Микробиом и гестационный сахарный диабет

Микробиом и гестационный сахарный диабет

Модуляция состава микробиоты кишечника в патофизиологии гестационного сахарного диабета: Систематический обзор

Гестационный сахарный диабет (сахарный диабет (СД) беременных) — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, выявленное на фоне беременности, но не соответствующее критериям «манифестного» СД. Гестационный сахарный диабет в анамнезе многими специалистами-диабетологами рассматривается как «тревожный звоночек» в отношении предрасположенности женщины к сахарному диабету 2-го типа (СД2) или даже как состояние явного предиабета, даже если после родоразрешения параметры углеводного обмена у женщины вернулись к норме и никаких признаков патологии обнаружить не удаётся. Таким образом, несмотря на то, что признаки сахарного диабета у беременных самостоятельно исчезают после родоразрешения, у матери в будущем существенно повышен риск развития СД2.

Простое резюме

В недавних исследованиях большое внимание уделяется важности микробиома, особенно связи между изменением микробиоты кишечника и множеством сопутствующих заболеваний. Изменения микробиоты кишечника во время беременности оказывают значительное влияние на метаболическую функцию и могут способствовать развитию гестационного сахарного диабета (ГСД). Хотя ГСД несет долгосрочные риски для здоровья, которые затрагивают женщин, существуют также значительные краткосрочные и серьезные долгосрочные последствия для потомства. Несмотря на это, существует заметное отсутствие исследований, посвященных влиянию известных микроорганизмов, участвующих в развитии ГСД. Был проведен всесторонний обзор для сбора соответствующих данных о типах микроорганизмов, которые были связаны с ГСД. Обзор показал, что некоторые микроорганизмы влияют на возникновение и прогрессирование ГСД во время беременности. На несколько штаммов бактерий, связанных с ГСД, влияет диета с высоким содержанием жира и низким содержанием клетчатки. Поэтому интеграция идеи индивидуального диетического вмешательства на основе микробиома в лечение гестационного диабета может быть невероятно полезной.

Резюме

Общий микробный дисбиоз кишечника при сахарном диабете, включая гестационный сахарный диабет (ГСД), описан в большом количестве литературы. Однако отсутствуют доказательства, подтверждающие связь между конкретными таксономическими классами и ГСД. Таким образом, мы провели систематический обзор рецензируемых наблюдательных исследований и испытаний, проведенных среди женщин с ГСД в течение последних десяти лет, используя стандартную методологию. Для оценки качества включенных исследований использовались инструменты оценки качества Национальных институтов здравоохранения (NIH). Четырнадцать исследований, посвященных изучению микробных взаимодействий с ГСД, были признаны актуальными и включены в этот обзор. Обобщение литературных данных показывает, что Bacteroidetes, Proteobacteria, Firmicutes и типы актинобактерий, такие как Desulfovibrio, Ruminococcaceae, P. distasonis, Enterobacteriaceae, Collinsella и Prevotella, были положительно связаны с ГСД. Напротив, Bifidobacterium и Faecalibacterium, которые производят бутират, отрицательно связаны с ГСД. Бактерии были связаны с воспалением, ожирением и непереносимостью глюкозы у женщин с ГСД. Отсутствие надлежащего управления питанием продемонстрировало изменение микробиоты кишечника и его влияние на гомеостаз глюкозы при ГСД. Большинство исследований были хорошего качества. Следовательно, существует большой потенциал для включения персонализированной медицины, направленной на модуляцию микробиома, посредством диетического вмешательства в управление ГСД.

1. Введение

Микробиом связан с патогенезом большинства хронических заболеваний. Недавние исследования показали, что микробиота кишечника играет жизненно важную роль в патогенезе диабета [1,2,3], сердечно-сосудистых заболеваний [4] и ожирения [5], а также в терапевтических целях [6]. Это также относится к гестационному сахарному диабету (ГСД).

ГСД поражает примерно 25,1% беременностей во всем мире [7]. Примечательно, что это состояние связано с неблагоприятными последствиями для матери и новорожденного, такими как кесарево сечение, преэклампсия и макросомия плода [8,9]. ГСД также имеет долгосрочные метаболические последствия для женщин, включая повышенный риск диабета, дислипидемии, ишемической болезни сердца и гипертонии [9,10]. Кроме того, 5-летнее проспективное исследование показало, что женщины из Южной Азии после ГСД страдали от непереносимости глюкозы гораздо чаще, чем женщины из других этнических групп [11]. Kim et al. сообщили, что афроамериканские женщины после ГСД имеют в десять раз повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) по сравнению с белыми женщинами неиспаноязычного происхождения и азиатскими / тихоокеанскими женщинами [12,13]. С увеличением распространенности СД2 у женщин в пост-ГСД критически важно пересмотреть патофизиологию ГСД, применив новый подход. Возможное использование знаний микробиома для диагностики и лечения ГСД имеет важное значение в нынешней ситуации.

Сообщается, что различные таксоны микробиома коррелируют с ГСД. Например, увеличение численности Blautia, группы Eubacterium hallii [14], Prevotella [15], Fusobacterium [16], Desulfovibrio, Ruminococcus [17] и Klebsiella varicola [18], а также снижение численности Akkermansia, Parabacteroides, Bacteroides [15], Anaerosporobacter, Marvinbryantia [17] и Faecalibacterium [14,16] в кишечнике наблюдались у женщин с ГСД, в отличие от женщин без ГСД. Тем не менее, ассоциация микробиома кишечника и ГСД кажется неубедительной, в первую очередь из-за неоднородности результатов. Например, DiGiulio et al. (2015) сообщили, что состав и разнообразие микробиоты влагалища, дистального отдела кишечника и полости рта в целом оставались неизменными во время беременности, в том числе у женщин с ГСД [19]. С другой стороны, несколько открытий обнаружили дисбиоз микробиоты у женщин с ГСД, и он соответствовал паттернам кишечной микробиоты женщин с СД2 [17,18,20]. Поскольку распространенность СД2 среди женщин с ГСД увеличилась [13,21,22], манипуляции с микробиотой кишечника во время беременности могут предотвратить нарушение метаболизма глюкозы и улучшить исходы для здоровья беременных женщин, связанные с диабетом.

Следовательно, необходимо прояснить более определенную роль идентифицированных таксономических классов в патофизиологии ГСД. Это может проложить путь к разработке новых биомаркеров и терапевтических средств на основе микробиома. Этот обзор был направлен на то, чтобы обобщить, как микробиота кишечника модулирует механические пути, участвующие в патофизиологии ГСД.

2. Материалы и методы

Мы провели систематический обзор с использованием обновленных «Предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA) 2009 г. [23] и контрольного списка (дополнительная таблица S1).

2.1. Источники данных и стратегия поиска

Всесторонний поиск литературы по рецензируемым статьям, опубликованным за последние десять лет, проводился с использованием следующих электронных библиографических баз данных: Ovid Medline, Scopus, PubMed, CINAPlus, Cochrane Library, Embase и PsycINFO. Стратегия поиска была построена с использованием следующих терминов и ключевых слов MeSH: ((микробиота кишечника) или (микробиота) или (микробиом)) и ((двигательная активность) или (физическая активность) или (фитнес) или (питание) или (диета) или (образ жизни) или (образ жизни) или (пребиотики) или (пробиотики) или (антидиабетические препараты) или  (гипогликемические препараты)) и ((сахарный диабет беременных) или (диабет беременных) или (диабет во время беременности)) и ((кишечник) или (кал) или (кишечная флора) или (дисбиоз) или (эубиоз) или (эндотоксины) или (бактерии)) и ((16S рРНК) или (метагеномика) или (секвенирование)). Были использованы различные ключевые слова, чтобы расширить результаты поиска и избежать пропуска потенциальных статей, в которых описывается роль кишечных микробов в возникновении и развитии ГСД.

Мы ограничили наш поиск исследованиями на людях и статьями, написанными на английском языке. Мы также провели ручной поиск статей, используя списки литературы включенных исследований и прошлых обзоров.

В дополнительной таблице S2 показан пример стратегии поиска для PubMed, проведенной 1 марта 2021 года.

2.2. Выбор исследования

Thubasni Kunasegaran (Т.К.) исключил повторяющиеся исследования и проверил заголовки и отрывки найденных ссылок с использованием примечания версии X9. Впоследствии Т.К. и Amutha Ramadas (A.R.) независимо оценили соответствие полных текстов критериям отбора и выбор исследования. Разногласия по поводу правомочности статьи разрешались путем обсуждения. Исследования включались, если они соответствовали следующим критериям: (1) рандомизированные контрольные испытания (РКИ) и обсервационные исследования, проведенные среди женщин с ГСД; (2) провели метагеномное секвенирование; (3) сообщили о материнских исходах, таких как HbAIc, уровень глюкозы в крови натощак и прибавка в весе во время беременности; (4) опубликованы с 1 января 2011 г. по 1 марта 2021 г.; и (5) опубликованы на английском языке. Публикации, не прошедшие рецензирование, такие как главы книг, онлайн-рефераты и материалы конференций, были исключены. Также были исключены исследования, в которых сообщалось о взрослых с сахарным диабетом 1 или 2 типа.

2.3. Извлечение и синтез данных

Т.К. и A.R. независимо извлекли из включенных исследований следующую релевантную информацию с использованием электронной таблицы Microsoft Excel: автора, год публикации, страну, дизайн исследования, количество участников, первичные и вторичные результаты, используемые инструменты измерения и влияющие переменные при секвенировании. Обобщены характеристики исследований и качественно синтезированы данные о типах кишечной микробиоты и ее связи с метаболическими переменными при ГСД.

2.4. Оценка качества и риск предвзятости

Инструмент оценки качества NIH для наблюдательных когортных и перекрестных и интервенционных исследований использовался для оценки методологического качества включенных исследований и риска систематической ошибки [24]. Качество оценивалось на основе исследуемой совокупности, критериев приемлемости, обоснования размера выборки, временных рамок для просмотра эффекта, воздействия и подробностей результатов, а также других источников предвзятости. Каждое включенное исследование было классифицировано как хорошее, удовлетворительное или плохое. Все анализы были независимо оценены на предмет методологического качества двумя рецензентами (T.K. и A.R.).

3. Результаты

3.1. Выбор исследования

Поиск в базе данных привел к 92 записям, в то время как ручной поиск привел к дополнительным семи записям. После удаления дубликатов записей (n = 39) было проверено 60 названий и тезисов. Впоследствии 30 полных текстов и ссылки на них были проверены с использованием критериев приемлемости для рецензирования. Наконец, 14 исследований соответствовали критериям включения и были включены в систематический обзор (рисунок 1). Краткое изложение всех включенных исследований доступно в виде дополнительной таблицы S3.

Рисунок 1. Блок-схема PRISMA процесса выбора статьи.

3.2. Характеристики исследования

Характеристики исследований приведены в таблице 1. Из 14 исследований, включенных в этот систематический обзор, 11 исследований были наблюдательными, три были описаны как проспективные когорты [17,20,25], два были описаны как случай-контроль [26,27], и восемь - как перекрестные исследования [14,15,16,18,28,29,30,31]. Об одном исследовании сообщалось как об интервенционном исследовании [32]. Большинство этих исследований было проведено в Китае (42,9%) и в Финляндии (21,4%). Все включенные исследования имели небольшой размер выборки (диапазон 41–150).

Таблица 1. Сводная характеристика включенных исследований (n = 14).

3.3. Качество исследования

Средний балл по шкале оценки качества NIH составил 50,3% (диапазон 14,3–100%). Не было исследований плохого качества; три исследования имели удовлетворительное качество и одиннадцать исследований - хорошего качества (дополнительные таблицы S4 – S6).

3.4. Модуляция кишечной микробиоты при беременности и ее связь с ГСД

3.4.1. Распределение кишечной микробиоты во время беременности

Сводная информация о микробиоме кишечника и его метаболическом участии в прогрессировании ГСД представлена ​​в таблице 2. Koren et al. (2012) продемонстрировали, что распределение кишечных микробов резко меняется во время беременности [25]. В течение первого триместра распределение микробов в кишечнике беременных женщин было идентично, независимо от статуса ГСД, таковому у стабильных небеременных женщин. Напротив, на поздних сроках беременности разнообразие Proteobacteria и Actinobacteria увеличивалось, тогда как разнообразие Faecalibacterium уменьшалось. Было создано более 20 различных операционных таксономических единиц (OTUs), при этом 18 из OTUs были чрезмерно зарегистрированы в течение первого триместра. Бактерии, продуцирующие бутират, такие как Eubacterium и Faecalibacterium, вызывают большинство из них. Другие OTUs, в первую очередь Enterobaceae и Streptococcus, были сильно экспрессированы на поздних сроках беременности. Однако в течение нескольких недель беременности относительное количество Bacteroidetes и Firmicutes сохранялось. Бактериальное разнообразие (α-разнообразие) истощалось по мере прогрессирования третьего триместра [25].

Таблица 2. Типы кишечной микробиоты и их влияние на метаболические переменные при ГСД.

Более того, микробиота каждой женщины неожиданно дифференцировалась к третьему триместру по сравнению с составом первого триместра, и это не было связано со статусом здоровья и диетическими привычками. У большинства женщин изменения микробного состава с первого по третий триместр связаны с увеличением протеобактерий (proteobacteria) [25], связанных с дисбиозом, связанным с воспалением [33]. Образцы, взятые у пяти здоровых беременных женщин, были имплантированы стерильным (безмикробным) самкам мышей и проанализированы с использованием метагеномики дробовика. Результаты показали увеличение провоспалительных цитокинов у стерильных самок мышей, которые получали образцы фекалий в третьем триместре, по сравнению с образцами в первом триместре. Кроме того, у мышей-реципиентов в третьем триместре были обнаружены признаки ожирения и повышенные уровни глюкозы в крови через 30 минут после еды по сравнению с мышами-реципиентами в первом триместре. В заключение Koren et al. (2012) показали, что инсулинорезистентность, слабое воспаление и ожирение ближе к третьему триместру беременности способствовали микробному дисбиозу кишечника, независимо от статуса ГСД у беременных [25].

3.4.2. Влияние кишечной микробиоты на женщин с ожирением с ГСД

В нескольких исследованиях было высказано предположение об изменении микробного разнообразия в течение гестационных недель, что может быть связано с этиологией ГСД [17,18,20,30]. Связь между микробным дисбиозом кишечника в раннюю гестационную неделю и ГСД была описана Mokkala et al. среди женщин с избыточным весом (n = 75) [30]. Образцы кала были собраны в первом триместре, а пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT), проведенный во втором триместре, показал распространенность ГСД 20% (n = 15). Исследование показало, что общая численность семейства Ruminococcaae существенно различается среди женщин, у которых развился ГСД, и у женщин без ГСД. Дальнейший анализ обнаружил сильную корреляцию между семейством Ruminococcaceae и уровнем глюкозы в крови, но не с уровнями С-реактивного белка (CRP) и инсулина после учета других потенциальных факторов, влияющих на результат. Хотя размер выборки женщин с ГСД был ограниченным, это исследование было тщательным, поскольку противоречивые переменные были строго исключены.

Интересно, что это открытие контрастировало с данными Gao et al. (2020), которые сообщили об отрицательной корреляции нескольких родов из семейства Ruminococcaceae с HbA1c у женщин с нормальным ИМТ и гипергликемией во время беременности [27]. Ruminococcaceae играет роль в производстве короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), способствующих положительному метаболизму [34]. В поддержку этой точки зрения Gomez-Arango et al. (2016) показали, что высокая численность Ruminococcaceae на ранних сроках беременности у женщин с избыточным весом и ожирением может быть связана с плохим метаболизмом во время беременности [27]. Таким образом, предполагается, что численность семейства Ruminococcaceae увеличивается у женщин с избыточным весом и ожирением с ГСД, а не у женщин с нормальным уровнем ИМТ.

В исследовании с использованием методов липидомики сообщается о корреляции между гиперлипидемией и дисбиозом кишечных микробов при ГСД [31]. Haemophilus, Veillonella, Streptococcus, Actinomyces и Prevotella были обнаружены в более высоком количестве при ГСД и гиперлипидемии. Более того, эти микробиоты, за исключением Prevotella, связаны с более высоким уровнем общего холестерина. Фосфатидилглицерин (LPG) и фосфатидилинозитол-3 (PIP3) в значительной степени связаны с липидными метаболитами, связанными с фенотипами ожирения и диабета [31]. Таким образом, эта информация предоставляет убедительные доказательства связи с метаболическими путями липидов и значимости патогенеза ГСД через микробное нарушение кишечника.

В целом, эти результаты подтвердили дисбиоз кишечной микробиоты в первые недели гестации и соответствующую микробиоту до постановки диагноза ГСД у женщин с избыточным весом и ожирением [18,27,29,30,31]. Это предполагает, что модификация кишечной микробиоты может быть многообещающей целью для профилактики ГСД у женщин с высоким ИМТ. Однако связь между нарушениями микробиоты кишечника и ее метаболическими путями с прогрессированием ГСД у беременных еще предстоит объяснить.

3.4.3. Связь кишечной микробиоты с ответом на глюкозу, липидным метаболизмом и воспалением при ГСД

Ограниченные исследования проанализировали связь метаболических маркеров с микробным дисбиозом у женщин с ГСД, который имеет связь с непереносимостью глюкозы, ожирением и воспалением слабой степени [15,17,20]. Faecalibacterium, например, отрицательно коррелировал с уровнем глюкозы в крови, тогда как состояние более низкой чувствительности к инсулину было связано с OUTs, принадлежащими Akkermansia. Gao et al. (2020) исследовали роль микробного состава кишечника у женщин с гипергликемией на ранних сроках беременности [27]. Они обнаружили, что HbA1c положительно коррелировал с относительной численностью семейств Enterobacteriaceae и Bacteroidaceae. Kuang et al. (2017) сообщили об обнаружении патобионтов, таких как P. distasonis, Catenibacterium Mitsuokai и Klebsiella varicola, у женщин с ГСД во втором триместре [18]. Большинство бактерий, продуцирующих бутират, таких как Methanobrevibacter smithii, Alistipess spp., Eubacterium spp. и Bifidobacterium spp., были минимально экспрессированы у беременных с ГСД. Кроме того, корреляция нарушения микробиоты кишечника и устойчивости к глюкозе при ГСД также наблюдалась в группах метагеномных связей (MLGs). Распределение E. rectale, P. distasonis и K. varicola было различным среди женщин с ГСД. Кроме того, функциональные анализы обнаружили доказательства дисбиоза кишечной микробиоты у женщин с ГСД, который может нарушать естественные метаболические процессы хозяина. Мембранный транспорт, пути энергетического метаболизма и липополисахаридные (LPS) пути были усилены у женщин с ГСД. Было высказано предположение, что микробиота кишечника может ускорить использование глюкозы в качестве формы энергии при ГСД [18].

Более того, Blautia и группа Eubacterium hallii продемонстрировали существенные изменения в микробиоте кишечника женщин с ГСД [14,17,31]. Blautia и Eubacterium hallii, оба члена семейства Lachnospiraceae, играют роль в прогрессировании диабета [35,36]. Blautia была обнаружена в более высоком количестве у людей с непереносимостью глюкозы [37] и была связана с метаболитами, что указывает на неблагоприятное метаболическое состояние у людей с избыточным весом [38]. С другой стороны, Sutterella, Bacteroides, семейство Fusobacteriaceae и род Fusobacterium были связаны с маркерами воспаления, такими как уровни hs-CRP и CRP [14,17,20,27]. CRP в основном используется в качестве маркера воспаления и связан с диабетом. Однако ни один из этих результатов не исследует провоспалительные маркеры, чтобы подтвердить связь между микробным нарушением кишечника и риском воспаления у женщин с ГСД.

Данные о численности типов Firmicutes и Bacteroidetes и их соотношении также скудны среди женщин с ГСД. Wang et al. исследовали микробиом кишечника будущих мам и сравнили его с микробиотой полости рта и влагалища [16]. Результаты показали, что тип Firmicutes по разнообразию кишечных бактерий был идентичен при ГСД и у здоровых беременных женщин. Аналогичным образом Crusell et al. [17] отметили, что типы Firmicutes и Bacteroidetes преобладали у женщин с ГСД и без ГСД. Однако они не оценивали и не сравнивали соотношение этих типов среди людей. Cortez et al. (2019) продемонстрировали, что соотношение Firmicutes / Bacteroidetes выше у женщин с ГСД по сравнению с контролем [15]. Ferrocino et al. (2018) пришли к выводу, что у женщин с ГСД, которые следуют рекомендованному руководству по питанию на протяжении всей недели беременности, наблюдается значительно низкий уровень Bacteroides, увеличение Firmicutes и улучшение метаболического профиля по сравнению с женщинами с ГСД, не соблюдающими рекомендации [20].

3.4.4. Структура кишечной микробиоты у беременных женщин с ГСД в анамнезе

Три исследования были основаны на разнообразии кишечного микробиома у женщин с ГСД в анамнезе [17,25,28]. Переоценка микробиоты кишечника подтвердила, что истощенная микробиота кишечника во время беременности остается неизменной даже в послеродовом периоде [25]. Однако было обнаружено, что распределение кишечной микробиоты после беременности варьируется в зависимости от исследований. Crusell et al., например, сообщили, что типы Actinobacteria и Firmicutes являются наиболее распространенной группой микробиоты среди женщин с ГСД в анамнезе [17]. Напротив, другое исследование Fugmann et al. (2015) сообщило, что относительная численность типа Firmicutes была несколько снижена у женщин с ГСД по сравнению с женщинами со здоровой беременностью [28]. В подгруппе женщин, перенесших ГСД, доля Prevotellaceae была немного выше на уровне семейства. Однако обе группы исследования имели одинаковый уровень бактериального разнообразия (α-разнообразия) [28].

В целом, исследование ГСД выявило широкий спектр дисбиоза кишечной микробиоты, связанный с увеличением количества патобионтов из таких типов, как Bacteroidetes, Proteobacteria, Firmicutes и Actinobacteria, таких как Desulfovibrio, Ruminococcaceae, P. distasonis, Enterobacteriaceae, Collinsella и Collinsella. Однако Bifidobacterium и Faecalibacterium, продуцирующие бутират, были истощены. Воспаление, ожирение и непереносимость глюкозы связаны с дисбиозом кишечной микробиоты у женщин с ГСД. Более того, эти профили кишечной микробиоты выглядят так же, как у пациентов с СД2. Нарушенный микробный профиль кишечника у женщин с ГСД сохраняется даже после родов, что позволяет предположить, что его можно использовать в качестве биомаркера СД2. Несмотря на это, большинство из этих результатов не смогли найти четкой связи между микробиотой кишечника и развитием ГСД.

4. Обсуждение

Во время беременности происходят некоторые метаболические изменения, способствующие образованию жировой ткани в первые месяцы и повышающие резистентность к инсулину и липолиз по мере прогрессирования беременности. Инсулинорезистентность, вызванная беременностью, приводит к увеличению постпрандиальных свободных жирных кислот, синтезу глюкозы в печени и тяжелой инсулинорезистентности [39,40].

Исследования показали, что кишечная микробиота способствует развитию преддиабетических расстройств, таких как инсулинорезистентность. Было обнаружено, что люди с повышенной инсулинорезистентностью имеют значительно измененную микробиоту с необычно высоким соотношением Firmicutes / Bacteroidetes по сравнению со здоровыми взрослыми [41, 42, 43].

Исследования, проведенные Fugmann et al. (2015) исследовали состав кишечной микробиоты женщин, у которых развился ГСД, и женщин с нормальным уровнем сахара в крови через 3–16 месяцев после родов [28]. Хотя альфа- и бета-разнообразие не изменилось между обеими группами, тип Firmicutes был снижен у женщин с ГСД. Serino et al. (2013) также обнаружили связь между активностью инсулина и составом микробиоты кишечника [41]. Согласно исследованию Koren et al. (2012) состав кишечной микробиоты меняется с увеличением срока гестации у здоровых беременных женщин и женщин с ГСД [25]. Однако разнообразие кишечной микробиоты уменьшилось в первом триместре у женщин, у которых в конечном итоге развился ГСД. Согласно результатам исследования, женщины с более высоким уровнем инсулинорезистентности и глюкозы, а также с ожирением имели больше маркеров воспаления в стуле в течение первого и третьего триместра беременности.

К настоящему времени несколько исследований связали микробный состав кишечника с инсулинорезистентностью. Структура микробиома при ГСД оказалась сопоставимой с СД2 и метаболическими нарушениями [17,18,20]. Однако на бактериальный профиль беременных женщин влияют этническая принадлежность, окружающая среда, диета, ИМТ, генетика и использование антибиотиков. Таким образом, связь между ГСД и микробиомом кишечника требует дальнейшего изучения. Образцы уникальных таксонов и их функции выделены в разделе «Результаты» (Таблица 2). Связи между этими паттернами кишечной микробиоты и основными механизмами, участвующими в развитии ГСД, суммированы ниже.

4.1. Влияние микробиоты на метаболизм у женщин с ГСД: возможные пути

4.1.1. Модуляция воспаления

Было показано, что грамотрицательный патобионт Alistipes связан с женщинами с ГСД, соблюдающими диету с высоким содержанием жиров (HFD) [20]. В других исследованиях, содержание Sutterella, Parabacteroides, Prevotella, E. coli и Desulfovibrio, отнесенных к грамотрицательным патобионтам, постоянно повышалось у женщин с ГСД [17,18,25,31]. Эти бактерии вырабатывают лактат или бутират, регулируя целостность кишечника и вызывая воспалительный ответ в кишечнике, который способствует развитию диабета [44,45]. Также наблюдается значительное увеличение путей, связанных с синтезом (липополисахарида) LPS и его экспортной системой у женщин с ГСД [18,20,25]. LPS является компонентом клеточных стенок грамотрицательных бактерий, который может вызвать воспалительную реакцию [46,47]. Уменьшение количества грамположительных бактерий у женщин с ГСД включает виды Clostridium, у которых отсутствует LPS [18,25]. Усиленный LPS-процесс и дисбаланс грамотрицательных и грамположительных патобионтов у женщин с ГСД, возможно, поставили под угрозу проницаемость кишечника. Весь этот процесс позволяет LPS проходить через эпителиальный слой кишечника и попадать в системный кровоток. Это может привести к метаболической эндотоксемии и активации воспалительной реакции, что приведет к воспалению слабой степени. Таким образом, обогащенный грамотрицательный патобионт у женщин с ГСД может усиливать воспаление слабой степени, нарушение передачи сигналов инсулина и регуляцию уровня глюкозы в плазме, что приводит к состоянию гипергликемии.

4.1.2. Метаболизм глюкозы

Другой предполагаемый путь развития - резистентность к инсулину, вызванная ожирением. Влияние диетического потребления и кишечных микробов на метаболизм глюкозы во втором и третьем триместрах было изучено у женщин с избыточным весом и ГСД [20]. Firmicutes, по-видимому, был выше по уровню, тогда как Actinobacteria и Bacteroidetes были минимальными у участников с ГСД, которые потребляли меньше клетчатки и больше сахара и жира [20]. Crusell et al. (2018) также сообщили, что тип Firmicutes преобладает у женщин с ГСД [17]. Дисбаланс в соотношении Firmicutes / Bacteroidetes уже был связан с состояниями дисбаиоза [48,49]. Firmicutes и Bacteroidetes потенциально опосредуют инсулинорезистентность, модулируя секрецию глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) [12,50]. GLP-1 - это гормон кишечника, который L-клетки выделяют в первую очередь в ответ на статус питания [51,52]. Активная форма GLP-1 (7–36 amide) регулирует чувство насыщения в головном мозге, высвобождение инсулина в островках поджелудочной железы и абсорбцию глюкозы в мышцах для поддержания системного энергетического гомеостаза [53]. Более того, Ruminococcaceae был связан с индуцированной беременностью инсулинорезистентностью у женщин с ожирением, и возможно, что бактерии изменили передачу сигналов инсулина о нарушении гомеостаза глюкозы и воспалении [29,30].

Кроме того, у женщин с ГСД нарушены метаболические пути, такие как глюконеогенез / гликолиз, метаболизм галактозы и метаболизм сахарозы [20]. Респонденты, не соблюдающие диетические рекомендации, имели более высокий прирост веса во время беременности, высокий уровень липидного профиля, высокий уровень С-реактивного белка, инсулинорезистентность и плохой гликемический контроль. Это предполагает потенциальную связь между питанием, микрофлорой кишечника, метаболическими процессами, непереносимостью глюкозы и воспалением низкой степени у женщин с ГСД [20]. Участие короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) в метаболическом процессе и слабом воспалении - один из механизмов, который можно изучить, чтобы понять, как потребление пищи и микробы кишечника могут влиять на резистентность к инсулину и ожирение у беременных женщин.

4.1.3. Окисление жирных кислот, синтез и затраты энергии

У женщин с ГСД несбалансированное питание с высоким содержанием жиров и низким содержанием клетчатки могло изменить нормальный микробный состав кишечника. Это вызывает увеличение бактерий, продуцирующих бутират, включая Firmicutes и Faecalibacterium, и в конечном итоге приводит к чрезмерной активности бутирата. Уровни бутирата, возможно, превзошли естественную способность жировой ткани накапливать липиды вместо затрат энергии, что привело к положительному энергетическому балансу. Однако переизбыток свободных жирных кислот в системном кровотоке приводит к увеличению накопления липидов в скелетных мышцах и печени, и, следовательно, развиваются состояния ожирения. Кроме того, повышая регуляцию провоспалительных маркеров, ненужные SCFAs могут развить воспаление слабой степени. Гипергликемия у женщин с ГСД может быть вызвана усилением механизмов гликолиза / глюконеогенеза и ингибированием передачи сигналов инсулина в периферических тканях. Эта концепция подтверждается тем фактом, что у женщин с ГСД наблюдается более высокий метаболизм углеводов (гликолиз / глюконеогенез) и более низкий метаболизм жирных кислот [20]. Эти три потенциальных механистических пути, а также структура микробиоты и ее функциональность показаны на рисунке 2.

Рисунок 2. Возможные механизмы присоединения и оттока патобионтов через эпителий кишечника у женщин с ГСД. LPS, липополисахариды; FFAs, свободные жирные кислоты; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты. Примечание. Изображения были получены отдельно от Microsoft image search по лицензии Creative Commons License (CC BY 2.0) и отредактированы в Microsoft Paint. Плохое соблюдение рекомендуемого ежедневного рациона питания, например увеличение потребления диеты с высоким содержанием жиров/низким содержанием клетчатки, возможно, изменило состав нормальной микробиоты кишечника. Это увеличило количество грамотрицательных патобионтов и SCFAs. Присутствие грамотрицательных патобионтов могло повышать уровень биосинтеза LPS. Состояние повышенной проницаемости кишечника позволяет патобионтам, LPS и SCFAs перемещаться через эпителиальный слой кишечника. Скрещенные LPS, SCFA и патобионты попадали в системный кровоток и достигли периферических тканей. Избыточные SCFAs могут вызывать повышенный глюконеогенез в печени и повышенный уровень глюкозы в плазме. Кроме того, SCFAs могли увеличивать поглощение FFAs и увеличивать липогенез, вызывая чрезмерное накопление жира с помощью других патобионтов у беременных женщин с избыточным весом. LPS вызывает метаболическую эндотоксемию и активацию воспалительного ответа, что приводит к слабому воспалению и ожирению. Эти механизмы приводят к непереносимости глюкозы у женщин с ГСД.

4.2. Проблемы исследования кишечной микробиоты

Несмотря на то, что были проведены многочисленные исследования состава кишечной микробиоты у женщин с ГСД, результаты остаются противоречивыми. Характер исследования, географическое расположение, общий размер выборки, ограничения регистрации участников, гестационный возраст в конце сбора образцов кала и методологии секвенирования были разными, что приводило к различиям в результатах.

4.2.1. Дизайн исследования

Рекомендуется перспективный дизайн когортного исследования, поскольку он позволяет определить причинные связи, такие как связь микробиоты кишечника с ГСД в этом случае. Однако в большинстве опубликованных исследований использовался кросс-секционный подход (таблица 1). Кроме того, большинство исследований проводилось в разных географических местах, что привело к различиям в результатах в зависимости от этнического и диетического питания.

В большинстве исследований в этом систематическом обзоре (71,4%) для диагностики ГСД использовались международные методы диагностики Международной ассоциации групп по изучению диабета и беременности (IADPSG) и Американской диабетической ассоциации (ADA) (дополнительная таблица S3). Это были единичные эталонные значения (2 часа-75 г OGTT) натощак ≥ 5,1 ммоль / л, 1 час ≥ 10,0 ммоль / л и 2 часа ≥ 8,5 ммоль / л. Однако в трех исследованиях не сообщалось о диагностических критериях, использованных в их дизайне [16,17,25]. Отсутствие международного согласия в отношении критериев скрининга и диагностики ГСД часто приводит к различиям в распространенности ГСД в разных странах мира [9], что может повлиять на интерпретацию микробных результатов. Например, страны, которые применяют методы диагностики с низкой чувствительностью (например, снижение двухчасового порогового значения OGTT), могут не выявить женщин, которые подвержены риску метаболических исходов, которые приводят к «упущению» общей численности и типа микробиоты. Напротив, использование слишком чувствительных диагностических критериев может неправильно классифицировать случаи ГСД. Женщин без ГСД можно отнести к группе ГСД, что может маскировать различия в численности и типах кишечной микробиоты между двумя группами. Один из возможных способов избежать этого конфликта - классифицировать группы в соответствии с серьезностью уровня ГСД, такие как «только группа модификации диеты», «группа инсулина», «группа успешного лечения» и «группа неудачного лечения». Этот шаг может предоставить нам более точные данные о численности и типах микробиоты среди популяций ГСД.

4.2.2. Размер выборки

Размер выборки важен, потому что это может повлиять на релевантность результатов, и он жизненно важен для клинического применения результатов. В большинстве включенных статей размер выборки не обосновывался только из-за наблюдательных исследований. Однако проспективные когортные исследования также не смогли оправдать размер выборки, включенной в их исследование [17,20,25]. В ограниченном количестве исследований использовалась небольшая выборка, менее 30 на группу [14,31]. В нескольких исследованиях участвовало разное количество участников в группах с ГСД и без него (дополнительная таблица S3).

4.2.3. Критерии зачисления

Большинство испытуемых имели избыточный вес, и им было больше 35 лет. Многочисленные исследования показали, что женщины с ГСД имеют более высокий ИМТ перед беременностью, чем здоровые женщины [15,27] (дополнительная таблица S3). Однако несколько исследований показали, что эти переменные были изменены, чтобы уменьшить влияние потенциальных факторов, влияющих на результаты [17,20,30].

4.2.4. Время взятия пробы

Еще одним важным соображением было время фекального отбора, который был неадекватным в большинстве исследований. Сообщается, что нарушение кишечных микробов началось в третьем триместре беременности [25]. Однако в большинстве исследований кал брали только один раз в течение гестационных недель. Более того, около 50% исследований собирали фекалии в конце триместра, в то время как в других были взяты образцы фекалий только в первом или втором триместре и в послеродовом периоде. Минимальные исследования позволили выделить характеристики кишечных микроорганизмов во время и после беременности (Таблица 1). Это могло привести к различным ошибочным выводам.

4.2.5. Методы отбора проб и инструмент секвенирования

Выбранный метод выборки (таблица 3) мог сыграть роль в различиях в результатах между выборками. Присоединение патобионтов и некоторый метаболизм хозяина ранее существовали в тонком кишечнике [54,55]. В результате взятие образца кишечной области лучше для определения связи между ГСД и составом кишечных микробов. Однако, поскольку это инвазивный, дорогостоящий и трудоемкий процесс, его выполнимость может быть сложной. Кроме того, очень важно выбрать правильный инструмент секвенирования, чтобы упростить сравнение с другими исследованиями. Методика 16S-секвенирования  использовалась в большинстве опубликованных испытаний, в которых использовались различные регионы. Выбор подходящей области, конфигурации праймера ампликона и фазы амплификации имеют решающее значение, поскольку они могут вносить систематические ошибки и приводить к противоречивым результатам [56,57]. Например, Crusell et al. (2018) амплифицировали области V1 – V2 с использованием праймера 27F / 338R [17], в то время как Wang et al. (2018) использовали обновленные праймеры 342F и 805R для амплификации областей V3 – V4 [16]. Хотя секвенирование 16S является более экономичным и надежным процессом, исследование было ограничено типом бактерий. В результате не удалось обнаружить состав микробиоты кишечника на более низких таксономических стадиях. Высокий уровень экспрессии Faecalibacterium, противовоспалительной бактерии, показывающий благоприятную ассоциацию с воспалительным маркером hs-CRP, является примером противоречивого открытия [17]. Исследователи предположили, что функция Faecalibacterium может заключаться в составе определенного штамма, и в будущем необходим анализ, чтобы оправдать расхождения с помощью обнаружения более низкого таксономического уровня с помощью передовых методов секвенирования метагеномики дробовика.

Таблица 3. Методологическая характеристика включенных исследований (n = 14).

В двух исследованиях использовалось метагеномное секвенирование с дробовиком для определения состава кишечных микробов у женщин с ГСД [18,32]. Kuang et al. (2017) удалось идентифицировать нарушение микробиоты кишечника на более низких таксономических уровнях у женщин с нормальным весом и ГСД и обнаружить большое количество групп метагеномных связей (MLGs), которые варьировались между ГСД и женщинами без ГСД, из единовременного сбора образцов [18]. Кроме того, некоторые пути, связанные с процессами LPS и энергетическим метаболизмом, были усилены, тогда как пути передачи сигналов инсулина были уменьшены у женщин с ГСД по сравнению с контрольными субъектами. Однако Mokkala et al. (2021) сообщили, что ни конкретные виды кишечной микробиоты, ни их роль не участвуют в возникновении ГСД у женщин с избыточным весом и ожирением [32]. Они собрали образцы в двух разных временных точках от участников. Таким образом, различия в характеристиках исследуемой популяции и частоте сбора образцов стула привели к различиям в результатах этих двух исследований.

Для подтверждения связи между микробами кишечника и ГСД необходимы потенциальные крупные проспективные испытания с более чем однократным отбором проб кала, использованием высокотехнологичных платформ секвенирования, соответствующей оценкой и устранением конфликтующих переменных. У этого обзора есть два ограничения. Во-первых, ограничение обзора работами на английском языке может привести к исключению работ, опубликованных на других языках, что, возможно, приведет к отсутствию соответствующей информации. Во-вторых, не было включено никакой серой литературы. Несмотря на эти ограничения, мы смогли получить литературу за последнее десятилетие, используя широкие поисковые запросы и семь библиографических баз данных, которые придали силу нашему систематическому обзору.

4.3. Будущие рекомендации

Учитывая, что ГСД - сложное заболевание, сложно отличить патогенные бактерии от микробиома кишечника. В исследованиях на людях предрасполагающие переменные, такие как географическое положение, этническая принадлежность, состояние здоровья и использование лекарств, вызывают неоднозначность при идентификации патогенных бактерий, связанных с ГСД. Тем не менее, поскольку извлечение из кишечника человека затруднено, большинство исследователей используют образцы стула для изучения микробиома. Микробный профиль кала не полностью отражает микробиом кишечника. Более того, существенные исследования были основаны на информации о геноме, с редкими исследованиями транскриптома, протеома и метаболома. В подавляющем большинстве исследований взаимодействия с людьми не предпринимается никаких усилий для выявления патогенов, которые могут влиять и/или играть причинно-следственную роль в развитии ГСД, что, по-видимому, является ключевой темой в этой области. Хотя предположить причинно-следственные связи между ассоциированными бактериями сложно, высокотехнологичные системы могут помочь исследователям. В настоящее время разработаны и внедрены инновационные методы, такие как сетевой анализ Transkingdom [58] и революционные методы менделевской рандомизации [59] для определения того, какие микроорганизмы и генетический состав микробов регулируют биологическую активность хозяина.

Кроме того, необходимо провести тщательные исследования для разработки новых лечебных, профилактических и клинических инструментов микробиоты, нацеленных на ГСД. Для начала, при определении медицинских условий для исследования, исследования микробиома должны учитывать фармакологические, клеточные и генетические вариации женщин с ГСД, а также фармакогеномические профили, полученные в результате индивидуальных реакций на лечение антидиабетическими препаратами или назначением инсулина В то время как в опубликованной литературе частота СД2 коррелирует с микробиологическими картинами кишечника, мы не можем исследовать связь между микробными «отпечатками пальцев» и ГСД из-за отсутствия соответствующих исследований. Мы также обнаружили отсутствие исследований, изучающих взаимодействие микробиоты кишечника хозяина с ожирением при ГСД. Это потенциальные пробелы в исследованиях, которые могут быть устранены в будущих работах.

Наконец, поскольку кал составляют лишь крошечную часть микробиоты кишечника, необходимы неинвазивные методы извлечения образцов кишечных бактерий из различных участков пищеварительного тракта.

5. Выводы

Несмотря на то, что несколько исследований продемонстрировали роль микробного состава кишечника в патофизиологии ГСД, эта область все еще находится в зачаточном состоянии. В настоящее время мы полагаем, что определенные таксоны микробов и связанные с ними молекулярные пути участвуют в метаболизме глюкозы при ГСД. Однако из-за гетерогенности ГСД и избыточности микробиоты кишечника высокотехнологичное лечение (например, пересадка кала) не гарантируется. С другой стороны, мы должны стремиться к точной / персонализированной медицине, в которой лекарства от диабета и пробиотики назначаются конкретному пациенту в зависимости от синтеза и характера взаимодействия с их микробными геномами. Беременным женщинам, которые подвержены риску ГСД, также рекомендуется увеличить количество продуктов, богатых клетчаткой (пищевыми волокнами), и уменьшить потребление пищи с высоким содержанием жиров, чтобы предотвратить изменение нормальной микробиоты кишечника, которое может увеличить риск заболевания. 

К разделам:

• МИКРОБИОМ и САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
• ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ

Литература

1. Koh, A.; Molinaro, A.; Ståhlman, M.; Khan, M.T.; Schmidt, C.; Mannerås-Holm, L.; Wu, H.; Carreras, A.; Jeong, H.; Olofsson, L.E.; et al. Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1. Cell 2018, 175, 947–961.e917. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Prattichizzo, F.; Giuliani, A.; Mensà, E.; Sabbatinelli, J.; De Nigris, V.; Rippo, M.R.; La Sala, L.; Procopio, A.D.; Olivieri, F.; Ceriello, A. Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing. Ageing Res. Rev. 2018, 48, 87–98. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Brunkwall, L.; Orho-Melander, M. The gut microbiome as a target for prevention and treatment of hyperglycaemia in type 2 diabetes: From current human evidence to future possibilities. Diabetologia 2017, 60, 943–951. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Tang, W.H.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196. [Google Scholar] [CrossRef]
5. DiBaise, J.K.; Zhang, H.; Crowell, M.D.; Krajmalnik-Brown, R.; Decker, G.A.; Rittmann, B.E. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin. Proc. 2008, 83, 460–469. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Udayappan, S.D.; Hartstra, A.V.; Dallinga-Thie, G.M.; Nieuwdorp, M. Intestinal microbiota and faecal transplantation as treatment modality for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Clin. Exp. Immunol. 2014, 177, 24–29. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Zhu, Y.; Zhang, C. Prevalence of Gestational Diabetes and Risk of Progression to Type 2 Diabetes: A Global Perspective. Curr. Diabetes Rep. 2016, 16, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Metzger, B.E.; Lowe, L.P.; Dyer, A.R.; Trimble, E.R.; Chaovarindr, U.; Coustan, D.R.; Hadden, D.R.; McCance, D.R.; Hod, M.; McIntyre, H.D.; et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1991–2002. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Kunasegaran, T.; Balasubramaniam, V.; Arasoo, V.J.T.; Palanisamy, U.D.; Ramadas, A. Gestational Diabetes Mellitus in Southeast Asia: A Scoping Review. Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 1272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Damm, P.; Houshmand-Oeregaard, A.; Kelstrup, L.; Lauenborg, J.; Mathiesen, E.R.; Clausen, T.D. Gestational diabetes mellitus and long-term consequences for mother and offspring: A view from Denmark. Diabetologia 2016, 59, 1396–1399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Girgis, C.M.; Gunton, J.E.; Cheung, N.W. The influence of ethnicity on the development of type 2 diabetes mellitus in women with gestational diabetes: A prospective study and review of the literature. ISRN Endocrinol. 2012, 2012, 341638. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Kim, C.; Kim, S.Y.; Sappenfield, W.; Wilson, H.G.; Salihu, H.M.; Sharma, A.J. Are gestational diabetes mellitus and preconception diabetes mellitus less common in non-Hispanic black women than in non-Hispanic white women? Matern. Child Health J. 2014, 18, 698–706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Kim, C.; Newton, K.M.; Knopp, R.H. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: A systematic review. Diabetes Care 2002, 25, 1862–1868. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Ye, G.; Zhang, L.; Wang, M.; Chen, Y.; Gu, S.; Wang, K.; Leng, J.; Gu, Y.; Xie, X. The Gut Microbiota in Women Suffering from Gestational Diabetes Mellitus with the Failure of Glycemic Control by Lifestyle Modification. J. Diabetes Res. 2019, 2019, 6081248. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Cortez, R.V.; Taddei, C.R.; Sparvoli, L.G.; Ângelo, A.G.S.; Padilha, M.; Mattar, R.; Daher, S. Microbiome and its relation to gestational diabetes. Endocrine 2019, 64, 254–264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Wang, J.; Zheng, J.; Shi, W.; Du, N.; Xu, X.; Zhang, Y.; Ji, P.; Zhang, F.; Jia, Z.; Wang, Y.; et al. Dysbiosis of maternal and neonatal microbiota associated with gestational diabetes mellitus. Gut 2018, 67, 1614. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Crusell, M.K.W.; Hansen, T.H.; Nielsen, T.; Allin, K.H.; Rühlemann, M.C.; Damm, P.; Vestergaard, H.; Rørbye, C.; Jørgensen, N.R.; Christiansen, O.B.; et al. Gestational diabetes is associated with change in the gut microbiota composition in third trimester of pregnancy and postpartum. Microbiome 2018, 6, 89. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Kuang, Y.S.; Lu, J.H.; Li, S.H.; Li, J.H.; Yuan, M.Y.; He, J.R.; Chen, N.N.; Xiao, W.Q.; Shen, S.Y.; Qiu, L.; et al. Connections between the human gut microbiome and gestational diabetes mellitus. Gigascience 2017, 6, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
19. DiGiulio, D.B.; Callahan, B.J.; McMurdie, P.J.; Costello, E.K.; Lyell, D.J.; Robaczewska, A.; Sun, C.L.; Goltsman, D.S.A.; Wong, R.J.; Shaw, G.; et al. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 11060–11065. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Ferrocino, I.; Ponzo, V.; Gambino, R.; Zarovska, A.; Leone, F.; Monzeglio, C.; Goitre, I.; Rosato, R.; Romano, A.; Grassi, G.; et al. Changes in the gut microbiota composition during pregnancy in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). Sci. Rep. 2018, 8, 12216. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Allalou, A.; Nalla, A.; Prentice, K.J.; Liu, Y.; Zhang, M.; Dai, F.F.; Ning, X.; Osborne, L.R.; Cox, B.J.; Gunderson, E.P.; et al. A Predictive Metabolic Signature for the Transition From Gestational Diabetes Mellitus to Type 2 Diabetes. Diabetes 2016, 65, 2529–2539. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Eades, C.E.; Styles, M.; Leese, G.P.; Cheyne, H.; Evans, J.M. Progression from gestational diabetes to type 2 diabetes in one region of Scotland: An observational follow-up study. BMC Pregnancy Childbirth 2015, 15, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Page, M.J.; McKenzie, J.E.; Bossuyt, P.M.; Boutron, I.; Hoffmann, T.C.; Mulrow, C.D.; Shamseer, L.; Tetzlaff, J.M.; Akl, E.A.; Brennan, S.E.; et al. The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021, 372, n71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. National Institute of Health. Study Quality Assessment Tools. Available online: http://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools (accessed on 1 September 2021).
25. Koren, O.; Goodrich, J.K.; Cullender, T.C.; Spor, A.; Laitinen, K.; Bäckhed, H.K.; Gonzalez, A.; Werner, J.J.; Angenent, L.T.; Knight, R.; et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell 2012, 150, 470–480. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Ma, S.; You, Y.; Huang, L.; Long, S.; Zhang, J.; Guo, C.; Zhang, N.; Wu, X.; Xiao, Y.; Tan, H. Alterations in Gut Microbiota of Gestational Diabetes Patients During the First Trimester of Pregnancy. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 58. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Gao, B.; Zhong, M.; Shen, Q.; Wu, Y.; Cao, M.; Ju, S.; Chen, L. Gut microbiota in early pregnancy among women with Hyperglycaemia vs. Normal blood glucose. BMC Pregnancy Childbirth 2020, 20, 284. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Fugmann, M.; Breier, M.; Rottenkolber, M.; Banning, F.; Ferrari, U.; Sacco, V.; Grallert, H.; Parhofer, K.G.; Seissler, J.; Clavel, T.; et al. The stool microbiota of insulin resistant women with recent gestational diabetes, a high risk group for type 2 diabetes. Sci. Rep. 2015, 5, 13212. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Gomez-Arango, L.F.; Barrett, H.L.; McIntyre, H.D.; Callaway, L.K.; Morrison, M.; Dekker Nitert, M. Connections Between the Gut Microbiome and Metabolic Hormones in Early Pregnancy in Overweight and Obese Women. Diabetes 2016, 65, 2214–2223. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Mokkala, K.; Houttu, N.; Vahlberg, T.; Munukka, E.; Rönnemaa, T.; Laitinen, K. Gut microbiota aberrations precede diagnosis of gestational diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2017, 54, 1147–1149. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Liu, H.; Pan, L.-L.; Lv, S.; Yang, Q.; Zhang, H.; Chen, W.; Lv, Z.; Sun, J. Alterations of Gut Microbiota and Blood Lipidome in Gestational Diabetes Mellitus With Hyperlipidemia. Front. Physiol. 2019, 10, 1015. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Mokkala, K.; Paulin, N.; Houttu, N.; Koivuniemi, E.; Pellonperä, O.; Khan, S.; Pietilä, S.; Tertti, K.; Elo, L.L.; Laitinen, K. Metagenomics analysis of gut microbiota in response to diet intervention and gestational diabetes in overweight and obese women: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Gut 2021, 70, 309–318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Mukhopadhya, I.; Hansen, R.; El-Omar, E.M.; Hold, G.L. IBD-what role do Proteobacteria play? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 219–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Ohira, H.; Tsutsui, W.; Fujioka, Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 2017, 24, 660–672. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Peng, J.; Narasimhan, S.; Marchesi, J.R.; Benson, A.; Wong, F.S.; Wen, L. Long term effect of gut microbiota transfer on diabetes development. J. Autoimmun. 2014, 53, 85–94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Kameyama, K.; Itoh, K. Intestinal colonization by a Lachnospiraceae bacterium contributes to the development of diabetes in obese mice. Microbes Environ. 2014, 29, 427–430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Egshatyan, L.; Kashtanova, D.; Popenko, A.; Tkacheva, O.; Tyakht, A.; Alexeev, D.; Karamnova, N.; Kostryukova, E.; Babenko, V.; Vakhitova, M.; et al. Gut microbiota and diet in patients with different glucose tolerance. Endocr. Connect. 2016, 5, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Ottosson, F.; Brunkwall, L.; Ericson, U.; Nilsson, P.M.; Almgren, P.; Fernandez, C.; Melander, O.; Orho-Melander, M. Connection Between BMI-Related Plasma Metabolite Profile and Gut Microbiota. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018, 103, 1491–1501. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Buchanan, T.A.; Xiang, A.; Kjos, S.L.; Watanabe, R. What is gestational diabetes? Diabetes Care 2007, 30 (Suppl. 2), S105–S111. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Barbour, L.A.; McCurdy, C.E.; Hernandez, T.L.; Kirwan, J.P.; Catalano, P.M.; Friedman, J.E. Cellular Mechanisms for Insulin Resistance in Normal Pregnancy and Gestational Diabetes. Diabetes Care 2007, 30, S112. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Serino, M.; Fernández-Real, J.M.; García-Fuentes, E.; Queipo-Ortuño, M.; Moreno-Navarrete, J.M.; Sánchez, A.; Burcelin, R.; Tinahones, F. The gut microbiota profile is associated with insulin action in humans. Acta Diabetol. 2013, 50, 753–761. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Ley, R.E.; Bäckhed, F.; Turnbaugh, P.; Lozupone, C.A.; Knight, R.D.; Gordon, J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070–11075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Moreno-Indias, I.; Sánchez-Alcoholado, L.; García-Fuentes, E.; Cardona, F.; Queipo-Ortuño, M.I.; Tinahones, F.J. Insulin resistance is associated with specific gut microbiota in appendix samples from morbidly obese patients. Am. J. Transl. Res. 2016, 8, 5672–5684. [Google Scholar] [PubMed]
44. Peng, L.; Li, Z.-R.; Green, R.S.; Holzman, I.R.; Lin, J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J. Nutr. 2009, 139, 1619–1625. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Vaarala, O.; Atkinson, M.A.; Neu, J. The “perfect storm” for type 1 diabetes: The complex interplay between intestinal microbiota, gut permeability, and mucosal immunity. Diabetes 2008, 57, 2555–2562. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Manco, M.; Putignani, L.; Bottazzo, G.F. Gut microbiota, lipopolysaccharides, and innate immunity in the pathogenesis of obesity and cardiovascular risk. Endocr. Rev. 2010, 31, 817–844. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Abreu, M.T. Toll-like receptor signalling in the intestinal epithelium: How bacterial recognition shapes intestinal function. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 131–144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Nelson, S.M.; Matthews, P.; Poston, L. Maternal metabolism and obesity: Modifiable determinants of pregnancy outcome. Hum. Reprod. Update 2010, 16, 255–275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Jost, T.; Lacroix, C.; Braegger, C.; Chassard, C. Stability of the maternal gut microbiota during late pregnancy and early lactation. Curr. Microbiol. 2014, 68, 419–427. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Greenhill, C. Gut microbiota: Firmicutes and Bacteroidetes involved in insulin resistance by mediating levels of glucagon-like peptide 1. Nat. Rev. Endocrinol. 2015, 11, 254. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Campbell, J.E.; Drucker, D.J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013, 17, 819–837. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Baggio, L.L.; Drucker, D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132, 2131–2157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Holst, J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol. Rev. 2007, 87, 1409–1439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Amar, J.; Chabo, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Vachoux, C.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Smirnova, N.; Bergé, M.; Sulpice, T.; Lahtinen, S.; et al. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: Molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol. Med. 2011, 3, 559–572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Jovel, J.; Patterson, J.; Wang, W.; Hotte, N.; O’Keefe, S.; Mitchel, T.; Perry, T.; Kao, D.; Mason, A.L.; Madsen, K.L.; et al. Characterization of the Gut Microbiome Using 16S or Shotgun Metagenomics. Front. Microbiol. 2016, 7, 459. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Ranjan, R.; Rani, A.; Metwally, A.; McGee, H.S.; Perkins, D.L. Analysis of the microbiome: Advantages of whole genome shotgun versus 16S amplicon sequencing. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 469, 967–977. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Rodrigues, R.R.; Shulzhenko, N.; Morgun, A. Transkingdom Networks: A Systems Biology Approach to Identify Causal Members of Host-Microbiota Interactions. Methods Mol. Biol. 2018, 1849, 227–242. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Burgess, S.; Foley, C.N.; Allara, E.; Staley, J.R.; Howson, J.M.M. A robust and efficient method for Mendelian randomization with hundreds of genetic variants. Nat. Commun. 2020, 11, 376. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!