Главная \ 3. Пробиотики (биодобавки) \ Микробиом человека \ Короткоцепочечные жирные кислоты \ Механизм действия короткоцепочечных жирных кислот

КЦЖК в толстой кишке

ТОЛСТЫЙ КИШЕЧНИК И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

микробиота толстой кишки

Информация раздела специализированная и дополнительная к разделу "Короткоцепочечные жирные кислоты" - предназначена для профильных специалистов (студентов, медиков, микробиологов), а также людей глубже интересующихся данной тематикой

МИКРОБИОТА ТОЛСТОЙ КИШКИ

Структура и функциональная значимость микробиоты толстой кишки

Толстая кишка и населяющая ее микробиота выполняют роль уникального естественного биореактора с идеальными условиями для осуществления метаболической функции. В полости толстой кишки стабильно поддерживается температура в 38 °C, постоянно поступают разнообразные субстраты: непереваренная пища, слизь, слущенные эпителиоциты из оральных отделов ЖКТ и ферменты, продуцируемые собственными микроорганизмами. В толстой кишке к перечисленным условиям инкубации следует отнести и мобильность, то есть постоянное движение как субстратов, ферментов, так и кишки в целом.

Состав микрофлоры

Нормальная микрофлора толстой кишки человека представляет собой систему множества микробиоценозов, которые включают отдельные виды собственных микроорганизмов. Такое постоянство сохраняется в продолжении всей жизни человека и соответствует физиологическому состоянию хозяина. Естественно, различные заболевания вызывают перестройку состава и свойств кишечной микрофлоры, нарушаются ее локальные и системные функции.

Толстая кишка обладает самой высокой плотностью распределения микроорганизмов в теле человека (рис. 1). Здесь обнаружены более 500 видов представителей микробиоценоза. При этом число анаэробных микроорганизмов в 1000 раз превышает число аэробных. В ней содержится 1012 КОЕ микроорганизмов, что составляет практически 30% сухой массы фекалий. Микрофлора толстой кишки распределяется так, что имеет место преобладание ее в просвете толстой кишки над микрофлорой, находящейся в слизистом слое. Тесный контакт между отдельными представителями микрофлоры, продуктами их метаболизма, слизистым слоем и химусом обеспечивает синергетическое взаимодействие между ними. Указанный комплекс создает на поверхности слизистой совместно с углеводной оболочкой единую структуру кишечной биопленки.

  Рис. 15. Плотность распределения микроорганизмов в тонкой и толстой кишках у человека

Рис. 1. Плотность распределения микроорганизмов в тонкой и толстой кишках у человека

Распределение и локализация микробиоты в толстой кишке

Наибольшее содержание микроорганизмов наблюдается в толстой кишке. Здесь их концентрация достигает в среднем 1011-1012 и более на 1 г содержимого. В толстой кишке обитает основная масса анаэробных микроорганизмов (около 90% всех бактериальных  тел). "Главную популяцию" (около 70 %) составляют анаэробные бактерии - бифидобактерии и бактероиды. В качестве "сопутствующих" выступают лактобациллы Lactobacillus, кишечная палочка E.coli, энтерококки Enterococcus. Всю доступную для культивирования нормальную микрофлору толстой кишки условно подразделяют на облигатную (постоянную), факультативную (непостоянную) и транзиторную (случайную).

Совокупность микрофлоры толстой кишки находится в непосредственном контакте с апикальной мембраной колоноцитов и формирует в слизистом слое микроколонии. Количественный и качественный состав микроколоний полости кишкисвязан с поступлением в составе химуса неперевариваемых пищевых волокон и по-этому наиболее изменчив по количеству представленных микроорганизмов и их качественному соотношению, чем микрофлора слизистого слоя. Бифидо- и лактобактерии фиксируются на неперевариваемых в тонкой кишке полисахаридах, олигосахаридах и др. макромолекулах, образуют на них колонии и используют их же в качестве субстратов своих ферментативных реакций. Гастроэнтерологи, диетологи исходя из этого, наделяют пищевые волокна пребиотическими свойствами. Структура, распределение и тесное морфо-функциональное взаимодействие микрофлоры с пристеночными слоями апикальной мембраны толстой кишки создают целостный микробно-тканевой комплекс: микрофлора + неперемешивающийся водный слой + слой слизи + углеводная оболочка.

Описанное выше структурно-функциональное единство микроорганизмов, толстой кишки и макроорганизма создают уникальные условия сосуществования микробиоты и внутренней среды хозяина. Микробно-тканевой комплекс формирует местную и системную регуляторную направленность как для микро-, так и для макроорганизма, поскольку в его пределах происходит обмен сигнальными молекулами и осуществляется экспрессия генов.

Функции микрофлоры толстой кишки

Толстая кишка человека обладает обширным, сложным и динамичным консорциумом микроорганизмов. Их функциональное предназначение многобразно. Микрофлора региона толстой кишки принимает непосредственное участие в процессе локального расщепления остатков транзитного химуса из вышележащих отделов ЖКТ и растительных волокон. Бактериальное сообщество выполняет роль регулятора всасывания, моторики и поставки энергии для обеспечения жизнедеятельности толстой кишки и макроорганизма. Микрофлора, обитающая в толстой кишке, влияет на индивидуальные особенности иммунной системы и на иммунный ответ в целом. В частности, микроорганизмы модулируют ответы рецепторов Т-лимфоцитов и профили цитокинов, вырабатываемых Т-хелперами 1-го и 2-го типов (Тh1/Тh2-лимфоциты).

Производство энергии является преимущественным процессом анаэробной ферментации субстратами, которой служат поли- и олигосахариды, а также др. вещества. В результате гликолиза указанных веществ образуется аденозинтрифосфат (АТФ). АТФ во всех клетках тела человека выполняет роль универсальной молекулы, к которой переносится энергия. АТФ поставляет эту энергию для обеспечения специфических функций клеток, например колоноцитов. Вырабатывая короткоцепочечные жирные кислоты, резидентные микроорганизмы благоприятно влияют на дифференцировку и пролиферацию энтероцитов, на синтез биотина, фолиевой кислоты и витамина К. При этом они способны расщеплять непереваренные пищевые вещества, особенно углеводы и эндогенную слизь эпителиального происхождения, ускорять всасывание кальция, магния, железа. Метаболическая активность микрофлоры организма хозяина позволяет извлекать ценную энергию и различные субстраты полезные как для целого организма, так и для роста и размножения собственных бактерий.

КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Короткоцепочечные жирные кислоты – продукты жизнедеятельности микробиоты толстой кишки

Обычно пища не служит источником короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Следует заметить, что небольшое количество короткоцепочечных жирных кислот в процессе метаболизма образуется из сливочного жира в желудке и тонкой кишке, откуда они поступают непосредственно в кровь и далее в печень по воротной системе.

Здесь же речь идет о КЦЖК, которые продуцируются микробиотой толстой кишки в результате ферментации полисахаридов и других неперевариваемых в тонкой кишке веществ. При нормальном пищеварении эти вещества поступают в толстую кишку, поскольку не могут быть утилизированы макрорганизмом, так как отсутствуют соответствующие ферментные системы. Перевариваемые углеводы, такие как глюкоза и лактоза, в норме практически полностью расщепляются в тонкой кишке, но они не служат источниками энергии для толстой кишки, хотя кишечные бактерии их могут утилизировать. Собственные микроорганизмы хозяина расщепляют полисахариды путем анаэробного их брожения. Бактериальная ферментация приводит к образованию КЦЖК и их солей, в основном ацетата, пропионата и бутирата, а также газов: двуокиси углерода, водорода, метана, аммиака, оксида азота (рис. 2). Колоноциты утилизируют жирные кислоты с короткой цепью для собственных энергетических потребностей и других целей.

Таким образом, ≪производителем≫ короткоцепочечных жирных кислот являются собственные анаэробные бактерии толстой кишки, которые расщепляют растительные волокна и в течение суток синтезируют из них более 300 ммоль/л КЦЖК. Концентрация короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке достигает 70–140 ммоль/л в проксимальных отделах – самом мощном участке биореактора. В дистальной части содержание КЦЖК снижается до 20–70 ммоль/л. Соотношение концентраций ацетат : пропионат : бутират в толстой кишке составляет примерно 60 : 25 : 15.

Структура КЦЖК и их путь в организме

Короткоцепочечные жирные кислоты в своем составе содержат 2–4 атома углерода и обозначаются как уксусная С2 – содержит 2 углеродных атома, про- пионовая С3, масляная С4. КЦЖК существуют в просвете толстой кишки в форме неионизированной кислоты либо в виде аниона жирной кислоты, благодаря чему они хорошо растворимы в воде и легко проникают через слой слизи и гликокаликс к апикальной мембране колоноцитов.

Схема образования короткоцепочечных жирных кислот

Рис. 2. Схема образования короткоцепочечных жирных кислот

Образовавшиеся в толстой кишке КЦЖК абсорбируются апикальной мембраной путем неионной диффузии. Обычно примерно 5% КЦЖК выводится с калом, а с мочой выделяется небольшое их количество. Абсорбция КЦЖК наиболее хорошо изучена в отношении бутирата и происходит в обмен на гидрокарбонатные ионы. Часть бутирата вновь секретируется в просвет кишки в обмен на ионы хлора. После попадания в цитоплазму колоноцита короткоцепочечные жирные кислоты активируются путем образования ацил-КоА и проникают в матрикс митохондрий. В митохондриальном матриксе происходит последовательное отщепление ацетильных групп между С-2 (α-атомом) и С-3 (β-атомом). Поэтому цикл реакций деградации КЦЖК называется β-окислением, результатом которого является синтез универсального источника энергии – АТФ. В итоге существенная часть полученной АТФ используется для обеспечения работы натрий-калиевой помпы базолатеральной мембраны колоноцита по переносу ионов натрия через нее в интерстициальное пространство.

Ацетат и пропионат транспортируются через колоноцит, поступают в капилляры и стимулируют локальный кровоток в слизистой оболочке. В воротной вене концентрация ацетата и пропионата составляет в среднем 375±70 ммоль/л, в то время как в оттекающей от печени крови она снижается до 148±42 ммоль/л, а в периферической крови до 79±22 ммоль/л. Печень задерживает примерно половину КЦЖК, поступивших через колоноцит, а еще одну четверть элиминируют периферические ткани. Из большей части ацетата и пропионата в них синтезируется глюкоза, а около 10% обеспечивают энергетические нужды.

Образование и путь короткоцепочечных жирных кислот в системе желудочно-кишечного тракта человека    

Рис. 3. Происхождение и путь КЦЖК в желудочно-кишечном тракте человека

Физиологические эффекты и клинические проявления действия короткоцепочечных жирных кислот в организме человека

Физиологические эффекты КЦЖК проявляются в совокупности их локальных действий в регионе толстой кишки или смежных с ней органов и/или на отдалении, в том числе и на уровне целого организма. Концентрация синтезируемых в просвете толстой кишки КЦЖК и их солей определяет вектор многих локальных воздействий в толстой кишке, а также системных реакций организма человека. КЦЖК, особенно бутират, быстро поглощается апикальной мембраной колоноцитов со скоростью 6,1–12,6 мкмоль/см/час.

Локальные эффекты КЦЖК

Иными словами, клиническое проявление действия КЦЖК заключается в сохранении целостности структуры слизистой оболочки толстой кишки и крипт, а также поддержание функциональной активности ее. При этом функциональные элементы клетки, находящейся в состоянии апоптоза, не разрушаются, а поглощаются другими клетками и могут использоваться по назначению.

Выяснено антиканцерогенное действие КЦЖК. В значительном количестве исследований показано, что бутират ингибирует деацетилирование гистонов, что приводит к изменению структуры хромосом, генной экспрессии и торможению пролиферации клеточных линий аденокарциномы толстой кишки человека. Обнаружено, что масляная кислота модулирует экспрессию генов, регулирующих клеточный цикл и активирующих апоптоз в раковых клетках толстой кишки. Пропионат показал более слабое антипролиферативное действие.

КЦЖК обеспечивают толерантность колоноцитов при интоксикации

КЦЖК формируют защитные реакции, предохраняющие колоноциты от свободнорадикального повреждения и воздействия эндогенных токсинов. Механизм  действия жирных кислот с короткой цепью в этом направлении заключается в  стимуляции экспрессии генов, ответственных за синтез ферментов, которые способствуют повышению резистентности колоноцитов к воздействию повреждающих агентов.

КЦЖК участвуют в обеспечении основных функций иммунитета

Это участие заключается в контроле структурной и функциональной целостности клеточного состава толстой кишки и всего организма. КЦЖК, особенно бутират,модулируют распознавание и уничтожение собственных мутантных, в том числе опухолевых клеток, а также вторгшихся микроорганизмов и образуемых ими токсических веществ, способных нарушить генетический гомеостаз. Конкретно, КЦЖК включаются в регуляцию ответа локальных и отдаленных лимфоидных органов на антигенный раздражитель путем подавления или стимуляции выброса специфических эффекторных клеток и долгоживущих клеток памяти. Экспериментальные работы (Ishizaka, Pratt, Bohmig и соавт., 1993–1997 гг.) доказывают, что КЦЖК могут прямо и косвенно выступать в роли иммуномодуляторов. Так в модельных опытах на крысах обнаружили, что КЦЖК как добавка к рациону крыс повышает активность естественных клеток-киллеров. Фармакологические дозы ацетата, вводимые внутривенно как здоровым субъектам, так и онкологическим больным, увеличивали синтез антител в периферийной крови, усиливали активность естественных клеток-киллеров и аллогенную реакцию смешанных лимфоцитов. Функциональная значимость производных масляной кислоты определяется также продукцией медиаторов межклеточного взаимодействия, например цитокинов и других факторов врожденного иммунитета.

В толстой кишке КЦЖК являются топливом для колоноцитов

Энергетическая функция КЦЖК является одной из важнейших в толстой кишке. Энергозатраты колоноцитов на 70% обеспечиваются за счет КЦЖК, в основном масляной кислоты. Апикальная мембрана колоноцита активно метаболизирует бутират, конкурируя с доступными субстратами, такими как глюкоза (рис. 4). Необходимо отметить, что КЦЖК используется и в просвете толстой кишки. Причем микробиота толстой кишки использует КЦЖК в качестве энергетического субстрата для обеспечения соб