Главная \ 5. Новости и обзор литературы

Метаболиты, связывающие микробиом кишечника с риском развития диабета 2 типа

29.09.2021 00:28

Метаболиты, связывающие микробиом кишечника с риском развития диабета 2 типа

Tiantian Zhu , PhD and Mark O. Goodarzi

Metabolites Linking the Gut Microbiome with Risk for Type 2 Diabetes

Curr Nutr Rep. 2020 Jun; 9(2): 83–93

Цель обзора:

Все больше данных свидетельствует о том, что микробиом кишечника влияет на патогенез инсулинорезистентности и диабета 2 типа (СД2). В этом обзоре мы обсудим последние результаты, касающиеся механизмов, связывающих микробиом кишечника и микробных метаболитов с СД2, и терапевтические подходы, основанные на микробиоте кишечника, для профилактики и лечения СД2.

Недавние результаты:

Изменения микробного состава кишечника связаны с риском развития СД2. Микробиота кишечника может метаболизировать факторы, полученные из пищи и хозяина, с образованием множества микробных метаболитов, которые участвуют в метаболических процессах, регулирующих питание и сбор энергии, барьерную функцию кишечника, системное воспаление и метаболизм глюкозы.

Резюме:

Микробные метаболиты являются важными медиаторами перекрестных помех между микробами и хозяевами, влияющими на метаболизм глюкозы в организме хозяина. Кроме того, вмешательства, основанные на микробиоме, могут иметь положительное влияние на гликемический контроль. Необходимы дальнейшие исследования для разработки персонализированной терапии СД2 на основе микробного состава и / или метаболитов.

Вступление

СД2 - широко распространенное нарушение обмена веществ, характеризующееся инсулинорезистентностью и недостаточностью компенсирующего циркулирующего инсулина. В США 13% взрослых в возрасте 18 лет и старше страдают диабетом, из которых 90–95% - это сахарный диабет 2 типа [1]. Хотя распространенность СД2 у детей и подростков значительно ниже (до 0,03%) [1], СД2 вызывает все большую озабоченность в этой возрастной группе. Заболеваемость СД2 у лиц в возрасте от 10 до 19 лет увеличилась с 9,0 на 100 000 в 2002–2003 гг., до 13,8 на 100 000 в 2014–2015 гг. [2]. Хотя генетические факторы играют решающую роль в этиологии СД2, заметный рост распространенности СД2 в последние годы был вызван резкими изменениями негенетических факторов, включая диету и физическую активность. В последнее время появляется все больше данных, подтверждающих критическую роль микробиоты кишечника как фактора (полезного или вредного) в развитии СД2. Микробиота кишечника выполняет множество функций, влияющих на физиологию человека, включая модуляцию питания хозяина и сбора энергии, синтез витаминов, ферментацию неперевариваемых углеводов, регулирование барьера слизистой оболочки кишечника, развитие иммунной системы хозяина и защиту от патогенов [3].

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека содержит динамическое сообщество из > 10¹⁴микробных клеток, которое в общей сложности состоит из ~ 1000 видов, включая бактерии, археи, вирусы и эукариоты [4]. Коллективные геномы кишечной микробиоты (метагенома) представляют в > 100 раз больше генов, чем кодируется в геноме человека, что указывает на обширные метаболические особенности, предоставляемые хозяину [5]. Микробиота кишечника человека состоит из 6 основных типов: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia и Proteobacteria. Более 90% видов бактерий, присутствующих в кишечнике взрослых, относятся к Firmicutes (в основном грамположительные) и Bacteroidetes (грамотрицательные) [6]. Первоначально под влиянием способа рождения микробиом кишечника устанавливается в возрасте 2–3 лет, напоминая микробиом взрослого человека, и остается относительно стабильным в зрелом возрасте [7]; тем не менее, он реагирует на изменения в диете и лекарствах [8, 9].

Последние достижения в технологиях высокопроизводительного метагеномного секвенирования (MGS) расширили наши знания о симбиотических отношениях между микробиомом кишечника и его хозяином [4]. MGS позволяет исследователям идентифицировать патогенные механизмы микробиома, связанные с заболеванием хозяина, и дает представление о модуляции микробного сообщества кишечника в профилактических и терапевтических целях. В этом обзоре мы обсуждаем роль микробиома кишечника в развитии СД2 через микробные метаболиты, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), аминокислоты с разветвленной цепью (BCAAs), желчные кислоты, триметиламин-N-оксид (TMAO), производные индола и имидазол пропионат (ImP). Также обсуждаются терапевтические подходы к манипуляции с кишечной микробиотой для профилактики и лечения СД2.

Микробиота кишечника и диабет 2 типа

Нарушения баланса микробных популяций кишечника связаны с риском ожирения и СД2 [10]. Уменьшение разнообразия кишечных бактерий (количество или богатство видов бактерий) связано с повышенной инсулинорезистентностью, ожирением, уровнем липидов и воспалением [11]. Перемещение грамотрицательных бактерий (например, Proteobacteria) из просвета кишечника в ткани хозяина предшествует началу СД2 и абдоминального ожирения [12]. Метаболиты кишечных микробов также могут замедлять прохождение через кишечник, что может способствовать риску ожирения за счет увеличения поглощения энергии [10].

В нескольких исследованиях (таблица 1) было выполнено крупномасштабное профилирование микробиома в случаях СД2 и контрольной группе. В 2010 году Ларсен и др. провели одно из первых исследований на людях, сравнивавших микробиоту кишечника людей с СД2 и здоровых людей из контрольной группы; СД2 был связан с изменениями состава кишечной микробиоты на уровне типа с использованием анализа главных компонентов [13]. Они обнаружили, что тип Firmicutes и класс Clostridia был менее многочисленным в группе больных диабетом по сравнению с контрольной группой, тогда как класс Betaproteobacteria был более богатым у больных диабетом и положительно коррелировал с уровнем глюкозы в плазме. Многие бактерии, продуцирующие бутират в толстой кишке человека, принадлежат к типу Firmicutes и, в частности, к классу Clostridia [14, 15]. После этого в двух крупных исследованиях MGS, проведенных в китайской и европейской когортах соответственно, общее наблюдение заключалось в том, что бактерии, продуцирующие бутират (например, Roseburia intestinalis и Faecalibacterium prausnitzii), известные своими противовоспалительными свойствами [16], были менее многочисленны у субъектов с СД2 [17,18]. В комбинированном анализе этих двух наборов данных истощение таксонов, продуцирующих бутират, при СД2 сохранялось даже после учета влияющих на микробиом эффектов метформина [19]. В другом исследовании было обнаружено, что повышенный уровень F. prausnitzii связан с антидиабетическим эффектом, наблюдаемым сразу после операции обходного желудочного анастомоза, не связанным со значительной потерей веса [20].

Таблица 1. Микробиомные исследования при СД2 и предиабете.

Ref	Размер выборки	Метод	Отдельные ключевые выводы
Larsen et al. 2010 [13]	36 мужчин (18 СД2, 18 контрольных)	qPCR & 16S рРНК seq	Уменьшены Firmicutes и Clostridia при СД2. Betaproteobacteria, обогащены при СД2. Соотношение Bacteroidetes / Firmicutes положительно коррелировало с уровнем глюкозы. Относительное обогащение для грамотрицательных бактерий при СД2.
Qin et al. 2012 [17]	145 и 200 китайцев (два этапа)	Секвенирование методом дробовика ~2.6 Gb (Гигабаз)	Умеренный дисбактериоз при СД2. СД2 обогащен условно-патогенными микроорганизмами. Контроли, обогащенные бактериями, продуцирующими бутират (Clostridiales sp. SS3/4, Roseburia sp, F. prausnitzii). Профиль микробиоты позволяет классифицировать СД2.
Karlsson et al. 2013 [18]	145 европейских женщин, 70 лет	Секвенирование методом дробовика ~3.1 Gb (Гигабаз)	При СД2 обогащенны четыре Lactobacillus sp. и обеднены пять Clostridium sp., которые коррелировали с уровнями глюкозы и инсулина. Характер таксонов отличал СД2 от контрольной группы лучше, чем ИМТ или существующие оценки риска диабета.
Zhang et al. 2013 [22]	121 китаец (44 нормальных, 64 PD, 13 СД2)	16S рДНК seq	Бактерии, продуцирующие бутират (например, A. muciniphilia, F. prausnitzii), более многочисленны в контроле. Снижение содержания Bacteroides и Verrucomicrobiae при предиабете и СД2.
Sato et al. 2014 [93]	50 японцев СД2, 50 контролей	RT-qPCR	При СД2 снизилась группа Clostridium coccoides, кластер Atopoium, Prevotella; Lactobacillus (L. reuteri, L. plantarum) увеличились. Кишечные бактерии обнаруживаются в крови чаще при СД2, чем в контроле (28% против 4%).
Forslund et al. 2015 [19]	784 (включают некоторых субъектов из предыдущих исследований [17, 18]	Секвенирование методом дробовика ~0.7 Gb (Гигабаз)	Контролируя лечение метформином, обнаружился единый признак истощения таксонов, продуцирующих бутират (например, Roseburia sp) при СД2, и микробного опосредования терапевтических эффектов метформина через продукцию SCFAs. Точность микробной сигнатуры кишечника для прогнозирования СД2 [17, 18] была затруднена из-за использования метформина.
Egshatyan et al. 2016 [94]	24 PD, 20 СД2, 48 контролей	16S рРНК seq	Род Blautia и Serratia, обогащены при СД2.
Candela et al. 2016 [95]	40 СД2, 13 контролей	16S рРНК seq	При СД2 увеличились Enterobacteriaceae, Collinsella, Streptococcus, Lactobacillus; истощение продуцентов SCFA (например, Bacteroides, Prevotella).
Pedersen et al. 2016 [21]	75 Danish СД2, 277 контролей	qPCR & 16S рДНК seq	Инсулинорезистентные люди имели более высокие уровни сывороточных аминокислот с разветвленной цепью, связанные с обогащеникем бактериями, продуцирующими ВСААs (Prevotella copri и Bacteroides vulgatus), и сниженный потенциал для транспорта ВСААs в бактериальные клетки. Бактерии, продуцирующие бутират, включая A. muciniphila, F. prausnitzii, Firmicutes sp. и Clostridia sp. отрицательно коррелировали с инсулинорезистентностью.
de la Cuesta-Zuluaga et al. 2017 [96]	28 с диабетом, 84 контролей	16S рРНК seq	Диабет без метформина (n = 14) имел более высокий уровень Clostridiaceae 02d06 и отчетливую OTU Prevotella и более низкий уровень Enterococcus casseliflavus, чем в контрольной группе. У тех, кто принимал метформин, был другой профиль.
Wang et al. 2017 [97]	40 субъектов из китайских этнических меньшинств (20 уйгуров и 20 казахов)	16S рРНК seq	В Казахстане Veillonellaceae были высокообогащены при СД2, в то время как семейства Planococcaceae и Coriobacteriaceae были более обогащены у нормальных субъектов. У уйгуров у субъектов СД2 наблюдалось снижение уровня Erysipelotrichaceae.
Org et al. 2017 [98]	352 PD, 164 контролей	16S рРНК seq	Предиабетические субъекты имели более высокое содержание Anaerostipes и более низкое содержание OTU из семейств Ruminococcaceae и Christencenellacea и рода Methanobrevibacter.
Sedighi et al. 2017 [99]	18 СД2, 18 контролей	RT-qPCR	Lactobacillus были значительно более обогащены при СД2; Bifidobacterium чаще встречались у здоровых людей.
Allin et al. 2018 [100]	134 PD, 134 контролей	16S рРНК seq	При предиабете количество родов Clostridium и A. muciniphilia уменьшилось, а родов Dorea, Sutterella и Streptococcus увеличилось. Количество бактерий, продуцирующих бутират, уменьшилось при предиабете.
Salamon et al. 2018 [101]	23 СД2, 23 контролей	16S рРНК seq	Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes и типа Verrucomicrobia увеличивалось при СД2. Более низкий относительный процент продуцирующих SCFA бактерий из рода Roseburia и рода Faecalibacterium обнаружен при СД2.
Zhao et al. 2019 [24]	65 СД2, 35 контролей	16S рРНК seq	При СД2 численность Proteobacteria и соотношение Firmicutes / Bacteroidetes были выше; SCFAs, желчные кислоты и липиды были нарушены; количество бактерий, продуцирующих SCFA (Lachnospiraceae и Ruminococcaceae и др.), увеличилось, в то время как концентрации SCFAs в фекалиях снизились.

PD, предиабет; OTU, операционная таксономическая единица; seq, секвенирование; СД2, сахарный диабет 2 типа

Исследование, в котором участвовали 277 датчан, не страдающих диабетом, показало, что у людей с инсулинорезистентностью повышен уровень сывороточных аминокислот с разветвленной цепью, что является результатом увеличения производства BCAAs и снижения транспорта в бактериальные клетки [21]. Prevotella copri и Bacteroides vulgatus были идентифицированы как основные виды, управляющие биосинтезом BCAAs. Они также продемонстрировали, что P. copri может вызывать инсулинорезистентность и повышать циркулирующие уровни BCAAs у мышей, предполагая, что кишечная микробиота может быть важным источником повышенных уровней BCAAs и играть ключевую роль в резистентности к инсулину.

Используя секвенирование на основе 16S рибосомальной ДНК (рДНК), Zhang et al. обнаружили более низкую численность Akkermansia muciniphila у лиц с предиабетом и впервые диагностированным СД2, что указывает на то, что низкое содержание этой бактерии можно рассматривать как биомаркер непереносимости глюкозы [22]. A. muciniphila - это кишечная бактерия, разлагающая муцин человека, которая составляет 3-5% микробного сообщества кишечника человека. Dao et al. показали связь между высоким содержанием A. muciniphila и более здоровым метаболическим статусом у взрослых с избыточным весом / ожирением [23]. Это исследование также продемонстрировало, что более высокое содержание A. muciniphila на исходном уровне было связано с лучшими клиническими результатами, включая гомеостаз глюкозы, липиды крови и состав тела после ограничения калорий. Также наблюдалось, что лечение метформином увеличивает уровни A. muciniphilia, что может опосредовать некоторые из его метаболических преимуществ [9].

Недавние исследования показали, что соотношение Firmicutes / Bacteroidetes было значительно выше у пациентов с СД2, чем у здоровых людей в контрольной группе [24]. Напротив, другие исследования в китайских, европейских и датских когортах обнаружили более низкое соотношение Firmicutes / Bacteroidetes у лиц с СД2 [17, 18, 21]. Несоответствие между исследованиями, вероятно, связано с такими смешивающими факторами, как разные методы секвенирования, исследуемые группы, диета и использование лекарств. Необходимы более контролируемые исследования, учитывающие эти смешивающие переменные. Переменные, не связанные с изучаемым заболеванием, могут значительно повлиять на результаты по микробиому [25].

Таким образом, полученные на сегодняшний день результаты выявили связь между кишечной микробиотой и СД2; некоторые исследования трансплантации стула грызунов даже предполагают причинную связь микробиома кишечника с метаболическими особенностями. Учитывая различия между исследованиями на людях, общей сигнатуры микробиома СД2 не выявлено; тем не менее, в отношении основных метаболитов микробного происхождения, описанных ниже, наблюдается несколько общих тем.

Микробные метаболиты и диабет 2 типа

Несколько микробных метаболитов участвуют в регуляции метаболизма хозяина и целостности кишечника, что делает их важными связями между микробиомом кишечника и развитием инсулинорезистентности и СД2. Кандидаты в метаболически полезные метаболиты включают SCFAs, желчные кислоты, серосодержащие аминокислоты, производные индола и витамины (например, фолат), в то время как потенциально вредные метаболиты включают BCAAs, липополисахарид (LPS), фенол, п-крезол, аммиак, амины и метан [26]. Ниже мы выделяем несколько представляющих интерес метаболитов (рис. 1). Следует отметить, что в то время как баланс литературы может предполагать, что конкретный метаболит полезен или вреден, часто можно найти статьи, которые приходят к противоположным выводам, в зависимости от используемой экспериментальной системы.

Рис.1. Метаболиты, связывающие микробиоту кишечника и СД2. SCFAs регулируют гомеостаз глюкозы хозяина отчасти за счет стимуляции секреции PYY и GLP-1 посредством связывания с рецепторами на эпителиальных клетках кишечника. Производные индола благотворно влияют на чувствительность к инсулину. Желчные кислоты могут способствовать секреции GLP-1 и улучшать чувствительность к инсулину. BCAA, TMAO и ImP нарушают метаболизм глюкозы в организме хозяина. Кроме того, повышенная проницаемость кишечника способствует эндотоксемии, в результате чего LPS, высвобождаемый в результате гибели грамотрицательных бактерий, проникает через эпителиальный барьер и попадает в кровоток, вызывая воспаление, которое снижает чувствительность к инсулину. SCFA, короткоцепочечная жирная кислота; PYY, пептид YY; GLP-1, глюкагоноподобный пептид-1; BCAA, аминокислота с разветвленной цепью; ТМАО, триметиламин-N-оксид; ImP, имидазола пропионат; LPS, липополисахарид.

Короткоцепочечные жирные кислоты

Ферментация неперевариваемых углеводов в толстой кишке микробным сообществом дает SCFAs. Ацетат, пропионат и бутират - самые распространенные SCFAs, произведенные этим способом. Бутират локально потребляется в кишечнике как основной источник энергии для колоноцитов; пропионат используется в печени для глюконеогенеза, в то время как значительные количества ацетата используются в периферических тканях [27]. Широко сообщалось, что SCFAs улучшают гомеостаз и метаболизм глюкозы в жировой ткани, мышцах и печени [28]. SCFAs связываются с рецепторами, связанными с G-белком, GPR41 (рецептор свободных жирных кислот 3 или FFAR3) и GPR43 (рецептор свободных жирных кислот 2 или FFAR2) [29], которые экспрессируются в различных клетках, включая энтероэндокринные клетки, эпителиальные клетки кишечника и островки поджелудочной железы [30]. Активация GPR41 стимулирует секрецию пептида YY (PYY), повышающего чувство сытости [31]. Активация GPR43 способствует высвобождению глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который улучшает секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона, а также способствует насыщению [32]. SCFAs через GPR41 также могут стимулировать выработку жировой тканью лептина, гормона, регулирующего длительное потребление пищи и расход энергии [33]. Kimura et al. обнаружили, что мыши, лишенные GPR43, демонстрируют ожирение на нормальной диете, тогда как трансгенные мыши со специфической для жировой ткани гиперэкспрессией GPR43 остаются худыми даже при потреблении диеты с высоким содержанием жиров [34]. Они также показали, что SCFA-опосредованная активация GPR43 подавляет специфическую для жировой ткани передачу сигналов инсулина, что ингибирует накопление жира в белой жировой ткани и увеличивает использование энергии в других тканях, тем самым поддерживая метаболический гомеостаз. Исследование показало, что хотя GPR43 подавлял передачу сигналов инсулина в жировой ткани, системная чувствительность к инсулину была увеличена у мышей со сверхэкспрессией GPR43.

SCFAs обладают сенсибилизирующим действием к инсулину [35] и могут улучшать метаболизм за счет активации кишечного глюконеогенеза [36]. Бутират подавляет гистондеацетилазу (HDAC); Было показано, что ингибирование HDAC способствует развитию, пролиферации, дифференцировке и функционированию β-клеток, а также подавляет апоптоз [37]. Было показано, что SCFAs уменьшают воспаление слизистой оболочки и хроническое системное воспаление, вероятно, из-за подавления провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6) [38], индукции противовоспалительных цитокинов [39] и уменьшения инфильтрации иммунных клеток в жировую ткань [40]. Бутират связан с улучшенной целостностью кишечника и функцией кишечного барьера за счет усиления экспрессии белка плотных контактов claudin-1 и за счет перераспределения zonula occludens-1 (ZO-1) и окклюдина в клеточных мембранах [41].

Повышенное производство ацетата из-за измененной микробиоты кишечника у грызунов приводит к активации парасимпатической нервной системы, что приводит к увеличению секреции инсулина, стимулированной глюкозой, и секреции грелина. Это вызвало петлю положительной обратной связи, ведущую к гиперфагии, увеличению накопления жира и связанным с этим последствиям ожирения [42]. У мышей пищевые добавки с бутиратом и пропионатом могут защитить от ожирения и инсулинорезистентности, вызванного диетой с высоким содержанием жиров [43]. Длительное введение пропионата в толстую кишку значительно снижает прибавку массы тела и накопление внутрибрюшного жира, а также предотвращает ухудшение чувствительности к инсулину у взрослых с избыточным весом [44]. В исследовании с двунаправленной менделевской рандомизацией (MR), включавшем 952 человека с нормогликемией, Sanna et al. обнаружили, что генетическая изменчивость хозяина, приводящая к увеличению продукции бутирата, была связана с улучшенным инсулиновым ответом (P = 9,8 × 10^-5), тогда как повышенные уровни пропионата были причинно связаны с повышенным риском СД2 (P = 0,004) [45]. Недавно Tirosh et al. показали, что повышенный пропионат увеличивает выработку глюкагона и адипокинового жирнокислотного белка 4 (FABP4), который стимулирует гликогенолиз и гипергликемию, что приводит к инсулинорезистентности у мышей и людей [46]. Таким образом, в то время как баланс литературы предполагает, что бутират оказывает положительное влияние, данные о пропионате и ацетате более неоднозначны.

Аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA)

BCAAs (лейцин, изолейцин и валин), характеризующиеся нелинейными алифатическими боковыми цепями, входят в число незаменимых аминокислот, синтезируемых микробиотой кишечника. BCAAs появились как биомаркеры инсулинорезистентности и предикторы СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний [47, 48]. Исследования на людях показали, что повышенные уровни BCAAs в плазме связаны с инсулинорезистентностью и повышенным риском СД2 [21, 49]. Уменьшение потребления BCAAs с пищей восстанавливает метаболическое здоровье с улучшением толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину у тучных мышей, даже если их продолжают кормить диетой с высоким содержанием жиров и сахара [50]. Один из механизмов, лежащих в основе измененных уровней BCAAs, заключается в том, что инсулинорезистентность может вызывать снижение подавления протеолиза [51]. Другой механизм может заключаться в том, что нарушение передачи сигналов адипонектина способствует снижению катаболизма BCAAs в периферических тканях при СД2 [52].

Учитывая положительную корреляцию между уровнями BCAAs в плазме натощак и оценкой инсулинорезистентности по модели гомеостаза (HOMA-IR), исследователи провели двунаправленное MR-исследование для выяснения причинно-следственной связи [53]. В то время как оценка генетического риска (GRS) для уровней циркулирующих BCAAs не была связана с HOMA-IR или уровнями инсулина натощак, GRS для признаков инсулинорезистентности в значительной степени ассоциировалась с повышенными уровнями BCAAs в плазме. Эти результаты предполагают, что более высокие уровни BCAAs не имеют причинной роли в отношении инсулинорезистентности, в то время как инсулинорезистентность оказывает причинное влияние на более высокие уровни циркулирующих BCAAs. Хотя необходимы дополнительные данные, чтобы окончательно установить причинно-следственные связи между BCAAs и инсулинорезистентностью, текущие данные свидетельствуют о том, что BCAAs являяются многообещающей мишенью для стратификации риска и возможного лечения ожирения и инсулинорезистентности.

Желчные кислоты

Желчные кислоты (холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота) - это стероидные молекулы, вырабатываемые в гепатоцитах из холестерина, а затем перерабатываемые микробиотой кишечника во вторичные желчные кислоты, облегчая абсорбцию и транспортировку пищевых липидов. Таурохолевая кислота, гликохолевая кислота, таурохенодезоксихолевая кислота и гликохенодезоксихолевая кислота являются основными вторичными желчными кислотами у человека [54]. Микробиота может формировать пул желчных кислот; желчные кислоты, в свою очередь, также могут регулировать состав микробиоты кишечника благодаря своей антимикробной активности [55]. Связываясь с ядерным фарнезоидным X-рецептором (FXR) и рецептором-1 желчной кислоты, связанным с G-белком (рецептор-5, связанный с белком Takeda G, или TGR5), желчные кислоты (например, литохолевая кислота) могут стимулировать секрецию инкретинового гормона GLP-1 кишечными L-клетками, таким образом регулируя метаболизм глюкозы и улучшая чувствительность к инсулину [56, 57]. Желчные кислоты также снижают глюконеогенез в печени, способствуют синтезу гликогена, увеличивают расход энергии, стимулируют секрецию инсулина и уменьшают воспаление [57]. Введение перорального ванкомицина значительно уменьшило разнообразие кишечной микробиоты у мужчин с метаболическим синдромом, с уменьшением количества грамположительных бактерий из типа Firmicutes и увеличением количества грамотрицательных бактерий из типа Proteobacteria [8]. Ванкомицин уменьшал количество вторичных желчных кислот в плазме, дезоксихолевой кислоты, литохолевой кислоты и изолитохолевой кислоты, но увеличивал количество первичных желчных кислот, холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. Более того, введение ванкомицина снижало периферическую чувствительность к инсулину со снижением вторичных желчных кислот в кале, что коррелирует со снижением чувствительности к инсулину. Учитывая в целом благоприятные эффекты желчных кислот, описанные выше, кажется парадоксальным, что лечение больных сахарным диабетом секвестрантом желчных кислот колесевеламом приводит к улучшению гликемического контроля [58]. Прерывая энтерогепатическую рециркуляцию и истощая пул желчных кислот, колесевелам приводит к усилению регуляции холестерин-7-α-гидроксилазы, повышая превращение холестерина в желчные кислоты, что приводит к усилению экспрессии и активности HMG-CoA редуктазы и увеличению экспрессии рецепторов холестерина ЛПНП на гепатоцитах [59]. Учитывая, что снижение активности HMG-CoA редуктазы было причинно связано с дисгликемией [60], мы предполагаем, что эффект колесевелама по увеличению активности HMG-CoA редуктазы ответственен за его эффект снижения глюкозы (а не за механизм, связанный с желчными кислотами).

Триметиламин N-оксид (ТМАО)

Триметиламин (ТМА) - это амин, синтезируемый исключительно микробиотой кишечника из пищевых питательных веществ, включая холин, бетаин, лецитин и карнитин, которыми богаты красное мясо, печень и другие продукты животного происхождения. Впоследствии ТМА окисляется в печени флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3) в ТМАО [61]. Недавнее исследование диетических вмешательств показало, что хроническое потребление красного мяса значительно увеличивает системные уровни ТМАО за счет увеличения производства и снижения выведения ТМАО по сравнению с изокалорийным белым мясом и диетами без мяса [62]. Более высокий уровень ТМАО в плазме был связан с повышенным риском вновь диагностированного СД2 в исследовании случай-контроль с участием 2694 участников [63]. В недавнем MR-исследовании с участием 149821 пациента, проведенного Jia et al., ТМАО не оказал причинного эффекта на СД2, тогда как СД2 был причинно связан с повышенным уровнем ТМАО [64]. Диетический ТМАО увеличивал уровни инсулина натощак и HOMA-IR и усугублял нарушение толерантности к глюкозе у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, за счет вмешательства в сигнальный путь инсулина в печени и индукции воспаления в жировой ткани [65]. Подавление FMO3 у мышей снижает уровни циркулирующего TMAO, а также глюкозы и инсулина, тогда как избыточная экспрессия FMO3 в клеточной линии гепатомы человека приводит к увеличению секреции глюкозы и инсулинорезистентности [66]. В исследовании POUNDS снижение ТМАО, холина и L-карнитина из-за изменений в диете было связано с улучшением чувствительности к инсулину [67].

Производные индола

Индол представляет собой сигнальную молекулу, вырабатываемую из незаменимой аминокислоты триптофана бактериальным ферментом триптофаназой [68]. Индол влиял на секрецию GLP-1 кишечными L-клетками in vitro, причем эффекты различались в зависимости от продолжительности воздействия [69]. Индолепропионовая кислота, микробный метаболит триптофана, была связана с более низким риском развития СД2 и лучшей чувствительностью к инсулину и отрицательно коррелировала с воспалением слабой степени [70]. Благоприятные эффекты индолепропионовой кислоты могут быть связаны с взаимодействием между потреблением пищевых волокон и воспалением или с прямым влиянием на функцию β-клеток [71]. Индол-3-уксусная кислота улучшает резистентность к инсулину, липидный дисметаболизм, окислительный стресс и воспаление, защищая от повреждения печени у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров [72].

Имидазол пропионат

Имидазол пропионат (ImP) - это метаболит, вырабатываемый микробиотой кишечника из гистидина. Koh et al. недавно продемонстрировали, что концентрации ImP были выше у пациентов с СД2, чем без него [73]. Они показали, что фекальная микробиота пациентов с СД2 имеет повышенную способность производить ImP в имитаторе кишечника in vitro (стабилизированный ферментер с микробным сообществом в анаэробной и сокращающей среде, имитирующей кишечник человека). Введение ImP привело к нарушению толерантности к глюкозе у мышей. Они также показали, что ImP ингибирует передачу сигналов инсулина на уровне субстратов рецепторов инсулина (IRS, как IRS1, так и IRS2) посредством активации пути передачи сигналов, включающего механистическую мишень комплекса рапамицина 1 (mTORC1). Их результаты показали, что микробный метаболит ImP может играть роль в патогенезе СД2.

Рис.2. Нарушение метаболизма глюкозы посредством имидазола пропионата. Ген urdA / белок уроканатредуктаза - Катализирует двухэлектронное восстановление уроканата до дигидророканата (также называемого имидазол пропионатом - imidazole propionate). 1) Уровни имидазол пропионата повышены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа; 2) Имидазол пропионат получается из гистидина (Histidine) бактериями, ассоциированными с СД2; 3) Имидазол пропионат ухудшает толерантность к глюкозе и сигнализацию инсулина.

Терапевтические приложения на основе микробиома при СД2

Пересадка фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) - это процесс передачи фекальных микробов здорового донора реципиенту. Метод FMT оказался эффективным при лечении рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. Недавно был изучен его потенциал в лечении других заболеваний, включая нарушения обмена веществ. Vrieze et al. продемонстрировали, что FMT от худых доноров к взрослым мужчинам с метаболическим синдромом привела к улучшению периферической чувствительности к инсулину и увеличению количества бутират-продуцирующих бактерий в фекальной микробиоте реципиента [16]. Благоприятные эффекты FMT худых доноров могут зависеть от исходного состава фекальной микробиоты (разнообразия) реципиентов [74]. Текущие доказательства того, что FMT является терапевтическим инструментом для повышения чувствительности к инсулину, ограничены небольшими размерами выборки и отсутствием данных о гликемическом контроле; следовательно, потребуются дополнительные исследования для изучения эффектов и потенциальных рисков такого лечения и устранения угрозы трансплантации патогенных бактерий.

Диетические вмешательства

Богатство и состав микробного сообщества кишечника можно изменить с помощью диеты. Было показано, что диета на основе продуктов животного происхождения снижает количество Firmicutes, которые метаболизируют полисахариды растений, что приводит к снижению производства полезных SCFAs [75]. Недавний метаанализ показал, что диетические вмешательства модулируют микробиоту кишечника и улучшают контроль глюкозы, представленный HbA1c, в то время как не было обнаружено никаких улучшений в отношении уровня глюкозы в крови натощак, инсулина натощак или HOMA-IR [76]. В другом клиническом исследовании выбранное высокое потребление пищевых волокон стимулировало группу бактерий, продуцирующих SCFAs, и улучшало уровни HbA1c, частично за счет увеличения выработки GLP-1. Продвижение этих продуцентов SCFA также снизило продуцирование вредных метаболитов, таких как индол и сероводород [77].

Было обнаружено, что лечение инулином (природные растворимые пищевые волокна) снижает уровень глюкозы в крови натощак и снижает инсулинорезистентность, связанную с повышенным уровнем сывороточного GLP-1 у диабетических крыс [78]. У этих крыс лечение повысило уровни Lactobacillus и SCFA-продуцирующих бактерий Lachnospiraceae, Phascolarctobacterium и Bacteroides, тогда как количество Desulfovibrio, продуцирующего LPS, снизилось. Исследование на людях показало, что, хотя лечение только инулином не снижает уровень глюкозы в крови натощак, введение инулина с бутиратом натрия значительно снижает уровень глюкозы в крови натощак [79]. Недавний мета-анализ показал, что вмешательство инулина, связанного с углеводами, может снизить уровень глюкозы в плазме натощак, инсулина натощак, HbA1c и HOMA-IR, с небольшим влиянием на ИМТ [80].

Реакция на диетическое вмешательство может существенно различаться у разных людей из-за индивидуальных различий в составе кишечной микробиоты [81]. Анализ микробного состава кишечника можно использовать для выявления людей, которым могут быть полезны диетические вмешательства, и для настройки индивидуальных диетических вмешательств в соответствии с бактериальным составом. Синергетическая терапия, включающая как бактерии, так и пребиотики, также может быть многообещающим будущим подходом к профилактике и лечению СД2.

Пробиотики

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые приносят пользу для здоровья хозяину при введении в надлежащих количествах. Lactobacillus paracasei, L. rhamnosus и Bifidobacterium animalis снижали прибавку в весе и значительно улучшали глюкозно-инсулиновый гомеостаз и стеатоз печени при индивидуальном введении мышам, получавшим диету с высоким содержанием жиров [82]. Кроме того, статистический анализ генов 16S рРНК фекальных бактерий показал, что добавленные штаммы изменили общую структуру микробиоты мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жира, в сторону мышей, которых кормили обычной диетой. Пероральное введение Lactobacillus casei Shirota подавляло уровни липополисахарид-связывающего белка (LBP, маркер эндотоксемии) в плазме и улучшало резистентность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным диетой [83]. Введение L. casei Zhang улучшило толерантность к глюкозе у крыс с гиперинсулинемией, вызванной высоким содержанием фруктозы [84]. Было обнаружено, что добавление к пище Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765 снижает уровень триглицеридов в сыворотке, печеночного жира, холестерина и глюкозы и улучшает чувствительность к инсулину у мышей с ожирением [85]. Введение A. muciniphila обратило вспять метаболические нарушения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров, восстановило барьерную функцию кишечника и уменьшило воспаление у мышей [86]. Другое исследование показало, что введение очищенного мембранного белка из A. muciniphila или пастеризованных бактерий снижает жировую массу и улучшает инсулинорезистентность и дислипидемию у мышей с ожирением и диабетом [87].

Напротив, результаты исследований на людях менее ясны. Метаанализ показал, что пробиотики снижают уровень глюкозы, HbA1c, инсулина и HOMA-IR у участников с диабетом, но не у участников с другими связанными факторами риска [88]. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) добавление L. acidophilus La5 и B. animalis subsp lactis Bb12 в течение 6 недель не влияло на гликемический контроль у субъектов с избыточной массой тела [89]. В другом РКИ добавление L. reuteri DSM 17938 в течение 12 недель не влияло на HbA1c, стеатоз печени или ожирение у пациентов с СД2. Однако это действительно улучшило чувствительность к инсулину у части участников, вероятно, из-за большого разнообразия их кишечной микробиоты на исходном уровне [90].

Помимо встречающихся в природе бактерий, были также разработаны генетически модифицированные штаммы, способствующие гликемическому контролю. Пероральное введение рекомбинантного штамма Lactococcus lactis, экспрессирующего GLP-1, привело к увеличению секреции инсулина и улучшению толерантности к глюкозе у крыс с СД2 [91]. Разработка бактериальных векторов с индивидуализированными генными продуктами может быть полезным подходом в будущей терапии СД2.

Заключение

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника играет важную роль в развитии инсулинорезистентности и СД2. Микробы кишечника влияют на метаболизм глюкозы в организме хозяина через микробные метаболиты, которые участвуют в различных метаболических путях. Микробный состав кишечника значительно отличается у пациентов с СД2 и здоровых субъектов. Во многих исследованиях микробиота кишечника субъектов с СД2 менее богата бактериями, продуцирующими бутират. Это может отражать пищевые привычки, учитывая, что люди с СД2, как правило, потребляют продукты с высоким содержанием жиров, высоким гликемическим индексом и низким содержанием клетчатки по сравнению со здоровыми людьми [92]. Мы выделили несколько представляющих интерес метаболитов. Необходимы дальнейшие усилия, чтобы объединить знания об этих метаболитах с MGS-исследованиями, чтобы выяснить влияние на производство и клиренс этих метаболитов. Для выявления патогенных метаболитов необходимы проспективные исследования, учитывая, что MR-исследования показали, что некоторые изменения метаболитов являются следствием, а не причинами инсулинорезистентности и СД2 [64, 53].

Манипуляции с микробиотой, включая FMT, диетические вмешательства и введение пробиотиков в экспериментальных и клинических исследованиях, привели к положительному воздействию на гомеостаз глюкозы. Однако есть еще несколько вопросов, которые необходимо рассмотреть, прежде чем мы сможем применить эти подходы в клинической практике при СД2. Во-первых, большинство положительных метаболических эффектов были временными. Для поддержания эффекта потребуются повторные сеансы лечения, а их долгосрочную эффективность еще предстоит оценить. Во-вторых, существуют потенциальные риски занесения патогенных бактерий при использовании подхода FMT. Для устранения этого риска необходимо провести дополнительные исследования. В-третьих, было показано, что ответы на вмешательства у разных людей различаются из-за разного микробного состава хозяина. Следовательно, индивидуальная терапия, основанная на личном профиле микробиоты, может быть эффективным подходом к лечению СД2 в будущем.

Дополнительная информация:

Литература

1. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report, 2020. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Dept of Health and Human Services; 2020. [Google Scholar]

2. Divers J, Mayer-Davis EJ, Lawrence JM, Isom S, Dabelea D, Dolan L, et al. Trends in Incidence of type 1 and type 2 diabetes among youths - selected counties and Indian reservations, United States, 2002–2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(6):161–5. doi:10.15585/mmwr.mm6906a3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, Burcelin R, Gibson G, Jia W, et al. Host-gut microbiota metabolic interactions Science. 2012;336(6086):1262–7. doi:10.1126/science.1223813. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307(5717):1915–20. doi:10.1126/science.1104816. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):59–65. doi:10.1038/nature08821. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome Nature. 2012;486(7402):207–14. doi:10.1038/nature11234. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013;341(6141):1237439. doi:10.1126/science.1237439. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Vrieze A, Out C, Fuentes S, Jonker L, Reuling I, Kootte RS, et al. Impact of oral vancomycin on gut microbiota, bile acid metabolism, and insulin sensitivity. J Hepatol. 2014;60(4):824–31. doi:10.1016/j.jhep.2013.11.034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Shin NR, Lee JC, Lee HY, Kim MS, Whon TW, Lee MS, et al. An increase in the Akkermansia spp. Population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. 2014;63(5):727–35. doi:10.1136/gutjnl-2012-303839. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Moreno-Indias I, Cardona F, Tinahones FJ, Queipo-Ortuno MI. Impact of the gut microbiota on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus. Front Microbiol. 2014;5:190. doi:10.3389/fmicb.2014.00190. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541–6. doi:10.1038/nature12506. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Amar J, Serino M, Lange C, Chabo C, Iacovoni J, Mondot S, et al. Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept. Diabetologia. 2011;54(12):3055–61. doi:10.1007/s00125-011-2329-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Larsen N, Vogensen FK, van den Berg FW, Nielsen DS, Andreasen AS, Pedersen BK, et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS One. 2010;5(2):e9085. doi:10.1371/journal.pone.0009085. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009;294(1):1–8. doi:10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Van den Abbeele P, Belzer C, Goossens M, Kleerebezem M, De Vos WM, Thas O, et al. Butyrate-producing Clostridium cluster XIVa species specifically colonize mucins in an in vitro gut model. ISME J. 2013;7(5):949–61. doi:10.1038/ismej.2012.158. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojarvi J, Kootte RS, Bartelsman JF, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012;143(4):913–6 e7. doi:10.1053/j.gastro.2012.06.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55–60. doi:10.1038/nature11450. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B, et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498(7452):99–103. doi:10.1038/nature12198. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262–6. doi:10.1038/nature15766. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Furet JP, Kong LC, Tap J, Poitou C, Basdevant A, Bouillot JL, et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes. 2010;59(12):3049–57. doi:10.2337/db10-0253. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21.••. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Jensen BA, et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016;535(7612):376–81. doi:10.1038/nature18646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] This study found that human insulin resistance was associated with increased serum BCAA levels, with the association mainly driven by Prevotella copri and Bacteroides vulgatus. Their experiment in mice suggested that microbial interventions may have the potential to improve insulin resistance and thus reduce the risk of СД2 and cardiovascular disease.

22. Zhang X, Shen D, Fang Z, Jie Z, Qiu X, Zhang C, et al. Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance. PLoS One. 2013;8(8):e71108. doi:10.1371/journal.pone.0071108. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Dao MC, Everard A, Aron-Wisnewsky J, Sokolovska N, Prifti E, Verger EO, et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut. 2016;65(3):426–36. doi:10.1136/gutjnl-2014-308778. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Zhao L, Lou H, Peng Y, Chen S, Zhang Y, Li X. Comprehensive relationships between gut microbiome and faecal metabolome in individuals with type 2 diabetes and its complications. Endocrine. 2019. doi:10.1007/s12020-019-02103-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, Wang J, Darzi Y, Faust K, et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science. 2016;352(6285):560–4. doi:10.1126/science.aad3503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Khan MT, Nieuwdorp M, Backhed F. Microbial modulation of insulin sensitivity. Cell Metab. 2014;20(5):753–60. doi:10.1016/j.cmet.2014.07.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Backhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016;165(6):1332–45. doi:10.1016/j.cell.2016.05.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(10):577–91. doi:10.1038/nrendo.2015.128. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Stoddart LA, Smith NJ, Milligan G. International Union of Pharmacology. LXXI. free fatty acid receptors FFA1,−2, and−3: pharmacology and pathophysiological functions. Pharmacological Reviews. 2008;60(4):405–17. doi:10.1124/pr.108.00802. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Priyadarshini M, Navarro G, Layden BT. Gut microbiota: FFAR reaching effects on islets. Endocrinology. 2018;159(6):2495–505. doi:10.1210/en.2018-00296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Larraufie P, Martin-Gallausiaux C, Lapaque N, Dore J, Gribble FM, Reimann F, et al. SCFAs strongly stimulate PYY production in human enteroendocrine cells. Sci Rep. 2018;8(1):74. doi:10.1038/s41598-017-18259-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, Diakogiannaki E, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012;61(2):364–71. doi:10.2337/db11-1019. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Xiong Y, Miyamoto N, Shibata K, Valasek MA, Motoike T, Kedzierski RM, et al. Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(4):1045–50. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34. Kimura I, Ozawa K, Inoue D, Imamura T, Kimura K, Maeda T, et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat Commun. 2013;4:1829. doi:10.1038/ncomms2852. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Puddu A, Sanguineti R, Montecucco F, Viviani GL. Evidence for the gut microbiota short-chain fatty acids as key pathophysiological molecules improving diabetes. Mediators Inflamm. 2014;2014:162021. doi:10.1155/2014/162021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zitoun C, Duchampt A, et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014;156(1–2):84–96. doi:10.1016/j.cell.2013.12.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Khan S, Jena G. The role of butyrate, a histone deacetylase inhibitor in diabetes mellitus: experimental evidence for therapeutic intervention. Epigenomics. 2015;7(4):669–80. doi:10.2217/epi.15.20. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Roelofsen H, Priebe MG, Vonk RJ. The interaction of short-chain fatty acids with adipose tissue: relevance for prevention of type 2 diabetes. Benef Microbes. 2010;1(4):433–7. doi:10.3920/BM2010.0028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Saemann MD, Bohmig GA, Osterreicher CH, Burtscher H, Parolini O, Diakos C, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. doi:10.1096/fj.00-0359fje. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2010;13(6):715–21. doi:10.1097/MCO.0b013e32833eebe5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Wang HB, Wang PY, Wang X, Wan YL, Liu YC. Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription. Dig Dis Sci. 2012;57(12):3126–35. doi:10.1007/s10620-012-2259-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Perry RJ, Peng L, Barry NA, Cline GW, Zhang D, Cardone RL, et al. Acetate mediates a microbiome-brain-beta-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016;534(7606):213–7. doi:10.1038/nature18309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Lin HV, Frassetto A, Kowalik EJ Jr., Nawrocki AR, Lu MM, Kosinski JR, et al. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLoS One. 2012;7(4):e35240. doi:10.1371/journal.pone.0035240. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Chambers ES, Viardot A, Psichas A, Morrison DJ, Murphy KG, Zac-Varghese SE, et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 2015;64(11):1744–54. doi:10.1136/gutjnl-2014-307913. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Sanna S, van Zuydam NR, Mahajan A, Kurilshikov A, Vich Vila A, Võsa U et al. Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases. Nature Genetics. 2019;51(4):600–5. doi:10.1038/s41588-019-0350-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] This bidirectional MR study supports a causal effect of the gut microbiome on metabolic traits. They found that host-genetics predicted increase in gut production of butyrate was associated with improved insulin sensitivity, whereas increased propionate levels were causally related to an increased risk of СД2.

46. Tirosh A, Calay ES, Tuncman G, Claiborn KC, Inouye KE, Eguchi K, et al. The short-chain fatty acid propionate increases glucagon and FABP4 production, impairing insulin action in mice and humans. Sci Transl Med. 2019;11(489). doi:10.1126/scitranslmed.aav0120. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Ruiz-Canela M, Guasch-Ferre M, Toledo E, Clish CB, Razquin C, Liang LM, et al. Plasma branched chain/aromatic amino acids, enriched Mediterranean diet and risk of type 2 diabetes: case-cohort study within the PREDIMED Trial. Diabetologia. 2018;61(7):1560–71. doi:10.1007/s00125-018-4611-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Tobias DK, Lawler PR, Harada PH, Demler OV, Ridker PM, Manson JE, et al. Circulating branched-chain amino acids and incident cardiovascular disease in a prospective cohort of US women. Circ Genom Precis Med. 2018;11(4):e002157. doi:10.1161/CIRCGEN.118.002157. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Flores-Guerrero JL, Oste MCJ, Kieneker LM, Gruppen EG, Wolak-Dinsmore J, Otvos JD, et al. Plasma branched-chain amino acids and risk of incident type 2 diabetes: results from the PREVEND prospective cohort study. J Clin Med. 2018;7(12). doi:10.3390/jcm7120513. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Cummings NE, Williams EM, Kasza I, Konon EN, Schaid MD, Schmidt BA, et al. Restoration of metabolic health by decreased consumption of branched-chain amino acids. J Physiol. 2018;596(4):623–45. doi:10.1113/JP275075. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Giesbertz P, Daniel H. Branched-chain amino acids as biomarkers in diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016;19(1):48–54. [PubMed] [Google Scholar]

52. Lian K, Du C, Liu Y, Zhu D, Yan W, Zhang H, et al. Impaired adiponectin signaling contributes to disturbed catabolism of branched-chain amino acids in diabetic mice. Diabetes. 2015;64(1):49–59. doi:10.2337/db14-0312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Mahendran Y, Jonsson A, Have CT, Allin KH, Witte DR, Jorgensen ME, et al. Genetic evidence of a causal effect of insulin resistance on branched-chain amino acid levels. Diabetologia. 2017;60(5):873–8.doi:10.1007/s00125-017-4222-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Hofmann AF. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease. Arch Intern Med. 1999;159(22):2647–58. doi:10.1001/archinte.159.22.2647. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Fiorucci S, Distrutti E. Bile acid-activated receptors, intestinal microbiota, and the treatment of metabolic disorders. Trends Mol Med. 2015;21(11):702–14. doi:10.1016/j.molmed.2015.09.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Pathak P, Xie C, Nichols RG, Ferrell JM, Boehme S, Krausz KW, et al. Intestine farnesoid X receptor agonist and the gut microbiota activate G-protein bile acid receptor-1 signaling to improve metabolism. Hepatology. 2018;68(4):1574–88. doi:10.1002/hep.29857. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Shapiro H, Kolodziejczyk AA, Halstuch D, Elinav E. Bile acids in glucose metabolism in health and disease. J Exp Med. 2018;215(2):383–96. doi:10.1084/jem.20171965. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Hansen M, Sonne DP, Mikkelsen KH, Gluud LL, Vilsboll T, Knop FK. Bile acid sequestrants for glycemic control in patients with type 2 diabetes: A systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Diabetes and Its Complications. 2017;31(5):918–27. doi:10.1016/j.jdiacomp.2017.01.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Melian EB, Plosker GL. Colesevelam. Am J Cardiovasc Drugs. 2001;1(2):141–6; discussion 7–8. doi:10.2165/00129784-200101020-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, Holmes MV, Engmann JE, Shah T, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet. 2015;385(9965):351–61. doi:10.1016/S0140-6736(14)61183-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, et al. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17(1):49–60. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Wang Z, Bergeron N, Levison BS, Li XS, Chiu S, Jia X, et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur Heart J. 2019;40(7):583–94. doi:10.1093/eurheartj/ehy799. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Shan ZL, Sun TP, Huang H, Chen SJ, Chen LK, Luo C, et al. Association between microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide and type 2 diabetes. American Journal of Clinical Nutrition. 2017;106(3):888–94. doi:10.3945/ajcn.117.157107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Jia J, Dou P, Gao M, Kong X, Li C, Liu Z, et al. Assessment of causal direction between gut microbiota-dependent metabolites and cardiometabolic health: a bidirectional Mendelian randomization analysis. Diabetes. 2019;68(9):1747–55. doi:10.2337/db19-0153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Gao X, Liu X, Xu J, Xue C, Xue Y, Wang Y. Dietary trimethylamine N-oxide exacerbates impaired glucose tolerance in mice fed a high fat diet. J Biosci Bioeng. 2014;118(4):476–81. doi:10.1016/j.jbiosc.2014.03.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Shih DM, Wang Z, Lee R, Meng Y, Che N, Charugundla S, et al. Flavin containing monooxygenase 3 exerts broad effects on glucose and lipid metabolism and atherosclerosis. J Lipid Res. 2015;56(1):22–37. doi:10.1194/jlr.M051680. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Heianza Y, Sun D, Li X, DiDonato JA, Bray GA, Sacks FM, et al. Gut microbiota metabolites, amino acid metabolites and improvements in insulin sensitivity and glucose metabolism: the POUNDS Lost trial. Gut. 2019;68(2):263–70. doi:10.1136/gutjnl-2018-316155. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Li G, Young KD. Indole production by the tryptophanase TnaA in Escherichia coli is determined by the amount of exogenous tryptophan. Microbiology-Sgm. 2013;159:402–10. doi:10.1099/mic.0.064139-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Chimerel C, Emery E, Summers DK, Keyser U, Gribble FM, Reimann F. Bacterial metabolite indole modulates incretin secretion from intestinal enteroendocrine L cells. Cell Rep. 2014;9(4):1202–8. doi:10.1016/j.celrep.2014.10.032. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. de Mello VD, Paananen J, Lindstrom J, Lankinen MA, Shi L, Kuusisto J, et al. Indolepropionic acid and novel lipid metabolites are associated with a lower risk of type 2 diabetes in the Finnish Diabetes Prevention Study. Sci Rep. 2017;7:46337. doi:10.1038/srep46337. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Tuomainen M, Lindstrom J, Lehtonen M, Auriola S, Pihlajamaki J, Peltonen M, et al. Associations of serum indolepropionic acid, a gut microbiota metabolite, with type 2 diabetes and low-grade inflammation in high-risk individuals. Nutr Diabetes. 2018;8(1):35. doi:10.1038/s41387-018-0046-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Ji Y, Gao Y, Chen H, Yin Y, Zhang W. Indole-3-acetic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease in mice via attenuation of hepatic lipogenesis, and oxidative and inflammatory stress. Nutrients. 2019;11(9). doi:10.3390/nu11092062. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Koh A, Molinaro A, Stahlman M, Khan MT, Schmidt C, Manneras-Holm L, et al. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell. 2018;175(4):947–61 e17. doi:10.1016/j.cell.2018.09.055. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Kootte RS, Levin E, Salojarvi J, Smits LP, Hartstra AV, Udayappan SD, et al. Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition. Cell Metab. 2017;26(4):611–9. [PubMed] [Google Scholar]

75. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559–63. doi:10.1038/nature12820. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Houghton D, Hardy T, Stewart C, Errington L, Day CP, Trenell MI, et al. Systematic review assessing the effectiveness of dietary intervention on gut microbiota in adults with type 2 diabetes. Diabetologia. 2018;61(8):1700–11. doi:10.1007/s00125-018-4632-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77.••. Zhao L, Zhang F, Ding X, Wu G, Lam YY, Wang X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018;359(6380):1151–6. doi:10.1126/science.aao5774. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] This study identified a group of acetate- and butyrate-producing bacteria selectively promoted by dietary fibers. Promotion of this group of SCFA producers not only had a beneficial effect on glucose homeostasis but also kept detrimental bacteria at bay. This study presents a potential novel approach for managing СД2 by targeted restoration of specific SCFA producers with dietary fibers.

78. Zhang Q, Yu H, Xiao X, Hu L, Xin F, Yu X. Inulin-type fructan improves diabetic phenotype and gut microbiota profiles in rats. PeerJ. 2018;6:e4446. doi:10.7717/peerj.4446. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Roshanravan N, Mahdavi R, Alizadeh E, Jafarabadi MA, Hedayati M, Ghavami A, et al. Effect of butyrate and inulin supplementation on glycemic status, lipid profile and glucagon-like peptide 1 level in patients with type 2 diabetes: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Horm Metab Res. 2017;49(11):886–91. doi:10.1055/s-0043-119089. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Rao M, Gao C, Xu L, Jiang L, Zhu J, Chen G, et al. Effect of inulin-type carbohydrates on insulin resistance in patients with type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. J Diabetes Res. 2019;2019:5101423. doi:10.1155/2019/5101423. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Kovatcheva-Datchary P, Nilsson A, Akrami R, Lee YS, De Vadder F, Arora T, et al. Dietary fiber-induced improvement in glucose metabolism is associated with increased abundance of Prevotella. Cell Metabolism. 2015;22(6):971–82. doi:10.1016/j.cmet.2015.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Wang J, Tang H, Zhang C, Zhao Y, Derrien M, Rocher E, et al. Modulation of gut microbiota during probiotic-mediated attenuation of metabolic syndrome in high fat diet-fed mice. ISME J. 2015;9(1):1–15. doi:10.1038/ismej.2014.99. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Naito E, Yoshida Y, Makino K, Kounoshi Y, Kunihiro S, Takahashi R, et al. Beneficial effect of oral administration of Lactobacillus casei strain Shirota on insulin resistance in diet-induced obesity mice. J Appl Microbiol. 2011;110(3):650–7. doi:10.1111/j.1365-2672.2010.04922.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Zhang Y, Wang L, Zhang J, Li Y, He Q, Li H, et al. Probiotic Lactobacillus casei Zhang ameliorates high-fructose-induced impaired glucose tolerance in hyperinsulinemia rats. Eur J Nutr. 2014;53(1):221–32. doi:10.1007/s00394-013-0519-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Cano PG, Santacruz A, Trejo FM, Sanz Y. Bifidobacterium CECT 7765 improves metabolic and immunological alterations associated with obesity in high-fat diet-fed mice. Obesity (Silver Spring). 2013;21(11):2310–21. doi:10.1002/oby.20330. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Everard A, Belzer C, Geurts L, Ouwerkerk JP, Druart C, Bindels LB, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(22):9066–71. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

87. Plovier H, Everard A, Druart C, Depommier C, Van Hul M, Geurts L, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med. 2017;23(1):107–13. doi:10.1038/nm.4236. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Sun J, Buys NJ. Glucose- and glycaemic factor-lowering effects of probiotics on diabetes: a meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Br J Nutr. 2016;115(7):1167–77. doi:10.1017/S0007114516000076. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Ivey KL, Hodgson JM, Kerr DA, Lewis JR, Thompson PL, Prince RL. The effects of probiotic bacteria on glycaemic control in overweight men and women: a randomised controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2014;68(4):447–52. doi:10.1038/ejcn.2013.294. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Mobini R, Tremaroli V, Stahlman M, Karlsson F, Levin M, Ljungberg M, et al. Metabolic effects of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in people with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):579–89. doi:10.1111/dom.12861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Agarwal P, Khatri P, Billack B, Low WK, Shao J. Oral delivery of glucagon like peptide-1 by a recombinant Lactococcus lactis. Pharm Res. 2014;31(12):3404–14. doi:10.1007/s11095-014-1430-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Pastorino S, Richards M, Pierce M, Ambrosini GL. A high-fat, high-glycaemic index, low-fibre dietary pattern is prospectively associated with type 2 diabetes in a British birth cohort. Br J Nutr. 2016;115(9):1632–42. doi:10.1017/s0007114516000672. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Sato J, Kanazawa A, Ikeda F, Yoshihara T, Goto H, Abe H, et al. Gut dysbiosis and detection of “live gut bacteria” in blood of Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(8):2343–50. doi:10.2337/dc13-2817. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Egshatyan L, Kashtanova D, Popenko A, Tkacheva O, Tyakht A, Alexeev D, et al. Gut microbiota and diet in patients with different glucose tolerance. Endocr Connect. 2016;5(1):1–9. doi:10.1530/EC-15-0094. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Candela M, Biagi E, Soverini M, Consolandi C, Quercia S, Severgnini M, et al. Modulation of gut microbiota dysbioses in type 2 diabetic patients by macrobiotic Ma-Pi 2 diet. Br J Nutr. 2016;116(1):80–93. doi:10.1017/S0007114516001045. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, Velasquez-Mejia EP, Carmona JA, Abad JM, et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut. Diabetes Care. 2017;40(1):54–62. doi:10.2337/dc16-1324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Wang Y, Luo X, Mao X, Tao Y, Ran X, Zhao H, et al. Gut microbiome analysis of type 2 diabetic patients from the Chinese minority ethnic groups the Uygurs and Kazaks. PLoS One. 2017;12(3):e0172774. doi:10.1371/journal.pone.0172774. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Org E, Blum Y, Kasela S, Mehrabian M, Kuusisto J, Kangas AJ, et al. Relationships between gut microbiota, plasma metabolites, and metabolic syndrome traits in the METSIM cohort. Genome Biology. 2017;18(1):70. doi:10.1186/s13059-017-1194-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Sedighi M, Razavi S, Navab-Moghadam F, Khamseh ME, Alaei-Shahmiri F, Mehrtash A, et al. Comparison of gut microbiota in adult patients with type 2 diabetes and healthy individuals. Microb Pathog. 2017;111:362–9. doi:10.1016/j.micpath.2017.08.038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

100.Allin KH, Tremaroli V, Caesar R, Jensen BAH, Damgaard MTF, Bahl MI, et al. Aberrant intestinal microbiota in individuals with prediabetes. Diabetologia. 2018;61(4):810–20. doi:10.1007/s00125-018-4550-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] This study found altered gut microbial composition in individuals with prediabetes with a decreased abundance of Clostridium and A. muciniphila. However, the prediabetic phenotype was not reproduced in mice that underwent human fecal microbiota transplantation.

101. Salamon D, Sroka-Oleksiak A, Kapusta P, Szopa M, Mrozinska S, Ludwig-Slomczynska AH, et al. Characteristics of gut microbiota in adult patients with type 1 and type 2 diabetes based on nextgeneration sequencing of the 16S rRNA gene fragment. Pol Arch Intern Med. 2018;128(6):336–43. doi:10.20452/pamw.4246. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

Метаболиты, связывающие микробиом кишечника с риском развития диабета 2 типа