ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
СОДЕРЖАНИЕ
За последнее десятилетие возросшие исследования в области изучения оси кишечник – печень – мозг в медицине дали убедительные доказательства, свидетельствующие о сильной связи между алкогольными заболеваниями печени (ALD или alcoholic liver diseases) и головным мозгом, включая печеночную энцефалопатию или другие подобные заболевания мозга. В оси кишечник–мозг предполагается, что хроническое, вызванное алкоголем, низкосортное системное воспаление является основной патофизиологией когнитивных дисфункций у пациентов с ALD. Однако роль микробиоты кишечника и ее метаболитов остается неясной. Эубиоз микробиома кишечника имеет решающее значение, поскольку дисбактериоз между автохтонными бактериями и патобионтами приводит к кишечному инсульту, повреждению печени и нейровоспалению. Восстановление дисбактериоза с помощью модулирующих факторов, таких как воздержание от алкоголя, повышение численности комменсальных бактерий, поддержание короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике или стимуляция блуждающего нерва, может быть полезным для облегчения прогрессирования заболевания. В этом обзоре мы суммируем патогенетические механизмы, связанные с осью кишечник – печень – мозг в развитии и прогрессировании заболеваний мозга, связанных с ALD, как на экспериментальных моделях, так и на людях. Кроме того, мы обсуждаем терапевтический потенциал и направления будущих исследований в отношении оси кишечник – печень – мозг.
За последние несколько десятилетий поддержание правильной диеты оказалось трудным для многих людей во всем мире, поскольку социальные факторы и более малоподвижный образ жизни часто приводят к неправильному выбору для здоровья [1]. Кроме того, употребление алкоголя довольно распространено в повседневной жизни, вызывая заболевания печени, на которые приходится примерно 4% всех смертей во всем мире [2].
Алкогольная болезнь печени (ALD) включает широкий спектр от простого обратимого стеатоза до стеатогепатита, за которым следует фиброз, характерный для цирроза, что в конечном итоге приводит к гепатоцеллюлярной карциноме. Тем не менее алкогольный цирроз печени (АЦ или англ. AC - alcoholic cirrhosis) является наиболее частой причиной смерти при ALD [3,4]. С патофизиологической точки зрения, многофакторные пути ответственны за вызванный алкоголем стеатоз, который является ранним признаком повреждения печени у пьющих взрослых людей. Окисление этанола и его первого продукта метаболизма, ацетальдегида, продуцирует несколько других кофакторов, которые участвуют в клеточных окислительно-восстановительных реакциях и отвечают за усиление экспрессии липогенных генов, одновременно снижая экспрессию липолитических генов. Это действие способствует накоплению липидов и снижению окисления жирных кислот в гепатоцитах [5]. Более того, поражение печени может быть усилено сопутствующими заболеваниями, такими как хронический вирусный гепатит, неалкогольная жировая дистрофия печени и эпигенетические факторы [6,7].
Основными методами, с помощью которых кишечник связывается с печенью, являются печеночная воротная вена, печеночная билиарная система (желчная система печени) и использование других потенциальных промежуточных веществ для поддержания нормальных физиологических условий [8]. Как естественный обитатель кишечника, микробиота кишечника вносит неоценимый вклад в здоровье кишечника, а также в патофизиологию множества заболеваний [9,10,11]. Прием алкоголя изменяет различные метаболические и биохимические процессы, которые еще больше усугубляются чрезмерным потреблением алкоголя. В конечном итоге это приводит к серии гепатоцеллюлярных изменений, достигающих кульминации в циррозе и гепатоцеллюлярной карциноме [3,12].
Похоже, что множество факторов, ответственных за модуляцию ALD, включая наследственность, пол и злоупотребление алкоголем, сами по себе не приводят к заболеванию печени. Нарушение кишечной микробиоты также важно и недавно было идентифицировано как потенциально модифицируемая терапевтическая мишень при прогрессировании ALD [4,13,14]. Более того, микробиом кишечника также связан с ожирением и воспалительными желудочно-кишечными расстройствами [15,16]. Что касается собственного роста бактерий и клеточных процессов, они используют принятые внутрь пищевые компоненты, производя многочисленные метаболиты, которые влияют на здоровье хозяина, а также представляют потенциальный риск заболеваний [17,18,19].
Было показано, что микрофлора кишечника и ее метаболиты играют роль в изменении функции кишечной (энтеральной) нервной системы (ENS). Растет число исследований, связывающих микробиом кишечника с функционированием и ростом центральной нервной системы (ЦНС), что в настоящее время является новым, ожидаемым сдвигом в области неврологии. Некоторые исследования показывают, что состав микробиоты кишечника и расстройства мозга, такие как депрессия и хронический стресс, взаимосвязаны и такая связь называется «осью кишечник-мозг». Эта область требует дальнейшего изучения, особенно с учетом ее потенциальных терапевтических возможностей [20,21].
В последние годы ученые подтвердили роль микробиома кишечника в поддержании нормальной физиологии и подтвердили симбиоз хозяина и биома. Нарушение микробиома создает нагрузку на нормальные физиологические функции хозяина, тем самым способствуя прогрессированию болезни. Для таких случаев ученые разрабатывают новые модели для изучения желудочно-кишечных заболеваний печени и путей, облегчающих межорганные взаимодействия во время биологических событий. Продолжаются доклинические исследования на животных [22,23,24], клинические испытания на людях и омические исследования под руководством искусственного интеллекта [25,26,27,28], которые начали прояснять биологические и клеточные события, происходящие на стыках кишечника и печени [4]. Кроме того, исследования микробиома кишечника вызвали новую парадигму связи оси кишечник–мозг, продемонстрировав, что кишечные микробы и мозг тесно связаны в двунаправленных функциях нейронов в ЦНС [29]. Здесь мы рассмотрели биологическое пересечение заболевания печени и микробиоты кишечника в сочетании с третьим пересечением, «мозгом». Кроме того, мы исследовали гипотезу о том, что кишечные бактерии вносят существенный вклад в прогрессирование ALD, влияя на психическое здоровье и вызывая дисгармонию между внутренними системами хозяина.
2. Связь между кишечником, печенью и мозгом при алкогольной болезни печени.
Микробиота кишечника функционирует как выдающийся, но естественный источник метаболитов, биоактивных молекул и эндотоксинов, которые регулируют не только физиологию желудочно-кишечного тракта, но и другие органы, включая мозг, почки и сердечно-сосудистую систему [30,31,32]. Эти микробы не только поддерживают межорганную коммуникацию, но также являются определяющим фактором в запуске патофизиологических изменений при многих заболеваниях [33]. Анатомия печени обеспечивает двунаправленную связь с кишечником через печеночную портальную систему, которая переносит полученные из кишечника продукты метаболизма непосредственно в печень. Кроме того, желчные пути и системная циркуляция обеспечивают платформу для обратной связи печени с кишечником, печень выделяет желчные кислоты и другие биоактивные молекулы, которые действуют как механизм обратной связи между кишечником и печенью [34].
Хроническое употребление алкоголя изменяет микробный состав, что нарушает барьер слизистой оболочки кишечника и тем самым ставит под угрозу гомеостаз кишечника, который поддерживается сегрегацией микробиоты и иммунных клеток хозяина [35]. Между тем, ЦНС также взаимодействует с кишечником через ось кишечник-мозг, чтобы облегчить физиологическое восприятие тела хозяина. Эта двунаправленная коммуникация обеспечивается иммунными клетками и гормонами, которые проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) посредством парасимпатической нервной активности [36].
Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD) и хроническое употребление алкоголя, широко распространены во всем мире и наносят неисчислимый экономический и физиологический ущерб [37]. Злоупотребление алкоголем было связано с изменениями микробного состава, влияющими на проницаемость кишечника, что подвергает печень неблагоприятным событиям у пациентов с ALD [38]. Более того, это прямое взаимодействие между кишечником и печенью обеспечивает основной путь развития и прогрессирования ALD по оси кишечник-печень. Такое прогрессирование поддерживается различными факторами, в том числе желчными кислотами и их конъюгатами, возникающими в результате действия бактерий в кишечнике и энтерогепатической циркуляции обратно в печень через воротную вену печени [35,39]. Печень очень чувствительна к конечным продуктам бактериального метаболизма, и эта сильная реакция, вероятно, влияет на функции печени при пробуждении, влияя на модуляцию микробиоты и физиологии хозяина [40].
Липополисахарид (LPS), эндотоксин, продуцируемый грамотрицательными бактериями, является одним из основных факторов патогенеза ALD. Средние уровни сывороточного LPS положительно связаны со стадиями ALD в предыдущих исследованиях [41,42]. Путь toll-подобного рецептора 4 (TLR4) активируется, когда комплекс LPS с LPS-связывающим белком связывается с TLR4 [43]. Этот нисходящий сигнальный путь активирует клетки Купфера и высвобождение цитокинов, вызывающих повреждение гепатоцитов [44,45,46,47]. Помимо LPS, другие бактериальные продукты, включая пептидогликан, липотейхоевую кислоту, порин и флагеллин, также могут перемещаться из кишечника в портальные тракты и печень. Бактериальные частицы также попадают и в циркулирующую кровь [48,49].
Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и вторичные желчные кислоты (вторичные Bas - secondary bile acids) - это два основных типа метаболитов, продуцируемых микробиотой кишечника [50]. Вторичные BAs представляют собой биохимически модифицированные бактериальные метаболиты (образуются из первичных BAs в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры), тогда как SCFAs продуцируются из пищевых компонентов микробиотой кишечника.
Будучи амфипатическими по своей природе (имеют в своём составе расположенные с разных сторон участки, области с противоположными — гидрофильными и гидрофобными — свойствами (о молекулах) – ред.), первичные BAs представляют собой плейотропные сигнальные молекулы, которые синтезируются в печени и подвергаются массивной биоконверсии при попадании в кишечник. Это играет важную роль в усвоении питательных веществ, поскольку ферментативное действие кишечной микробиоты способствует всасыванию липидов и липофильных витаминов из пищевых компонентов [51]. Более 95% от общего количества BAs реабсорбируются за счет активного транспорта и трансдиффузируют через энтероциты (клетки эпителия кишечника – ред.), снова секретируя в печень через синусоиду печени через портальную циркуляцию печени. Этот энтеро-печеночный цикл строго контролируется факторами в просвете кишечника, слизистой оболочкой кишечника, гепатоцитами, а также местным и системным воспалением. Эта регуляция поддерживает кишечную BA на уровне, необходимом для удовлетворения потребностей кишечника, что определяет эффективность энтеро-печеночного цикла и сохраняет бдительность в отношении избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Кроме того, регуляция BA также играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза липидов и стеролов в организме [52, 53, 54, 55]. В то время как BAs объединяются в кишечнике для удовлетворения спроса, этот пул позже служит основным субстратом для бактериальной биотрансформации первичной BA во вторичную BA в толстой кишке. Хроническое употребление алкоголя было связано с повышенным соотношением вторичной BA к первичной BA у пациентов с АЦ (alcoholic cirrhosis - алкогольным циррозом печени) [56].
В предыдущих исследованиях было показано, что SCFAs (ацетат, бутират и пропионат) не только поддерживают барьеры кишечного эпителия, обеспечивая энергией энтероциты, но также способствуют противовоспалительной активности в кишечнике посредством иммуномодуляции [57]. Было показано, что хроническое употребление алкоголя ухудшает продукцию SCFAs из-за аномальной микробиоты, демонстрирующей сниженную биосинтетическую активность, и, следовательно, снижение содержания SCFAs в фекалиях наблюдалось у пациентов с алкогольным циррозом печени [58]. Наблюдаемые при AUD аномальные бактериальные метаболиты являются следствием сдвигов в составе бактериального сообщества на таксономических уровнях. В стуле пациентов с алкогольным циррозом печени (АЦ) в изобилии уменьшаются полезные таксоны в пределах типа Firmicutes и Bacteroidetes, такие как Lachnospiraceae, Roseburia, Ruminococcaceae, Blautia и Bacteroidaceae; напротив, организмы в типах Protobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes, такие как Enterobacteriaceae, Porphyromonadaceae и Streptococcaceae, резко увеличиваются в изобилии. [59,60].
Нарушение кишечного эпителиального барьера позволяет молекулярным паттернам, связанным с микробами (MAMPs - microbe-associated molecular patterns – см. PAMPs), перемещаться во внекишечное пространство и циркулировать через системный кровоток в печени, вызывая патофизиологические состояния [61,62]. MAMPs, такие как липополисахариды (LPS), пептидогликан или бактериальная ДНК, служат лигандами для рецепторов распознавания образов на клетках Купфера [63] и звездчатых клетках печени [64], вызывая провоспалительный ответ. Toll-подобные рецепторы, рецепторы распознавания образов, являются первичными рецепторами, опосредующими воспалительные реакции, необходимые для уничтожения патогенов. Однако непрерывное воздействие таких стимулов приводит к строгой активации нижестоящих провоспалительных сигнальных механизмов, индуцируя воспаление, а также способствуя фиброзу через активацию звездчатых клеток печени. Этот механизм был подтвержден несколькими исследованиями, которые предоставили доказательства повышения уровня эндотоксинов крови (LPS и пептидогликанов) у пациентов с ALD. Эти данные еще больше подтверждают гипотезу о том, что транслокация эндотоксина из кишечника в печень через печеночный портал или системный кровоток связана с тяжестью заболевания на различных стадиях ALD [65,66]. Кроме того, высокий уровень цитокинов в крови и увеличение циркулирующей бактериальной ДНК хорошо коррелировали с серьезностью и прогрессированием алкогольного гепатита (АГ или англ. AH - alcoholic hepatitis) [38,67].
Поэтому представляется разумным оценить, инициируются ли эти быстрые провоспалительные реакции транслокацией бактериальных продуктов через кишечный барьер. Кроме того, микробиота кишечника может метаболизировать физиологически жизненно важную аминокислоту триптофан в индол и его производные; этот процесс может ограничивать доступность триптофана [68], и недавно этот механизм был тщательно рассмотрен Beatriz et al., где они подтвердили нарушение регуляции метаболизма триптофана при заболеваниях печени, связанных с алкоголем [69].
Кроме того, нарушение циркадного ритма или мутация в циркадном гене отчетливо влияет на проницаемость кишечника [70], и это изменение в экспрессии генов заметно ухудшает вызванный алкоголем дисбиоз кишечника, повреждение печени и воспаление печени, как показали исследования in vitro и in vivo [71, 72].
Экологическая система микробиома кишечника очень обширна и не ограничивается желудочно-кишечной системой. Состав, относительное количество и биоактивность кишечных микробов не только влияют на функцию кишечника и печени, но также имеют последствия для функции мозга, поведения и настроения [73,74]. В недавних исследованиях кишечная микробиота стала ключевым регулятором нервного развития и поведения при заболеваниях мозга.
Ряд предыдущих исследований был проведен с целью выяснить основные механизмы микробиоты кишечника, поскольку они связаны с нарушениями мозга через кишечную нервную систему (ENS) и метаболические пути. Предыдущие исследования показали, что бактериальные метаболиты могут проникать в мозг через ГЭБ через сенсорные нервы, которые иннервируют кишечник. Большинство прямых и непрямых путей, включая двунаправленную передачу от блуждающего нерва к мозгу, периферические иммунные ответы, метаболизм триптофана, передачу сигналов гормонов и бактериальные метаболиты, такие как SCFAs и другие побочные продукты ферментации, в определенной степени влияют на функцию мозга [75, 76,77,78].
Кроме того, ось кишечник – мозг также играет важную роль при заболеваниях печени, включая алкогольную болезнь печени (ALD) и печеночную энцефалопатию (ПЭ или анл. HE - hepatic encephalopathy) [17,79,80]. Leclercq et al. предоставили подтверждающие клинические данные, которые показали, что повышенная проницаемость кишечника коррелировала с повышенной тревожностью, депрессией и тягой к алкоголю у пациентов с AUD [65]. Другой аспект, влияющий на взаимодействие кишечника и мозга, - это центральные регулирующие циркадные механизмы в мозге, которые могут изменять циркадные часы в желудочно-кишечном тракте, что приводит к восприимчивости к патофизиологии кишечника. Поскольку употребление алкоголя имеет тревожную связь с циркадными часами, это еще больше усугубляет влияние алкоголя на целостность кишечного барьера и может сыграть потенциальную роль в травмах печени и головного мозга [70,81,82]. Принимая во внимание природу алкоголизма, стратегии предотвращения рецидивов после отмены часто неэффективны, а текущие подходы к лечению требуют серьезного пересмотра; сосредоточение внимания на микробиоме может дать потенциальные терапевтические цели для уменьшения психологических симптомов, связанных с опосредованной AUD дисгармонией оси кишечник-мозг.
Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) синтезируются микробиотой кишечника путем ферментации пищевых компонентов, которые генерируют энергию для хозяина и обеспечивают подходящую среду для роста бактерий. SCFAs также стимулируют кровоток в толстой кишке и помогают целостности ГЭБ при доступе через большой круг кровообращения [83]. В исследованиях на животных внутривенное или внутрибрюшинное введение бутирата натрия после черепно-мозговой травмы может предотвратить распад ГЭБ и способствовать нейрогенезу [84,85,86]. SCFAs также имеют тенденцию взаимодействовать посредством симпатического вмешательства верхних шейных ганглиев, формируя физиологические рефлексы между ЦНС и кишечником [87]. Поэтому вполне вероятно, что регулирование уровней SCFAs может быть полезным для предотвращения дисфункции мозга.
Подобно SCFAs, вторичные BAs, такие как дезоксихолевая кислота, были обнаружены в ЦНС, модулируя проницаемость ГЭБ посредством разрушения плотных контактов [88]. Другой бактериальный метаболит, триметиламин, и продукт его каталитического окисления, триметиламин-N-оксид (ТМАО), были обнаружены в ЦНС, что еще раз подтверждает тот факт, что бактериальные метаболиты могут пересекать ГЭБ [89].
Кишечная нервная система (ENS) в желудочно-кишечном тракте обнаруживает патогены и действует против них, генерируя необходимую защитную реакцию. Эти внутренние нейроглиальные цепи служат связью между кишечником и мозгом и определяют присутствие бактериальных метаболитов и передают информацию в мозг, чтобы инициировать соответствующий ответ. Частично этот ответ может включать активацию нейронов, которые привлекают иммунные клетки для модуляции местного воспаления тканей, прочно связывая иммунный ответ с осью кишечник – мозг [90,91]. Кроме того, у свободных от микробов мышей была обнаружена пониженная гипервозбудимость сенсорных нейронов кишечника, что еще раз подчеркивает связь между кишечником и мозгом [92]. Периферически эндотоксины могут стимулировать иммунную систему к высвобождению провоспалительных цитокинов. Если не разрешить эти провоспалительные цитокины, они проходят через кровоток, разрушая ГЭБ, тем самым изменяя неврологические функции и распространяя повреждающий цикл воспаления головного мозга [93].
Глутамат, возбуждающий нейромедиатор в головном мозге, метаболизируется Lactobacillus и Bifidobacterium с образованием гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозящего нейромедиатора в кишечнике. ГАМК действует локально, передавая информацию из кишечника и изменяя блуждающий сигнал, передаваемый в мозг. Интригующие результаты недавнего клинического исследования, опубликованного Kirsten et al. Показали, как выявленные уровни ГАМК в головном мозге обратно коррелируют с тяжестью ALD [94]. Биоконверсия триптофана создает разнообразные микробные метаболиты, включая триптамин, индол и производные индола. Эти метаболиты могут действовать как сигнальные молекулы или лиганды для арилуглеводородного рецептора (AHR), уменьшая воспаление ЦНС и ограничивая тяжесть заболевания [95]. Индуцированная активация рецепторов в клетках ЦНС может изменить коммуникацию мозга через ось кишечник-мозг при нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах [96], и, вероятно, злоупотребление алкоголем усугубляет эти эффекты [97,98].
Последствия злоупотребления алкоголем у пациентов с ALD хорошо задокументированы и время от времени тщательно анализируются [99,100,101]. Однако связь между дисфункциями мозга, связанными с ALD, и коммуникацией через ось кишечник-мозг в последние годы привлекла внимание многих исследователей. Кроме того, особый интерес представляют коммуникация по оси кишечник-мозг и тяжесть печеночной энцефалопатии (ПЭ). ПЭ представляет собой расстройство мозга, примером которого является изменение функции мозга, вызванное печеночной недостаточностью при острой печеночной недостаточности или циррозе.
Аммиак, продуцируемый микробиотой кишечника, является решающим фактором развития ПЭ и может считаться типичной парадигмой болезней оси кишечник – мозг – печень [102]. Когда печень не может очистить аммиак, вырабатываемый микробиотой кишечника, высокие уровни циркулирующего аммиака достигают ЦНС, где в первую очередь обрабатываются астроцитами. Возможно, что перегрузка аммиаком в ЦНС может привести к старению астроцитов и инициировать каскад неврологических событий, вызывающих дисфункцию мозга, наблюдаемую при циррозе [103,104].
Хроническое употребление алкоголя приводит к дисбактериозу, ведущему к увеличению транслокации бактерий и вредных метаболитов в кровоток, что способствует развитию ПЭ и, таким образом, влияет на отношения алкоголь-печень-мозг [79,97]. Исследование у пациентов с ALD, проведенное Bajaj et al. продемонстрировало связь между когнитивной дисфункцией и циррозом печени. У пациентов с ПЭ было продемонстрировано увеличение относительной численности Enterobacteriaceae, Lactobacillaceae, Alcaligenaceae, Porphyromonadaceae и Streptococcaceae в сочетании с уменьшением относительной численности Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. Кроме того, Porphyromonadaceae и Alcaligenaceae положительно коррелировали с плохой познавательной функцией и воспалением у пациентов с ПЭ. [105].
В другом исследовании была проведена визуализация мозга для проверки функции и целостности нейронов, поскольку это было связано с микробным дисбиозом. В то время как визуализация с помощью диффузионной тензорной визуализация (DTI) выявила измененную целостность нейронов и отек, которые положительно коррелировали с Porphyromonadaceae, магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) показала связанную с гипераммонемией дисфункцию астроцитов. Наблюдаемая дисфункция астроцитов положительно коррелировала с Enterobacteriaceae, Streptococcaceae, Peptostreptococcaceae и Lactobacillaceae. Напротив, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae и Clostridiales XIV отрицательно связаны с дисфункцией астроцитов у пациентов с ПЭ [30]. Таким образом, взаимодействие мозга с системной эндотоксемией, медиаторами воспаления и аммиаком может усугубить нейровоспаление при AUD [106]. Однако в клинических исследованиях ПЭ-ассоциированной ALD отсутствуют важные данные, и необходимы дополнительные исследования для разработки эффективных методов лечения ПЭ у пациентов с ALD.
Хроническое употребление алкоголя связано с рядом изменений в кишечнике, печени и мозге. Все чаще признается перекрестное взаимодействие между кишечником и печенью, усиливаемое параллельным ростом заболеваемости желудочно-кишечными заболеваниями, заболеваниями печени и нарушениями работы мозга [97,107,108]. Излишне говорить, что алкогольный дисбактериоз кишечника приводит к усилению циркуляции патобионтов, что механистически связано с нарушением когнитивных функций и другими изменениями в мозге (рис. 1).
Рис. 1. Ось кишечник – печень – мозг при расстройстве, вызванном употреблением алкоголя. Сокращения: ↑ указывает на повышение состояния или уровня; MAMPs, молекулярные структуры, связанные с микробами; ГЭБ, гематоэнцефалический барьер.
Нарушение регуляции метаболизма, более низкий уровень аминокислот и биоэнергетических метаболитов, а также более высокая эндотоксемия и токсические метаболиты могут снизить индукцию интерлейкина-22 и его положительную регуляцию регенерирующего островкового белка 3 (см. белки Reg3b и Reg3g – ред.) в клетках Панета кишечника, которые поддерживают внутреннюю слизистую оболочку. Хроническое употребление алкоголя снижает экспрессию регенерирующего островкового белка 3, способствуя транслокации бактерий и метаболитов, вовлекая этот белок в местное и системное воспаление [109]. Кроме того, перегрузка печени токсичными метаболитами приводит к увеличению системной нагрузки, которая достигает мозга через изменение ГЭБ, вызывая токсичность для клеток мозга [110]. Эти эндотоксины также способствуют гибели гепатоцитов и вызывают фиброзный ответ в печени [108]. Эти результаты серьезно нарушают корреляцию между нервно-психическими расстройствами и системным воспалением, включая депрессию и деменцию [111, 112].
В 2018 году исследователи на научном совещании сообщили о наличии кишечных бактерий в тканях мозга человека. Исследование еще не было опубликовано, но оно предполагает, что микробы каким-то образом могут проникать в мозг, хотя скептиков предостаточно [113]. Кроме того, прямая связь между кишечным эпителием и кишечными нейронами через блуждающий нерв служит локальной нейронной сетью, ответственной за передачу сигналов в мозг в ответ на стимуляцию бактериальных метаболитов [114]. Системная дивергенция может заставить блуждающий нерв отвергать или изменять свои нейрозащитные афферентные сигналы или стимулировать блуждающие сигналы, влияющие на функцию мозга. Нарушение регуляции вагусной (от лат. nervus vagus - блуждающий нерв) передачи сигналов может приводить к усилению нейровоспаления, которое наблюдалось при отмене алкоголя и сохранялось при хроническом приеме алкоголя [115].
Весьма вероятно, что любые провоспалительные реакции включают активацию клеток микроглии, резидентных макрофагов и последующее рекрутирование макрофагов в мозг. Ожидается, что эта воспалительная реакция ухудшит патологическое состояние при заболевании печени после снижения функций мозга [116]. Следовательно, ожидается, что под блуждающими сигналами из кишечника из-за микробного дисбаланса гуморальный путь биоактивных молекул к мозгу будет усилен. Более того, вызванный алкоголем дисбактериоз увеличивает нейровоспаление напрямую или из-за дефицита питательных веществ, который ухудшает функции мозга [4,117].
Помимо количественных изменений, при хроническом употреблении алкоголя возникают качественные нарушения нормальной микробиоты. Специфические изменения в составе микробиоты, ассоциированной с алкогольным гепатитом (АГ или англ. AH - alcoholic hepatitis), являются важным аспектом этого спектра заболеваний и могут также усложнять работу мозга. Недавние доклинические и клинические исследования были сфокусированы на улучшении целостности кишечного барьера для улучшения вызванного алкоголем повреждения печени. Вмешательство с использованием традиционных методов, таких как пробиотики, пребиотики, антибиотики, и новых методов, таких как трансплантация фекальных микробов, уже показывает многообещающие результаты в доклинической и клинической модели ALD [6,118]. Сводка таких композиционных и параллельных функциональных исследований алкогольных заболеваний печени (ALD, alcoholic liver diseases) и ЦНС у животных и человека приведена в Таблице 1 и Таблице 2.
Таблица 1. Сводная информация о связанном с употреблением алкоголя влиянии кишечных микробов и их метаболитов на мозг и печень в исследовании на животных
Модель / заболевание
|
Вмешательство
|
Воздействие на мозг и кишечник
|
Влияние на кишечник и печень
|
Ref.
|
Бутират натрия,
|
↓ Потребление алкоголя
|
-
|
[119]
|
|
Черепно-мозговая травма у мышей C57BL/6
|
Бутират натрия
|
↓ Проницаемость мозга
|
-
|
[85]
|
-
|
↑ Экспрессия белков TJ
↓ АСТ и АЛТ
↑ Экспрессия бутиратного рецептора и белка-транспортера
↓ Воспаление печени
|
[120]
|
||
F. prausnitzii
|
↓ Уровень серотонина в толстой кишке
|
-
|
[121]
|
|
Хроническое запойное питание этанолом у самок мышей C57BL/6
|
Синбиотик (F. prausnitzii, картофельный крахмал)
|
-
|
↑ Экспрессия белков TJ
↓ Проницаемость
↓ Воспаление печени
|
[122]
|
Ацетат / пропионат / бутират
|
↑ Активация микроглии
|
-
|
[123]
|
|
38% этанол в течение 2 недель, 46% в течение 3 недель, 56% в течение 3 недель ежедневно внутрижелудочно куньминским (Kunming) мышам
|
-
|
↑ Пропионат / бутират
↓ Дисбактериоз кишечника
↓ Воспаление печени
↓ Накопление липидов в печени
|
[124]
|
|
Самец мышей BALB/c
|
L. rhamnosus
|
↓ Уровень кортикостерона
↓ Поведение, связанное с тревогой и депрессией
|
-
|
[125]
|
L. rhamnosus
|
-
|
↓ Окислительный стресс
↓ Воспаление печени
↓ Проницаемость
|
[126]
|
|
↑ Когнитивная дисфункция
↑ Активация микроглии
|
-
|
[127]
|
||
Самки мышей C57BL/6 дикого типа, мыши P2rx7-KO, трансгенные мыши по секреторной уриказе (ssUOX-Tg) или внутриклеточной уриказе (intUOX-Tg), получавшие этаноловую диету Либера-ДеКарли
|
Снижение активации инфламмасом
|
-
|
↓ Мочевая кислота
↓ Передача сигналов АТФ
↓ Стеатоз и уровень триглицеридов в печени
|
[128]
|
↑ Активация TLR4 и / или IL-1RI
↑ Гибель клеток астроцитов
|
-
|
[129]
|
||
Этанол (4 г / кг) в течение 3 дней у мышей TLR4−/− по сравнению с диким типом
|
↓ Активация микроглии
|
-
|
[130]
|
|
Этаноловый рацион Либера-ДеКарли у мышей TLR4−/− по сравнению с диким типом
|
-
|
↓ Воспаление печени
↓ Окислительный стресс
|
[131]
|
|
L. plantarum
|
↓ Системное воспаление
↓ Нейро-воспаление
↓ Дисбактериоз кишечника
|
-
|
[132]
|
|
L. plantarum
|
-
|
↓ Воспаление печени и эндотоксин
↓ Окислительный стресс
↑ Экспрессия белков TJ
|
[133]
|
|
Антибиотиковый коктейль: ампициллин, неомицин, метронидазол и ванкомицин
|
↓ Нервное и системное воспаление
↓ Активация микроглии
|
-
|
[134]
|
|
Антибиотиковый коктейль: ампициллин, неомицин, метронидазол и ванкомицин
|
-
|
↓ Воспаление печени
↓ MPO
↑ Стеатоз печени
|
[135]
|
Сокращения: ↑ указывает на повышение состояния или уровня; ↓ указывает на снижение состояния или уровня; АЛТ, аланинтрансаминаза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; MS-275, ингибитор гистондеацетилазы; TJ, плотные контакты; ICR, институт исследования рака; ДМСО, диметилсульфоксид; МПО, миелопероксидаза; APP / PS1, белок-предшественник амилоида / пресенилин 1; Tg, трансгенный; FMT, фекальная микробная трансплантация; БА, болезнь Альцгеймера; NLRP3, цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, основной компонент одноимённого типа инфламмасом (NLRP3 инфламмасом); P2rx7-KO, нокаут АТФ-рецептора (АТФ-стробированного ионного канала, ключевого игрока в окислительном стрессе при патологических состояниях); intUOX, немодифицированная внутриклеточная уриказа; ssUOX, секретируемая уриказа; АТФ, аденозинтрифосфат; TLR4, толл-подобный рецептор 4; IL-1RI, рецептор интерлейкина 1, тип I; NF-κB, ядерный фактор «каппа-би» - белковый комплекс, контролирующий транскрипцию ДНК, выработку цитокинов и выживание клеток; AP-1, белок-активатор 1; rtTA, обратный тетрациклин-контролируемый трансактиватор; Egfr, рецептор эпидермального фактора роста; LPS, липополисахарид.
Помимо этих исследований, растет число исследований, посвященных изменению микробиома кишечника с помощью пробиотиков и трансплантации фекалий для лечения тревожности, депрессии и других форм психических заболеваний у людей [136, 137]. Это означает, что модулирующее лечение микробиома кишечника или воздержание от алкоголя может иметь положительное влияние на AUD, воздействуя на ось кишечник – печень – мозг. Отказ от алкоголя улучшил системное воспаление за счет снижения LPS и других провоспалительных цитокинов, тем самым улучшив настроение и когнитивные способности, а также снизив алкогольную зависимость у пациентов с AUD [65]. Добавки с полезными метаболитами, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), также считаются потенциальными субстратами, которые могут трансформировать среду кишечника, облегчая прогрессирование воспалительного процесса.
В исследовании in vitro Lesley et al. предположили, что пропионат защищает ГЭБ от окислительного стресса, вызванного LPS, за счет повышенной экспрессии рецептора свободных жирных кислот-3 (FFA3) в клетках эпителия мозга [138]. Другое исследование in vitro продемонстрировало, что более высокие уровни портального пропионата снижают содержание триглицеридов в печени за счет снижения липогенеза de novo [139]. Пропионат является одним из основных SCFAs, который обладает функциональными механизмами активации глюконеогенеза, регулируя потребление пищи, повышая чувствительность к инсулину и поддерживая метаболический гомеостаз в кишечнике хозяина. Увеличение количества пропионата бактериального происхождения также продемонстрировало способность регулировать метаболический гомеостаз и поддерживать маркеры воспаления на низком уровне, не будучи цитотоксичным для клеток печени.
В соответствии с этим добавление бутирата нарушало и смягчало индуцированное LPS тяжелое воспаление и изменение микроокружения кишечника in vivo. Более того, добавление бутирата увеличивало численность других комменсальных бактерий, Faecalibacterium и Lactobacillus [140], которые усиливают эффекты добавок бутирата, поскольку Faecalibacterium являются задокументированными продуцентами бутирата, количество которых снижено у пациентов с алкогольной болезнью печени (ALD) [27]. Кроме того, было обнаружено, что долгосрочное использование пищевых добавок, содержащих виды Lactobacillus и Bifidobacterium, улучшает когнитивные функции и функции памяти за счет изменения метаболитов мозга [141], таких как ГАМК, которая регулирует передачу сигналов глутамина / глутамата в головном мозге. Полезные бактериальные добавки также увеличивают мио-инозитол, который связан с активностью астроцитов и снижается при травмах головного мозга или старении [142]. Выявление новых биомаркеров, влияющих на поведение мозга, которые прогнозируют предрасположенность к алкогольной зависимости, может быть полезным для клинической терапии пациентов с AUDs. В таких случаях измененный микробный состав, связанный с расширением дофаминового рецептора 1 и уменьшением дофаминового рецептора 2 в дорсальном стриатуме, может быть оценен как показатель предрасположенности к алкогольной зависимости [143].
Достижения и инновации в области функционального картирования мозга расширили наши представления и могут раскрыть, как алкоголь изменяет мозг на механистическом уровне. Механизмы, с помощью которых алкоголь запускает нейровоспаление, начинают распутываться, поскольку было показано, что алкоголь и его продукты метаболизма изменяют сигналы нейротрансмиттеров в мозгу, включая ГАМК, глутамат, ацетилхолин, дофамин и серотонин [144]. Исследование магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с алкогольным циррозом печени (АЦ) с печеночной энцефалопатией (ПЭ) обнаружило значительно более высокое среднее отношение глутамата / глутамина к креатинину вместе с пониженным соотношением холина к креатинину по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [145].
Стимуляция цервикального (шейного отдела) блуждающего нерва может быть новым подходом к регулированию связи между кишечником и мозгом на нервных интерфейсах, влияющих на когнитивные функции. Исследование на животных показало снижение LPS-индуцированного системного воспаления и воспаления головного мозга, а также значительное усиление когнитивных реакций при стимуляции блуждающего нерва [146]. Кроме того, благотворное влияние Lactobacillus rhamnosus JB1 на нервно-психическое поведение предотвращается после ваготомии [147]. Пробиотик L. reuteri в исследовании аутизма in vivo предоставил доказательства улучшения социального поведения и заживления ран, которые зависят от путей, регулируемых блуждающим нервом [148].
Кроме того, клинические испытания Ahluwalia et al. установили, что у пациентов с алкогольным циррозом наблюдался больший отек мозга, гипераммониемия и значительное повреждение коры головного мозга с более низким мозговым резервом по сравнению с таковыми у больных циррозом печени, которые воздерживались от алкоголя более 6 месяцев [149]. Эти осложнения представляют собой серьезное бремя с медицинской и психосоциальной точек зрения, и стратегии улучшения их прогноза в значительной степени зависят от микробной модуляции кишечника [150].
Таблица 2. Сводная информация о влиянии кишечных микробов и их метаболитов на мозг и печень в клинических исследованиях, связанных с алкоголем.
Модель / заболевание
|
Вмешательство
|
Влияние на мозг и кишечник
|
Влияние на кишечник и печень
|
Ref.
|
Отмена лактулозы
|
↑ Глутамин + глутамат
↓ Познавательная деятельность
|
↓ Faecalibacterium
↓ Veillonellaceae |
[151]
|
|
Цирроз и минимальная ПЭ
|
↑ Познавательная деятельность
↓ Проницаемость
|
↑ Полезные метаболиты
↑ Eubacteriaceae |
[152]
|
|
Алкогольный цирроз
|
-
|
↑ Гепато-церебральная дегенерация
|
-
|
[153]
|
Цирроз и минимальная ПЭ
|
Диетотерапия
|
-
|
[154]
|
|
Хронические заболевания печени, включая алкогольный цирроз
Цирроз с ПЭ
|
Пробиотик VSL#3
|
-
|
[155,156]
|
|
Цирроз и минимальная ПЭ
|
L. acidophilus
|
↓ Соотношение глутамин + глутамат / креатинин
↑ Соотношение мио-инозитол / креатинин
↑ Соотношение холин + мио-инозитол / креатинин
Улучшенный нейрометаболический и психометрический анализ
|
Повышенный уровень аммиака в крови
|
[157]
|
Сокращения: ↑ указывает на повышение состояния или уровня; ↓ указывает на снижение состояния или уровня; ПЭ, печеночная энцефалопатия; АЛТ, аланинтрансаминаза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ГГT, γ-глутамилтрансфераза; АЦ, алкогольный цирроз печени; MDA, малоновый диальдегид; 4-HNE, 4-гидроксиноненаль; S-NO, S-нитрозотиолы; MHE, минимальная печеночная энцефалопатия; MELD, модель терминальной стадии болезни печени; CTP, классификация Чайлда – Тюркотта – Пью; SIP, профиль воздействия болезни.
Учитывая роль микробиоты и кишечной проницаемости у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя (AUD), было бы разумно изучить микробиоту кишечника как потенциальную цель для снижения опосредованных эффектов алкоголя. Кроме того, хотя алкоголь, безусловно, является движущей силой событий в AUD в кишечнике и печени [34], он также явно имеет тревожную связь с мозгом [97]. Последние достижения в области картирования мозга, нейровизуализации, высокопроизводительного секвенирования ДНК и усовершенствованных вычислительных методов расширили наш подход к пониманию того, как алкоголь влияет на мозг, кишечник и печень [4,158]. Однако возникают трудности, поскольку воздействие микробной среды на хозяина является постоянным, и поэтому его трудно проанализировать в некоторых условиях.
В последние два десятилетия различные исследования определили влияние микробиоты и ее токсичных метаболитов на различные неврологические расстройства и нейровоспаление, а также ее взаимодействие с кишечной (энтеральной) нервной системой (ENS) [159]. Требуются более тщательные исследования, чтобы полностью понять связи кишечник-печень-мозг при алкогольной болезни печени (ALD). Получив адекватную информацию, можно разработать лучший подход с механистической точки зрения к прогнозу, который может быть проверен для уточнения и подтверждения тяжести заболевания. Поскольку алкоголь вызывает сильную зависимость, абстинентное поведение можно уменьшить путем манипулирования микробиомом кишечника и воздержания [160]. Более того, возможная роль блуждающего пути при алкогольной зависимости еще не исследована всесторонне. Следует проводить исследования у активно пьющих и малопьющих алкоголиков, чтобы определить глубину вагусной (от лат. nervus vagus - блуждающий нерв – ред.) передачи сигналов, ее влияние на функцию мозга, ее влияние на поведение при алкоголизме и ее вероятное взаимодействие с системным воспалением [29].
Принимая во внимание сложные нейрональные и гуморальные факторы в оси кишечник – печень – мозг, необходим системный подход, чтобы раскрыть нисходящие пути, которые вызывают патологические изменения в кишечнике, мозге и печени. Кроме того, исследования пациентов с циррозом печени и употребляющих алкоголь в настоящее время немногочисленны и ограничены по этическим соображениям. Пациенты с алкогольным циррозом печени часто включаются в клинические испытания цирроза печени, но количество или продолжительность употребления алкоголя в прошлом или в настоящее время описываются редко.
Исследования микробиома кишечника стремительно расширяются благодаря недавним достижениям в области высокопроизводительных омик-технологий и позволяют нам лучше понять состав и функциональность такой сложной экосистемы. Убедительные данные свидетельствуют о том, что злоупотребление алкоголем напрямую связано с дисбактериозом кишечной микробиоты и производством токсичных метаболитов.
Дополнительное исследование бактериальных метаболитов и их потенциальных взаимодействий в системе иммунных сигналов кишечника – печени – головного мозга, путей и функций нейронов позволит более полно понять физиологические реакции на алкоголь и микробиом. Несмотря на наши текущие скудные знания о конкретных механизмах, гуморальная, нейрональная и микробная модуляция доказывает многообещающие стратегии для решения неврологических расстройств, связанных с алкогольными заболеваниями. Более глубокое понимание микробной экологии кишечника, метаболизма и сигнальных сетей в организме хозяина может привести к новому поколению стратегий, направленных на микробиом, как для лечения, так и для профилактики.
Комментариев пока нет