Кишечные бактерии контролируют гены своих хозяев

КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ ЧЕРЕЗ КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ КОНТРОЛИРУЮТ ГЕНЫ

Это изображение слизистой оболочки толстого кишечника мыши. ДНК выделена красным цветом с эпигенетическим маркером, известным как crotonylation (кротонилы - остатки КЖК), показанным зеленым. Желтый цвет показывает области, где crotonylation (кротонилированные) гистоны и ДНК встречаются вместе. Сигналы от бактерий в кишечнике могут изменить количество кротонилов в кишечнике и таким образом влиять на активность генов.

Химические сигналы от кишечных бактерий влияют на регуляцию генов в оболочке кишечника

Ученые из  Бабрахамского Института недалеко от Кембриджа (Babraham Institute, Cambridge) в сотрудничестве с коллегами из Бразилии и Италии обнаружили, что хорошие бактерии в кишечнике могут контролировать гены в наших клетках. Работа, опубликованная 9 января 2018 г. в Nature Communications, показывает, что химические сообщения от бактерий могут изменить местоположение ключевых химических маркеров по всему геному человека. Общаясь таким образом, бактерии могут помочь бороться с инфекциями и предотвращать рак.

Эта работа, возглавляемая доктором Патриком Варга-Вайшем (Patrick Varga-Weisz), показывает, как химикаты, производимые бактериями в кишечнике от переваривания фруктов и овощей, могут влиять на гены в клетках слизистой кишки. Эти молекулы, называемые короткоцепочечными жирными кислотами, могут перемещаться из бактерий и в наши собственные клетки. Внутри наших клеток они могут инициировать процессы, которые изменяют активность генов и, в конечном счете, влияют на поведение наших клеток.

Это новое исследование показывает, что короткоцепочечные жирные кислоты увеличивают количество химических маркеров на наших генах (химические метки в виде остатков кислот). Эти маркеры, называемые кротонилами (от англ. crotonylations), были обнаружены только недавно и являются новым дополнением к химической аннотации генома, которые в совокупности называются эпигенетическими маркерами. Команда показала, что короткоцепочечные жирные кислоты увеличивают количество кротонилов (кротонилированных гистонов), отключая белок под названием HDAC2. Ученые считают, что изменение количества подобных "меченых" гистонов может изменить активность генов путем их включения или выключения.

Прим.: Аннотация генома (genome annotation): описание функциональных и структурных характеристик генома; местонахождение кодирующих участков генов в геноме, регуляторных элементов, регулирующих транскрипцию и другие функции генома, особенностей функционирования генома, в частности тканеспецифичности экспрессии генов, так называемых профилей их экспрессии, взаимосвязей между генами и других функциональных свойств генома [ Свердлов Е.Д. 2009 ].

Аннотация генома — процесс “привязывания” биологической информации к известным нуклеотидным последовательностям ДНК, предполагает поиск (или предсказание) генов, а так же регуляторных элементов и повторов. Выделяют структурную (идентификация геномных элементов: рамок считывания, кодирующих участков, повторов, мотивов и др.) и функциональную (определение биохимических или биологических функций белков, уровней экспрессии генов, а также механизмов ее регуляции и др.) аннотацию.

Ученые изучили мышей, которые потеряли большинство бактерий в кишечнике и показали, что их клетки содержат больше белка HDAC2, чем обычно. Другие исследования показали, что увеличение HDAC2 может быть связано с повышенным риском колоректального рака. Это может означать, что регулирование crotonylation (изменение кол-ва кротонилированных гистонов) в геноме клеток кишечника имеет важное значение для профилактики рака. Это также подчеркивает важную роль «хороших» бактерий и здорового диетпитания в данном процессе.

Это исследование стало возможным благодаря двусторонней поддержке Фонда СИББН-Бразилия (BBSRC-Brazil fund), созданного в рамках соглашения между научно-исследовательскими советами Великобритании (RCUK) и Государственным исследовательским Фондом "СЕО-Паулу" (FAPESP), чтобы приветствовать, поощрять и поддерживать совместные исследования между Великобританией и Бразилией.

Первый Автор исследования, Рейчел Феллоус (Rachel Fellows), сказала: "короткоцепочечные жирные кислоты являются ключевым источником энергии для клеток в кишечнике, но мы также показали, что они влияют на crotonylation генома. Кротонилы встречаются во многих клетках, но они особенно распространены в кишечнике. Наше исследование показывает, почему это происходит путем определения новой роли белка HDAC2. Он, в свою очередь, был вовлечен в рак и представляет собой новую интересную лекарственную мишень, которая будет изучена дополнительно"

Ведущий ученый Доктор Патрик Варга-Вайш, сказал: "наш кишечник является домом бесчисленных бактерий, которые помогают в переваривании пищевых продуктов, таких как растительные волокна. Они также выступают в качестве барьера для вредных бактерий и обучают нашу иммунную систему.  Как эти ошибки влияют на наши клетки является ключевой частью этих процессов. Наша работа освещает, как короткоцепочечные жирные кислоты способствуют регуляции белков (гистонов), которые упаковывают геном и, таким образом, влияют на активность генов."

Дополнение:

Описанное выше исследование было опубликовано в издании Nature под заголовком:

Производные микробиоты кишечника - короткоцепочечные жирные кислоты способствуют кротонилированию гистона в толстой кишке через гистоновые деацетилазы

Недавно обнаруженное пост-трансляционное изменение (кротонилирование) гистона связало клеточный метаболизм с регуляцией генов. Его регуляторные и ткане-специфические функции пока недостаточно изучены.

Ученые, изучая кротонилированные гистоны в кишечном эпителии обнаружили, что эта модификация ядерных белков очень динамична и регулируется во время клеточного цикла. Одновременно с этим было обнаружено, что истощение нормальной микрофлоры кишечника приводит к глобальному изменению кол-ва подобных гистонов в клетках толстого кишечника. Результаты исследования показывают, что кротонилированные гистоны соединяют хроматин с микробиотой кишки, по крайней мере частично, с помощью короткоцепочечных жирных кислот и HDACs (гистоновых деацетилаз).

• Гистоны — обширный класс ядерных белков, выполняющих две основные функции: они участвуют в упаковке нитей ДНК в ядре и в эпигенетической регуляции таких ядерных процессов, как транскрипция, репликация и репарация.

• Гистоновые деацетилазы (англ. Histone deacetylases, HDACs) — ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина гистонов. Модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, гистондеацетилазы играют важную роль в регуляции экспрессии генов.

• Хроматин — это вещество хромосом, представляющее собой комплекс ДНК, РНК и белков. Хроматин находится внутри ядра клеток эукариот и входит в состав нуклеоида у прокариот. Именно в составе хроматина происходит реализация генетической информации, а также репликация и репарация ДНК. До 25—40% сухого веса хроматина составляют гистоновые белки.

Гистоновые деацетилазы (HDACs) работают с другими белками – гистонами, которые служат упаковщиками, или, говоря иначе, белками-архиваторами ДНК. Гистоны все время взаимодействуют с ДНК, но притом они могут упаковать ее очень плотно, так что с ней никому нельзя будет работать, а могут, наоборот, удерживать ДНК очень свободно, так что с нее смогут считывать генетическую информацию специальные молекулярные машины.

Насколько сильно гистоны упакуют ДНК, зависит от того, какие на них будут химические модификации. И у каждой клетки есть целый набор ферментов, которые вешают или снимают с гистонов те или иные химические метки, заставляя эти белки упаковывать ДНК то плотнее, то слабее.

Как можно понять, к таким ферментам относятся и вышеупомянутые гистоновые деацетилазы – они занимаются тем, что снимают с гистонов химические метки в виде остатков кислот. Но и их активность тоже зависит от разных факторов, в том числе и от разнообразных молекул, которые могут эти ферменты выключать. Так вот, оказалось, что кишечные бактерии своими жирными кислотами могут отключать одну из гистоновых деацетилаз – HDAC2. В итоге с гистонов никто не снимает «кислотные» метки (которые навесили на них другие ферменты). Такие меченые (кротонилированные) гистоны связываются с ДНК иначе, чем «чистые» гистоны, и особым образом настраивают активность генов.

На что это влияет?

Прим. ред.: Как было отмечено выше, увеличение кротонилированных гистонов приводит к отключению белка HDAC2.

Из более ранних исследований известно, что чем выше активность фермента HDAC2, тем выше вероятность рака толстой кишки: HDAC2 так настраивает активность генов в клетках кишечного эпителия, что они перерождаются в злокачественные.

В новых экспериментах мышей лишали кишечной микрофлоры, и у животных действительно сильно повышалась активность HDAC2. Получается, что бактерии защищают нас от рака толстой кишки – хотя тут все равно нужно будет провести дополнительные исследования, чтобы прояснить связь между ними и шансами получить опухоль.

По теме см. также ранее: Микробы могут контролировать работу генов человека

Источник: ScienceDaily

Статья в Nature: Rachel Fellows, et al. Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases. Nature Communications, 2018