Найдены новые бактериальные сигнатуры у людей с диабетом 2 типа и ожирением

Микробные сигнатуры в метаболических тканях: новая парадигма для ожирения и диабета?

Обнаружены новые бактериальные сигнатуры у тучных людей с диабетом 2 типа

Анализируя микробные профили в трех депо жировой ткани, а также в печени и плазме людей с болезненным ожирением, новое исследование выявило уникальную органоспецифическую микробную сигнатуру, или потенциальную внутреннюю "тканевую микробиоту", у тучных людей с диабетом.

Накопление висцерального жира считается одним из важнейших факторов риска развития сахарного диабета 2 типа. Хотя молекулярные механизмы, связывающие накопление висцерального жира с нарушением метаболизма глюкозы, еще не полностью выяснены, одним из общепринятых триггеров является хроническое низкосортное воспаление в висцеральном жире и метаболических органах, таких как печень и мышцы, у людей с диабетом и ожирением [1].

Кишечная микробиота является одним из основных факторов хронического воспаления, обусловленного транслокацией различных бактериальных компонентов, таких как липополисахариды, из кишечника в кровоток; это явление определяется как метаболическая эндотоксемия [2]. Хотя многочисленные исследования связывают состав и активность кишечной микробиоты с метаболическими болезнями [3], вопрос о том, связана ли кишечная микробиота причинно с ожирением и диабетом 2-го типа, остается предметом дискуссий. Важным ограничением в этом отношении является то, что большинство смежных исследований опирались в основном на анализ микробиоты стула. Лишь в нескольких сообщениях были выявлены потенциальные микробные сигнатуры в крови или жировой ткани людей с ожирением и диабетом [4,5]. Однако опасения по поводу потенциального микробного загрязнения образцов и ложноположительных результатов поставили под сомнение обоснованность этих находок [6].

Новое исследование, проведенное Anhê et al., опубликованное в выпуске журнала Nature Metabolism [7], по-видимому, успешно преодолело это препятствие, тщательно контролируя загрязнение на каждом этапе отбора проб и анализа, а также предоставляя сравнительный и осведомленный о загрязнении анализ различных профилей микробов. Благодаря большому количеству средств контроля авторам удалось обеспечить четкий и убедительный сбор данных с минимальным риском сообщения ложноположительных результатов. Например, 1000-кратная разница в сигналах между образцами тканей и отрицательным контролем убедительно указывает на то, что данные являются надежными и отражают фактическую микробную нагрузку тканей, а не загрязнение.

Эта новаторская работа представляет огромный интерес для научного сообщества. Действительно, это исследование является первым исследованием микробных сигнатур с использованием количественного определения бактерий на основе гена 16S рибосомной РНК (рРНК) в плазме и на разных участках тела, особенно в ключевых метаболических органах, к которым общеизвестно сложно получить доступ , включая печень и висцеральные и сальниковые жировые депо (рис. 1). Другой оригинальный аспект этой работы заключается в том, что авторы сосредоточили свой анализ на потенциальной специфической межорганной микробной сигнатуре, которая не зависит от индекса массы тела, а также от его связи с гликемией и диабетом.

Рис. 1. Бактериальная компартментализация у лиц с ожирением и диабетом.

Кишечные и экологические (окружающие) бактерии и фрагменты физиологически отбираются из просвета кишечника иммунными клетками, такими как М-клетки или дендритные клетки, или они могут транслоцироваться в кровь и впоследствии достигать различных тканей. Бактериальные сигнатуры обнаруживаются в печени, сальниковой жировой ткани (OAT), брыжеечной жировой ткани (MAT), подкожной жировой ткани (SAT) и крови. Указаны различные таксоны и их обилие (то есть, более высокие или более низкие уровни у лиц с ожирением, не страдающих диабетом (ND), по сравнению с людьми с ожирением и диабетом типа 2 (T2D)) в тканях. Относительное количество бактериальных отложений относительно выше в тканях вдоль анатомического пути от кишечника к печени и относительно ниже в подкожной жировой ткани и периферической крови (представлено толщиной синих стрелок).

Интересно, что исследователи обнаружили большее количество копий гена 16S рРНК в сальниковой жировой ткани и печени, чем в брыжеечных, подкожных и плазменных компартментах (рис. 1). Протеобактерии были доминирующим типом во всех пяти исследованных тканях, хотя данные также свидетельствуют о тканеспецифической бактериальной компартментализации. Среди бактериальных признаков Pseudomonas был преобладающим родом во всех тканях, хотя в органах наблюдалось большее количество копий гена 16S рРНК, чем в плазме. Arthrobacter и Ruminoccocus, напротив, были преимущественно обнаружены в печени. Восемь других родов были более распространены в трех жировых тканях.

В то время как бактероиды (Bacteroides), Фекалибактерии (Faecalibacterium) и энтеробактерии (Enterobacter) присутствовали в жировых тканях и являются классическими представителями микробиоты кишечника, другие обнаруженные роды в первую очередь считаются экологическими бактериями, которые обычно встречаются в почве или воде (рис. 1). Кроме того, тот факт, что многие бактерии, по-видимому, происходят не только из желудочно-кишечного тракта, но и из других источников - таких как пища, вода или почва, - убедительно свидетельствует о том, что наши внутренние органы постоянно подвергаются воздействию потенциальных чужеродных генетических сигнатур.

Нарушенная барьерная функция кишечника была связана с ожирением и диабетом [8,9]. Однако в настоящем исследовании остается неясным, отражают ли эти сигнатуры генов 16S рРНК реальную бактериальную транслокацию в различные внутренние ткани или же отложение генетического материала является результатом активного отбора проб кишечного или люминального содержимого клетками иммунной системы, включая дендритные клетки или М-клетки (рис. 1). Оценка состава микробиоты кишечника людей, участвовавших в этом исследовании, могла бы пролить свет на этот вопрос. Однако, хотя отсутствие информации о микробиоме кишечника можно считать упущенной возможностью, это не умаляет значимости общих выводов, и исследование следует рассматривать именно так: новаторская работа, которая прокладывает путь для будущих исследований, пытающихся связать микробные сигнатуры различных органов с кишечной и слизистой микробиотой. Кроме того, учитывая наличие микробных сигнатур окружающей среды во внутренних тканях, было бы интересно исследовать потенциальное происхождение и источник этих сигналов.

Еще одно интригующее открытие состоит в том, что, несмотря на одинаковый индекс массы тела и одинаковое количество копий генов 16S рРНК в каждой ткани, участники с сахарным диабетом 2-го типа, по сравнению с участниками ожиревшей недиабетической группы, демонстрировали различные микробные сигнатуры с более высокими энтеробактериями (то есть Эшерихиями (Escherichia) и Шигеллами (Shigella)) в плазме и брыжеечной жировой ткани. Это наблюдение не только подтверждает предыдущие выводы, предполагающие потенциальную роль метаболической эндотоксемии в начале диабета, но и подтверждает данные, свидетельствующие о более высоком содержании эшерихий и шигелл в фекалиях лиц с дисгликемией по сравнению с нормогликемическими лицами. Авторы также наблюдали более низкое микробное разнообразие в брыжеечной жировой ткани, а также более низкое обилие различных бактерий из типа Firmicutes, Bacteroidetes и Deltaproteobacteria у участников с сахарным диабетом 2 типа, чем у участников без диабета. Это открытие также предполагает, что внекишечная микробная сигнатура может диктовать состояние диабета 2-го типа через механизм, который, по-видимому, не зависит от ожирения. Степень, в которой эта микробная сигнатура связана с метаболическим состоянием или потенциальным антидиабетическим лекарственным лечением, требует дальнейшего изучения.

В заключение Anhê et al. элегантно предоставили интригующие доказательства бактериальных генетических сигнатур в пяти внекишечных биологических компартментах. Это новаторское и похвальное достижение является настоящим переломным моментом в области исследований микробиомов и представляет именно тот тип смены парадигмы, который необходим в этой области. Таким образом, это исследование могло бы стать первым в новом направлении исследований, которое будет постепенно расширять знания и помогать расшифровать роль «тканевой микробиоты», ее взаимодействия с хозяином и ее значимости для метаболических и, возможно, других заболеваний.

Источник: Patrice D. Cani & Matthias Van Hul. Microbial signatures in metabolic tissues: a novel paradigm for obesity and diabetes? Nature Metabolism volume 2, pages 211-212 (2020 )

Литература:

1. Hotamisligil, G. S. Nature 444, 860–867 (2006).
2. Cani, P. D. et al. Diabetes 56, 1761–1772 (2007).
3. Cani, P. D. et al. Nat. Metab. 1, 34–46 (2019).
4. Udayappan, S. D. et al. PLoS One 12, e0181693 (2017).
5. Amar, J. et al. Diabetologia 54, 3055-3061 (2011).
6. Schierwagen, R. et al. Gut https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319123(2019).
7. Anhê, F. F. et al. Nat. Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-020-0178-9 (2020).
8. Tilg, H., Zmora, N., Adolph, T. E. & Elinav, E. Nat. Rev. Immunol. 20, 40–54 (2020).
9. Cani, P. D. et al. Gut 58, 1091-1103 (2009).