Про- и пребиотики в профилактике и терапии СД1

Пробиотики и пребиотики для улучшения состояния при сахарном диабете 1 типа: перспективы настоящего и будущего

---

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Роль кишечной микробиом-иммунной оси в T1D
• 2.1. Патогенез СД-1 (T1D)
• 2.2. Кишечные микробиом-иммунные взаимодействия при T1D
• 3. Пробиотические вмешательства для улучшения T1D
• 3.1. Исследования на животных
• 3.2. Исследования на человеке
• 4. Пребиотические вмешательства для улучшения T1D
• 4.1. Исследования на животных
• 4.2. Исследования на человеке
• 5. Другие модуляторы кишечной микробиоты в T1D
• 6. Выводы и перспективы на будущее
• Некоторые сокращения в статье
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме:

Диабет 1 типа (T1D или СД1) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным разрушением бета (β) -клеток. Генетические и экологические взаимодействия играют важную роль в сбое иммунной системы, вызывая агрессивный адаптивный иммунный ответ против β-клеток. Микробы, обитающие в кишечнике человека, тесно взаимодействуют с иммунной системой слизистой оболочки кишечника. Колонизация кишечной микробиоты и созревание иммунной системы происходят параллельно в первые годы жизни; следовательно, нарушения в микробиоте кишечника могут нарушать функции иммунных клеток и наоборот. Нарушения микробиоты кишечника (дисбиоз) часто выявляются у пациентов с СД1, особенно у тех, у кого диагностированы множественные аутоантитела в результате агрессивного и неблагоприятного иммунореагирования. Патогенез T1D включает активацию аутореактивных Т-клеток, что приводит к разрушению β-клеток Т-лимфоцитами CD8 +. Становится также очевидным, что кишечные микробы тесно взаимодействуют с Т-клетками. Обнаружено, что устранение дисбактериоза кишечника с использованием специфических пробиотиков и пребиотиков связано со снижением аутоиммунного ответа (с уменьшением воспаления) и целостности кишечника (за счет повышенной экспрессии белков с плотным соединением в кишечном эпителии). В этом обзоре обсуждаются потенциальные взаимодействия между микробиотой кишечника и иммунными механизмами, которые участвуют в прогрессировании T1D, и рассматриваются потенциальные эффекты и перспективы применения модуляторов кишечной микробиоты, включая пробиотические и пребиотические вмешательства, при улучшении патологии T1D как у человека, так и у животных моделей.

1. Введение

Диабет 1 типа (T1D или СД1) - это хроническое аутоиммунное заболевание, которое часто диагностируется в раннем детстве и характеризуется иммуноопосредованным разрушением инсулин-продуцирующих бета (β) -клеток клетки [1]. Распространенность СД1 увеличивается во всем мире, главным образом из-за отсутствия успешных профилактических и терапевтических стратегий. Следовательно, для выявления новых и успешных профилактических и / или терапевтических стратегий необходимо более всестороннее понимание патофизиологии и факторов риска СД1. Согласно исследованию EuroDIAB, частота T1D среди детей (мальчиков и девочек) в возрасте 0–4 лет увеличилась на 3,7%, увеличилась на 3,4% у мальчиков 5–9 лет и на 3,7% у девочек 10–14 лет. За последние 25 лет возрастные группы выросли на 3,3% у мальчиков и 2,6% у девочек соответственно [2]. Кроме того, согласно объединенным данным, риск возникновения СД1 в течение жизни превышал более 1% у людей в Европе и Северной Америке [3]. В последнем исследовании «Экологические детерминанты диабета у молодых» (TEDDY) сообщается, что более половины случаев СД1 диагностируются после 20 лет [3].

Генетическая предрасположенность в сочетании с факторами окружающей среды являются важными элементами в развитии T1D [3,4]. Ранний патогенез T1D характеризуется повышенной продукцией аутоантител против β-клеточных антигенов, а также инсулитом (усиление воспаления в поджелудочной железе), что сопровождается снижением секреции инсулина и гибелью β-клеток [4]. Точные триггеры окружающей среды, которые вызывают патогенез T1D, остаются неизвестными; однако некоторые из наиболее часто ответственных факторов - это генетика и / или окружающая среда [4,5]. Некоторыми факторами окружающей среды T1D являются вирусные инфекции, антибиотики, потребление белков злаковых или коровьего молока в молодом возрасте, снижение потребления или эндогенного синтеза витамина D, отсутствие грудного вскармливания, сезонность, воздействие разрушающих эндокринную систему химических веществ и других пищевых факторы [5,6,7] (рис. 1). Кроме того, недавно был выяснен вклад микробного сообщества, живущего в желудочно-кишечном тракте человека и мыши (кишечная микробиота), в патологию T1D. Также было продемонстрировано, что большинство вышеописанных факторов окружающей среды, связанных с патологией СД1, тоже могут влиять на микробиоту кишечника или наоборот [8]. Кроме того, кишечная микробиота и ее метаболиты могут влиять на функцию иммунных клеток слизистой оболочки кишечника или стимулировать ненормальное функционирование иммунных клеток, таких как аутоиммунитет против β-клеток [8]. Эти взаимосвязанные физиологические функции четко указывают на микробиоту кишечника как на фактор окружающей среды, способствующий патологии СД1; однако точные механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, остаются неясными.

Рисунок 1. Факторы, влияющие на восприимчивость T1D. Сокращения: HLA: антиген лейкоцитов человека; T1D: диабет 1 типа.

Состав и функции кишечной микробиоты весьма разнообразны и сложны, и в них преобладают бактерии, принадлежащие к двум основным типам Bacteroidetes и Firmicutes, особенно в нормальной и здоровой среде [9]. Как у людей с T1D, так и у мышей с моделями T1D, обычно обнаруживается снижение Firmicutes и увеличение кишечной популяции Bacteroidetes, что указывает на связь между кишечной микробиотой и T1D [10]. Было обнаружено, что аномально повышенное соотношение Bacteroidetes / Firmicutes связано с развитием T1D; хотя противоречивые результаты указывают на то, что пониженное соотношение Bacteroidetes / Firmicutes связано с фенотипом ожирения, а не с худым фенотипом [11]. Таким образом, влияние отношения Bacteroidetes / Firmicutes остается спорным в отношении развития диабета. Различия в кишечной микробиоте могут возникать из-за различных уровней глюкозы в жидкостях организма хозяина, что может быть результатом желудочно-кишечной среды или диеты. Кроме того, на состав и функцию кишечной микробиоты влияют не только диета хозяина, образ жизни и генетика, но и способ рождения, т.е. вагинальные роды или кесарево сечение [5,6]. Например, в кишечнике младенцев, которые рождаются вагинально, преобладают бактерии, посеянные из материнской вагинальной и перианальной микробиоты, включая Lactobacillus, Prevotella и Sneathia. С другой стороны, дети, рожденные через кесарево сечение, в значительной степени колонизированы бактериями, принадлежащими к родам Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium, которые происходят главным образом из кожи матери или больницы, а также медицинского оборудования [12,13]. В течение первых шести месяцев жизни у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, также обнаруживают колонизацию несколькими вредными микробами и условно-патогенными микроорганизмами, такими как Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Clostridium cluster I, при этом присутствует аномально более низкая популяция нескольких комменсальных бактерий, включая Bacteroides fragilis, Bifidobacteria и Escherichia coli [12, 14, 15]. Хотя точный механизм (ы) не известен, но эти изменения могут быть связаны с развитием T1D, так как сниженные бифидобактерий (общие пробиотики) может влиять на проницаемость кишечника и иммунный ответ слизистой оболочки, влияя на аутоиммунные реакции.

Микробиота кишечника взаимодействует с клетками-хозяина через клеточные компоненты, такие как липополисахариды (LPS), метаболиты, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA; т.е. ацетат, пропионат и бутират) и / или желчные кислоты, а также некоторые другие недавно обнаруженные метаболиты. [16]. Хотя для объяснения взаимодействий между хозяином и микробиотой было предложено несколько механизмов, двумя наиболее изученными путями являются: Toll-подобные рецепторы (TLRs) [17] и/или нуклеотидсвязывающие олигомеризационные домен-подобные рецепторы (NLRs) [18] и (2) рецепторы свободных жирных кислот 2/3 (FFAR2/3) [19,20]. Эти сигнальные пути могут также модулироваться модуляторами кишечной микробиоты, включая пробиотики и пребиотики [21]. По определению, пробиотики являются живыми бактериями, которые при потреблении в достаточном количестве обеспечивают специфическую пользу для здоровья хозяина [22,23]. Пребиотики - это субстраты, которые избирательно используются микроорганизмами-хозяевами, приносящими пользу для здоровья [21,24]. В нескольких предыдущих докладах обсуждался потенциал пробиотиков и пребиотиков в контексте T1D [10, 24, 25]; однако, эти отчеты в основном посвящены пробиотикам, пребиотикам или кишечной микробиоте и относятся главным образом к данным, полученным на животных моделях и / или доклинических или клинических исследованиях. Поэтому отсутствуют исчерпывающие отчеты, в которых собраны данные, как на животных моделях, так и на основе клинических исследований и обсуждающие доступную литературу, связанную с ролью пробиотиков, пребиотиков и микробиоты кишечника в патофизиологии, профилактике и/или улучшении СД1. В этом контексте настоящая рукопись направлена ​​на рассмотрение и обсуждение подробной и обновленной информации о том, как кишечная микробиота может влиять на патогенез СД1, а также на обсуждение нынешнего статуса и будущих перспектив, касающихся использования модуляторов кишечной микробиоты для улучшения прогрессирования СД1. Насколько нам известно, это первый доклад, в котором рассматривается роль пробиотиков и пребиотиков в улучшении состояния T1D на основе исследований, проведенных как на людях, так и на животных, и содержится обновленная информация о микробиом-иммунной оси кишечника в контексте T1D, в которой собрана важная информация и знания о развитии СД1, а также о терапевтических стратегиях по его профилактике и лечению.

Вся информация, относящаяся к T1D, была собрана из различных литературных баз данных, включая PubMed, Google Scholar, Science Direct, и общих поисковых систем, таких как Google и Yahoo. Для сбора этой информации использовались следующие ключевые слова: диабет 1-го типа, T1D и микробиота кишечника, T1D и микробиом кишечника, пребиотики и T1D, пробиотики и T1D, модель T1D человека, мышь T1D, модель крысы T1D, мышь / мышь T1D NOD, T1D модель мышей BBRD, T1D и SCFA, состав кишечной микробиоты у пациентов с T1D, кишечно-иммунное взаимодействие в T1D, иммунные ответы в T1D, патогенез T1D, патчи Пейера и функция GALT при T1D, иммунореагирование поджелудочной железы в T1D, T1D у детей, T1D у людей, T1D у пожилых людей, T1D и антибиотики, T1D и антиген лейкоцитов человека, T1D и антиген лейкоцитов крупного рогатого скота, Lactobacillus и T1D, Bifidobacteria и T1D, микробиом и   аутоиммунитет и воспаление, микробиота и T1D. Особое внимание было уделено выводам в последней литературе, опубликованной в период с 2015 по 2018 год.

2. Роль кишечной микробиом-иммунной оси в T1D

Взаимодействие между кишечной микробиотой и иммунными клетками хозяина играет критическую роль в развитии T1D [21,26]. Иммунные клетки могут ощущать метаболиты и антигены, продуцируемые кишечными микробами, которые могут модулировать функции иммунных клеток и могут либо защищать, либо ускорять прогрессирование патогенеза T1D [24, 26]. Подобно кишечнику, поджелудочная железа также содержит свою собственную микробиоту, и модуляция этой «панкреатической» микробиоты связана с внутрипанкреатическими иммунными реакциями и индукцией заболеваний, включая рак поджелудочной железы и T1D [27]. В этом контексте в следующем разделе обобщается, как кишечная микробиота и иммунные клетки взаимодействуют друг с другом и как нежелательные нарушения (дисбиоз) в этих взаимодействиях могут способствовать или стимулировать патогенез СД1 (рис. 2).

Рисунок 2. Механизмы, участвующие в патогенезе диабета 1 типа. APC: антигенпрезентирующая клетка; DC: дендритные клетки; GALT: кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань; MHC: главный комплекс гистосовместимости; CD 8⁺ T-Cell: цитотоксические Т-лимфоциты; CD4⁺ T-Cells: хелперные Т-лимфоциты; T1D: диабет 1 типа.

2.1. Патогенез СД-1 (T1D)

При T1D β-клетки поджелудочной железы разрушаются иммунными атаками, которые в основном опосредованы цитотоксическими T-клетками; однако механизмы, лежащие в основе активации цитотоксических Т-клеток, полностью не описаны [26]. Однако известно, что развитый островок аутореактивных Т-клеток становится высоко компетентным в уничтожении здоровых β-клеток [28]. За этими эпизодами следует усиленная инфильтрация других иммунных клеток (например, макрофагов), что приводит к развитию инсулита (воспалительных островков, т.е. к лимфоцитарной инфильтрации в островках поджелудочной железы, которая является морфологическим субстратом при изменении инсулинпродуцирующего аппарата железы) и, в конечном счете, к дефициту инсулина, вызванному увеличением гибели β-клеток и снижением массы β-клеток [29]. Аутореактивный иммунный ответ происходит в лимфатических узлах поджелудочной железы (PLN), которые постоянно снабжают аутореактивные Т-клетки и воспринимают β-клеточные антигены [29]. Дендритные клетки (DCs) и макрофаги действуют как врожденные иммунные эффекторные клетки и активируют аутореактивные цитотоксические Т-клетки [26], а также служат профессиональными антиген-презентирующими клетками (APCs) в контексте главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС) для того чтобы навести активацию Т-клеток, что способствует патогенезу T1D посредством адаптивного иммунного ответа [28]. Эта связь между врожденной и адаптивной иммунными системами указывает на то, что развитию аутоиммунного СД1 при наличии генетической предрасположенности могут способствовать факторы окружающей среды [29]. Кроме того, это говорит о том, что врожденный иммунитет может быть ответственным за развитие враждебного адаптивного иммунного ответа.

Как только T-клетки становятся аутореактивными в PLN, CD4+ T-клетки непрерывно пролиферируют и дифференцируются в аутореактивные CD4+ эффекторные T-клетки (Teffs) и дополнительно ускоряют распознавание антигена APCs [30]. Во время этих взаимодействий Т-клеток/APC, Teffs развиваются и далее активируются системой комплемента [30,31]. Эти активированные Teffs продуцируют цитокины, такие как интерферон (IFN) -γ и интерлейкин (IL) -2, в островках поджелудочной железы, которые активируют цитотоксические CD8 + T-клетки и привлекают макрофаги. Активация цитотоксических CD8 + T-клеток и сопутствующее усиление рекрутирования макрофагов приводят к инсулиту [31], где эти цитотоксические T-клетки и макрофаги дополнительно усиливают продукцию цитокинов, индуцирующих гибель клеток (и их рецепторную сигнализацию), тем самым индуцируя активные формы кислорода/азота, митохондриальный стресс и повреждение ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели β-клеток [28,30]. Кроме того, CD8 + T-клетки также высвобождают гранзимы или перфорины, которые являются белками, которые опосредуют прямую токсичность для β-клеток [31]. Кроме того, B7-H4, член семейства B7-CD28 ко-сигнальных молекул, который отрицательно коррелирует с активацией T-клеток, также менее экспрессируется в панкреатическом островке T1D у людей [32]. Экспрессия B7-H4 тесно связана с секрецией инсулина из островковых β-клеток [32]. Макрофаги, высвобождающие провоспалительные цитокины (т.е. IL-1β, IFN-γ, фактор некроза опухоли [TNF]-α), индуцируют цитотоксические эффекты на β-клетки, тем самым приводя к развитию T1D [26,31]. Однако остается неясным, где именно начинается эта аутоиммунная стимуляция.

Генетическая предрасположенность является основным компонентом, способствующим прогрессированию СД1; однако эта предрасположенность должна вызываться аутоиммунными реакциями [5,33]. Один постулат состоит в том, что эти стимуляции могут начинаться с кишечника. Кишечник и его микробиота остаются в прямом контакте с внешней средой и представляют собой сложный сайт для взаимодействия с иммунной системой слизистой оболочки и, вероятно, также с кишечно-ассоциированными лимфатическими тканями (GALT), которые содержат большую популяцию различных видов иммунных клеток [34]. GALT очень похожи на другие вторичные лимфоидные ткани и состоят из патчей Пейера (PPs) образованных лимфоидными фолликулами, аппендикса и брыжеечных лимфатических узлов (MLNs) и распределены по всей стенке кишечника с множественными постоянными или транзиторными лимфоидными фолликулами [35]. PPs представляют собой овальные или круглые лимфоидные фолликулы, расположенные в подслизистом слое подвздошной кишки и простирающиеся до слизистого слоя. PPs обнаруживаются в самой нижней части тонкой кишки человека, в основном в дистальной части тощей кишки и подвздошной кишки, с минимальным количеством в двенадцатиперстной кишке [36]. У людей количество PPs наиболее высоко в раннем взрослом возрасте, особенно в возрасте, особенно между 15 и 25 годами, а затем начинает снижаться с возрастом [36]. PPs состоят из APCs (например, дендритных клеток, DCs) и мононуклеарных клеток (например, макрофагов, T-клеток и B-клеток). В-клетки находятся в фолликулярных зародышевых центрах, тогда как Т-клетки распределены в зоне между фолликулами [37]. Все лимфоидные фолликулы покрыты фолликул-ассоциированным эпителием (FAE) [37], который характеризуется наличием меньшего количества слизистых бокаловидных клеток и Microfold-клеток (M-клеток) [37]. М-клетки связаны с поглощением и транспортом антигенов из просвета в АРСs. Дендриты DCs распределяются через трансклеточные специфичные для М-клеток поры [36,38]. Одновременно парацеллюлярный путь жестко регулируется для предотвращения передачи антигена для взаимодействия с иммунными клетками [38]. Более того, в FAE экспрессируются белки с более плотным соединением, благодаря чему снижается проницаемость даже для ионов и макромолекул [38].

PPs играют важную роль в иммунном ответе в слизистой оболочке кишечника, отслеживая иммунную активность просвета кишечника в присутствии патогенных микроорганизмов [37]. MLNs соединяют кишечник с поджелудочной железой через PLN [35,39]. В частности, PPs кишечника соединяются с MLNs через лимфоидную циркуляцию. Высшие MLNs вентрально связаны с низшими PLNs. Взаимодействие иммунных клеток в PPs / GALT связано с заметными изменениями, возникающими в PLNs [40]. Остается неясным, как иммунные клетки мигрируют из MLNs в PLNs и способствуют гибели β-клеток; тем не менее, в нескольких сообщениях высказано предположение, что иммунные клетки GALT впервые встречаются с определенными изменениями окружающей среды, происходящими в кишечнике [39]. Например, аномальные изменения в микробиоте кишечника и / или ее чрезмерное разрастание или обнаружение патогенных микроорганизмов сначала активируют макрофаги, T-клетки, B-клетки или дендритные клетки PPs и другие сайты GALT для развития иммунного ответа [40]. Затем эти стимулированные иммунные клетки мигрируют из GALT в PLNs и выполняют в них соответствующие функции. Обычно B-клетки и T-клетки созревают в костном мозге и тимусе, соответственно. Кроме того, созревание недифференцированных B-клеток и T-клеток, которые выходят из костного мозга и тимуса, происходит в PPs. Во время этого созревания и дифференцировки иммунных клеток и их воздействия на кишечную среду функции локальных иммунных клеток существенно модулируются [41]. Например, воздействие чужеродного антигена приводит к повышенной секреции иммуноглобулина (Ig) A и цитотоксических CD4 + T-клеток из собственной пластинки (лат. lamina propria, состоящей из рыхлой соединительной ткани с железами и лимфоидными образованиями) [34]. Кишечные DCs, локализованные в PPs, ответственны за активацию IgA + -специфических В-клеток [41]. У детей с СД1 целостность кишечного эпителия, в том числе FAE, снижается, что приводит к «дырявой» кишке, которая позволяет антигенам легко проникать в FAE и стимулировать иммунные клетки [39]. В ответ на иммунорегуляцию активные B-клетки плазмы, T-клетки и DCs рециркулируют из PPs в MLNs через видимые лимфоидные ткани [39]. В MLNs иммунный ответ еще более усиливается и в конечном итоге участвует в развитии инсулита [39].

2.2. Кишечные микробиом-иммунные взаимодействия при T1D

Недавние исследования показывают, что факторы окружающей среды, такие как кишечная микробиота, тесно взаимодействуют с иммунной системой и способствуют развитию T1D [21,42]. Хорошо известно, что взаимодействия между кишечной микробиотой и иммунными клетками хозяина способствуют нормальному развитию и созреванию иммунной системы и ее регуляции [34,42]. Следовательно, неудивительно, что дисбиоз микробиоты кишечника и / или его метаболическая активность могут вызывать аномальные иммунные ответы в GALT, такие как аномально повышенная секреция IgA и пролиферация регуляторных Т-клеток толстой кишки (Tregs) [40]. Микробиом-индуцированное нарушение иммунного ответа в GALT также может влиять на системный иммунный ответ [40]. Как упоминалось выше, постулируется, что кишечная микробиота регулирует иммунный ответ хозяина с помощью двух хорошо известных механизмов: 1) путем активации врожденного иммунного ответа через TLRs [17] и / или 2) путем активации FFAR 2/3 через микробные метаболиты, такие как SCFA (ацетат, пропионат и бутират) и молочная кислота [43,44,45]. Известно, что среди этих SCFA бутират связан с дифференцировкой наивных Т-клеток в Tregs, в то время как ацетат и пропионат, как известно, важны для миграции Tregs в кишечник [45]. Известно, что чрезмерная активация TLRs и аномально низкое производство SCFA, оказывают ответное воздействие на аутоиммунитет, связанный с T1D, и могут служить важными терапевтическими мишенями для профилактики T1D [46].

TLRs необходимы для распознавания микробных молекул, включая нуклеиновые кислоты, белки и LPS, которые происходят от бактерий, грибков, вирусов или других микробов [17]. Кроме того, TLRs могут также идентифицировать эндогенные молекулы, высвобождаемые из поврежденных тканей или клеток через связанные с повреждением молекулярные структуры (DAMPs) [45,47]. Десять TLRs (TLR1-10) у людей и 12 TLRs (TLR1-TLR9 и TLR11-TLR13) у мышей были идентифицированы. Большинство из этих TLRs присутствуют на поверхности клетки, за исключением TLR3, 7, 8 и 9, которые экспрессируются в эндосомальном внутриклеточном компартменте. Активация TLRs играет значительную роль в прогрессировании T1D, либо путем обнаружения аномальных сигналов кишечной микробиоты и / или восприятия сигналов от поврежденных панкреатических β-клеток через DAMPs. Во время прогрессирования T1D врожденная иммунная система активируется через TLR2 и TLR4 [48]. Однако некоторые сообщения предполагают, что TLR (например, TLR3, 7 и 9) экспрессируются в поджелудочной железе пациентов с СД1 [49]. У мышей с диабетом без ожирения (NOD) с индивидуальными «нокаутами» по TLR (TLR knockouts) - TLR2, 3 и 4 были обнаружены как необязательные в патогенезе T1D [17,44]. Тем не менее, у био-размножающихся диабет-резистентных (BBDR) крыс T1D индуцируется вирусом крысы Килхэма (KRV - Kilham rat virus) посредством активации TLR2, 3, 4, 7, 8 и 9 [50]. Все эти TLRs, за исключением TLR3, активируются через путь первичного ответа белка 88 (MyD88) канонической дифференцировки миелоида, который индуцирует выработку воспалительных цитокинов [51]. TLR-пути модулируют транскрипционный ядерный фактор «каппа-би» активированных B-клеток  (NF-κB) и комплекс I-каппа B-киназы (IKK) [17]. Фактор NF-κB также действует как регулятор медиаторов воспаления, таких как IL-1β, которые являются общими детерминантами патологии T1D [17].

С другой стороны, в T1D обнаружено, что SCFAs-специфические рецепторы клеточной поверхности, а именно FFAR2 и FFAR3, экспрессируются в различных иммунных клетках [52], вероятно, потому, что в кишечнике преобладают SCFAs –продуцирующие микроорганизмы [52].  Эти SCFAs взаимодействуют с эпителиальными клетками кишечника и связаны с измененной экспрессией кишечного гена и его нормальным созреванием с помощью посттрансляционных модификаций гистонов [53]. FFAR2 и FFAR3 являются рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), экспрессируемыми на эпителиальных клетках кишечника [19]. В частности, FFAR2 связан с альфа-субъединицами белка G (G_I альфа-субъединица (Gαi) и G_Q альфа-субъединица (Gαq)), в то время как FFAR3 передает сигнал через Gαi [19,54]. Как FFAR2, так и FFAR3 играют жизненно важную роль в поддержании здоровой кишечной среды путем регуляции кишечного иммунного гомеостаза [19,52]. FFAR2 и FFAR3 выражают широкий спектр эффектов на кишечный иммунный гомеостаз, регулируя кишечный иммунный барьер [20]. Активация FFAR2 и FFAR3 под действием SCFAs влияет на действие медиаторов воспаления на эпителиальные клетки кишечника [20,52]. Эта передача сигналов рецептора модулирует иммунный ответ, влияя на пролиферацию и дифференцировку Tregs, что приводит к изменениям в массиве и величине воспаления [55]. Наряду с этим, инфильтрация активированного FFAR2 в иммунные клетки вызывает цитотоксический апоптоз иммунных клеток. Кроме того, у пациентов с T1D FFAR2 остается активированным в мононуклеарных клетках периферической крови [43], где он вызывает апоптоз инфильтрированных макрофагов поджелудочной железы и поддерживает гомеостаз глюкозы в крови [43]. Впоследствии иммунный ответ передается из кишечника в поджелудочную железу через высшие MLNs и низшие PLNs. В β-клетках островков поджелудочной железы активация FFAR2 и FFAR3 запускает выработку кателицидин-связанных антимикробных пептидов (CRAMP), которые ответственны за иммуномодулирующие эффекты [56]. Кроме того, FFAR2 активируется в моноцитах периферической крови, тогда как FFAR3 коррелирует с метаболическими маркерами и воспалением [43,57]. Роль дисбактериоза кишечной микробиоты в патологии T1D и его модуляция для восстановления гомеостаза кишечника могут оказаться полезными для улучшения состояния T1D. Изменение кишечных бактериальных продуктов метаболизма, таких как 4-гидроксигиппуровая кислота и N-сукцинил и L-диаминопимелиновые кислоты, влияет на проницаемость кишечника [58]. Анализ метаболома показал, что путь кинуренина становится чрезмерно активированным у детей с СД1, и это связано с увеличением производства триптофана и производных фенилаланина [58].

Взаимодействие бактериальных компонентов, таких как LPS или другие метаболиты, с адаптивной и врожденной иммунной системами может обеспечить профилактическую меру против T1D [59,60]. В этом контексте последующие разделы посвящены влиянию пробиотиков и пребиотиков на микробиом-иммунную ось кишечника и их влияние на развитие и лечение СД1. Примечательно, что иммунная система и патология, лежащая в основе T1D у людей, отличается от таковой на моделях животных, и эти различия могут также отражать специфические для хозяина эффекты пробиотиков и пребиотиков при воздействии на фенотип T1D. Выяснение различий в механизмах действия T1D у людей и животных облегчит экспериментальные исследования и поможет в поиске новых терапевтических стратегий для улучшения T1D. Некоторыми из наиболее распространенных моделей животных, используемых для изучения влияния пробиотиков, пребиотиков и лекарств на T1D, являются мыши NOD [61], крысы T1D, индуцированные стрептозотоцином (STZ) и мыши [62,63], индуцированные аллоксаном мыши T1D Swiss Webster. [64], био-размножающиеся диабет-резистентные (Bio-Breeding Diabetes-Resistant - BBDR) крысы [65,66] и био-размножающиеся диабет-склонные (Bio-Breeding Diabetes-Prone - BBDP) крысы [65,66]. Взаимодействия пробиотиков и пребиотиков с кишечной микробиотой и иммунной системой и их участие в патологии T1D обсуждаются отдельно для моделей человека и животных.

3. Пробиотические вмешательства для улучшения T1D

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу хозяину [22, 67]. Пробиотики являются неотъемлемой частью микробиоты кишечника человека и помогают поддерживать здоровый гомеостаз микробиоты кишечника и нормальную регуляцию метаболической активности микроорганизмов, таких как производство полезных корткоцепочечных жирных кислот (SCFAs - Short-chain fatty acids) [24, 68]. Потребление определенных пробиотических штаммов приводит к ряду преимуществ для здоровья, включая нормальную регуляцию целостности и проницаемости кишечной мембраны, предотвращая тем самым проницаемость кишечника, эндотоксемию и воспаление [67]. Известно также, что некоторые пробиотические штаммы регулируют провоспалительные сигнальные пути путем подавления передачи сигналов TLRs [17,69]. В частности, было обнаружено, что потребление отобранных пробиотических штаммов снижает уровень провоспалительных цитокинов, в том числе IL-6, IL-1β и TNF-α, при одновременном повышении уровня противовоспалительных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и IL-10 [24,69]. Следовательно, пробиотики также могут быть полезны в профилактике СД1. Также было обнаружено, что некоторые пробиотические штаммы оказывают благотворное влияние на хозяина, увеличивая выработку полезных метаболитов посредством модуляции кишечной микробиоты [68]. Кроме того, введение специфических пробиотических штаммов может увеличить выработку SCFA (например, бутирата) и, таким образом, может сбалансировать клеточный гомеостаз кишечника путем активации FFAR2 и FFAR3, которые способствуют регуляции иммунной системы и патогенезу аутоиммунных заболеваний, таких как T1D [20]. Кроме того, SCFA-опосредованная активация FFAR2 / 3 может также усиливать продукцию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) из L-клеток кишечника. GLP-1 - это гормон, который стимулирует секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы, тем самым снижая уровень сахара в крови («эффект инкретина») [19,70,71]. Эти факты демонстрируют потенциал пробиотиков в профилактике / лечении СД1 путем поддержания / восстановления гомеостаза кишечной микробиом-иммунной оси (рис. 3).

Рисунок 3. Схематическое представление механизмов действий, с помощью которых конкретные пробиотические штаммы могут помочь в улучшении T1D. Akt: протеинкиназа В; DCs: дендритные клетки; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би»; IkBα: альфа-ингибитор ядерного фактора-каппа B; IkκB: IκB  киназа бета; IgA: иммуноглобулин А; Treg: T-регуляторная клетка; Th2: Т-хелпер 2

3.1. Исследования на животных

В исследовании на мышах C57BL / 6 было обнаружено, что кормление специфическими пробиотическими штаммами Lactobacillus (L.) brevis strains (L. brevis KLDS 1.0727 и L. brevis KLDS 1.0373) защищает от индуцированного STZ T1D и снижает уровень глюкозы в крови посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [62]. В другом исследовании на STZ -индуцированных диабетических мышах штаммы, принадлежащие к Bifidobacterium (B.) spp. были найдены негативно связанные с аутоиммунитетом β-клеток [72], при этом кормление пробиотиками было связано с повышенным врожденным ответом через белки, включая протеинкиназу B (Akt), альфа-киназу IκB (IKKα), альфа-ингибитор ядерного фактора-каппа B (IκBα) и регулируемая внеклеточным сигналом киназа 2 (ERK2) [72]. Akt может активировать IKKα с помощью стимуляции фактора IκBα, который снижает ответ NF-κB и, следовательно, ингибирует транскрипцию провоспалительных цитокинов [72]. Было показано, что лечение мышей NOD пробиотическими штаммами, принадлежащими к семействам Bifidobacteriaceae и Lactobacillaceae и роду Streptococcus thermophilus, улучшает T1D посредством позитивной модуляции состава микробиоты кишечника и уменьшения воспаления кишечника путем поддержания иммунного гомеостаза кишечника и ингибирования экспрессии IL-1β [73]. Кроме того, было также обнаружено, что протерогенные компоненты воспаления, такие как индоламиновая 2,3-диоксигеназа (IDO) и IL-33, одновременно увеличиваются, помогая поддерживать клеточный баланс в слизистой оболочке кишечника, MLNs и PLNs посредством регуляции функции DC и соотношения Teff/Treg [73]. В другом исследовании на STZ-индуцированных мышах с диабетом лечение L. reuteri защитило потерю костной ткани и предотвратило активацию TNF-α [74]. Было также показано, что кормление штаммом L. lactis оказывает профилактический эффект против прогрессирования T1D у мышей NOD посредством стимуляции секреции противовоспалительных цитокинов, включая IL-10 и (пре-) проинсулин [75,76]. Интересно, что комбинация штамма L. lactis с низкими дозами анти-CD3 усиливала выработку IL-10, тем самым сохраняя функцию β-клеток. Кроме того, лечение также привело к развитию антиген-специфических Foxp3 + Tregs, которые поддерживают островки поджелудочной железы и улучшают состояние T1D [75,76,77]. Также, в другом исследовании STZ-индуцированных мышей C57BL / 6 было показано, что введение пробиотических штаммов L. kefiranofaciens M и L. kefiri K стимулирует выработку IL-10 в поджелудочной железе [78]. Продукция IL-10 помогает сдерживать уровни цитокинов, ассоциированных с Th1 хелперными клетками (IL-1β, IL-6 и IL-2) и провоспалительных цитокинов (TNF-α), присутствующих в поджелудочной железе. Кроме того, бактериальные штаммы M и K также ответственны за увеличение продукции GLP-1 и регуляцию синтеза инсулина из β-клеток панкреатических островков [78]. На мышиной модели NOD было показано, что пробиотические штаммы, принадлежащие к Streptococcus salivarius subsp. thermophilus, Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp., активируют паттерн секреции цитокинов из провоспалительного состояния в противовоспалительное состояние в GALT [79]. Это уменьшило вероятность возникновения специфического для островков аутоиммунного состояния, уменьшая инсулит и регулируя поддержание разнообразия B-клеток, тем самым обеспечивая защиту от аутоиммунного T1D [79]. Следовательно, можно предположить, что применение таких пробиотических штаммов будет полезным для восстановления кишечных клеток и клеток, секретирующих инсулин, путем поддержания здорового спектра микробиоты кишечника, тем самым способствуя улучшению гипергликемии и аутоиммунного T1D.

В отличие от моделей крыс BBDP, крысы BBDR демонстрируют устойчивость к T1D [65,66]. Когда крысы BBDR подвергаются воздействию KRV (Kilham rat virus), они склонны к развитию T1D [65]. Аналогичные результаты были также обнаружены у крыс LEW.1WR1, подвергшихся вирусным инфекциям; у них развивается аутоиммунный T1D, потому что он связан с β-клеточной инфекцией и активацией интра-островковых врожденных иммунных клеток [80,81]. Экспериментально установлено, что, когда крысам BBDP перорально дают штамм L. johnsonii strain N6.2 (LjN6.2), выделенный от крыс BBDR, они становятся устойчивыми к возникновению T1D [65]. Однако, когда вводят подобным образом штамм L. reuteri (LrTD1), у крыс BBDP развивается T1D [65]. Это несоответствие в развитии T1D возникает главным образом из-за смещения в действии TH17 у крыс BBDP, получавших LjN6.2 [65], что связано с повышенным уровнем цитокинов, таких как IL-6 и IL-23, в брыжеечныхлимфатических узлах (MLNs) у крыс BBDP, которых кормили LjN6.2 по сравнению с крысами BBDP, получавшими LrTD1 [65]. Следовательно, L. johnsonii может снижать частоту возникновения T1D на модели крыс BBDP и ассоциируется с предрасположенностью лимфатических клеток TH17 в MLNs. Это также уменьшило риск возникновения T1D за счет увеличения высокой концентрации кишечного TJ-белка (белка плотного соединения) клаудина; L. reuteri не выделял ни одного этого белка [82]. В другом исследовании STZ-индуцированных крыс с диабетом показано, что кормление пробиотически ферментированным молоком, содержащим L. rhamnous MTCC5957, L. rhamnous MTCC5897 и L. fermentum MTCC5898, улучшает состояние здоровья этих крыс [83]. Это было связано со снижением уровней TNF-α и IL-6, но без значительного различия в количестве TGF-β у контрольных и обработанных крыс [83]. Употребление пробиотически ферментированного молока также помогло снизить уровень глюкозы в крови, воспаление, окислительный стресс и скорость глюконеогенеза [63,83]. Другое исследование с использованием диабетических крыс показало, что добавление пробиотического штамма L. plantarum заметно снижало действие α-амилазы в сыворотке, поддерживая механизм гликемического индекса, ограничивая всасывание и гидролиз углеводов [84]. Результаты некоторых из этих исследований на животных суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Краткое изложение основных исследований на животных пробиотических и пребиотических вмешательств и их результатов, связанных с T1D-ассоциированными признаками и результатами.

Пробиотики / Пребиотики	Тип модели	Механизм действия	Основные выводы
Пробиотик VSL №3 (Bifidobacteriaceae,  Lactobacillaceae,  Streptococcus thermophilus)	NOD мыши	- Генерирует больше про-толерогенных компонентов воспаления, таких как индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) и IL-33. - Уменьшает синтез воспалительных цитокинов, таких как IL-1β. - Способствует дифференциации CD103 +. - Уменьшает соотношение клеток Teff / Treg в слизистой оболочке кишечника, лимфатических узлах (брыжеечных MLNs и PLNs поджелудочной железы).	- Модификация кишечной микробной среды. - Модулирующий патогенез T1D.	[73]
Бактериальный ЛПС (LPS) или Зимозан	NOD мыши	- Производит синергетический врожденный иммунный ответ посредством передачи сигналов TLR2 и Dectin-1. - Устраняет воспалительные иммунные клетки и подавляет аутоиммунитет. - Запускает секрецию иммунорегуляторных факторов, таких как IL-10, TGF-β1, IL-2 и Raldh1A2. - Увеличивает количество Foxp3 + CD4 + T-клеток в панкреатических лимфатических узлах PLN, но не в селезенке.	- Используется в качестве иммунорегуляторного адъюванта для стимулирования антиген-специфической иммунной модуляции β-клеток. - Реверсирует ранние стадии гипергликемии при СД1.	[47]
Lactobacillus brevis KLDS 1.0727 и KLDS 1.0373	STZ-индуцированные мыши C57BL / 6 T1D	- Высокая генерирующая способность ГАМК за счет гена gad. - Значительный эффект в снижении уровня глюкозы в крови или инсулина в плазме.	- Ингибирует развитие T1D у модели диабетических мышей.	[62]
PFM (пробиотически ферментированное молоко) с 1% of Lactobacillus species	STZ-индуцированные альбинос-крысы Wistar T1D	- Значительное снижение экспрессии гена печеночного глюконеогенеза, такого как глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase) и фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK), в печени. - Значительное снижение сывороточных воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α. - Снижение уровня HbA1c, уровня глюкозы в крови и липидного профиля в сыворотке крови. -Значительное повышение уровня инсулина в сыворотке.	- Повышает уровень инсулина при значительном снижении уровня глюкозы в крови. - улучшение метаболизма глюкозы - уменьшение воспаления, окислительного стресса и печеночного глюконеогенеза.	[83]
HMOs - пребиотики	NOD мыши	- Увеличивает концентрацию SCFA в кишечнике. - Ограничивает аутоиммунные T-клетки и увеличивает Treg-клетки. - индуцирует толерогенный фонотип DC посредством индукции MHC II и увеличивает экспрессию ингибирующих молекул, таких как PD-L1 и OX40-L. - Увеличение производства бутирата, способствующего синтезу муцина. - Улучшает целостность кишечного барьера. -Уменьшено разрушение островков поджелудочной железы путем регулирования иммунной системы.	- модуляция и поддержание α- и β-разнообразия фекальной микробиоты. - Изменяет прямую форму среды поджелудочной железы, в результате чего уменьшается количество инсулита. - Помогает в защите от T1D.	[102]
Диетический резистентный крахмал	Индуцированные стрептозотоцином  (STZ) T1D крысы Sprague-Dawley	- Влияет на секрецию гормонов GLP-1 и PYY. - пролиферация β-клеток и синтез инсулина. - Обеспечивает нефронную защиту. - Не влияет на уровень глюкозы в крови и баланс витамина D.	- Развивает нормализованную картину роста в T1D.	[104]
Фракция, богатая кофейной кислотой (CARF) извлеченная из черноголовки обыкновенной (Prunella vulgaris)	Индуцированные аллоксаном T1D мыши Swiss Webster	- Снижает активность α-амилазы и α-глюкозидазы. - Уменьшает уровень HbA1c. - Повышает уровень инсулина в сыворотке. - Увеличивает уровень антиоксидантных ферментов.	- Обладает антидиабетогенными, антиноцицептивными и гипоаналгезирующими свойствами в качестве терапевтических средств против T1D.	[64]
Пребиотическая олигофруктоза	Высоко-жировая диета индуцированная C57b16/J мышами	Увеличивает количество бифидобактерий путем изменения кишечной микробиоты. - уменьшает эндотоксемию. -Увеличивает толерантность к глюкозе и регулирует индуцируемую глюкозой секрецию инсулина. -Увеличивает толстокишечную секрецию GLP-1	- Патофизиологическая регуляция эндотоксемии. - Устанавливает тонус воспаления, толерантность к глюкозе и секрецию инсулина.	[101]
Пероральное введение пребиотика для Lactobacillus johnsonii N6.2	био-размножающиеся индуцируемые вирусом KRV диабет-склонные крысы	- смещение лимфоцитов Th17 в кишечно-дренирующие брыжеечных лимфатические узлы MLN. - Цитокины, такие как IL-6 и IL-23, которые были ответственны за индукцию и поддержание клеток TH17 были выше. - Сохранение состояния дифференцировки TH17, которое может предотвращать превращение Т-клеток в диабетогенный фенотип.	- Подтверждает устойчивость к T1D.	[65]
Пробиотик  Bifidobacterium spp.	STZ-индуцированные C57BL/6J диабетические мыши	- Значительное снижение уровня глюкозы в крови. - Увеличивает экспрессию белка рецептора инсулина β, субстрата рецептора инсулина 1, (Akt / PKB), IKKα, IκBα. - Уменьшает экспрессию макрофага хемоаттрактанта белка-1 и IL-6.	- Ответственный за лечение диабета.	[72]
Lactobacillus reuteri	STZ-индуцированные C57BL/6 диабетические мыши	- Развитие противовоспалительного свойства путем  TNF-α ингибирования передачи сигналов остеобластов. - TNF-α модулирует экспрессию Wnt10b в T1D.	- Использование пробиотика для лечения костей у пациентов с СД1.	[74]
Lactococcus lactis	NOD мыши	- Увеличивает частоту локальных Tregs в островке поджелудочной железы. - Подавляет иммунный ответ аутоантиген-специфическим способом. - Сохраняет функциональную массу β-клеток и уменьшает инсулит. - Секреция человеческого проинсулина и IL-10 может стабильно восстанавливать аутоиммунный диабет. - Индуцирует Ag-специфические Foxp3 + Tregs, которые предотвращают передачу диабета.	- Стратегия лечения T1D у людей.	[76]
Lactobacillus kefiranofaciens и Lactobacillus kefiri	STZ-индуцированные C57BL/6 диабетические мыши	- Уровень IL-10 значительно повышен в поджелудочной железе. - Повышенный уровень IL-10 ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и TH1 (также IL-1β, IL-2, IL-6).	- Потенциальная способность стимулировать высвобождение GLP-1.	[78]
Bifibobacteria, Lactobacilli и Streptococcus salivarius subs.	NOD мыши	- Уменьшает скорость разрушения β-клеток. - Увеличивает выработку IL-10 из PPs, поджелудочной железы и селезенки. - модулирует GALT.	Профилактика аутоиммунного диабета. -Индуцирует иммуномодуляцию путем снижения тяжести инсулита.	[79]
Lactobacillus johnsonii N6.2	- T1D BBDP крысы (био-размножающиеся диабет-склонные крысы)	- Изменения в микробиоте кишечника. - Индуцированные изменения белка слизистой оболочки хозяина и реакция окислительного стресса. - снижает окислительный ответ белка в слизистой оболочке кишечника. - Уменьшает провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ. - Более высокая экспрессия белков с плотным соединением, таких как клаудин.	- Задерживает или подавляет возникновение T1D.	[82]
Lactobacillus plantarum TN627	Индуцированные аллоксаном диабетические мыши	- Улучшены иммунологические показатели поджелудочной железы. - Снижение панкреатической и плазматической активности α-амилазы, а также уровня глюкозы в крови. - Снижение активности панкреатической и плазматической липазы, уровня триглицеридов в сыворотке крови и уровня холестерина ЛПНП. - Увеличивает уровень холестерина ЛПВП.	- Помогает в профилактике диабетических осложнений у взрослых крыс.	[84]
Диета с низким содержанием антигенов и гидролизованного казеина	Модель крысы LEW.1AR1-iddm	- Увеличение иммунорегуляторного потенциала.. - Снижение экспрессии CD3 + T-клеток, CD163 + M2 макрофагов и Foxp3 + клеток в тощей кишке. - Уменьшение CD4 + Foxp3 + регуляторных T-клеток в лимфатических узлах поджелудочной железы PLNs. - Увеличение экспрессии IFN-γ в брыжеечных лимфатических узлах MLNs.	- Защита от T1D.	[105]
Bifidobacterium animalis ssp. lactis 420 (B420) и Метформин	Кетогенно-диет-индуцированные C57Bl/6J диабетические мыши	- Увеличивает концентрацию подвздошно-кишечного GLP-1. - Увеличивает количество инсулина, выделяемого из β-клеток поджелудочной железы. - Значительно снижает гликемический ответ и концентрацию глюкозы в плазме.	- Улучшает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина. - Улучшает эффективность метформина.	[107]
Пшеничная мука	NOD мыши	- Отсутствует эпитопы, связанные с T1D. -Снижение уровня провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ. -Повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10.	- Уменьшение заболеваемости T1D.	[106]
Системная ГАМК-терапия	STZ-индуцированные C57/BL6 T1D мыши	- Увеличивает экспрессию белка клото (антивозрастного агента) в сыворотке, островках Лангерганса и почках. - Клото стимулирует выживание и пролиферацию β-клеток поджелудочной железы. - Увеличивает секрецию инсулина. - Клото блокирует активацию NF-κB, препятствуя его ядерной транслокации. - Подавляет аутоиммунные реакции.	- Важные последствия для лечения СД1.	[108]
Пищевые волокна	NOD мыши	- Увеличивает CD25 + Foxp3 + CD4 + Treg и уменьшает клетки IL17A + CD4 + Th17. - Изменяет профиль продукции цитокинов в поджелудочной железе, селезенке и толстой кишке. - Усиливает белки с плотным соединением (клаудин-2, окклюдин) и SCFA. - Увеличивает соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, а также Ruminococcaceae и Lactobacilli.

Сокращения в таблице1: Ag: антиген; Akt/PKB: протеинкиназа В; BBDP: био-размножающиеся диабет-подверженные; DC: дендритная клетка; ГАМК: гамма-аминомасляная кислота; GALT: кишечно-ассоциированная лимфатическая ткань; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; ЛПВП-холестерин: липопротеин-холестерин высокой плотности; HbA1c: гемоглобин A1c; HMOS: олигосахарид грудного молока; IκKα: IκB киназа альфа; IκBα: ядерный фактор-ингибитор каппа-В альфа; IL: интерлейкин; KRV: вирус крысы Килхэма; ЛПНП-холестерин: липопротеин-холестерин низкой плотности; ЛПС: липополисахарид; MHC: главный комплекс гистосовместимости; MLN: брыжеечный лимфатический узел; NOD: не страдающий ожирением диабетик; PLN: панкреатический лимфатический узел; PP: патчи Пейера; PYY: пептид YY; SCFA: короткоцепочечная жирная кислота; STZ: стрептозотоцин; T1D: диабет 1 типа; Teff: эффекторная Т-клетка; TGF: трансформирующий фактор роста; Клетка Th17: клетка Т-хелпера 17; TLR: toll-подобный рецептор; TNF: фактор некроза опухоли; Treg: регуляторная Т-клетка.

3.2. Исследования на человеке

В связи с повышенным риском развития СД1, раннее воздействие пробиотических добавок может привести к снижению риска аутоиммунитета островковых β-клеток [8,85,86]. Кроме того, использование пробиотиков у взрослых с СД1 также связано с улучшением гликемического контроля, повышением синтеза GLP-1 (полезного инсулинотропного гормона кишечника) и снижением передачи сигналов TLR4 (воспалительная передача сигналов) [87,88,89]. Эти изменения, в свою очередь, связаны с уменьшением числа случаев T1D. Показано, что у детей с СД1 добавка L. rhamnosus GG и B. lactis Bb12 в дозе 10⁹ колониеобразующих единиц (КОЕ) один раз в день в течение 6 месяцев регулирует отклонения микробиоты кишечника, тем самым благотворно модулируя иммунные клетки и сохраняя количество и пролиферацию панкреатических β-клеток [90]. Также сообщалось, что введение одной капсулы в день, содержащих 10⁸ КОЕ L. johnsonii strain N6.2 в течение 8 недель, у взрослых людей может регулировать инфильтрацию моноцитов, естественных клеток-киллеров, циркулирующих клеток Teff TH1 и цитотоксических CD8 + T-клеток в островках; Эти изменения могут помочь в предотвращении возникновения СД1 [86]. Кроме того, после пробиотического лечения было обнаружено увеличение количества клеток TH17 и TH1 / TH17 [86]. Однако значительное увеличение концентрации IgA также наблюдалось в группе, получавшей пробиотики, в сравнении с группой плацебо [86]. Использование препаратов, содержащих пробиотики, взрослыми пациентами с СД1 (средний возраст 46 ± 14 лет, 45% мужчин) может помочь в улучшении гликемического контроля и улучшении условий метаболического синдрома, таких как высокое кровяное давление, высокий уровень триглицеридов и пониженные уровни ЛПВП [91]. Кроме того, исследования TEDDY в шести клинических центрах (три в Соединенных Штатах [Колорадо, Джорджия и Вашингтон] и три в Европе [Финляндия, Германия, Швеция]) обнаружили, что раннее воздействие пробиотических добавок (в возрасте 0–27 дней) может снизить риск развития СД1 у детей, у которых повышен риск приобретения заболевания [85]. Добавка пробиотиков для детей обеспечивались либо с помощью пищевых добавок, либо с молочной смесью (детской формулой), которая варьируется от страны к стране, но средний возраст раннего воздействия пробиотиков составлял 42 дня [85]. Большинство финских детей (n = 827 [95,2%]) получали пробиотики с помощью пищевых добавок, тогда как немецкие дети (n = 241 [90,3%]) обеспечивались пробиотиками из детских смесей [85]. Результаты некоторых из этих исследований суммированы в Таблице 2. В целом, эти результаты предполагают, что воздействие пробиотиков в раннем возрасте может снизить риск прогрессирования СД1. Тем не менее, не все пробиотические штаммы демонстрируют сходные эффекты, о чем свидетельствует другое исследование, проведенное на маленьких детях с генетическим риском развития СД1, в ходе которого было установлено, что потребление определенного пробиотического штамма в течение первых двух лет жизни связано с повышенным развитием островкового аутоиммунитета и прогрессированием T1D [92]. Хотя причина, по которой такие результаты, полученные в результате этих исследований, остаются нерешенными, можно предположить, как факторы, включая тип и количество жизнеспособных пробиотических штаммов, диету хозяина, а также стадию развития аутоиммунитета T1D во время вмешательства, влияют на эти результаты.

Таблица 2. Краткое изложение основных исследований пробиотических и пребиотических вмешательств на людях и их результатов, связанных с особенностями и результатами, связанными с сахарным диабетом 1 типа (СД1).

Пробиотики / Пребиотики	Тип модели	Механизм действия	Основные выводы
Lactobacillus johnsonii N6.2	42 здоровых взрослых человека	- Повышенный уровень триптофана в сыворотке крови - Приводит к снижению соотношения кинуренин/триптофан. - После периода вымывания количество моноцитов и естественных клеток-киллеров значительно регулируется с помощью пути индоламиновой 2,3-диоксигеназы (IDO). - Увеличивает циркуляцию эффекторных Th1 клеток и цитотоксических CD8+ Т-клеток. - Задерживает или уменьшает апоптоз CD8+ Т-клеток памяти.	- Ответственный за снижение риска возникновения СД1.	[86]
Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Bb12	96 детей в возрасте от 8 до 17 лет	- Улучшен барьер слизистой оболочки кишечника. - Модулируются локальные и системные иммунные ответы. - Уменьшен риск аутоиммунитета.	- Ингибирует рост патогенных микроорганизмов - Сохраняет функцию β-клеток.	[90]
Пробиотики	1039 взрослых людей	- Уменьшение ожирения, индекса массы тела, соотношения талии и бедер. - Регулируется артериальное давление, ЛПВП-холестерин, триглицеридные компоненты. - Значительно связано с лучшим гликемическим контролем.	- Благотворно влияет на различные факторы, связанные с диабетическими осложнениями.	[91]
Пребиотик (Обогащенный олигофруктозой инулин)	Маленькие дети в возрасте от 8 до 17 лет	- Развивается в тяжелую гипогликемию. - Уменьшает эндотоксемию и снижает инсулинорезистентность. - Улучшает гликемический контроль. - Изменяет микробиоту кишечника, проницаемость и воспаление.	- Потенциальный и новый агент для лечения T1D.	[109]
Потребление клетчатки	T1D взрослые люди	- Проявляется снижение систолического и диастолического артериального давления. - В липидном профиле не было обнаружено существенной ассоциации. - Показывает более низкий индекс массы тела (ИМТ), превосходный метаболический контроль диабета. - Сокращение использования лекарств для лечения диабета (инсулин) и гипертонии (ингибитор ACE).	- Ассоциация с пониженным артериальным давлением у пациентов с СД1.	[110]
Пищевые волокна	106 амбулаторных больных с T1D	- Развивает противовоспалительные свойства. -Снижает уровень С-реактивного белка независимо от значения HbA1c.	- Играет значительную роль в уменьшении воспаления. - Связано с понижением риска ишемической болезни сердца.	[111]
Сопутствующая терапия с DAPA	33 молодых пациентов с СД1 в возрасте от 12 до 21 года	- Уменьшена средняя доза инсулина для лечения. - Увеличение выведения глюкозы с мочой. - Приводит к значительному снижению потребности в инсулине для достижения целевого уровня глюкозы, независимо от уровня HbA1c.	- Предлагает в будущем терапевтическое средство педиатрической возрастной группе T1D.

Сокращения в таблице 2: ACE: ангиотензинпревращающий фермент (АПФ); DAPA: дапаглифлозин; HbA1c: гемоглобин A1c; ЛПВП-холестерин: липопротеин-холестерин высокой плотности; T1D: диабет 1 типа; Th1-клетка: Т-хелперная клетка 1.

4. Пребиотические вмешательства для улучшения T1D

Как и пробиотики, в нескольких исследованиях на людях и / или животных также сообщалось о специфических пребиотических субстратах, которые положительно влияют на уровень глюкозы в крови, оказывая гипогликемические эффекты, тем самым уменьшая риск СД1. Пищевые пребиотики являются избирательно ферментируемыми элементами, которые ответственны за определенную активность, выявляя точные изменения в микробиоте кишечника, тем самым обеспечивая особую пользу для здоровья хозяина [93]. В настоящее время пребиотики подразделяются на три основные группы: фруктоолигосахариды или галактоолигосахариды (GOS), лактулоза и неперевариваемые углеводы. Пищевые ингредиенты, считающиеся неперевариваемыми углеводами - это крупные полисахариды (инулин, резистентные крахмалы, целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины и Камеди), некоторые олигосахариды, которые избегают переваривания, а также неабсорбированные сахара и спирты [25]. Из них двумя наиболее часто используемыми пребиотиками являются фруктаны инулинового типа и GOS [25,94]. Наиболее благоприятным и благотворным действием пребиотиков является стимулирование роста и активности специфических полезных микробов кишечника и поддержание (или восстановление) здоровой иммуномодуляции в кишечнике [95]. Пребиотики могут влиять на микробиоту кишечника таким образом, что могут способствовать развитию здоровой иммунной сигнализации в GALT и иммунной системе слизистой оболочки [95] и изменять экспрессию лимфоидного иммунитета путем снижения продукции/уровня провоспалительных цитокинов при одновременном повышении уровня противовоспалительных цитокинов [95]. Это также может привести к увеличению экспрессии IL-10 и INF-α в PPs и секреторном IgA с одновременным увеличением Ig слизистой [95]. Пребиотики также могут провоцировать пролиферацию кишечных энтероэндокринных L-клеток для изменения секреции кишечных пептидов, таких как GLP-1 [96], что может помочь в модуляции воспаления кишечника у пораженных людей [96]. На моделях человека и животных основными продуктами ферментации углеводов (метаболизма углеводов кишечной микробиотой) являются короткоцепочечные жирные кислоты SCFA, такие как ацетат (C2), пропионат (C3) и бутират (C4) [97]. Эти SCFA (C2: C3: C4) обычно обнаруживаются в молярном соотношении 60:20:20 в кишечнике как мышей, так и людей [97]. Лактат также вырабатывается в кишечнике, но сразу же превращается в ацетат [97]. Было обнаружено, что штамм Bifidobacterium longum продуцирует ацетат для облегчения защиты от энтеропатогенных инфекций [98]. В нижней части кишечника человека [96] и крыс [71,96] пребиотики могут быть особенно важны для производства SCFA, которые действуют как лиганды для нескольких рецепторов GPCR, таких как FFAR2 и FFAR3. Эти рецепторы стимулируют энтероэндокринные L-клетки для запуска высвобождения GLP-1, который регулирует проницаемость кишечника и помогает регулировать воспаление [96] (Рисунок 4).

Рисунок 4. Предполагаемый механизм (ы) действия, посредством которого пребиотики могут манипулировать кишечной микробиотой, а также иммунными клетками при патологии T1D. Akt: протеинкиназа В; DC: дендритная клетка; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; GLP-2: глюкагоноподобный пептид-2; IkkB: IκB киназа бета; IκBα: I каппа B-киназа; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би»; SCFA: жирные кислоты с короткой цепью; Th2: Т-хелперная клетка 2; Treg: T регуляторная клетка.

4.1. Исследования на животных

В нескольких исследованиях было показано, что пищевые волокна помогают поддерживать гомеостаз микробиоты и положительно модулировать проницаемость кишечника, тем самым задерживая развитие T1D (таблица 1). Например, показано, что инокуляция фруктанов с длинноцепочечным инулиновым типом [ITF](l), но не фруктанов с короткоцепочечным инулиновым типом, у мышей NOD положительно регулирует иммунитет кишечника и поджелудочной железы, а также барьерную функцию кишечника и гомеостаз микробиоты, что приводит к задержке прогрессирования СД1 [99]. Было обнаружено, что потребление ITF(l) регулирует выработку цитокинов в толстой кишке, поджелудочной железе и селезенке [99], а также модулирует микробиоту кишечника с большим количеством видов Ruminococcaceae и Lactobacillus и повышенным отношением Firmicutes к Bacteroidetes, к анти-диабетогенным уровням [99]. Обнаружено, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, пребиотики, дополненные олигофруктозой (OFS), увеличивают количество Bifidobacterium [100]. Примечательно, что в кишечнике повышенные уровни Bifidobacterium spp. положительно коррелируют с глюкозо-индуцированной секрецией инсулина, толерантностью к глюкозе и снижением жировой ткани, провоспалительными цитокинами и выделением эндотоксинов [101] (таблица 1). У аллоксан-индуцированных диабетических мышей богатые кофейной кислотой фракции, выделенные из черноголовки обыкновенной (Prunella vulgaris L.), могут служить потенциальным терапевтическим агентом для лечения СД1 [64]. Было также обнаружено, что добавление олигосахарида грудного молока (HMOS) у мышей NOD предотвращает возникновение T1D путем модулирования иммунного ответа через поджелудочную железу и брыжеечные лимфатические узлы MLNs [102]. Микробы кишечника, включая бифидобактерии Bifidobacterium (B.) infantis, B. bifidium, B. breve и B. longum, обычно хорошо растут в присутствии HMOS [33]. Эти бактерии взаимодействуют с дендритными клетками (DCs), тем самым модулируя системную и слизистую иммунную системы, вырабатывая полученные из HMOS короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [102], что в конечном итоге приводит к снижению уровней IL-17 и INF-γ с повышенными уровнями TNF-α на поздних стадиях заболевания [102]. Было показано, что TNF-α уменьшает разрушение островка поджелудочной железы у мышей NOD [102]. SCFAs могут непосредственно модулировать патогенез β-клеток островков поджелудочной железы для уменьшения инсулита [56]. Кроме того, у NOD-мышей было обнаружено, что ацетатное лечение приводит к снижению частоты инсулитов [69]. Было обнаружено, что наличие SCFAs, в основном бутирата, положительно связано с барьерной функцией кишечного эпителия за счет выработки большего количества муцина [103], который, как известно, повышает целостность кишечного барьера и, вероятно, частично отвечает за защиту от T1D [102]. Было также установлено, что введение диетического резистентного крахмала крысам с STZ-индуцированным T1D, задерживает прогрессирование диабетической нейропатии путем поддержания баланса витамина D [104]. Кроме того, было показано, что кормление крыс LEW.1AR1-iddm, склонных к диабету, вызванному спонтанными мутациями, гидролизованным рационом на основе казеина модифицирует у них распределение иммунных клеток и подавляет развитие диабета [105]. Когда NOD-мышей кормят альтернативными источниками диетической пшеницы, они проявляют устойчивость к T1D, потому что у них отсутствуют T1D-связанные эпитопы. В результате провоспалительные цитокины, такие как INF-γ, снижаются, а уровни противовоспалительных цитокинов (например, IL-10) повышаются, что может препятствовать развитию T1D [106].

4.2. Исследования на человеке

В таблице 2 обобщены некоторые клинические исследования пребиотических вмешательств и их результаты, связанные с особенностями и результатами, связанными с СД1. В пилотном исследовании детей школьного возраста (в возрасте 8–17 лет) было обнаружено, что потребление пребиотиков (инулина, обогащенного олигофруктозой) положительно влияет на микробиоту кишечника, в частности на увеличение числа бактероидетов (Bacteroidetes) и бактерий, продуцирующих молочную кислоту, что коррелирует с с положительной модуляцией проницаемости кишечника и уменьшением воспаления, что в конечном итоге улучшает гликемический контроль и снижает вероятность возникновения T1D [109,113]. Было также обнаружено, что большее добавление пищевых волокон в рацион взрослых пациентов с СД1 снижает вероятность развития ишемической болезни сердца за счет снижения систолического и диастолического артериального давления [110]. Кроме того, более высокое потребление пищевых волокон (> 30 г / день) у пациентов с СД1 также может быть связано со снижением воспаления [111]. Воздействие глютена во время грудного вскармливания или грудное вскармливание в виде глютенсодержащих злаков также может увеличить риск развития островкового аутоиммунитета и развития СД1 [114]. Исследования in vitro показали, что селективная ферментация пребиотиков в ответ на метаболизм фруктано-подобных короткоцепочечных олигофруктоз или длинноцепочечных соединений инулина увеличивает количество четырех различных кластерных штаммов Bifidobacterium [115]. Эти штаммы связаны с выработкой ацетата, который отвечает за защиту от энтеропатогенных инфекций. Ацетат может изменять иммунную систему хозяина и улучшить состояние при T1D [98], приводя к увеличению продукции противовоспалительных цитокинов и усилению фагоцитарного эффекта за счет восстановления общего иммунного ответа у индивидуумов с T1D [98,116]. У детей на грудном вскармливании вероятность развития аутоиммунных заболеваний, таких как T1D, снижена [117]. Женское молоко обеспечивает детей длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), которые могут служить защитной мерой против СД1 вследствие их связи со снижением иммунных антигенов и первичного аутоиммунитета островков поджелудочной железы[118]. С другой стороны, кормление коровьим молоком может повысить аутоиммунитет островков среди генотипов HLA-DR низкого / среднего риска, а не генотипов HLA-DR высокого риска [118,119]. Однако до настоящего времени не было сообщений о возникновении T1D у телят, что может быть связано с отсутствием исследований в этой области и / или может быть связано с геном BoLA-DQA1, который обладает устойчивостью к воспалению в отношении микробных воздействий видов Streptococcus и Escherichia [120]. Таким образом, грудное молоко, наиболее вероятно, из-за его олигосахаридов и полисахаридов, может быть причиной снижения аутоиммунитета и улучшения T1D.

Прим. ред.: Первоначально считалось, что повышенный риск развития заболевания связан с продуктами генов HLA-DR. В дальнейшем использование более высокотехнологичных методов показало, что гены HLA-DQ, находящиеся в неравновесном сцеплении с прежними, имеют более сильное влияние на риск развития СД 1 типа. В настоящее время общепринято, что, хотя полиморфизм генов HLA-DQ имеет доминирующее влияние на риск заболевания, гены HLA-DR либо усиливают этот эффект, либо иногда даже оказывают доминирующее влияние. Эти заключения были подтверждены при исследовании большого количества этнических групп.

5. Другие модуляторы кишечной микробиоты в T1D

В дополнение к пробиотикам и пребиотикам было также обнаружено, что некоторые лекарственные препараты помогают поддерживать уровень глюкозы в крови и гомеостаз кишечника. Например, добавление противодиабетического препарата метформин в сочетании с пробиотиками и / или пребиотиками может модулировать микробиоту кишечника [107] и улучшить гликемический контроль с улучшенной чувствительностью к инсулину у мышей C57Bl / 6J [107]. Кроме того, инокуляция дапаглифлозина (DAPA) у взрослых людей (12–21 года) может помочь в контроле уровня гликемии путем снижения необходимого количества инсулина в крови [112]. DAPA представляет собой ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT-2), который действует путем ингибирования SGLT-2 в проксимальных канальцах почек. Это уменьшает реабсорбцию глюкозы, тем самым увеличивая секрецию глюкозы в моче [112], и, как было установлено, увеличивает кишечную популяцию сегментированных нитчатых бактерий, т.е. Akkermansia muciniphila, тем самым обеспечивая защиту от аутоиммунного заболевания T1D, как упомянуто в таблице 1. [121]. Препараты Артеметер и ГАМК действуют через ГАМК-рецепторы и были связаны с пролиферацией β-клеток, тем самым снижая заболеваемость T1D у мышей [122]. Обнаружено, что обработка островковых клеток T1D человека ГАМК ответственна за пролиферацию β-клеток путем вмешательства в сигнальный путь NF-κB [108]. Кетоны, такие как ацетоацетат (соль ацетоуксусной кислоты) и DL-β-гидроксибутират, также считаются эффективными в активации NADPH-оксидазы, которая увеличивает окислительный стресс и уменьшает повреждение клеток, предотвращая более высокий риск осложнений T1D [123].

6. Выводы и перспективы на будущее

Риск T1D при рождении может быть связан с аномальной иммуномодуляцией, на которую влияют несколько факторов окружающей среды, такие как кишечная микробиота или воздействие различных диет и инфекций, что в конечном итоге приводит к развитию инсулита с тяжелым T1D. Макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты (особенно клетки CD8 +) ответственны за повреждение β-клеток поджелудочной железы и дальнейшие неблагоприятные эффекты, создаваемые цитотоксическими клетками CD20 +. Кроме того, нерегулярная пролиферация врожденных естественных клеток-киллеров и интерлейкинов связана с аутоиммунным T1D, вызывая неподходящий адаптивный иммунный ответ. Дефектное функционирование адаптивного иммунного ответа может развиваться, препятствуя нормальной активности врожденного иммунитета в GALT из-за наличия врожденной микробиоты кишечника. Следовательно, разработка методов модуляции кишечной микробиоты и врожденных иммунных функций в GALT могла бы стать одной из идеальных стратегий предотвращения патогенеза T1D на начальных этапах. Было обнаружено, что специфические пробиотические микробы, такие как Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii и другие «хорошие» группы микроорганизмов, а также пребиотики, такие как инулин, резистентные крахмалы, целлюлоза, пектины и др., полезны против этого аутоиммунного состояния. Большинство механизмов этих агентов связаны с предотвращением роста враждебной кишечной микробиоты и стимуляцией кишечного гомеостаза, который характеризуется заметно уменьшенным воспалением кишечника. Поэтому будущие исследования должны быть сосредоточены на распутывании кишечных микробных ветвей, связанных с развитием СД1, что, хотя и сложно, может оказаться полезным для понимания причин СД1. Несомненно, это конкретное аутоиммунное заболевание требует хорошо скоординированных комплексных исследований для определения роли кишечной микробиоты в его развитии. Действительно, хорошо охарактеризованный и высококачественный продольный отбор проб и сбор данных, начиная с беременности и до начала T1D у детей с высоким риском, может помочь в отслеживании механизмов, связанных с влиянием микробиоты на иммунный ответ и нарушенную целостность кишечника («дырявый кишечник»), которые являются общими детерминантами T1D. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для изучения роли и функциональности микробиоты кишечника в конкретном контексте для профилактики и защиты от T1D путем анализа функциональных путей транскриптомов микробов и хозяина, метаболомов и протеомов, участвующих в развитии T1D. Необходимо установить и утвердить функциональные схемы, такие как пробиотики и пребиотики, в длительных клинических исследованиях. Действительно, исследования, сфокусированные на путях иммунного ответа хозяина, которые могли бы обеспечить новые терапевтические подходы для ранней диагностики СД1, а также предоставление знаний для лечения этого аутоиммунного заболевания, являются оправданными.

Некоторые сокращения в статье

Akt/PKB: протеинкиназа В; APCs: антигенпрезентирующие клетки; β: бета; B.: Бифидобактерия; BoLA: бычий лейкоцитарный антиген; CRAMP: связанный с кателицидином антимикробный пептид; C-section: кесарево сечение; DAMPs: молекулярные структуры, связанные с повреждением; DAPA: дапаглифлозин; DC: дендритные клетки; ERK2: регулируемая внеклеточным сигналом киназа 2; FAE: фолликул-ассоциированный эпителий; FFAR: рецепторы свободных жирных кислот; GABA: гамма-аминомасляная кислота; GALT: кишечные лимфатические ткани; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; GOS: галактоолигосахариды; GPCR: рецепторы, связанные с G-белком; HLA: антиген лейкоцитов человека; HMOS: олигосахарид грудного молока; IDO: индолеамин 2,3-диоксигеназы; IFN: интерферон; Ig: иммуноглобулин; IKK: I каппа B киназа; IL: интерлейкин; ITF (l): фруктаны длинноцепочечного инулинового типа; IκBα: ядерный фактор-ингибитор каппа-В альфа; IκKα: IκB киназа альфа; KRV: вирус крысы Килхэма; L.: Lactobacillus; LjN6.2: штамм Lactobacillus johsonii N6.2; LPS: липополисахариды; LrTD1: штамм Lactobacillus reuteri; M-cells: М-клетки (клетки с микроскладками) - разновидность столбчатых клеток, которая встречается в эпителии тонкой кишки над лимфатическими фолликулами. С помощью микроскладок на апикальной поверхности М-клетки захватывают чужеродные антигенные агенты, чтобы затем (после переработки) представить их лимфоцитам; MHC: главный комплекс гистосовместимости; MLNs: брыжеечные лимфатические узлы; MyD88: белок первичной реакции миелоидной дифференцировки 88; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би» - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла; NLRs: нуклеотидсвязывающие олигомеризационные рецепторы; NOD: не страдающий ожирением диабетик; OFS: олигофруктоза; PLN: панкреатический лимфатический узел; PPs: патчи Пейера; PUFA: полиненасыщенные жирные кислоты; SCFA: жирные кислоты с короткой цепью; STZ: стрептозотоцин; T1D: диабет 1 типа; TEDDY: Экологические детерминанты диабета у молодых; Teffs: эффекторные Т-клетки; TGF-β: трансформирующий фактор роста-β; TLR: toll-подобные рецепторы; TNF: фактор некроза опухоли; Tregs: регуляторные Т-клетки

Дополнительная информация:

• Роль кишечной микробиоты в развитии сахарного диабета 1-го типа
• Диабет и ожирение
• Роль микрофлоры в развитиии сахарного диабета 1-го и 2-го типов
• Кишечные бактерии связали с развитием диабета 1 типа
• Кишечные бактерии могут изменять защитные эффекты гена, который предотвращает сахарный диабет 1 типа"

Источник: Sidharth Mishra, Shaohua Wang, Ravinder Nagpal, Brandi Miller, Ria Singh, Subhash Taraphder, Hariom Yadav. Probiotics and Prebiotics for the Amelioration of Type 1 Diabetes: Present and Future Perspectives. Microorganisms 2019, 7(3), 67.

К разделу: Микрофлора и сахарный диабет

Литература

1. Lamichhane, S.; Ahonen, L.; Dyrlund, T.S.; Siljander, H.; Hyoty, H.; Ilonen, J.; Toppari, J.; Veijola, R.; Hyotylainen, T.; Knip, M.; et al. A longitudinal plasma lipidomics dataset from children who developed islet autoimmunity and type 1 diabetes. Sci. Data 2018, 5, 180250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Patterson, C.C.; Harjutsalo, V.; Rosenbauer, J.; Neu, A.; Cinek, O.; Skrivarhaug, T.; Rami-Merhar, B.; Soltesz, G.; Svensson, J.; Parslow, R.C.; et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989–2013: A multicentre prospective registration study. Diabetologia 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Rewers, M.; Hyoty, H.; Lernmark, A.; Hagopian, W.; She, J.X.; Schatz, D.; Ziegler, A.G.; Toppari, J.; Akolkar, B.; Krischer, J.; et al. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study: 2018 Update. Curr. Diabetes Rep. 2018, 18, 136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Battaglia, M.; Atkinson, M.A. The streetlight effect in type 1 diabetes. Diabetes 2015, 64, 1081–1090. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Pociot, F.; Lernmark, A. Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet 2016, 387, 2331–2339. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Rewers, M.; Ludvigsson, J. Environmental risk factors for type 1 diabetes. Lancet 2016, 387, 2340–2348. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Knip, M.; Simell, O. Environmental triggers of type 1 diabetes. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012, 2, a007690. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Vatanen, T.; Franzosa, E.A.; Schwager, R.; Tripathi, S.; Arthur, T.D.; Vehik, K.; Lernmark, A.; Hagopian, W.A.; Rewers, M.J.; She, J.X.; et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 2018, 562, 589–594. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Nageshwar Reddy, D. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 8787–8803. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Han, H.; Li, Y.; Fang, J.; Liu, G.; Yin, J.; Li, T.; Yin, Y. Gut Microbiota and Type 1 Diabetes. Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 995. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Schwiertz, A.; Taras, D.; Schafer, K.; Beijer, S.; Bos, N.A.; Donus, C.; Hardt, P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010, 18, 190–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Moya-Perez, A.; Luczynski, P.; Renes, I.B.; Wang, S.; Borre, Y.; Anthony Ryan, C.; Knol, J.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Intervention strategies for cesarean section-induced alterations in the microbiota-gut-brain axis. Nutr. Rev. 2017, 75, 225–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Nagpal, R.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. Sensitive Quantitative Analysis of the Meconium Bacterial Microbiota in Healthy Term Infants Born Vaginally or by Cesarean Section. Front. Microbiol. 2016, 7, 1997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Nagpal, R.; Kurakawa, T.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. Evolution of gut Bifidobacterium population in healthy Japanese infants over the first three years of life: A quantitative assessment. Sci. Rep. 2017, 7, 10097. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Nagpal, R.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Nomoto, K.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Yamashiro, Y. Gut dysbiosis following C-section instigates higher colonisation of toxigenic Clostridium perfringens in infants. Benef. Microbes 2017, 8, 353–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Aw, W.; Fukuda, S. Understanding the role of the gut ecosystem in diabetes mellitus. J. Diabetes Investig.2018, 9, 5–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Xie, Z.; Huang, G.; Wang, Z.; Luo, S.; Zheng, P.; Zhou, Z. Epigenetic regulation of Toll-like receptors and its roles in type 1 diabetes. J. Mol. Med. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Kim, Y.K.; Shin, J.S.; Nahm, M.H. NOD-Like Receptors in Infection, Immunity, and Diseases. Yonsei Med. J.2016, 57, 5–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Priyadarshini, M.; Navarro, G.; Layden, B.T. Gut Microbiota: FFAR Reaching Effects on Islets. Endocrinology2018, 159, 2495–2505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Ang, Z.; Ding, J.L. GPR41 and GPR43 in Obesity and Inflammation—Protective or Causative? Front. Immunol. 2016, 7, 28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Knip, M.; Honkanen, J. Modulation of Type 1 Diabetes Risk by the Intestinal Microbiome. Curr. Diabetes Rep.2017, 17, 105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Zheng, P.; Li, Z.; Zhou, Z. Gut microbiome in type 1 diabetes: A comprehensive review. Diabetes Metab. Res. Rev. 2018, 34, e3043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Yoo, J.Y.; Kim, S.S. Probiotics and Prebiotics: Present Status and Future Perspectives on Metabolic Disorders. Nutrients 2016, 8, 173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Drexhage, H.A.; Dik, W.A.; Leenen, P.J.; Versnel, M.A. The Immune Pathogenesis of Type 1 Diabetes: Not Only Thinking Outside the Cell but Also Outside the Islet and Out of the Box. Diabetes 2016, 65, 2130–2133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018, 8, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Paschou, S.A.; Papadopoulou-Marketou, N.; Chrousos, G.P.; Kanaka-Gantenbein, C. On type 1 diabetes mellitus pathogenesis. Endocr. Connect. 2018, 7, R38–R46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Campbell-Thompson, M.; Fu, A.; Kaddis, J.S.; Wasserfall, C.; Schatz, D.A.; Pugliese, A.; Atkinson, M.A. Insulitis and beta-Cell Mass in the Natural History of Type 1 Diabetes. Diabetes 2016, 65, 719–731. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Clark, M.; Kroger, C.J.; Tisch, R.M. Type 1 Diabetes: A Chronic Anti-Self-Inflammatory Response. Front. Immunol. 2017, 8, 1898. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Burrack, A.L.; Martinov, T.; Fife, B.T. T Cell-Mediated Beta Cell Destruction: Autoimmunity and Alloimmunity in the Context of Type 1 Diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2017, 8, 343. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Cheung, S.S.; Ou, D.; Metzger, D.L.; Meloche, M.; Ao, Z.; Ng, S.S.; Owen, D.; Warnock, G.L. B7-H4 expression in normal and diseased human islet beta cells. Pancreas 2014, 43, 128–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Xiao, L.; Van’t Land, B.; van de Worp, W.; Stahl, B.; Folkerts, G.; Garssen, J. Early-Life Nutritional Factors and Mucosal Immunity in the Development of Autoimmune Diabetes. Front. Immunol. 2017, 8, 1219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Winer, D.A.; Winer, S.; Dranse, H.J.; Lam, T.K. Immunologic impact of the intestine in metabolic disease. J. Clin. Investig. 2017, 127, 33–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Li, B.; Selmi, C.; Tang, R.; Gershwin, M.E.; Ma, X. The microbiome and autoimmunity: A paradigm from the gut-liver axis. Cell. Mol. Immunol. 2018, 15, 595–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Jung, C.; Hugot, J.P.; Barreau, F. Peyer’s Patches: The Immune Sensors of the Intestine. Int. J. Inflam. 2010, 2010, 823710. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Ermund, A.; Gustafsson, J.K.; Hansson, G.C.; Keita, A.V. Mucus properties and goblet cell quantification in mouse, rat and human ileal Peyer’s patches. PLoS ONE 2013, 8, e83688. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Markov, A.G.; Falchuk, E.L.; Kruglova, N.M.; Radloff, J.; Amasheh, S. Claudin expression in follicle-associated epithelium of rat Peyer’s patches defines a major restriction of the paracellular pathway. Acta Physiol. 2016, 216, 112–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Costa, F.R.; Francozo, M.C.; de Oliveira, G.G.; Ignacio, A.; Castoldi, A.; Zamboni, D.S.; Ramos, S.G.; Camara, N.O.; de Zoete, M.R.; Palm, N.W.; et al. Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset. J. Exp. Med. 2016, 213, 1223–1239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Pabst, O.; Mowat, A.M. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol. 2012, 5, 232–239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Winer, D.A.; Luck, H.; Tsai, S.; Winer, S. The Intestinal Immune System in Obesity and Insulin Resistance. Cell Metab. 2016, 23, 413–426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Maffeis, C.; Martina, A.; Corradi, M.; Quarella, S.; Nori, N.; Torriani, S.; Plebani, M.; Contreas, G.; Felis, G.E. Association between intestinal permeability and faecal microbiota composition in Italian children with beta cell autoimmunity at risk for type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2016, 32, 700–709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Shi, G.; Sun, C.; Gu, W.; Yang, M.; Zhang, X.; Zhai, N.; Lu, Y.; Zhang, Z.; Shou, P.; Zhang, Z.; et al. Free fatty acid receptor 2, a candidate target for type 1 diabetes, induces cell apoptosis through ERK signaling. J. Mol. Endocrinol. 2014, 53, 367–380. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Wen, L.; Ley, R.E.; Volchkov, P.Y.; Stranges, P.B.; Avanesyan, L.; Stonebraker, A.C.; Hu, C.; Wong, F.S.; Szot, G.L.; Bluestone, J.A.; et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature 2008, 455, 1109–1113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Scott, N.A.; Andrusaite, A.; Andersen, P.; Lawson, M.; Alcon-Giner, C.; Leclaire, C.; Caim, S.; Le Gall, G.; Shaw, T.; Connolly, J.P.R.; et al. Antibiotics induce sustained dysregulation of intestinal T cell immunity by perturbing macrophage homeostasis. Sci. Transl. Med. 2018, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Tanca, A.; Palomba, A.; Fraumene, C.; Manghina, V.; Silverman, M.; Uzzau, S. Clostridial Butyrate Biosynthesis Enzymes Are Significantly Depleted in the Gut Microbiota of Nonobese Diabetic Mice. mSphere2018, 3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Karumuthil-Melethil, S.; Sofi, M.H.; Gudi, R.; Johnson, B.M.; Perez, N.; Vasu, C. TLR2- and Dectin 1-associated innate immune response modulates T-cell response to pancreatic beta-cell antigen and prevents type 1 diabetes. Diabetes 2015, 64, 1341–1357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Devaraj, S.; Dasu, M.R.; Rockwood, J.; Winter, W.; Griffen, S.C.; Jialal, I. Increased toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 expression in monocytes from patients with type 1 diabetes: Further evidence of a proinflammatory state. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008, 93, 578–583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Shibasaki, S.; Imagawa, A.; Tauriainen, S.; Iino, M.; Oikarinen, M.; Abiru, H.; Tamaki, K.; Seino, H.; Nishi, K.; Takase, I.; et al. Expression of toll-like receptors in the pancreas of recent-onset fulminant type 1 diabetes. Endocr. J. 2010, 57, 211–219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Zipris, D.; Lien, E.; Xie, J.X.; Greiner, D.L.; Mordes, J.P.; Rossini, A.A. TLR Activation Synergizes with Kilham Rat Virus Infection to Induce Diabetes in BBDR Rats. J. Immunol. 2004, 174, 131–142. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Assmann, T.S.; Brondani Lde, A.; Boucas, A.P.; Canani, L.H.; Crispim, D. Toll-like receptor 3 (TLR3) and the development of type 1 diabetes mellitus. Arch. Endocrinol. Metab. 2015, 59, 4–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Tan, J.K.; McKenzie, C.; Marino, E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Metabolite-Sensing G Protein-Coupled Receptors-Facilitators of Diet-Related Immune Regulation. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 371–402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Zhang, X.S.; Li, J.; Krautkramer, K.A.; Badri, M.; Battaglia, T.; Borbet, T.C.; Koh, H.; Ng, S.; Sibley, R.A.; Li, Y.; et al. Antibiotic-induced acceleration of type 1 diabetes alters maturation of innate intestinal immunity. eLife 2018, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Brown, A.J.; Goldsworthy, S.M.; Barnes, A.A.; Eilert, M.M.; Tcheang, L.; Daniels, D.; Muir, A.I.; Wigglesworth, M.J.; Kinghorn, I.; Fraser, N.J.; et al. The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J. Biol. Chem. 2003, 278, 11312–11319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Bhutia, Y.D.; Ganapathy, V. Short, but Smart: SCFAs Train T Cells in the Gut to Fight Autoimmunity in the Brain. Immunity 2015, 43, 629–631. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Sun, J.; Furio, L.; Mecheri, R.; van der Does, A.M.; Lundeberg, E.; Saveanu, L.; Chen, Y.; van Endert, P.; Agerberth, B.; Diana, J. Pancreatic beta-Cells Limit Autoimmune Diabetes via an Immunoregulatory Antimicrobial Peptide Expressed under the Influence of the Gut Microbiota. Immunity 2015, 43, 304–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Ohira, H.; Tsutsui, W.; Fujioka, Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 2017, 24, 660–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Galderisi, A.; Pirillo, P.; Moret, V.; Stocchero, M.; Gucciardi, A.; Perilongo, G.; Moretti, C.; Monciotti, C.; Giordano, G.; Baraldi, E. Metabolomics reveals new metabolic perturbations in children with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes 2018, 19, 59–67. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Paun, A.; Yau, C.; Danska, J.S. The Influence of the Microbiome on Type 1 Diabetes. J. Immunol. 2017, 198, 590–595. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Lin, L.; Zhang, J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 2017, 18, 2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Chen, Y.G.; Mathews, C.E.; Driver, J.P. The Role of NOD Mice in Type 1 Diabetes Research: Lessons from the Past and Recommendations for the Future. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2018, 9, 51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Abdelazez, A.; Abdelmotaal, H.; Evivie, S.E.; Melak, S.; Jia, F.F.; Khoso, M.H.; Zhu, Z.T.; Zhang, L.J.; Sami, R.; Meng, X.C. Screening Potential Probiotic Characteristics of Lactobacillus brevis Strains In Vitro and Intervention Effect on Type I Diabetes In Vivo. Biomed. Res. Int. 2018, 2018, 7356173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Yadav, R.; Khan, S.H.; Mada, S.B.; Meena, S.; Kapila, R.; Kapila, S. Consumption of Probiotic Lactobacillus fermentum MTCC: 5898-Fermented Milk Attenuates Dyslipidemia, Oxidative Stress, and Inflammation in Male Rats Fed on Cholesterol-Enriched Diet. Probiotics Antimicrob. Proteins 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Raafat, K.; Wurglics, M.; Schubert-Zsilavecz, M. Prunella vulgaris L. active components and their hypoglycemic and antinociceptive effects in alloxan-induced diabetic mice. Biomed. Pharmacother. 2016, 84, 1008–1018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Lau, K.; Benitez, P.; Ardissone, A.; Wilson, T.D.; Collins, E.L.; Lorca, G.; Li, N.; Sankar, D.; Wasserfall, C.; Neu, J.; et al. Inhibition of type 1 diabetes correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-mediated Th17 bias. J. Immunol. 2011, 186, 3538–3546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Sarmiento, J.; Wallis, R.H.; Ning, T.; Marandi, L.; Chao, G.; Veillette, A.; Lernmark, A.; Paterson, A.D.; Poussier, P. A functional polymorphism of Ptpn22 is associated with type 1 diabetes in the BioBreeding rat. J. Immunol. 2015, 194, 615–629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. de Oliveira, G.L.V.; Leite, A.Z.; Higuchi, B.S.; Gonzaga, M.I.; Mariano, V.S. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology 2017, 152, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Nagpal, R.; Wang, S.; Ahmadi, S.; Hayes, J.; Gagliano, J.; Subashchandrabose, S.; Kitzman, D.W.; Becton, T.; Read, R.; Yadav, H. Human-origin probiotic cocktail increases short-chain fatty acid production via modulation of mice and human gut microbiome. Sci. Rep. 2018, 8, 12649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Marino, E.; Richards, J.L.; McLeod, K.H.; Stanley, D.; Yap, Y.A.; Knight, J.; McKenzie, C.; Kranich, J.; Oliveira, A.C.; Rossello, F.J.; et al. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes. Nat. Immunol. 2017, 18, 552–562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Psichas, A.; Sleeth, M.L.; Murphy, K.G.; Brooks, L.; Bewick, G.A.; Hanyaloglu, A.C.; Ghatei, M.A.; Bloom, S.R.; Frost, G. The short chain fatty acid propionate stimulates GLP-1 and PYY secretion via free fatty acid receptor 2 in rodents. Int. J. Obes. (London) 2015, 39, 424–429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Christiansen, C.B.; Gabe, M.B.N.; Svendsen, B.; Dragsted, L.O.; Rosenkilde, M.M.; Holst, J.J. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018, 315, G53–G65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Le, T.K.; Hosaka, T.; Nguyen, T.T.; Kassu, A.; Dang, T.O.; Tran, H.B.; Pham, T.P.; Tran, Q.B.; Le, T.H.; Pham, X.D. Bifidobacterium species lower serum glucose, increase expressions of insulin signaling proteins, and improve adipokine profile in diabetic mice. Biomed. Res. 2015, 36, 63–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Dolpady, J.; Sorini, C.; Di Pietro, C.; Cosorich, I.; Ferrarese, R.; Saita, D.; Clementi, M.; Canducci, F.; Falcone, M. Oral Probiotic VSL#3 Prevents Autoimmune Diabetes by Modulating Microbiota and Promoting Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Enriched Tolerogenic Intestinal Environment. J. Diabetes Res. 2016, 2016, 7569431. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Zhang, J.; Motyl, K.J.; Irwin, R.; MacDougald, O.A.; Britton, R.A.; McCabe, L.R. Loss of Bone and Wnt10b Expression in Male Type 1 Diabetic Mice Is Blocked by the Probiotic Lactobacillus reuteri. Endocrinology2015, 156, 3169–3182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Mauvais, F.X.; Diana, J.; van Endert, P. Beta cell antigens in type 1 diabetes: Triggers in pathogenesis and therapeutic targets. F1000Res 2016, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Takiishi, T.; Korf, H.; Van Belle, T.L.; Robert, S.; Grieco, F.A.; Caluwaerts, S.; Galleri, L.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Reversal of autoimmune diabetes by restoration of antigen-specific tolerance using genetically modified Lactococcus lactis in mice. J. Clin. Investig. 2012, 122, 1717–1725. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Pearson, J.A.; Wong, F.S.; Wen, L. The importance of the Non Obese Diabetic (NOD) mouse model in autoimmune diabetes. J. Autoimmun. 2016, 66, 76–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Wei, S.-H.; Chen, Y.-P.; Chen, M.-J. Selecting probiotics with the abilities of enhancing GLP-1 to mitigate the progression of type 1 diabetes in vitro and in vivo. J. Funct. Foods 2015, 18, 473–486. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Calcinaro, F.; Dionisi, S.; Marinaro, M.; Candeloro, P.; Bonato, V.; Marzotti, S.; Corneli, R.B.; Ferretti, E.; Gulino, A.; Grasso, F.; et al. Oral probiotic administration induces interleukin-10 production and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mouse. Diabetologia 2005, 48, 1565–1575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Blankenhorn, E.P.; Cort, L.; Greiner, D.L.; Guberski, D.L.; Mordes, J.P. Virus-induced autoimmune diabetes in the LEW.1WR1 rat requires Iddm14 and a genetic locus proximal to the major histocompatibility complex. Diabetes 2009, 58, 2930–2938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Alkanani, A.K.; Hara, N.; Gianani, R.; Zipris, D. Kilham Rat Virus-induced type 1 diabetes involves beta cell infection and intra-islet JAK-STAT activation prior to insulitis. Virology 2014, 468-470, 19–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Valladares, R.; Sankar, D.; Li, N.; Williams, E.; Lai, K.K.; Abdelgeliel, A.S.; Gonzalez, C.F.; Wasserfall, C.H.; Larkin, J.; Schatz, D.; et al. Lactobacillus johnsonii N6.2 mitigates the development of type 1 diabetes in BB-DP rats. PLoS ONE 2010, 5, e10507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Yadav, R.; Dey, D.K.; Vij, R.; Meena, S.; Kapila, R.; Kapila, S. Evaluation of anti-diabetic attributes of Lactobacillus rhamnosus MTCC: 5957, Lactobacillus rhamnosus MTCC: 5897 and Lactobacillus fermentum MTCC: 5898 in streptozotocin induced diabetic rats. Microb. Pathog. 2018, 125, 454–462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Bejar, W.; Hamden, K.; Ben Salah, R.; Chouayekh, H. Lactobacillus plantarum TN627 significantly reduces complications of alloxan-induced diabetes in rats. Anaerobe 2013, 24, 4–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Uusitalo, U.; Liu, X.; Yang, J.; Aronsson, C.A.; Hummel, S.; Butterworth, M.; Lernmark, A.; Rewers, M.; Hagopian, W.; She, J.X.; et al. Association of Early Exposure of Probiotics and Islet Autoimmunity in the TEDDY Study. JAMA Pediatr. 2016, 170, 20–28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Marcial, G.E.; Ford, A.L.; Haller, M.J.; Gezan, S.A.; Harrison, N.A.; Cai, D.; Meyer, J.L.; Perry, D.J.; Atkinson, M.A.; Wasserfall, C.H.; et al. Lactobacillus johnsonii N6.2 Modulates the Host Immune Responses: A Double-Blind, Randomized Trial in Healthy Adults. Front. Immunol. 2017, 8, 655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Weir, G.C.; Bonner-Weir, S. Dreams for Type 1 Diabetes: Shutting Off Autoimmunity and Stimulating β-Cell Regeneration. Endocrinology 2010, 151, 2971–2973. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Yadav, H.; Lee, J.-H.; Lloyd, J.; Walter, P.; Rane, S.G. Beneficial Metabolic Effects of a Probiotic via Butyrate-induced GLP-1 Hormone Secretion. J. Biol. Chem. 2013, 288, 25088–25097. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Burrows, M.P.; Volchkov, P.; Kobayashi, K.S.; Chervonsky, A.V. Microbiota regulates type 1 diabetes through Toll-like receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112, 9973–9977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Groele, L.; Szajewska, H.; Szypowska, A. Effects of Lactobacillus rhamnosus GG and Bifidobacterium lactis Bb12 on beta-cell function in children with newly diagnosed type 1 diabetes: Protocol of a randomised controlled trial. BMJ Open 2017, 7, e017178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Ahola, A.J.; Harjutsalo, V.; Forsblom, C.; Freese, R.; Makimattila, S.; Groop, P.H. The Self-reported Use of Probiotics is Associated with Better Glycaemic Control and Lower Odds of Metabolic Syndrome and its Components in Type 1 Diabetes. J. Probiotics Health 2017, 05. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Yang, J.; Tamura, R.N.; Uusitalo, U.M.; Aronsson, C.A.; Silvis, K.; Riikonen, A.; Frank, N.; Joslowski, G.; Winkler, C.; Norris, J.M.; et al. Vitamin D and probiotics supplement use in young children with genetic risk for type 1 diabetes. Eur. J. Clin. Nutr. 2017, 71, 1449–1454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Carlson, J.L.; Erickson, J.M.; Lloyd, B.B.; Slavin, J.L. Health Effects and Sources of Prebiotic Dietary Fiber. Curr. Dev. Nutr. 2018, 2, nzy005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Wilson, B.; Whelan, K. Prebiotic inulin-type fructans and galacto-oligosaccharides: Definition, specificity, function, and application in gastrointestinal disorders. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32 (Suppl. 1), 64–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Shokryazdan, P.; Faseleh Jahromi, M.; Navidshad, B.; Liang, J.B. Effects of prebiotics on immune system and cytokine expression. Med. Microbiol. Immunol. 2017, 206, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Kaji, I.; Karaki, S.; Tanaka, R.; Kuwahara, A. Density distribution of free fatty acid receptor 2 (FFA2)-expressing and GLP-1-producing enteroendocrine L cells in human and rat lower intestine, and increased cell numbers after ingestion of fructo-oligosaccharide. J. Mol. Histol. 2011, 42, 27–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res.2013, 54, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011, 469, 543–547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Chen, K.; Chen, H.; Faas, M.M.; de Haan, B.J.; Li, J.; Xiao, P.; Zhang, H.; Diana, J.; de Vos, P.; Sun, J. Specific inulin-type fructan fibers protect against autoimmune diabetes by modulating gut immunity, barrier function, and microbiota homeostasis. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Woting, A.; Pfeiffer, N.; Hanske, L.; Loh, G.; Klaus, S.; Blaut, M. Alleviation of high fat diet-induced obesity by oligofructose in gnotobiotic mice is independent of presence of Bifidobacterium longum. Mol. Nutr. Food Res.2015, 59, 2267–2278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Knauf, C.; Burcelin, R.G.; Tuohy, K.M.; Gibson, G.R.; Delzenne, N.M. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 2007, 50, 2374–2383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Xiao, L.; Van’t Land, B.; Engen, P.A.; Naqib, A.; Green, S.J.; Nato, A.; Leusink-Muis, T.; Garssen, J.; Keshavarzian, A.; Stahl, B.; et al. Human milk oligosaccharides protect against the development of autoimmune diabetes in NOD-mice. Sci. Rep. 2018, 8, 3829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Bach Knudsen, K.E.; Laerke, H.N.; Hedemann, M.S.; Nielsen, T.S.; Ingerslev, A.K.; Gundelund Nielsen, D.S.; Theil, P.K.; Purup, S.; Hald, S.; Schioldan, A.G.; et al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation. Nutrients 2018, 10, 1499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Koh, G.Y.; Rowling, M.J.; Schalinske, K.L.; Grapentine, K.; Loo, Y.T. Consumption of Dietary Resistant Starch Partially Corrected the Growth Pattern Despite Hyperglycemia and Compromised Kidney Function in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 7540–7545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Crookshank, J.A.; Patrick, C.; Wang, G.S.; Noel, J.A.; Scott, F.W. Gut immune deficits in LEW.1AR1-iddm rats partially overcome by feeding a diabetes-protective diet. Immunology 2015, 145, 417–428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Gorelick, J.; Yarmolinsky, L.; Budovsky, A.; Khalfin, B.; Klein, J.D.; Pinchasov, Y.; Bushuev, M.A.; Rudchenko, T.; Ben-Shabat, S. The Impact of Diet Wheat Source on the Onset of Type 1 Diabetes Mellitus-Lessons Learned from the Non-Obese Diabetic (NOD) Mouse Model. Nutrients 2017, 9, 482. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Stenman, L.K.; Waget, A.; Garret, C.; Briand, F.; Burcelin, R.; Sulpice, T.; Lahtinen, S. Probiotic B420 and prebiotic polydextrose improve efficacy of antidiabetic drugs in mice. Diabetol. Metab. Syndr. 2015, 7, 75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Prud’homme, G.J.; Glinka, Y.; Kurt, M.; Liu, W.; Wang, Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 493, 1542–1547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Ho, J.; Reimer, R.A.; Doulla, M.; Huang, C. Effect of prebiotic intake on gut microbiota, intestinal permeability and glycemic control in children with type 1 diabetes: Study protocol for a randomized controlled trial. Trials2016, 17, 347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Beretta, M.V.; Bernaud, F.R.; Nascimento, C.; Steemburgo, T.; Rodrigues, T.C. Higher fiber intake is associated with lower blood pressure levels in patients with type 1 diabetes. Arch. Endocrinol. Metab. 2018, 62, 47–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Bernaud, F.S.; Beretta, M.V.; do Nascimento, C.; Escobar, F.; Gross, J.L.; Azevedo, M.J.; Rodrigues, T.C. Fiber intake and inflammation in type 1 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 2014, 6, 66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Biester, T.; Aschemeier, B.; Fath, M.; Frey, M.; Scheerer, M.F.; Kordonouri, O.; Danne, T. Effects of dapagliflozin on insulin-requirement, glucose excretion and ss-hydroxybutyrate levels are not related to baseline HbA1c in youth with type 1 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2017, 19, 1635–1639. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med.2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Uusitalo, U.; Lee, H.S.; Andren Aronsson, C.; Vehik, K.; Yang, J.; Hummel, S.; Silvis, K.; Lernmark, A.; Rewers, M.; Hagopian, W.; et al. Early Infant Diet and Islet Autoimmunity in the TEDDY Study. Diabetes Care2018, 41, 522–530. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Falony, G.; Lazidou, K.; Verschaeren, A.; Weckx, S.; Maes, D.; De Vuyst, L. In vitro kinetic analysis of fermentation of prebiotic inulin-type fructans by Bifidobacterium species reveals four different phenotypes. Appl. Environ. Microbiol. 2009, 75, 454–461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Brugman, S.; Ikeda-Ohtsubo, W.; Braber, S.; Folkerts, G.; Pieterse, C.M.J.; Bakker, P. A Comparative Review on Microbiota Manipulation: Lessons From Fish, Plants, Livestock, and Human Research. Front. Nutr. 2018, 5, 80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Lund-Blix, N.A.; Dydensborg Sander, S.; Stordal, K.; Nybo Andersen, A.M.; Ronningen, K.S.; Joner, G.; Skrivarhaug, T.; Njolstad, P.R.; Husby, S.; Stene, L.C. Infant Feeding and Risk of Type 1 Diabetes in Two Large Scandinavian Birth Cohorts. Diabetes Care 2017, 40, 920–927. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Niinisto, S.; Takkinen, H.M.; Erlund, I.; Ahonen, S.; Toppari, J.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; Vaarala, O.; Virtanen, S.M. Fatty acid status in infancy is associated with the risk of type 1 diabetes-associated autoimmunity. Diabetologia 2017, 60, 1223–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Lamb, M.M.; Miller, M.; Seifert, J.A.; Frederiksen, B.; Kroehl, M.; Rewers, M.; Norris, J.M. The effect of childhood cow’s milk intake and HLA-DR genotype on risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: The Diabetes Autoimmunity Study in the Young. Pediatr. Diabetes 2015, 16, 31–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Takeshima, S.; Matsumoto, Y.; Chen, J.; Yoshida, T.; Mukoyama, H.; Aida, Y. Evidence for cattle major histocompatibility complex (BoLA) class II DQA1 gene heterozygote advantage against clinical mastitis caused by Streptococci and Escherichia species. Tissue Antigens 2008, 72, 525–531. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Hanninen, A.; Toivonen, R.; Poysti, S.; Belzer, C.; Plovier, H.; Ouwerkerk, J.P.; Emani, R.; Cani, P.D.; De Vos, W.M. Akkermansia muciniphila induces gut microbiota remodelling and controls islet autoimmunity in NOD mice. Gut 2018, 67, 1445–1453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Weir, G.C.; Bonner-Weir, S. GABA Signaling Stimulates beta Cell Regeneration in Diabetic Mice. Cell 2017, 168, 7–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Kanikarla-Marie, P.; Jain, S.K. Hyperketonemia (acetoacetate) upregulates NADPH oxidase 4 and elevates oxidative stress, ICAM-1, and monocyte adhesivity in endothelial cells. Cell. Physiol. Biochem. 2015, 35, 364–373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!