией дисфункцию астроцитов. Наблюдаемая дисфункция астроцитов положительно коррелировала с Enterobacteriaceae, Streptococcaceae, Peptostreptococcaceae и Lactobacillaceae. Напротив, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae и Clostridiales XIV отрицательно связаны с дисфункцией астроцитов у пациентов с ПЭ [30]. Таким образом, взаимодействие мозга с системной эндотоксемией, медиаторами воспаления и аммиаком может усугубить нейровоспаление при AUD [106]. Однако в клинических исследованиях ПЭ-ассоциированной ALD отсутствуют важные данные, и необходимы дополнительные исследования для разработки эффективных методов лечения ПЭ у пациентов с ALD.

3. Ось Кишечник–Печень в сочетании с Мозгом в качестве Третьей оси

Хроническое употребление алкоголя связано с рядом изменений в кишечнике, печени и мозге. Все чаще признается перекрестное взаимодействие между кишечником и печенью, усиливаемое параллельным ростом заболеваемости желудочно-кишечными заболеваниями, заболеваниями печени и нарушениями работы мозга [97,107,108]. Излишне говорить, что алкогольный дисбактериоз кишечника приводит к усилению циркуляции патобионтов, что механистически связано с нарушением когнитивных функций и другими изменениями в мозге (рис. 1).

Рис. 1. Ось кишечник – печень – мозг при расстройстве, вызванном употреблением алкоголя. Сокращения: ↑ указывает на повышение состояния или уровня; MAMPs, молекулярные структуры, связанные с микробами; ГЭБ, гематоэнцефалический барьер.

Нарушение регуляции метаболизма, более низкий уровень аминокислот и биоэнергетических метаболитов, а также более высокая эндотоксемия и токсические метаболиты могут снизить индукцию интерлейкина-22 и его положительную регуляцию регенерирующего островкового белка 3 (см. белки Reg3b и Reg3g – ред.) в клетках Панета кишечника, которые поддерживают внутреннюю слизистую оболочку. Хроническое употребление алкоголя снижает экспрессию регенерирующего островкового белка 3, способствуя транслокации бактерий и метаболитов, вовлекая этот белок в местное и системное воспаление [109]. Кроме того, перегрузка печени токсичными метаболитами приводит к увеличению системной нагрузки, которая достигает мозга через изменение ГЭБ, вызывая токсичность для клеток мозга [110]. Эти эндотоксины также способствуют гибели гепатоцитов и вызывают фиброзный ответ в печени [108]. Эти результаты серьезно нарушают корреляцию между нервно-психическими расстройствами и системным воспалением, включая депрессию и деменцию [111, 112].

В 2018 году исследователи на научном совещании сообщили о наличии кишечных бактерий в тканях мозга человека. Исследование еще не было опубликовано, но оно предполагает, что микробы каким-то образом могут проникать в мозг, хотя скептиков предостаточно [113]. Кроме того, прямая связь между кишечным эпителием и кишечными нейронами через блуждающий нерв служит локальной нейронной сетью, ответственной за передачу сигналов в мозг в ответ на стимуляцию бактериальных метаболитов [114]. Системная дивергенция может заставить блуждающий нерв отвергать или изменять свои нейрозащитные афферентные сигналы или стимулировать блуждающие сигналы, влияющие на функцию мозга. Нарушение регуляции вагусной (от лат. nervus vagus - блуждающий нерв) передачи сигналов может приводить к усилению нейровоспаления, которое наблюдалось при отмене алкоголя и сохранялось при хроническом приеме алкоголя [115].

Весьма вероятно, что любые провоспалительные реакции включают активацию клеток микроглии, резидентных макрофагов и последующее рекрутирование макрофагов в мозг. Ожидается, что эта воспалительная реакция ухудшит патологическое состояние при заболевании печени после снижения функций мозга [116]. Следовательно, ожидается, что под блуждающими сигналами из кишечника из-за микробного дисбаланса гуморальный путь биоактивных молекул к мозгу будет усилен. Более того, вызванный алкоголем дисбактериоз увеличивает нейровоспаление напрямую или из-за дефицита питательных веществ, который ухудшает функции мозга [4,117].

4. Экспериментальные исследования и кишечная терапия: от грызунов к людям

Помимо количественных изменений, при хроническом употреблении алкоголя возникают качественные нарушения нормальной микробиоты. Специфические изменения в составе микробиоты, ассоциированной с алкогольным гепатитом (АГ или англ. AH - alcoholic hepatitis), являются важным аспектом этого спектра заболеваний и могут также усложнять работу мозга. Недавние доклинические и клинические исследования были сфокусированы на улучшении целостности кишечного барьера для улучшения вызванного алкоголем повреждения печени. Вмешательство с использованием традиционных методов, таких как пробиотики, пребиотики, антибиотики, и новых методов, таких как трансплантация фекальных микробов, уже показывает многообещающие результаты в доклинической и клинической модели ALD [6,118]. Сводка таких композиционных и параллельных функциональных исследований алкогольных заболеваний печени (ALD,  alcoholic liver diseases) и ЦНС у животных и человека приведена в Таблице 1 и Таблице 2.

Таблица 1. Сводная информация о связанном с употреблением алкоголя влиянии кишечных микробов и их метаболитов на мозг и печень в исследовании на животных

Сокращения: ↑ указывает на повышение состояния или уровня; ↓ указывает на снижение состояния или уровня; АЛТ, аланинтрансаминаза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; MS-275, ингибитор гистондеацетилазы; TJ, плотные контакты; ICR, институт исследования рака; ДМСО, диметилсульфоксид; МПО, миелопероксидаза; APP / PS1, белок-предшественник амилоида / пресенилин 1; Tg, трансгенный; FMT, фекальная микробная трансплантация; БА, болезнь Альцгеймера; NLRP3, цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, основной компонент одноимённого типа инфламмасом (NLRP3 инфламмасом); P2rx7-KO, нокаут АТФ-рецептора (АТФ-стробированного ионного канала, ключевого игрока в окислительном стрессе при патологических состояниях); intUOX, немодифицированная внутриклеточная уриказа; ssUOX, секретируемая уриказа; АТФ, аденозинтрифосфат; TLR4, толл-подобный рецептор 4; IL-1RI, рецептор интерлейкина 1, тип I; NF-κB, ядерный фактор «каппа-би» - белковый комплекс, контролирующий транскрипцию ДНК, выработку цитокинов и выживание клеток; AP-1, белок-активатор 1; rtTA, обратный тетрациклин-контролируемый трансактиватор; Egfr, рецептор эпидермального фактора роста; LPS, липополисахарид.

Помимо этих исследований, растет число исследований, посвященных изменению микробиома кишечника с помощью пробиотиков и трансплантации фекалий для лечения тревожности, депрессии и других форм психических заболеваний у людей [136, 137]. Это означает, что модулирующее лечение микробиома кишечника или воздержание от алкоголя может иметь положительное влияние на AUD, воздействуя на ось кишечник – печень – мозг. Отказ от алкоголя улучшил системное воспаление за счет снижения LPS и других провоспалительных цитокинов, тем самым улучшив настроение и когнитивные способности, а также снизив алкогольную зависимость у пациентов с AUD [65]. Добавки с полезными метаболитами, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), также считаются потенциальными субстратами, которые могут трансформировать среду кишечника, облегчая прогрессирование воспалительного процесса.

В исследовании in vitro Lesley et al. предположили, что пропионат защищает ГЭБ от окислительного стресса, вызванного LPS, за счет повышенной экспрессии рецептора свободных жирных кислот-3 (FFA3) в клетках эпителия мозга [138]. Другое исследование in vitro продемонстрировало, что более высокие уровни портального пропионата снижают содержание триглицеридов в печени за счет снижения липогенеза de novo [139]. Пропионат является одним из основных SCFAs, который обладает функциональными механизмами активации глюконеогенеза, регулируя потребление пищи, повышая чувствительность к инсулину и поддерживая метаболический гомеостаз в кишечнике хозяина. Увеличение количества пропионата бактериального происхождения также продемонстрировало способность регулировать метаболический гомеостаз и поддерживать маркеры воспаления на низком уровне, не будучи цитотоксичным для клеток печени.

В соответствии с этим добавление бутирата нарушало и смягчало индуцированное LPS тяжелое воспаление и изменение микроокружения кишечника in vivo. Более того, добавление бутирата увеличивало численность других комменсальных бактерий, Faecalibacterium и Lactobacillus [140], которые усиливают эффекты добавок бутирата, поскольку Faecalibacterium являются задокументированными продуцентами бутирата, количество которых снижено у пациентов с алкогольной болезнью печени (ALD) [27]. Кроме того, было обнаружено, что долгосрочное использование пищевых добавок, содержащих виды Lactobacillus и Bifidobacterium, улучшает когнитивные функции и функции памяти за счет изменения метаболитов мозга [141], таких как ГАМК, которая регулирует передачу сигналов глутамина / глутамата в головном мозге. Полезные бактериальные добавки также увеличивают мио-инозитол, который связан с активностью астроцитов и снижается при травмах головного мозга или старении [142]. Выявление новых биомаркеров, влияющих на поведение мозга, которые прогнозируют предрасположенность к алкогольной зависимости, может быть полезным для клинической терапии пациентов с AUDs. В таких случаях измененный микробный состав, связанный с расширением дофаминового рецептора 1 и уменьшением дофаминового рецептора 2 в дорсальном стриатуме, может быть оценен как показатель предрасположенности к алкогольной зависимости [143].

Достижения и инновации в области функционального картирования мозга расширили наши представления и могут раскрыть, как алкоголь изменяет мозг на механистическом уровне. Механизмы, с помощью которых алкоголь запускает нейровоспаление, начинают распутываться, поскольку было показано, что алкоголь и его продукты метаболизма изменяют сигналы нейротрансмиттеров в мозгу, включая ГАМК, глутамат, ацетилхолин, дофамин и серотонин [144]. Исследование магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с алкогольным циррозом печени (АЦ) с печеночной энцефалопатией (ПЭ) обнаружило значительно более высокое среднее отношение глутамата / глутамина к креатинину вместе с пониженным соотношением холина к креатинину по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [145].

Стимуляция цервикального (шейного отдела) блуждающего нерва может быть новым подходом к регулированию связи между кишечником и мозгом на нервных интерфейсах, влияющих на когнитивные функции. Исследование на животных показало снижение LPS-индуцированного системного воспаления и воспаления головного мозга, а также значительное усиление когнитивных реакций при стимуляции блуждающего нерва [146]. Кроме того, благотворное влияние Lactobacillus rhamnosus JB1 на нервно-психическое поведение предотвращается после ваготомии [147]. Пробиотик L. reuteri в исследовании аутизма in vivo предоставил доказательства улучшения социального поведения и заживления ран, которые зависят от путей, регулируемых блуждающим нервом [148].

Кроме того, клинические испытания Ahluwalia et al. установили, что у пациентов с алкогольным циррозом наблюдался больший отек мозга, гипераммониемия и значительное повреждение коры головного мозга с более низким мозговым резервом по сравнению с таковыми у больных циррозом печени, которые воздерживались от алкоголя более 6 месяцев [149]. Эти осложнения представляют собой серьезное бремя с медицинской и психосоциальной точек зрения, и стратегии улучшения их прогноза в значительной степени зависят от микробной модуляции кишечника [150].

Таблица 2. Сводная информация о влиянии кишечных микробов и их метаболитов на мозг и печень в клинических исследованиях, связанных с алкоголем.

Сокращения: ↑ указывает на повышение состояния или уровня; ↓ указывает на снижение состояния или уровня; ПЭ, печеночная энцефалопатия; АЛТ, аланинтрансаминаза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ГГT, γ-глутамилтрансфераза; АЦ, алкогольный цирроз печени; MDA, малоновый диальдегид; 4-HNE, 4-гидроксиноненаль; S-NO, S-нитрозотиолы; MHE, минимальная печеночная энцефалопатия; MELD, модель терминальной стадии болезни печени; CTP, классификация Чайлда – Тюркотта – Пью; SIP, профиль воздействия болезни.

5. Перспективы на будущее

Учитывая роль микробиоты и кишечной проницаемости у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя (AUD), было бы разумно изучить микробиоту кишечника как потенциальную цель для снижения опосредованных эффектов алкоголя. Кроме того, хотя алкоголь, безусловно, является движущей силой событий в AUD в кишечнике и печени [34], он также явно имеет тревожную связь с мозгом [97]. Последние достижения в области картирования мозга, нейровизуализации, высокопроизводительного секвенирования ДНК и усовершенствованных вычислительных методов расширили наш подход к пониманию того, как алкоголь влияет на мозг, кишечник и печень [4,158]. Однако возникают трудности, поскольку воздействие микробной среды на хозяина является постоянным, и поэтому его трудно проанализировать в некоторых условиях.

В последние два десятилетия различные исследования определили влияние микробиоты и ее токсичных метаболитов на различные неврологические расстройства и нейровоспаление, а также ее взаимодействие с кишечной (энтеральной) нервной системой (ENS) [159]. Требуются более тщательные исследования, чтобы полностью понять связи кишечник-печень-мозг при алкогольной болезни печени (ALD). Получив адекватную информацию, можно разработать лучший подход с механистической точки зрения к прогнозу, который может быть проверен для уточнения и подтверждения тяжести заболевания. Поскольку алкоголь вызывает сильную зависимость, абстинентное поведение можно уменьшить путем манипулирования микробиомом кишечника и воздержания [160]. Более того, возможная роль блуждающего пути при алкогольной зависимости еще не исследована всесторонне. Следует проводить исследования у активно пьющих и малопьющих алкоголиков, чтобы определить глубину вагусной (от лат. nervus vagus - блуждающий нерв – ред.) передачи сигналов, ее влияние на функцию мозга, ее влияние на поведение при алкоголизме и ее вероятное взаимодействие с системным воспалением [29].

Принимая во внимание сложные нейрональные и гуморальные факторы в оси кишечник – печень – мозг, необходим системный подход, чтобы раскрыть нисходящие пути, которые вызывают патологические изменения в кишечнике, мозге и печени. Кроме того, исследования пациентов с циррозом печени и употребляющих алкоголь в настоящее время немногочисленны и ограничены по этическим соображениям. Пациенты с алкогольным циррозом печени часто включаются в клинические испытания цирроза печени, но количество или продолжительность употребления алкоголя в прошлом или в настоящее время описываются редко.

6. Выводы

Исследования микробиома кишечника стремительно расширяются благодаря недавним достижениям в области высокопроизводительных омик-технологий и позволяют нам лучше понять состав и функциональность такой сложной экосистемы. Убедительные данные свидетельствуют о том, что злоупотребление алкоголем напрямую связано с дисбактериозом кишечной микробиоты и производством токсичных метаболитов.

Дополнительное исследование бактериальных метаболитов и их потенциальных взаимодействий в системе иммунных сигналов кишечника – печени – головного мозга, путей и функций нейронов позволит более полно понять физиологические реакции на алкоголь и микробиом. Несмотря на наши текущие скудные знания о конкретных механизмах, гуморальная, нейрональная и микробная модуляция доказывает многообещающие стратегии для решения неврологических расстройств, связанных с алкогольными заболеваниями. Более глубокое понимание микробной экологии кишечника, метаболизма и сигнальных сетей в организме хозяина может привести к новому поколению стратегий, направленных на микробиом, как для лечения, так и для профилактики.

Литература

1. Firth, J.; Gangwisch, J.E.; Borisini, A.; Wootton, R.E.; Mayer, E.A. Food and mood: How do diet and nutrition affect mental wellbeing? BMJ 2020, 369, m2382. [Google Scholar]
2. Xiao, J.; Wang, F.; Wong, N.-K.; He, J.; Zhang, R.; Sun, R.; Xu, Y.; Liu, Y.; Li, W.; Koike, K.; et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J. Hepatol. 2019, 71, 212–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Gao, B.; Bataller, R. Alcoholic liver disease: Pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011, 141, 1572–1585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Bajaj, J.S. Alcohol, liver disease and the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 235–246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Osna, N.A.; Donohue, T.M., Jr.; Kharbanda, K.K. Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and Current Management. Alcohol Res. 2017, 38, 147–161. [Google Scholar]
6. Gupta, H.; Youn, G.S.; Shin, M.J.; Suk, K.T. Role of Gut Microbiota in Hepatocarcinogenesis. Microorganisms 2019, 7, 121. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Kong, L.-Z.; Chandimali, N.; Han, Y.-H.; Kim, S.-U.; Kim, J.-S.; Kim, S.-U.; Kim, T.-D.; Jeong, D.K.; Sun, H.-N.; Kwon, T. Pathogenesis, Early Diagnosis, and Therapeutic Management of Alcoholic Liver Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2712. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Lang, S.; Schnabl, B. Microbiota and Fatty Liver Disease—The Known, the Unknown, and the Future. Cell Host Microbe 2020, 28, 233–244. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Wang, B.; Yao, M.; Lv, L.; Ling, Z.; Li, L. The Human Microbiota in Health and Disease. Engineering 2017, 3, 71–82. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Liu, Q.; Duan, Z.P.; Ha, D.K.; Bengmark, S.; Kurtovic, J.; Riordan, S.M. Synbiotic modulation of gut flora: Effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology 2004, 39, 1441–1449. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. O’Shea, R.S.; Dasarathy, S.; McCullough, A.J. Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology Alcoholic liver disease. Hepatology 2010, 51, 307–328. [Google Scholar] [PubMed]
13. Mutlu, E.A.; Gillevet, P.M.; Rangwala, H.; Sikaroodi, M.; Naqvi, A.; Engen, P.A.; Kwasny, M.; Lau, C.K.; Keshavarzian, A. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2012, 302, G966–G978. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Zakhari, S.; Li, T.K. Determinants of alcohol use and abuse: Impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology 2007, 46, 2032–2039. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Cani, P.D.; Van Hul, M. Gut microbiota and obesity: Causally linked? Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 14, 401–403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Ryan, F.J.; Ahern, A.M.; Fitzgerald, R.S.; Laserna-Mendieta, E.J.; Power, E.M.; Clooney, A.G.; O’Donoghue, K.W.; McMurdie, P.J.; Iwai, S.; Crits-Christoph, A.; et al. Colonic microbiota is associated with inflammation and host epigenomic alterations in inflammatory bowel disease. Nat. Commun. 2020, 11, 1512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Mancini, A.; Campagna, F.; Amodio, P.; Tuohy, K.M. Gut: Liver: Brain axis: The microbial challenge in the hepatic encephalopathy. Food Funct. 2018, 9, 1373–1388. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Wong, J.M.; de Souza, R.; Kendall, C.W.; Emam, A.; Jenkins, D.J. Colonic health: Fermentation and short chain fatty acids. J. Clin. Gastroenterol. 2006, 40, 235–243. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Scheppach, W. Effects of short chain fatty acids on gut morphology and function. Gut 1994, 35, S35–S38. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Forsythe, P.; Kunze, W.A. Voices from within: Gut microbes and the CNS. Cell Mol. Life Sci. 2013, 70, 55–69. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Hyland, N.P.; Cryan, J.F. Microbe-host interactions: Influence of the gut microbiota on the enteric nervous system. Dev. Biol. 2016, 417, 182–187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Lee, N.Y.; Yoon, S.J.; Han, D.H.; Gupta, H.; Youn, G.S.; Shin, M.J.; Ham, Y.L.; Kwak, M.J.; Kim, B.Y.; Yu, J.S.; et al. Lactobacillus and Pediococcus ameliorate progression of non-alcoholic fatty liver disease through modulation of the gut microbiome. Gut Microbes 2020, 11, 882–899. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Wang, Q.; Wang, B.; Saxena, V.; Miles, L.; Tiao, J.; Mortensen, J.E.; Nathan, J.D. The gut-liver axis: Impact of a mouse model of small-bowel bacterial overgrowth. J. Surg. Res. 2018, 221, 246–256. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Nevzorova, Y.A.; Boyer-Diaz, Z.; Cubero, F.J.; Gracia-Sancho, J. Animal models for liver disease—A practical approach for translational research. J. Hepatol. 2020, 73, 423–440. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e1055. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Ahn, S.B.; Jun, D.W.; Kang, B.-K.; Lim, J.H.; Lim, S.; Chung, M.-J. Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of a Multispecies Probiotic Mixture in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Sci. Rep. 2019, 9, 5688. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Dubinkina, V.B.; Tyakht, A.V.; Odintsova, V.Y.; Yarygin, K.S.; Kovarsky, B.A.; Pavlenko, A.V.; Ischenko, D.S.; Popenko, A.S.; Alexeev, D.G.; Taraskina, A.Y.; et al. Links of gut microbiota composition with alcohol dependence syndrome and alcoholic liver disease. Microbiome 2017, 5, 141. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Mesnage, R.; Teixeira, M.; Mandrioli, D.; Falcioni, L.; Ducarmon, Q.; Zwittink, R.; Amiel, C.; Panoff, J.-M.; Bourne, E.; Savage, E.; et al. Multi-omics phenotyping of the gut-liver axis allows health risk predictability from in vivo subchronic toxicity tests of a low-dose pesticide mixture. bioRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Fülling, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut Microbe to Brain Signaling: What Happens in Vagus. Neuron 2019, 101, 998–1002. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Ahluwalia, V.; Betrapally, N.S.; Hylemon, P.B.; White, M.B.; Gillevet, P.M.; Unser, A.B.; Fagan, A.; Daita, K.; Heuman, D.M.; Zhou, H.; et al. Impaired Gut-Liver-Brain Axis in Patients with Cirrhosis. Sci. Rep. 2016, 6, 26800. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Raj, D.; Tomar, B.; Lahiri, A.; Mulay, S.R. The gut-liver-kidney axis: Novel regulator of fatty liver associated chronic kidney disease. Pharmacol. Res. 2020, 152, 104617. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Zubcevic, J.; Richards, E.M.; Yang, T.; Kim, S.; Sumners, C.; Pepine, C.J.; Raizada, M.K. Impaired Autonomic Nervous System-Microbiome Circuit in Hypertension. Circ. Res. 2019, 125, 104–116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Durack, J.; Lynch, S.V. The gut microbiome: Relationships with disease and opportunities for therapy. J. Exp. Med. 2018, 216, 20–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Albillos, A.; De Gottardi, A.; Rescigno, M. The gut-liver axis in liver disease: Pathophysiological basis for therapy. J. Hepatol. 2020, 72, 558–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Starkel, P.; Schnabl, B. Bidirectional Communication between Liver and Gut during Alcoholic Liver Disease. Semin. Liver Dis. 2016, 36, 331–339. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Bonaz, B.; Bazin, T.; Pellissier, S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front. Neurosci. 2018, 12, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Gilmore, W.; Chikritzhs, T.; Stockwell, T.; Jernigan, D.; Naimi, T.; Gilmore, I. Alcohol: Taking a population perspective. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 426–434. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Puri, P.; Liangpunsakul, S.; Christensen, J.E.; Shah, V.H.; Kamath, P.S.; Gores, G.J.; Walker, S.; Comerford, M.; Katz, B.; Borst, A.; et al. The circulating microbiome signature and inferred functional metagenomics in alcoholic hepatitis. Hepatology 2018, 67, 1284–1302. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Oliphant, K.; Allen-Vercoe, E. Macronutrient metabolism by the human gut microbiome: Major fermentation by-products and their impact on host health. Microbiome 2019, 7, 91. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Bajaj, J.S.; Kakiyama, G.; Zhao, D.; Takei, H.; Fagan, A.; Hylemon, P.; Zhou, H.; Pandak, W.M.; Nittono, H.; Fiehn, O.; et al. Continued Alcohol Misuse in Human Cirrhosis is Associated with an Impaired Gut-Liver Axis. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2017, 41, 1857–1865. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Fukui, H.; Brauner, B.; Bode, J.C.; Bode, C. Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: Reevaluation with an improved chromogenic assay. J. Hepatol. 1991, 12, 162–169. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Rivera, C.A.; Bradford, B.U.; Seabra, V.; Thurman, R.G. Role of endotoxin in the hypermetabolic state after acute ethanol exposure. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 1998, 275, G1252–G1258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Medzhitov, R.; Preston-Hurlburt, P.; Janeway, C.A., Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997, 388, 394–397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Mandrekar, P.; Szabo, G. Signalling pathways in alcohol-induced liver inflammation. J. Hepatol. 2009, 50, 1258–1266. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Wu, D.; Cederbaum, A.I. Oxidative stress and alcoholic liver disease. Semin. Liver Dis. 2009, 29, 141–154. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Yajima, S.; Morisaki, H.; Serita, R.; Suzuki, T.; Katori, N.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Kobayashi, F.; Ishizaka, A.; Takeda, J. Tumor necrosis factor-alpha mediates hyperglycemia-augmented gut barrier dysfunction in endotoxemia. Crit. Care Med. 2009, 37, 1024–1030. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Bode, C.; Bode, J.C. Activation of the innate immune system and alcoholic liver disease: Effects of ethanol per se or enhanced intestinal translocation of bacterial toxins induced by ethanol? Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005, 29, 166S–171S. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Frances, R.; Benlloch, S.; Zapater, P.; Gonzalez, J.M.; Lozano, B.; Munoz, C.; Pascual, S.; Casellas, J.A.; Uceda, F.; Palazon, J.M.; et al. A sequential study of serum bacterial DNA in patients with advanced cirrhosis and ascites. Hepatology 2004, 39, 484–491. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Romics, L., Jr.; Dolganiuc, A.; Kodys, K.; Drechsler, Y.; Oak, S.; Velayudham, A.; Mandrekar, P.; Szabo, G. Selective priming to Toll-like receptor 4 (TLR4), not TLR2, ligands by P. acnes involves up-regulation of MD-2 in mice. Hepatology 2004, 40, 555–564. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Postler, T.S.; Ghosh, S. Understanding the Holobiont: How Microbial Metabolites Affect Human Health and Shape the Immune System. Cell Metab. 2017, 26, 110–130. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Ridlon, J.M.; Harris, S.C.; Bhowmik, S.; Kang, D.J.; Hylemon, P.B. Consequences of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut Microbes 2016, 7, 22–39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Bajaj, J.S.; Hylemon, P.B. Gut–liver axis alterations in alcoholic liver disease: Are bile acids the answer? Hepatology 2018, 67, 2074–2075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Chiang, J.Y. Bile acid metabolism and signaling. Compr. Physiol. 2013, 3, 1191–1212. [Google Scholar] [PubMed]
54. Wahlstrom, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.U.; Backhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Vallim, T.Q.d.A.; Tarling, E.J.; Edwards, P.A. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. Cell Metab. 2013, 17, 657–669. [Google Scholar]
56. Kakiyama, G.; Hylemon, P.B.; Zhou, H.; Pandak, W.M.; Heuman, D.M.; Kang, D.J.; Takei, H.; Nittono, H.; Ridlon, J.M.; Fuchs, M.; et al. Colonic inflammation and secondary bile acids in alcoholic cirrhosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014, 306, G929–G937. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Zeng, H.; Umar, S.; Rust, B.; Lazarova, D.; Bordonaro, M. Secondary Bile Acids and Short Chain Fatty Acids in the Colon: A Focus on Colonic Microbiome, Cell Proliferation, Inflammation, and Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1214. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Jin, M.; Kalainy, S.; Baskota, N.; Chiang, D.; Deehan, E.C.; McDougall, C.; Tandon, P.; Martinez, I.; Cervera, C.; Walter, J.; et al. Faecal microbiota from patients with cirrhosis has a low capacity to ferment non-digestible carbohydrates into short-chain fatty acids. Liver Int. 2019, 39, 1437–1447. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Bajaj, J.S.; Heuman, D.M.; Hylemon, P.B.; Sanyal, A.J.; White, M.B.; Monteith, P.; Noble, N.A.; Unser, A.B.; Daita, K.; Fisher, A.R.; et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J. Hepatol. 2014, 60, 940–947. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Schwabe, R.F.; Seki, E.; Brenner, D.A. Toll-like receptor signaling in the liver. Gastroenterology 2006, 130, 1886–1900. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Rao, R. Endotoxemia and gut barrier dysfunction in alcoholic liver disease. Hepatology 2009, 50, 638–644. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Zeng, T.; Zhang, C.-L.; Xiao, M.; Yang, R.; Xie, K.-Q. Critical Roles of Kupffer Cells in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease: From Basic Science to Clinical Trials. Front. Immunol. 2016, 7, 538. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Seki, E.; De Minicis, S.; Osterreicher, C.H.; Kluwe, J.; Osawa, Y.; Brenner, D.A.; Schwabe, R.F. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat. Med. 2007, 13, 1324–1332. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Leclercq, S.; Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Starkel, P.; Jamar, F.; Mikolajczak, M.; Delzenne, N.M.; de Timary, P. Role of intestinal permeability and inflammation in the biological and behavioral control of alcohol-dependent subjects. Brain Behav. Immun. 2012, 26, 911–918. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Parlesak, A.; Schafer, C.; Schutz, T.; Bode, J.C.; Bode, C. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J. Hepatol. 2000, 32, 742–747. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Achur, R.N.; Freeman, W.M.; Vrana, K.E. Circulating Cytokines as Biomarkers of Alcohol Abuse and Alcoholism. J. Neuroimmune Pharmacol. 2009, 5, 83–91. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Kaur, H.; Bose, C.; Mande, S.S. Tryptophan Metabolism by Gut Microbiome and Gut-Brain-Axis: An in silico Analysis. Front. Neurosci. 2019, 13, 1365. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Mendes, B.G.; Schnabl, B. From intestinal dysbiosis to alcohol-associated liver disease. Clin. Mol. Hepatol. 2020, 26, 595–605. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Forsyth, C.B.; Voigt, R.M.; Burgess, H.J.; Swanson, G.R.; Keshavarzian, A. Circadian rhythms, alcohol and gut interactions. Alcohol 2015, 49, 389–398. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Voigt, R.M.; Summa, K.C.; Forsyth, C.B.; Green, S.J.; Engen, P.; Naqib, A.; Vitaterna, M.H.; Turek, F.W.; Keshavarzian, A. The CircadianClockMutation Promotes Intestinal Dysbiosis. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2016, 40, 335–347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Summa, K.C.; Voigt, R.M.; Forsyth, C.B.; Shaikh, M.; Cavanaugh, K.; Tang, Y.; Vitaterna, M.H.; Song, S.; Turek, F.W.; Keshavarzian, A. Disruption of the Circadian Clock in Mice Increases Intestinal Permeability and Promotes Alcohol-Induced Hepatic Pathology and Inflammation. PLoS ONE 2013, 8, e67102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Furness, J.B. The enteric nervous system and neurogastroenterology. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 286–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Montiel-Castro, A.J.; Cervantes, R.M.G.; Ebravo-Ruiseco, G.; Pacheco-López, G. The microbiota-gut-brain axis: neurobehavioral correlates, health and sociality. Front. Integr. Neurosci. 2013, 7, 70. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Collins, J.; Borojevic, R.; Verdu, E.F.; Huizinga, J.D.; Ratcliffe, E.M. Intestinal microbiota influence the early postnatal development of the enteric nervous system. Neurogastroenterol. Motil. 2014, 26, 98–107. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Obata, Y.; Pachnis, V. The Effect of Microbiota and the Immune System on the Development and Organization of the Enteric Nervous System. Gastroenterology 2016, 151, 836–844. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Brun, P.; Giron, M.C.; Qesari, M.; Porzionato, A.; Caputi, V.; Zoppellaro, C.; Banzato, S.; Grillo, A.R.; Spagnol, L.; De Caro, R.; et al. Toll-Like Receptor 2 Regulates Intestinal Inflammation by Controlling Integrity of the Enteric Nervous System. Gastroenterology 2013, 145, 1323–1333. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Ramos, J.M.P.; Iribarren, P.; Bousset, L.; Melki, R.; Baekelandt, V.; Van Der Perren, A. Peripheral Inflammation Regulates CNS Immune Surveillance Through the Recruitment of Inflammatory Monocytes Upon Systemic α-Synuclein Administration. Front. Immunol. 2019, 10, 80. [Google Scholar]
79. Bajaj, J.S.; Khoruts, A. Microbiota changes and intestinal microbiota transplantation in liver diseases and cirrhosis. J. Hepatol. 2020, 72, 1003–1027. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Wang, S.C.; Chen, Y.C.; Chen, S.J.; Lee, C.H.; Cheng, C.M. Alcohol Addiction, Gut Microbiota, and Alcoholism Treatment: A Review. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6413. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Vallée, A.; LeCarpentier, Y.; Guillevin, R.; Vallée, J.-N. Circadian rhythms, Neuroinflammation and Oxidative Stress in the Story of Parkinson’s Disease. Cells 2020, 9, 314. [Google Scholar]
82. Udoh, U.S.; Valcin, J.A.; Gamble, K.L.; Bailey, S.M. The Molecular Circadian Clock and Alcohol-Induced Liver Injury. Biomolecules 2015, 5, 2504–2537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Macfabe, D.F. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb. Ecol. Health Dis. 2012, 23, 19260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Li, H.; Sun, J.; Du, J.; Wang, F.; Fang, R.; Yu, C.; Xiong, J.; Chen, W.; Lu, Z.; Liu, J. Clostridium butyricum exerts a neuroprotective effect in a mouse model of traumatic brain injury via the gut-brain axis. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 30, e13260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Li, H.; Sun, J.; Wang, F.; Ding, G.; Chen, W.; Fang, R.; Yao, Y.; Pang, M.; Lu, Z.Q.; Liu, J. Sodium butyrate exerts neuroprotective effects by restoring the blood-brain barrier in traumatic brain injury mice. Brain Res. 2016, 1642, 70–78. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Sadler, R.; Cramer, J.V.; Heindl, S.; Kostidis, S.; Betz, D.; Zuurbier, K.R.; Northoff, B.H.; Heijink, M.; Goldberg, M.P.; Plautz, E.J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Improve Poststroke Recovery via Immunological Mechanisms. J. Neurosci. 2020, 40, 1162–1173. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Nøhr, M.K.; Egerod, K.L.; Christiansen, S.H.; Gille, A.; Offermanns, S.; Schwartz, T.W.; Møller, M. Expression of the short chain fatty acid receptor GPR41/FFAR3 in autonomic and somatic sensory ganglia. Neuroscience 2015, 290, 126–137. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Quinn, M.; McMillin, M.; Galindo, C.; Frampton, G.; Pae, H.Y.; DeMorrow, S. Bile acids permeabilize the blood brain barrier after bile duct ligation in rats via Rac1-dependent mechanisms. Dig. Liver Dis. 2014, 46, 527–534. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Del Rio, D.; Zimetti, F.; Caffarra, P.; Tassotti, M.; Bernini, F.; Brighenti, F.; Zini, A.; Zanotti, I. The Gut Microbial Metabolite Trimethylamine-N-Oxide Is Present in Human Cerebrospinal Fluid. Nutrients 2017, 9, 1053. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Lai, N.Y.; Mills, K.; Chiu, I.M. Sensory neuron regulation of gastrointestinal inflammation and bacterial host defence. J. Intern. Med. 2017, 282, 5–23. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Rao, M.; Gershon, M.D. Enteric nervous system development: what could possibly go wrong? Nat. Rev. Neurosci. 2018, 19, 552–565. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Neufeld, K.A.M.; Mao, Y.K.; Bienenstock, J.; Foster, J.A.; Kunze, W.A. The microbiome is essential for normal gut intrinsic primary afferent neuron excitability in the mouse. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 25, e183–e188. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Caspani, G.; Swann, J.R. Small talk: microbial metabolites involved in the signaling from microbiota to brain. Curr. Opin. Pharmacol. 2019, 48, 99–106. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Morley, K.C.; Lagopoulos, J.; Logge, W.; Baillie, A.J.; Adams, C.; Haber, P. Brain GABA levels are reduced in alcoholic liver disease: A proton magnetic resonance spectroscopy study. Addict. Biol. 2020, 25, e12702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Rothhammer, V.; Mascanfroni, I.D.; Bunse, L.; Takenaka, M.C.; Kenison, J.E.; Mayo, L.; Chao, C.C.; Patel, B.; Yan, R.; Blain, M.; et al. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor. Nat. Med. 2016, 22, 586–597. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Cenit, M.C.; Sanz, Y.; Codoner-Franch, P. Influence of gut microbiota on neuropsychiatric disorders. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 5486–5498. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Stärkel, P.; Leclercq, S.; Delzenne, N.M.; de Timary, P. Chapter 17—Alcohol-Dependence and the Microbiota-Gut-Brain Axis. In The Gut-Brain Axis; Hyland, N., Stanton, C., Eds.; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 2016; pp. 363–390. [Google Scholar]
98. Peng, B.; Yang, Q.; Joshi, R.B.; Liu, Y.; Akbar, M.; Song, B.; Zhou, S.; Wang, X. Role of Alcohol Drinking in Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Disease, and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2316. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Dunn, W.; Shah, V.H. Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease. Clin. Liver Dis. 2016, 20, 445–456. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Ohashi, K.; Pimienta, M.; Seki, E. Alcoholic liver disease: A current molecular and clinical perspective. Liver Res. 2018, 2, 161–172. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Crabb, D.W.; Im, G.Y.; Szabo, G.; Mellinger, J.L.; Lucey, M.R. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020, 71, 306–333. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Williams, R. Review article: Bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 25 (Suppl. S1), 17–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Haussinger, D.; Kircheis, G.; Fischer, R.; Schliess, F.; vom Dahl, S. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: A clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema? J. Hepatol. 2000, 32, 1035–1038. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Görg, B.; Karababa, A.; Häussinger, D. Hepatic Encephalopathy and Astrocyte Senescence. J. Clin. Exp. Hepatol. 2018, 8, 294–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Bajaj, J.S.; Ridlon, J.M.; Hylemon, P.B.; Thacker, L.R.; Heuman, D.M.; Smith, S.; Sikaroodi, M.; Gillevet, P.M. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2012, 302, G168–G175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Temko, J.E.; Bouhlal, S.; Farokhnia, M.; Lee, M.R.; Cryan, J.F.; Leggio, L. The Microbiota, the Gut and the Brain in Eating and Alcohol Use Disorders: A ‘Menage a Trois’? Alcohol Alcohol. 2017, 52, 403–413. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Schnabl, B.; Brenner, D.A. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. Gastroenterology 2014, 146, 1513–1524. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Hartmann, P.; Seebauer, C.T.; Schnabl, B. Alcoholic Liver Disease: The Gut Microbiome and Liver Cross Talk. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2015, 39, 763–775. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Hartmann, P.; Chen, P.; Wang, H.J.; Wang, L.; McCole, D.F.; Brandl, K.; Starkel, P.; Belzer, C.; Hellerbrand, C.; Tsukamoto, H.; et al. Deficiency of intestinal mucin-2 ameliorates experimental alcoholic liver disease in mice. Hepatology 2013, 58, 108–119. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Davis, B.C.; Bajaj, J.S. Effects of Alcohol on the Brain in Cirrhosis: Beyond Hepatic Encephalopathy. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2018, 42, 660–667. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Felger, J.C.; Lotrich, F.E. Inflammatory cytokines in depression: Neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience 2013, 246, 199–229. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Tang, W.H.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Roberts, C.B.F.; Walker, C.K. The human brain microbiome; there are bacteria in our brains! In Proceedings of the 2018 Neuroscience Meeting Planner, San Diego, CA, USA, 20 July 2018. [Google Scholar]
114. Kaelberer, M.M.; Buchanan, K.L.; Klein, M.E.; Barth, B.B.; Montoya, M.M.; Shen, X.; Bohórquez, D.V. A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science 2018, 361, eaat5236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Freeman, K.; Brureau, A.; Vadigepalli, R.; Staehle, M.M.; Brureau, M.M.; Gonye, G.E.; Hoek, J.B.; Hooper, D.C.; Schwaber, J.S. Temporal changes in innate immune signals in a rat model of alcohol withdrawal in emotional and cardiorespiratory homeostatic nuclei. J. Neuroinflammation. 2012, 9, 97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Butterworth, R.F. The liver–brain axis in liver failure: neuroinflammation and encephalopathy. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 522–528. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Butterworth, R.F. Thiamine deficiency-related brain dysfunction in chronic liver failure. Metab. Brain Dis. 2009, 24, 189–196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Sung, H.; Kim, S.W.; Hong, M.; Suk, K.T. Microbiota-based treatments in alcoholic liver disease. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 6673–6682. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Simon-O’Brien, E.; Alaux-Cantin, S.; Warnault, V.; Buttolo, R.; Naassila, M.; Vilpoux, C. The histone deacetylase inhibitor sodium butyrate decreases excessive ethanol intake in dependent animals. Addict. Biol. 2015, 20, 676–689. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Chen, J.; Xuan, Y.H.; Luo, M.X.; Ni, X.G.; Ling, L.Q.; Hu, S.J.; Chen, J.Q.; Xu, J.Y.; Jiang, L.Y.; Si, W.Z.; et al. Kaempferol alleviates acute alcoholic liver injury in mice by regulating intestinal tight junction proteins and butyrate receptors and transporters. Toxicology 2020, 429, 152338. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Martin, R.; Miquel, S.; Chain, F.; Natividad, J.M.; Jury, J.; Lu, J.; Sokol, H.; Theodorou, V.; Bercik, P.; Verdu, E.F.; et al. Faecalibacterium prausnitzii prevents physiological damages in a chronic low-grade inflammation murine model. BMC Microbiol. 2015, 15, 67. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Roychowdhury, S.; Glueck, B.; Han, Y.; Mohammad, M.A.; Cresci, G.A.M. A Designer Synbiotic Attenuates Chronic-Binge Ethanol-Induced Gut-Liver Injury in Mice. Nutrients 2019, 11, 97. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Sampson, T.R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G.G.; Ilhan, Z.E.; Challis, C.; Schretter, C.E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016, 167, 1469–1480.e1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Zhang, J.; Lu, Y.; Yang, X.; Zhao, Y. Supplementation of okra seed oil ameliorates ethanol-induced liver injury and modulates gut microbiota dysbiosis in mice. Food Funct. 2019, 10, 6385–6398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Bravo, J.A.; Forsythe, P.; Chew, M.V.; Escaravage, E.; Savignac, H.M.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16050–16055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Forsyth, C.B.; Farhadi, A.; Jakate, S.M.; Tang, Y.; Shaikh, M.; Keshavarzian, A. Lactobacillus GG treatment ameliorates alcohol-induced intestinal oxidative stress, gut leakiness, and liver injury in a rat model of alcoholic steatohepatitis. Alcohol 2009, 43, 163–172. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Shen, H.; Guan, Q.; Zhang, X.; Yuan, C.; Tan, Z.; Zhai, L.; Hao, Y.; Gu, Y.; Han, C. New mechanism of neuroinflammation in Alzheimer’s disease: The activation of NLRP3 inflammasome mediated by gut microbiota. Prog. Neur. Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2020, 100, 109884. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Iracheta-Vellve, A.; Petrasek, J.; Satishchandran, A.; Gyongyosi, B.; Saha, B.; Kodys, K.; Fitzgerald, K.A.; Kurt-Jones, E.A.; Szabo, G. Inhibition of sterile danger signals, uric acid and ATP, prevents inflammasome activation and protects from alcoholic steatohepatitis in mice. J. Hepatol. 2015, 63, 1147–1155. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Blanco, A.M.; Vallés, S.L.; Pascual, M.; Guerri, C. Involvement of TLR4/Type I IL-1 Receptor Signaling in the Induction of Inflammatory Mediators and Cell Death Induced by Ethanol in Cultured Astrocytes. J. Immunol. 2005, 175, 6893–6899. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Fernandez-Lizarbe, S.; Pascual, M.; Guerri, C. Critical Role of TLR4 Response in the Activation of Microglia Induced by Ethanol. J. Immunol. 2009, 183, 4733–4744. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Hritz, I.; Mandrekar, P.; Velayudham, A.; Catalano, D.; Dolganiuc, A.; Kodys, K.; Kurt-Jones, E.; Szabo, G. The critical role of toll-like receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the common TLR adapter MyD88. Hepatology 2008, 48, 1224–1231. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Shukla, P.K.; Meena, A.S.; Rao, R. Prevention and mitigation of alcohol-induced neuroinflammation by Lactobacillus plantarum by an EGF receptor-dependent mechanism. Nutr. Neurosci. 2020, 10, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Fang, T.J.; Guo, J.-T.; Lin, M.-K.; Lee, M.-S.; Chen, Y.-L.; Lin, W.-H. Protective effects of Lactobacillus plantarum against chronic alcohol-induced liver injury in the murine model. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103, 8597–8608. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Lowe, P.; Gyongyosi, B.; Satishchandran, A.; Iracheta-Vellve, A.; Cho, Y.; Ambade, A.; Szabo, G. Reduced gut microbiome protects from alcohol-induced neuroinflammation and alters intestinal and brain inflammasome expression. J. Neuroinflammation 2018, 15, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Lowe, P.P.; Gyongyosi, B.; Satishchandran, A.; Iracheta-Vellve, A.; Ambade, A.; Kodys, K.; Catalano, D.; Ward, D.V.; Szabo, G. Alcohol-related changes in the intestinal microbiome influence neutrophil infiltration, inflammation and steatosis in early alcoholic hepatitis in mice. PLoS ONE 2017, 12, e0174544. [Google Scholar]
136. Gorky, J.; Schwaber, J.S. The role of the gut–brain axis in alcohol use disorders. Prog. Neur. Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2016, 65, 234–241. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Slyepchenko, A.; Carvalho, A.F.; Cha, D.S.; Kasper, S.; McIntyre, R.S. Gut Emotions—Mechanisms of Action of Probiotics as Novel Therapeutic Targets for Depression and Anxiety Disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2015, 13, 1770–1786. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Hoyles, L.; Snelling, T.; Umlai, U.-K.; Nicholson, J.K.; Carding, S.R.; Glen, R.C.; McArthur, S. Microbiome–host systems interactions: Protective effects of propionate upon the blood–brain barrier. Microbiome 2018, 6, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Daubioul, C.; Rousseau, N.; Demeure, R.; Gallez, B.; Taper, H.; Declerck, B.; Delzenne, N.M. Dietary Fructans, but Not Cellulose, Decrease Triglyceride Accumulation in the Liver of Obese Zucker fa/fa Rats. J. Nutr. 2002, 132, 967–973. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Hage, R.E.; Hernandez-Sanabria, E.; Arroyo, M.C.; Wiele, T.V.d. Supplementation of a propionate-producing consortium improves markers of insulin resistance in an in vitro model of gut-liver axis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020, 318, E742–E749. [Google Scholar] [CrossRef]
141. O’Hagan, C.; Li, J.V.; Marchesi, J.R.; Plummer, S.; Garaiova, I.; Good, M.A. Long-term multi-species Lactobacillus and Bifidobacterium dietary supplement enhances memory and changes regional brain metabolites in middle-aged rats. Neurobiol. Learn. Mem. 2017, 144, 36–47. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Harris, J.L.; Choi, I.-Y.; Brooks, W.M. Probing astrocyte metabolism in vivo: Proton magnetic resonance spectroscopy in the injured and aging brain. Front. Aging Neurosci. 2015, 7, 202. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Jadhav, K.S.; Peterson, V.L.; Halfon, O.; Ahern, G.; Fouhy, F.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Boutrel, B. Gut microbiome correlates with altered striatal dopamine receptor expression in a model of compulsive alcohol seeking. Neuropharmacology 2018, 141, 249–259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Szabo, G.; Lippai, D. Converging actions of alcohol on liver and brain immune signaling. Int. Rev. Neurobiol. 2014, 118, 359–380. [Google Scholar] [PubMed]
145. Jalan, R.; Turjanski, N.; Taylor-Robinson, S.D.; Koepp, M.J.; Richardson, M.P.; Wilson, J.A.; Bell, J.D.; Brooks, D.J. Increased availability of central benzodiazepine receptors in patients with chronic hepatic encephalopathy and alcohol related cirrhosis. Gut 2000, 46, 546–552. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Huffman, W.J.; Subramaniyan, S.; Rodriguiz, R.M.; Wetsel, W.C.; Grill, W.M.; Terrando, N. Modulation of neuroinflammation and memory dysfunction using percutaneous vagus nerve stimulation in mice. Brain Stimulation. 2019, 12, 19–29. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Perez-Burgos, A.; Wang, B.; Mao, Y.-K.; Mistry, B.; Neufeld, K.-A.M.; Bienenstock, J.; Kunze, W. Psychoactive bacteriaLactobacillus rhamnosus(JB-1) elicits rapid frequency facilitation in vagal afferents. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2013, 304, G211–G220. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Sgritta, M.; Dooling, S.W.; Buffington, S.A.; Momin, E.N.; Francis, M.B.; Britton, R.A.; Costa-Mattioli, M. Mechanisms Underlying Microbial-Mediated Changes in Social Behavior in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder. Neuron 2019, 101, 246–259. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Ahluwalia, V.; Wade, J.B.; Moeller, F.G.; White, M.B.; Unser, A.B.; Gavis, E.A.; Sterling, R.K.; Stravitz, R.T.; Sanyal, A.J.; Siddiqui, M.S.; et al. The etiology of cirrhosis is a strong determinant of brain reserve: A multimodal magnetic resonance imaging study. Liver Transpl. 2015, 21, 1123–1132. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Hatton, G.; Shawcross, D.L. Is treating the gut microbiome the key to achieving better outcomes in cirrhosis? Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 13, 1–2. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Bajaj, J.S.; Gillevet, P.M.; Patel, N.R.; Ahluwalia, V.; Ridlon, J.M.; Kettenmann, B.; Schubert, C.M.; Sikaroodi, M.; Heuman, D.M.; Crossey, M.M.E.; et al. A longitudinal systems biology analysis of lactulose withdrawal in hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 2012, 27, 205–215. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Bajaj, J.S.; Heuman, D.M.; Sanyal, A.J.; Hylemon, P.B.; Sterling, R.K.; Stravitz, R.T.; Fuchs, M.; Ridlon, J.M.; Daita, K.; Monteith, P.; et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. PLoS ONE 2013, 8, e60042. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Hathout, L.; Huang, J.; Zamani, A.; Morioka, C.; El-Saden, S. White matter changes in chronic alcoholic liver disease: Hypothesized association and putative biochemical mechanisms. Med. Hypotheses. 2015, 85, 825–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Maharshi, S.; Sharma, B.C.; Sachdeva, S.; Srivastava, S.; Sharma, P. Efficacy of Nutritional Therapy for Patients With Cirrhosis and Minimal Hepatic Encephalopathy in a Randomized Trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 454–460.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Loguercio, C.; Federico, A.; Tuccillo, C.; Terracciano, F.; D’Auria, M.V.; De Simone, C.; Blanco, C.D.V. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J. Clin. Gastroenterol. 2005, 39, 540–543. [Google Scholar] [PubMed]
156. Dhiman, R.K.; Rana, B.; Agrawal, S.; Garg, A.; Chopra, M.; Thumburu, K.K.; Khattri, A.; Malhotra, S.; Duseja, A.; Chawla, Y.K. Probiotic VSL#3 Reduces Liver Disease Severity and Hospitalization in Patients With Cirrhosis: A Randomized, Controlled Trial. Gastroenterology 2014, 147, 1327–1337.e1323. [Google Scholar] [PubMed]
157. Ziada, D.H.; Soliman, H.H.; El Yamany, S.A.; Hamisa, M.F.; Hasan, A.M. Can Lactobacillus acidophilus improve minimal hepatic encephalopathy? A neurometabolite study using magnetic resonance spectroscopy. Arab. J. Gastroenterol. 2013, 14, 116–122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Oliveira, A.M.d.; Paulino, M.V.; Vieira, A.P.F.; McKinney, A.M.; Rocha, A.J.d.; Santos, G.T.d.; Leite, C.d.C.; Godoy, L.F.d.S.; Lucato, L.T. Imaging Patterns of Toxic and Metabolic Brain Disorders. RadioGraphics 2019, 39, 1672–1695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Sarkar, A.; Lehto, S.M.; Harty, S.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Burnet, P.W.J. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria–Gut–Brain Signals. Trends Neurosci. 2016, 39, 763–781. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Han, S.H.; Suk, K.T.; Kim, D.J.; Kim, M.Y.; Baik, S.K.; Kim, Y.D.; Cheon, G.J.; Choi, D.H.; Ham, Y.L.; Shin, D.H.; et al. Effects of probiotics (cultured Lactobacillus subtilis/Streptococcus faecium) in the treatment of alcoholic hepatitis: Randomized-controlled multicenter study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 27, 1300–1306. [Google Scholar] [CrossRef]