Новая роль кишечного микробиома в сердечно-сосудистых заболеваниях

Новая роль кишечного микробиома в сердечно-сосудистых заболеваниях: современные знания и перспективы

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• 1.1. Косвенная связь изменений кишечной микробиоты и значимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
• 1.1.1. Сахарный диабет
• 1.1.2. Гипертония
• 1.1.3. Гиперхолестеринемия
• 1.1.4. Ожирение/метаболический синдром и образ жизни
• 1.1.5. Влияние на иммунную систему
• 1.1.6. Метаболиты кишечника
• 1.2. Прямое влияние дисбактериоза на здоровье сердечно-сосудистой системы
• 1.2.1. Атероматоз и ИБС
• 1.2.2. Хроническая сердечная недостаточность
• 1.2.3. Мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий)
• 2. Текущие терапевтические вмешательства и перспективы на будущее в контексте персонализированной медицины
• 2.1. Различные диеты и их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
• 2.2. Фармакологическая терапия
• 2.3. FMT и пре-/пробиотики
• 2.4. Новые знания и вызовы
• Рисунок 1. Упрощенная сводка взаимосвязей между микробиотой кишечника и традиционными и нетрадиционными факторами риска.
• 3. Выводы
• Таблица 1. Репрезентативные клинические испытания, показывающие взаимосвязь между кишечным микробиомом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Совокупность обычно непатогенных микроорганизмов, населяющих в основном просвет нашего кишечника, во многом определяет наше здоровье. Было доказано, что структурные и функциональные нарушения в микробном пуле кишечника, известные как «дисбиоз», играют жизненно важную роль в патофизиологии ряда заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Хотя для лечения этой группы заболеваний существуют терапевтические режимы, они уже давно являются основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире. Хотя возраст, пол, генетика, диета, употребление табака и алкоголя являются основными причинами (Всемирная организация здравоохранения, 2018 г.), они не могут объяснить все последствия ССЗ. В дополнение к вышеупомянутым традиционным факторам риска постоянный поиск новых профилактических и лечебных средств пролил свет на участие кишечных бактерий и их метаболитов в патогенезе ССЗ. В этом повествовательном обзоре мы обсудим установленные взаимосвязи между кишечной микробиотой и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также возможные терапевтические перспективы.

1. Введение

Поскольку «все соприкасается со всем остальным» — так называемый «коннектом» — человеческое тело постоянно подвергается воздействию окружающей среды с момента своего создания, и впоследствии триллионы комменсальных микроорганизмов (примерно 10¹³–10¹⁵) впоследствии колонизируют тело человека [1,2]. Эта удивительно разнообразная экосистема состоит из объединенных генетических способностей бактерий, вирусов, простейших и грибов и описывается термином «микробиом». Хорошо известно, что микробиота (по генетике) состоит из в 100 раз больше уникальных генов, чем кодифицированных генов человеческого происхождения, и выполняет множество физиологических функций [3]. Большинство этих микробов обитают в желудочно-кишечном тракте человека и называются «микробиотой кишечника».

Хотя экологическое сообщество кишечника характеризуется большим разнообразием, при отсутствии заболеваний его состав остается относительно стабильным. Обычно доминирующими типами являются Firmicutes и Bacteroidetes, на долю которых приходится 90% видов бактерий, обитающих в кишечнике человека [4]. Протеобактерии, актинобактерии, цианобактерии, фузобактерии и веррукомикробии (Proteobacteria, Actinobacteria, Cyanobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia) составляют большую часть оставшегося процента [5].

Уникальный микробный «отпечаток пальца», которым обладает каждый человек, формируется множеством факторов с самых ранних дней нашей эры. Способ родоразрешения является одним из вышеупомянутых важных элементов. При кесаревом сечении микробы из больничной среды и медицинского персонала передаются новорожденному [6], тогда как при нормальных родах через половые пути ведущую роль играет вагинальная флора матери [7]. Стиль вскармливания (грудное вскармливание или смесь) и срок беременности также связаны с определенными микробными «сигнатурами». На более поздних этапах жизни микрофлору кишечника определяют геном хозяина, пол, личные привычки, образ жизни, география, загрязнение воздуха, инфекционные состояния, прием лекарств (особенно антибиотиков), вакцинации, уровень стресса и гормональный статус [8,9,10,11,12].

Совокупность обычно непатогенных микроорганизмов, населяющих в основном просвет нашего кишечника, во многом определяет наше здоровье. Начиная с неонатального периода микробиота кишечника определяет формирование архитектуры кишечника [13] и регулирует механизмы метаболизма и местного иммунитета [14,15,16]. Было доказано, что структурные и функциональные нарушения в микробном пуле кишечника, известные как «дисбактериоз», играют жизненно важную роль в патофизиологии ряда состояний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ожирение, аутизм, рак и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [17,18,19].

Термин ССЗ обозначает группу заболеваний с большой гетерогенностью и множеством различных проявлений. Атеросклероз (и тромбоз), цереброваскулярные заболевания, гипертония, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и фиброз миокарда — это некоторые патологические состояния, связанные с сердцем, которые ежедневно наносят ущерб человеческой жизни. Хотя существуют терапевтические режимы для лечения этой группы заболеваний, они уже давно являются основными причинами заболеваемости и смертности во всем мире [20]. В частности, по данным ВОЗ, в 2019 году от ССЗ умерло 17,9 миллиона человек, что составляет 32% всех смертей в мире. Из этих смертей 85% были вызваны сердечным приступом и инсультом. Хотя возраст, пол, генетика, диета, злоупотребление табаком и алкоголем являются основными причинами (Всемирная организация здравоохранения, 2018 г.), они не могут объяснить все последствия ССЗ [21]. В дополнение к вышеупомянутым классическим факторам риска, существует несколько линий доказательств, предполагающих участие нетрадиционных агентов в проявлениях ССЗ, таких как хроническая болезнь почек (ХБП), ревматоидный артрит (РА), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), злокачественные новообразования в анамнезе и более специфические показатели (например, лодыжечно-плечевой индекс (ABI), hsCRP, оценка кальция в коронарных артериях). Этот постоянный поиск новых профилактических и лечебных средств пролил свет на участие кишечных бактерий и их метаболитов в патогенезе ССЗ [22,23].

Участие состава микробиома в развитии и прогрессировании ССЗ, по-видимому, было тщательно изучено в ряде экспериментальных исследований, но выходит за рамки данного обзора. Целью этого описательного обзора является обсуждение установленных взаимосвязей между кишечной микробиотой и ССЗ, полученных в результате исследований на людях, а также вероятных терапевтических перспектив. Вся информация была получена в период с июня 2021 по январь 2022 года из баз данных MEDLINE /PubMed, из рецензируемых статей и систематических обзоров, опубликованных на английском языке с 1982 года. Тем не менее, большинство статей, касающихся основной концепции, включали недавние публикации. Основными ключевыми словами были следующие: сердечно-сосудистые заболевания, микробиом кишечника, дисбактериоз кишечника, бактериальные метаболиты, TMAO. В конце концов, заслуживающие внимания ссылки, которые появились в выбранных статьях, также были рассмотрены и проанализированы. Этот обзор разделен на подзаголовки, чтобы создать краткое и всестороннее представление предмета.

1.1. Косвенная связь изменений кишечной микробиоты и значимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

Отчетливые изменения конфигурации кишечной микробиоты, именно, «дисбиоз» тесно связаны с определенными фенотипами ССЗ. По общему признанию, не существует такой вещи, как «сигнатура» патогенных микробов, но метагеномная эра привела к множеству ассоциаций между несбалансированным генофондом и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями.

1.1.1. Сахарный диабет

Сахарный диабет II типа (СД2), несомненно, занимает одно из первых мест в списке факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сопровождается определенными микробными нарушениями кишечника. В частности, у пациентов с СД2 снижено количество таких родов бактерий, как Bifidobacterium, Faecalibacterium, Bacteroides, Akkermansia и Roseburia. Последние три препятствуют процессу воспаления, так как способствуют выработке противовоспалительных цитокинов и хемокинов (например, IL-10, IL-22, TGF-β) и ингибируют образование провоспалительных (например, IL-1β, IL-8, IL-16 и IL-17, CD36, IFN-γ, NF-κΒ, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1)) и С-реактивный белок (СРБ). Более низкие концентрации родов Bacteroides и Akkermansia могут приводить к недостаточной экспрессии генов плотных контактов, развитию «дырявого кишечника» и, как следствие, к эндотоксемии [24]. Кроме того, было отмечено, что более низкие уровни продуцирующих бутират Roseburia intestinalis и Faecalibacterium prausnitzii нарушают регуляцию метаболизма жирных кислот, создавая окислительный стресс и способствуя кардиометаболическим неблагоприятным проявлениям [25,26].

Оборотной стороной медали дисбактериоза при СД2 является его положительная ассоциация с бактериями из родов Ruminococcus, Fusobacterium и типа Firmicutes. Эти микробы усиливают воспалительный процесс, производя «резервуар» цитокинов, вызывающих воспаление [27].

1.1.2. Гипертония

Стойко повышенное артериальное давление (АД) является одним из наиболее распространенных факторов, ведущих к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) во всем мире, и основной причиной инвалидности и смерти в западных обществах [28]. Многочисленные экспериментальные проекты уже подтвердили связь между составом кишечного микробиома (значительно меньшее богатство генов и альфа-разнообразие) и регуляцией АД. В частности, подавляющее большинство этих исследований подтвердило, что у лиц с артериальной гипертензией соотношение Firmicutes/Bacteroides значительно выше (до пяти раз) по сравнению с нормотензивными [29]. Кроме того, при гипертонии в кишечной микробиоте преобладают виды, продуцирующие лактат (например, Streptococcus и Turicibacter), в то время как виды, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты, снижаются (такие как Akkermansia, Bacteroides и Clostridiaceae) [30,31]. Важность короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) заключается в их воздействии на почечный обонятельный рецептор Olfr78 и связанный с G-белком рецептор Gpr41, которые экспрессируются в гладкомышечных клетках сосудов и регулируют вазодилатацию [32, 33]. Последнее бразильское исследование добавило новую перспективу к вышеупомянутым данным, связав патологически высокое АД с аномально высоким соотношением TNF-α/IFN-γ [34].

В то время как все эти различия указывают на явный микробный аспект гипертонии, демонстрация причинно-следственных связей является гораздо более сложной задачей. В этом направлении было проведено всего несколько исследований, доказывающих, что фенотип повышенного АД может передаваться от больных людей к людям, не имеющим микробов, посредством фекальной микробной трансплантации [35,36].

1.1.3. Гиперхолестеринемия

Высокий уровень холестерина в сыворотке, известный как гиперхолестеринемия, является давней причиной сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Накопление холестерина в артериальной стенке создает бляшки, которые могут привести к атеросклерозу [37]. В организме человека механизм гомеостаза холестерина представляет собой многомерную систему. Его основные оси включают синтез холестерина de novo [38], преобразование в желчь в печени и кишечную абсорбцию [39,40]. Со своей стороны, просвет кишечника играет выдающуюся роль в этих процессах и, соответственно, в патогенезе ССЗ. Во-первых, существуют роды кишечных бактерий с активностью гидролазы желчных солей (BSH), которые сильно влияют на сложный механизм производства желчных кислот [41]. В частности, Lactobacillus, Clostridium, Listeria, Bifidobacterium и некоторые представители Bacteroides деконъюгируют первичные желчные кислоты с образованием вторичных [42]. В результате в случае дисбактериоза кишечника может снижаться количество вторичных желчных кислот, что приводит к аномальному накоплению первичных желчных кислот, подавлению механизма продукции желчных кислот (путь FXR-TGR5) [43,44] и, таким образом, к повышенному холестерину. Другой связью между кишечной микробиотой и метаболизмом липидов является превращение холестерина в копростанол — процесс, который осуществляется некоторыми бактериальными штаммами, в основном из родов Lactobacillus и Eubacterium [45,46]. Изменение численности этих снижающих уровень холестерина микроорганизмов (обладающих ферментом редуктазой) может препятствовать выведению холестерина из организма. Более низкие концентрации SCFA-продуцирующих бактерий, которые мы уже обсуждали ранее, также могут быть связаны с инсулин-опосредованной агломерацией жира из-за активации рецептора 43, связанного с G-белком (GPR43) [47].

1.1.4. Ожирение/метаболический синдром и образ жизни

Ожирение и метаболический синдром составляют глобальную пандемию, которая идет рука об руку с продолжающимся всплеском случаев сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [48,49]. Дисбиоз кишечника считается мощным провоспалительным фактором, оказывающим существенное влияние на вышеупомянутые состояния здоровья [50,51]. В частности, в обоих случаях была обнаружена определенная повторяющаяся микробная картина в нескольких возрастах с более высокой численностью Firmicutes и более низкой численностью Bacteroidetes (снижение до 50%) [52,53]. Исследования трансплантации фекальной микробиоты (FMT) между худыми и тучными мышами доказали, что оба фенотипа легко передаются от одной группы к другой, что указывает на движущую силу кишечного микробиома [54]. Например, Enterobacter cloacae, выделенные от людей с ожирением и привитые стерильным мышам, приводили к ожирению и резистентности к инсулину [55]. Технологии «omics», изучающие большие наборы биологических молекул, пролили еще больше света на кишечный микробиом, вызывающий ожирение. В частности, Akkermansia muciniphila, Clostridium bartlettii и Bifidobacteria отрицательно коррелируют с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, и метаболическими осложнениями [46,56]. Эти SCFA-продуцирующие бактерии жизненно важны для поддержания целостности кишечного эпителия, а также для предотвращения бактериальной транслокации в кровоток и последующей эндотоксемии [57].

Мы не должны упускать из виду тот факт, что как ожирение, так и метаболический синдром являются проблемами со здоровьем, на которые в значительной степени влияют факторы образа жизни, которые также необходимо принимать во внимание. Уровень физической активности постоянно набирает все большую популярность. Интересно, что недавнее исследование показывает, что малоподвижный образ жизни оказывает такое же влияние на микробиом кишечника, как ожирение и метаболический синдром [58].

1.1.5. Влияние на иммунную систему

Кишечная микробиота также может индуцировать начало сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) посредством манипулирования иммунными реакциями хозяина. Наша внутренняя бактериальная среда сильно влияет на несколько компонентов каскада врожденного иммунитета. Например, люди с низким богатством микробных генов (LGC, "low gene count") одновременно имеют высокое количество лейкоцитов (WBC) и уровни СРБ — параметры, которые устанавливают провоспалительный статус, способствуя проявлению (ССЗ)  [59,60]. Наша микрофлора также участвует в экспрессии рецепторов распознавания образов (PRRs) в эпителии кишечника [таких как toll-подобные рецепторы (TLR) и белки NOD/CARD] и влияет на регуляторные T (Treg) клетки [61]. Другая часть «головоломки» касается окисленных ЛПНП (oxLDL), поглощение которых макрофагами активирует пенистые и Т-клетки, что приводит к образованию резервуара воспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18, IL-37) [62]. Специфические иммунные ответы хозяина, которые участвуют в ССЗ и были выяснены, также включают ответ Th17 [63] и путь IL-22 [64].

Стоит отметить, что TMAO, полученный из кишечного микробиома, также может активировать иммунологический арсенал воспалительного пути TXNIP-NLRP3, который тесно связан с ССЗ [65,66]. При определенных условиях даже полезные в других отношениях SCFAs коррелируют с TLR4-опосредованным воспалительным ответом [67]. Наконец, концепция «дырявого кишечника» также доказывает огромное влияние кишечного микробиома на иммунную систему хозяина. Нарушенная целостность кишечного барьера приводит к тому, что липополисахариды (ЛПС) и другие продукты бактериальной стенки попадают в кровоток, создавая провоспалительное состояние [68,69].

1.1.6. Метаболиты кишечника

Чтобы достичь дальнейшего, более глубокого понимания патогенетических механизмов между микробиомом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), крайне важно понять важность микробных метаболитов, сопровождающих любую бактериальную сигнатуру. Все эти компоненты составляют сообщество взаимодействующих биологических объектов, называемое метаорганизмом. Триметиламин N-оксид (ТМАО), в первую очередь, представляет собой метаболит метаорганизма, который потенциально может стать нетрадиционным биомаркером ССЗ. Пищевые предшественники, в основном холин, фосфатидилхолин и карнитин, преобразуются специфическими бактериальными ТМА-лиазами в триметиламин (ТМА) [70,71,72], который превращается в ТМАО печеночными флавинсодержащими монооксигеназами, такими как FMO3 [73]. ТМАО положительно коррелирует с усиленным атеросклерозом [74,75] и образованием пенистых клеток макрофагов, нагруженных холестерином [76], гиперреактивностью тромбоцитов (за счет высвобождения кальция) и повышенным потенциалом тромбоза, воспалением сосудов и активацией воспалительных процессов [77,78,79]. Следовательно, многочисленные крупномасштабные клинические когорты установили жизненно важное участие ТМАО во многих фенотипах ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) [80], сердечный приступ и ишемический инсульт [81,82], сердечная недостаточность [83,84], острый коронарный синдром [80] и заболевание периферических артерий [85]. Желчные кислоты также ответственны за модулирование некоторых заболеваний, как мы уже обсуждали выше. Измененный пул желчных кислот может нанести ущерб метаболизму хозяина и вызвать воспалительную реакцию, связанную с гиперхолестеринемией, резистентностью к инсулину [86], атеросклерозом [87] и сердечной недостаточностью [88,89]. Для полного подхода к метаболитам кишечника важно понимать важность SCFAs. SCFA-опосредованные механизмы оказывают множество действий, таких как регуляция артериального давления (АД) [33,90], предотвращение накопления жира [47], противовоспалительные эффекты [91], защита целостности кишечного барьера [57], расход энергии и контроль рН толстой кишки [92]. Неудивительно, что дисбаланс бактерий, продуцирующих SCFAs, может привести к различным болезненным состояниям, включая гипертонию, ожирение, атеросклероз и эндотоксемию.

1.2. Прямое влияние дисбактериоза на здоровье сердечно-сосудистой системы

Дисбиоз кишечника, несомненно, оказывает массивное косвенное влияние на несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая СД2, артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию и ожирение. Кроме того, дезорганизованное микробное сообщество кишечника может напрямую подорвать функционирование сердечно-сосудистой системы. Атероматоз (атеросклероз), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность и мерцательная аритмия являются состояниями, которым способствует окислительный стресс и воспаление сосудов, вызванное дисбиозом кишечника, и они более подробно обсуждаются ниже.

1.2.1. Атероматоз (атеросклероз) и ИБС

Ранние исследования Koren et al. указали на влияние микробиома кишечника на процесс образования бляшек, поскольку микробный генетический материал извлекали из атеросклеротических отложений [93]. Недавний метагеномный анализ тромбов сонных артерий подтверждает предположение о бактериальной транслокации в кровоток и последующем отложении в сгустках [94]. Как микробная транслокация, так и дисбиоз кишечной микробиоты связаны с ИБС путем индукции изменения метаболизма липидов и системного воспаления сосудов [95]. Непосредственное влияние на ССЗ также оказывает образование вредных метаболитов при дисбиозе. В частности, неудивительно, что ТМАО играет заметную роль в усилении атеросклеротических бляшек, усугубляя воспалительные реакции сосудистой стенки, способствуя продукции активных форм кислорода и ингибируя обратный транспорт холестерина [65]. Кроме того, также была подтверждена положительная корреляция между концентрацией ТМАО в плазме и размером бляшки [72]. На сегодняшний день группа инфекционных агентов (например, Helicobacter pylori, вирус гепатита С, цитомегаловирус, Chlamydia pneumoniae) и условно-патогенные микроорганизмы (такие как Enterobacter, Desulfovibrio, Megasphaera и Oscillibacter) также, по-видимому, способствуют развитию атеросклеротического процесса [96].

1.2.2. Хроническая сердечная недостаточность

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — еще одно сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), характеризующееся низким сердечным выбросом или повышенным давлением наполнения желудочков. Проявление ХСН в определенной степени можно отнести к микробиоте кишечника. Были установлены значительные различия между микробиомами пациентов с сердечной недостаточностью и здоровых людей, такие как высокая численность видов бактерий, связанных с продукцией ТМАО (включая Anaerococcus hydrogenalis, Clostridium asparagiforme, Clostridium sporogenes, Edwardsiella tarda, Proteus penneri и Providencia rettgeri). [97]. Еще одним доказательством прямого влияния кишечной микрофлоры на механизмы ХСН является нарушение барьерной функции кишечника. Тяжесть заболевания положительно коррелирует с проницаемостью стенки кишки [98], поскольку нарушение притока крови к просвету приводит к нарушению его целостности и последующему возникновению системного воспаления низкой степени тяжести [99]. «Дырявая кишка» позволяет различным микробным компонентам, таким как липополисахарид (ЛПС) и пептидогликан, достигать кровообращения и инициировать воспалительную реакцию, как описано ранее. Важность диссоциированных эндотоксинов при ХСН была также очевидна в случае лиц с отечной сердечной недостаточностью, у которых эндотоксемия была гораздо более распространенной по сравнению с контрольной группой без отеков [100].

1.2.3. Мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий)

Мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий (ФП)) является наиболее распространенной сердечной аритмией, от которой страдают более 37 миллионов человек во всем мире [101]. Несмотря на существующие пробелы в знаниях, существует несколько линий доказательств, свидетельствующих о свойствах кишечного микробиома, способствующих ФП. Недавние обсервационные исследования выявили микробный профиль кишечника у пациентов с ФП, который характеризуется резко высоким соотношением Firmicutes/Bacteroidetes, последствиями чрезмерного роста вредных бактерий (таких как Streptococcus, Enterococcus и Escherichia coli) и более низким содержанием комменсалов (например, Faecalibacterium, Prevotella) [102,103]. Эти микробные сдвиги также сопровождаются изменениями метаболитов. В частности, клинические данные коррелируют ФП с повышенным уровнем ТМАО [104], но неубедительно [105]. Циркулирующие желчные кислоты [106], SCFAs и индоксилсульфат [107] также были подтверждены как потенциальные участники патогенеза ФП. Наиболее убедительные доказательства прямого влияния дисбактериоза кишечника на ФП заключаются в результатах современного и элегантного исследования [108]. Чжан и др. продемонстрировали участие возрастных кишечных дисбалансов в возникновении ФП посредством высоких серологических концентраций ЛПС и глюкозы (из-за повышенной кишечной проницаемости) в сочетании с гиперактивацией предсердной инфламмасомы NLRP3. Критические структурные (фиброз предсердий) и функциональные (сокращение предсердного потенциала действия, способствующее повторному входу, более высокая частота спонтанных диастолических высвобождений Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулума (СР)) изменения могут быть связаны с усилением воспалительной сигнализации кардиомиоцитов, что определяет особенности заболевания [109, 110].

2. Текущие терапевтические вмешательства и перспективы на будущее в контексте персонализированной медицины

2.1. Различные диеты и их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Диета играет наиболее заметную роль среди воздействий окружающей среды, которые формируют микробиом кишечника человека и, следовательно, существенно влияют на развитие неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания. Во множестве исследований изучалось влияние установленных диетических режимов на проявление вышеупомянутых неблагоприятных фенотипов с убедительными результатами. Диеты западного образца были в центре внимания, характеризуясь высоким потреблением насыщенных жиров, соли и сахарозы, а также низким потреблением клетчатки, что в дальнейшем способствует дисбактериозу кишечника и сердечно-сосудистым заболеваниям [111,112]. В частности, этот современный диетический путь связан с нарушенным микробиомом кишечника со сниженным микробным богатством, высоким соотношением Firmicutes/Bacteroidetes и повышенными концентрациями некоторых провоспалительных бактерий, таких как Escherichia coli [113,114,115]. Полезные бактериальные линии (такие как Lactobacillus murinus, Bilophila wadsworthia и Akkermansia muciniphila) истощаются, настраивая иммунную систему хозяина на вредные сердечно-сосудистые эффекты [116,117].

Напротив, средиземноморская диета (MedDiet) оказывает чрезвычайно положительное влияние на сеть экосистемы микробиома и профилактику сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Высокое потребление клетчатки и сбалансированное соотношение незаменимых жирных кислот омега-6/омега-3, витаминов и природных антиоксидантов составляют профиль макронутриентов MedDiet [118]. Соблюдение этого диетического пути было связано с более высокой долей Bacteroidetes (и, как следствие, с более низким соотношением F/B) [119], а также, как правило, с другими микроорганизмами, разлагающими клетчатку, что приводит к повышению уровня SCFAs и уменьшению воспаления (через механизм, связанный с G-белком, который мы описали ранее) [32,120]. Каскад продукции SCFAs также активируется полиненасыщенными жирными кислотами ω-3 (ПНЖК) [121]. Другим жизненно важным побочным продуктом растительных диет (таких как MedDiet) является значительно более низкая концентрация ТМАО [122] — модулятора иммунной системы, причинно связанного с несколькими типами ССЗ [123, 124, 125].

Хотя полный анализ этой темы выходит за рамки данного обзора, есть и другие критические моменты, которые не следует упускать из виду. Во-первых, развитие ССЗ является многофакторным процессом, поэтому попытка исследовать индивидуальное влияние на него определенных макронутриентов является большой проблемой. Кроме того, такие диеты, как MedDiet, и их последствия — это вопрос всего образа жизни, а не только пищевых привычек [126].

При этом установленная поразительная связь между началом ССЗ и несбалансированной микробиотой кишечника не вызывает удивления. Следовательно, микрофлора кишечника является параметром, который следует учитывать в различных терапевтических стратегиях ССЗ, чтобы улучшить результаты лечения.

2.2. Фармакологическая терапия

Медикаментозная терапия является наиболее традиционным лечебным «оружием» в борьбе с ССЗ. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - наиболее известные статины [127] - контролируют гиперхолестеринемию и снижают риск ИБС, регулируя фермент, ограничивающий скорость синтеза холестерина [128]. Интересно, что три наиболее часто используемых статина - симвастатин, розувастатин и аторвастатин — по-видимому, выполняют свою функцию, определяя состав микробиоты кишечника [129]. Khan, T.J. и соавт. доказали, что у пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался противовоспалительный микробный профиль кишечника по сравнению с лицами, не получавшими лечения [130]. Другое недавнее исследование также подтвердило действие статинов, опосредованное кишечным микробиомом [131]. Неэффективность статинов в случаях холестерина, отличного от ЛПНП, в сочетании с их побочными эффектами [132] привела к созданию комплементарных лекарственных веществ с различной направленностью. Типичным примером является эзетимиб, который в достаточной степени ингибирует всасывание холестерина ЛПНП в кишечнике, блокируя печеночный NPC1L1 [133, 134]. Однако, как и в случае со статинами, назначение эзетимиба также может иметь неприятные последствия, приводя к таким побочным эффектам, как повышение уровня холестерина и образование камней в желчном пузыре, а также усложняя лечение [135,136].

Антибиотики также широко используются в клинической практике с большой неоднозначностью. В экспериментальных животных моделях гипертонии введение антибиотиков широкого спектра действия, таких как миноциклин, неомицин, ванкомицин, ампициллин и гентамицин, снижало артериальное давление за счет восстановления состава микробиома кишечника [17,31]. Однако, с другой стороны, обратная сторона медали заключается в том, что антибиотики представляют собой плохое долгосрочное терапевтическое вмешательство, поскольку они не имеют клинической обоснованности [137,138] и в значительной степени способствуют развитию устойчивости к антибиотикам. Кроме того, более или менее непредсказуемое воздействие этих препаратов на бактериальное сообщество кишечника создает благодатную почву для оппортунистических инфекций.

Антигипертензивные препараты, такие как бета-блокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARBs) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), также могут изменять гомеостаз кишечника, проявляя эффективность. Тщательно изученные препараты включают кандесартан [139] и каптоприл [140], которые регулируют артериальное давление, восстанавливая бактериальные сообщества и целостность просвета кишечника соответственно. Нифедипин — еще один антигипертензивный препарат, который модулирует метаболическую среду кишечника, индуцируя выработку 3-(3-гидроксифенил)пропионата (3-HPP) и снижая уровень дезоксикортикостерона [141, 142]. Аспирин, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), также является неотъемлемой частью установленной методологии, применяемой при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. Введение аспирина, по-видимому, вызывает положительные сдвиги микробиома, обогащая защитные виды, такие как Bacteroides, Prevotella, Ruminococceae и Barnesiella [143], что сопровождается относительно небольшим повреждением стенки кишечника [144]. Чтобы завершить подход к лекарственному воздействию микробиома в контексте сердечно-сосудистых заболеваний, следует также упомянуть противодиабетический препарат метформин. Многочисленные исследования пролили свет на плейотропные кардиопротекторные эффекты метформина, связывая их с пулом кишечных желчных кислот, продукцией SCFAs и критическими регуляторами кишечной иммунной системы, среди прочего [145,146].

2.3. FMT и пре-/пробиотики

Несмотря на наличие фармацевтического «арсенала» для лечения ССЗ, клинические результаты зачастую далеки от желаемых. Это делает интеграцию новых стратегий в клиническую практику очень актуальной. Типичными примерами в этом направлении являются введение пребиотиков, пробиотиков и трансплантация фекальной микробиоты (FMT).

FMT является относительно простым терапевтическим методом, который манипулирует микрофлорой кишечника хозяина, чтобы восстановить эубиоз кишечника и улучшить течение некоторых заболеваний. Метаболический синдром — основной фактор риска ССЗ — изучался в нескольких исследованиях FMT на людях. В то время как в некоторых из них не удалось связать FMT с уменьшением симптомов [147], установка некоторых технических параметров (таких как материал FMT, способ введения и подготовка толстой кишки) в других привела к повышению чувствительности к инсулину, вызванному FMT [148]. Недавно экспериментальная модель на животных доказала, что перенос микробиоты кишечника от здоровых доноров к крысам с диабетом 2 типа (СД2) облегчал проявления, приписываемые СД2 [149].

Несмотря на несколько доказательств того, что нарушенная микробная экосистема кишечника является важной частью патофизиологии ССЗ, лишь небольшая часть доступной в настоящее время литературы исследует терапевтический потенциал FMT в этом контексте. Модели на мышах показали, что трансплантация здорового стула может уменьшить как повреждение миокарда [150], так и гипертензию [151]. Что касается исследований на людях, то единственный проект изучал влияние FMT от веганских доноров на воспаление сосудов и уровень ТМАО. После вмешательства в микробиоме кишечника реципиентов наблюдались композиционные изменения, но не вызывающие изменений ни в продукции ТМАО, ни в воспалении сосудов [152].

Пребиотики (вещества, избирательно используемые микроорганизмами хозяина, приносящие пользу здоровью) [153] и пробиотики (живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах могут улучшить здоровье хозяина) [154] были в центре внимания все большего числа исследований, результаты которых подчеркивают их терапевтический потенциал. Было обнаружено, что основные виды пробиотиков, такие как Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus и Enterococcus, улучшают некоторые факторы риска и фенотипы сердечно-сосудистых заболеваний. Начиная с СД2, Khalili et al. показали, что предоставление Lactobacillus casei 01 пациентам с диабетом приводило к усилению гликемического контроля [155]. Точно так же лечение диабетических крыс Lactobacillus paracasei NL 41 повышало их чувствительность к инсулину и обеспечивало защиту β-клеток — критический кардиозащитный маркер [156, 157]. Однако следует отметить, что, согласно другому метаанализу, зарегистрированные улучшения (за счет пробиотиков, пребиотиков или синбиотиков) действительно обнаруживались, но не были значительными [158].

Пробиотики также оценивались по их гипотензивному действию. Лечение смесью 1:1 L. coryniformis CECT5711 и L. gasseri CECT5714 (K8/LC9) улучшало функцию эндотелия и регуляцию артериального давления за счет уменьшения воспалительной реакции сосудов [159]. Совместное добавление Lactobacillus rhamnosus G и пребиотика инулина, по-видимому, также приводит к ослаблению воспалительного профиля у лиц, страдающих ИБС [160]. В том же исследовании на первый план вышел многообещающий пробиотический механизм действия — ингибирование пути ТМАО. Более того, все больше данных показывает, что пробиотики также могут снижать уровень холестерина. В частности, Akkermansia muciniphila имеет первостепенное значение, поскольку ее использование в исследованиях на людях улучшило несколько клинических параметров [161]. Несмотря на относительно небольшое количество исследований, посвященных влиянию пребиотиков на сердечно-сосудистые заболевания, их антиоксидантная способность становится все более очевидной. В дополнение к вышеупомянутому инулину совсем недавно было обнаружено, что пребиотический комплекс на основе ферментированных пшеничных отрубей проявляет свойства ремоделирования кишечного микробиома, которые облегчают симптомы сердечной недостаточности [162]. И последнее, но не менее важное: β-глюкан дрожжей, по-видимому, также обладает пребиотическим потенциалом для манипулирования микробиотой кишечника [163].

Тем не менее, необходимо прояснить множество вопросов, касающихся пробиотических штаммов, пребиотических веществ, точной дозировки, воздействия на иммунологически уязвимых лиц и возможных долгосрочных эффектов этих биологических агентов.

2.4. Новые знания и вызовы

Постоянно накапливаются новые ценные знания, расширяющие наше понимание того, как микробиота кишечника влияет на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), и создаются революционные терапевтические инструменты. Поскольку кишечная флора в настоящее время является обоснованной мишенью для лечения ССЗ, жизненно важно подходить к ней в свете инновационных методов. Одним из таких методов является наномедицина — междисциплинарная область, направленная на разработку терапевтических и диагностических объектов, которые, по крайней мере, в одном измерении лежат в диапазоне от 0,1 до 100 нм [164]. В настоящее время нанотехнологии уже продемонстрировали огромные возможности для лечения ССЗ. Специально разработанные наночастицы, помимо очевидной доставки обычных лекарств, также могут поглощать холестерин ЛПНП [165], уменьшать окислительный стресс/локальное воспаление [166] и вырабатывать противовоспалительные макрофаги [167].

В то время как наномедицина уже продемонстрировала огромный потенциал в контексте лечения ССЗ, ее возможности в модуляции микробиома кишечника влиять на развитие ССЗ ограничены. Эта процветающая технология может помочь нам прояснить связь между микробиомом кишечника и патогенезом ССЗ, что до сих пор было большой проблемой. В концепции анализа белковой короны наночастицы со встроенным слоем биомолекул на их поверхности взаимодействуют с образцами пациентов (прим. Ред.: термин «белковая корона» был предложен в 2007 году для описания спонтанной самосборки и наслоения белков на поверхность наночастиц). Таким образом, можно выявить специфические микробные паттерны кишечника и механизмы заболевания, экономя время, необходимое не только для ранней диагностики ССЗ, но и для целенаправленного лечения [168,169]. Аналогичные модели могут быть созданы с помощью другого подхода, основанного на нанотехнологиях, - магнитной левитации (Maglev). Белки плазмы левитируются под воздействием суперпарамагнитных наночастиц и создают белковые / биомолекулярные паттерны [170]. Благодаря высокопроизводительной обработке данных эти «сигнатуры» ассоциируются с определенными микробными профилями и/или возникновением ССЗ [171].

Помимо сложных диагностических инструментов, о которых мы говорили выше, должны также произойти существенные изменения в способах нашего вмешательства в микробиоту кишечника. С этой целью и с помощью наномедицины наночастицы могут доставлять кишечные микробы, способные повышать уровень ЛПВП и SCFAs, а также снижать уровень ЛПНП, ЛПС, ТМАО и провоспалительных цитокинов. Этот новый аспект доставки молекул может резко снизить токсичность традиционной фармакотерапии [172]. Однако создание таких эффективных и безопасных частиц/транспортных средств является препятствием, которое необходимо преодолеть. Еще одной серьезной проблемой интеграции микробиома кишечника в клиническую практику является внутри- и межличностная изменчивость среди людей. Как мы упоминали ранее, ряд факторов влияет на состав микрофлоры кишечника, что затрудняет идентификацию биомаркеров и терапевтических средств. Все становится еще более сложным в результате до сих пор массово игнорируемого аспекта — микробно-индуцированных изменений в метаболизме лекарств [129]. В направлении прецизионной медицины необходимы дальнейшие исследования фармакокинетики лекарств [173]. Еще одна захватывающая, но неисследованная область исследований — это нелетальные микробные ингибиторы, которые связаны со специфическими метаболическими путями [174].

Перспектива получения всех этих глубоких знаний о взаимодействии микробиома кишечника и ССЗ была бы невозможна без поддержки быстрого технологического развития. Стратегии, основанные на культивировании, были заменены методами секвенирования следующего поколения (NGS) и данными «omics», которые позволяют нам достичь ранее неизвестных аспектов микробиома [175]. Интерпретация этого огромного количества метагеномных данных должна привести к созданию надежных каналов и баз данных всех этих знаний. Несмотря на значительный прогресс, по-прежнему существует множество ограничений и, как следствие, предстоит преодолеть «мили», чтобы перейти от корреляции к причинно-следственной связи между микробиомом и ССЗ (рис. 1) [176].

Рисунок 1. Упрощенная сводка взаимосвязей между микробиотой кишечника и традиционными и нетрадиционными факторами риска. TMAO: Триметиламин-N-оксид, ЛПС: Липополисахариды, FMO: Флавинсодержащая монооксигеназа, ЖК: Желчные кислоты, SCFAs: Короткоцепочечные жирные кислоты.

3. Выводы

Подводя итог, постоянно растущий объем экспериментальных данных указывает на «диалог» между кишечным микробиомом и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) (таблица 1). Дисбактериоз кишечной микробиоты является основной детерминантой для подавляющего большинства факторов риска ССЗ, как обсуждается в этом обзоре. Дальнейшие исследования с использованием самых современных инструментов станут неотъемлемой частью достижения более ясного понимания этих сложных взаимосвязей. Является ли несбалансированная микробная экосистема кишечника движущей силой ССЗ или это просто параллельное явление? Преобразование этих знаний в высокоточные стратегии лечения ССЗ, опосредованные микробиомом, изменит правила игры, поскольку современные методы лечения во многих случаях кажутся неадекватными. Хотя все больше и больше модернизированных подходов доминируют в области терапии ССЗ, мы ни в коем случае не должны недооценивать значительное влияние более традиционных вмешательств, таких как диета и физические упражнения [177].

Таблица 1. Репрезентативные клинические испытания, показывающие взаимосвязь между кишечным микробиомом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

STEMI: инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; psAF: персистирующая фибрилляция предсердий; PAF: пароксизмальная фибрилляция предсердий; СН: сердечная недостаточность; HFpEF: пациенты с СН с сохраненной фракцией выброса; HFrEF: пациенты с СН со сниженной фракцией выброса;  СГ: семейная гиперхолестеринемия; ОКС: острый коронарный синдром.

Дополнительная информация:

1. Кишечный микробиом и ССЗ
2. Кишечный микробиом и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
3. Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ACVD)
4. Кишечный микробиом, атеросклероз и кальцификация сосудов
5. Пробиотики и атеросклероз
6. Микробиота кишечника и фиброз органов
7. Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
8. Кишечный микробиом как диагностический инструмент при ССЗ
9. Кишечный микробиом и ишемическая болезнь сердца (ИБС)
10. Микрофлора, ТМАО и атеросклероз
11. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
12. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника
13. Триметиламин N-оксид, вырабатываемый кишечной микробиотой, ассоциируется с воспалением сосудов
14. Микробиота кишечника и ее влияние на развитие атеросклероза и сопутствующих  сердечно-сосудистых заболеваний
15. Пробиотики и атеросклероз
16. Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
17. Бактерии из рода Bilophila могут снизить риск ССЗ за счет предотвращения образования ТМАО
18. Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики

Литература

1. Methé, B.A.; Nelson, K.E.; Pop, M.; Creasy, H.H.; Giglio, M.G.; Huttenhower, C.; Gevers, D.; Petrosino, J.F.; Abubucker, S.; Mannon, P.J.; et al. A framework for human microbiome research. Nature 2012, 486, 215–221. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Canyelles, M.; Tondo, M.; Cedó, L.; Farràs, M.; Escolà-Gil, J.C.; Blanco-Vaca, F. Trimethylamine N-Oxide: A Link among Diet, Gut Microbiota, Gene Regulation of Liver and Intestine Cholesterol Homeostasis and HDL Function. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Short Communications. J. Perin. Med. 1990, 18, 139–143. [CrossRef]
7. Gabriel, I.; Olejek, A.; Stencel-Gabriel, K.; Wielgoś, M. The influence of maternal vaginal flora on the intestinal colonization in newborns and 3-month-old infants. J. Matern. Neonatal Med. 2017, 31, 1448–1453. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Mueller, N.T.; Whyatt, R.; Hoepner, L.; Oberfield, S.; Dominguez-Bello, M.G.; Widen, E.M.; Hassoun, A.; Perera, F.; Rundle, A. Prenatal exposure to antibiotics, cesarean section and risk of childhood obesity. Int. J. Obes. 2014, 39, 665–670. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Tamburini, S.; Shen, N.; Wu, H.C.; Clemente, J.C. The microbiome in early life: Implications for health outcomes. Nat. Med. 2016, 22, 713–722. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Leoni, C.; Ceci, O.; Manzari, C.; Fosso, B.; Volpicella, M.; Ferrari, A.; Fiorella, P.; Pesole, G.; Cicinelli, E.; Ceci, L.R.; et al. Human Endometrial Microbiota at Term of Normal Pregnancies. Genes 2019, 10, 971. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Bezirtzoglou, E.; Stavropoulou, E. Immunology and probiotic impact of the newborn and young children intestinal microflora. Anaerobe 2011, 17, 369–374. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Tsigalou, C.; Konstantinidis, T.; Stavropoulou, E.; Bezirtzoglou, E.E.; Tsakris, A. Potential Elimination of Human Gut Resistome by Exploiting the Benefits of Functional Foods. Front. Microbiol. 2020, 11, 50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. E Gustafsson, B. The physiological importance of the colonic microflora. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1982, 77, 117–131. [Google Scholar]
14. Adlerberth, I.; E Wold, A. Establishment of the gut microbiota in Western infants. Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 2009, 98, 229–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Cani, P.D.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Delzenne, N.M.; Druart, C.; Everard, A. Endocannabinoids—At the crossroads between the gut microbiota and host metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 2016, 12, 133–143. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Cebra, J.J. Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 1046s–1051s. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Jama, H.A.; Kaye, D.M.; Marques, F.Z. The gut microbiota and blood pressure in experimental models. Curr. Opin. Nephrol Hypertens. 2019, 28, 97–104. [Google Scholar] [CrossRef]
18. DeGruttola, A.K.; Low, D.; Mizoguchi, A.; Mizoguchi, E. Current Understanding of Dysbiosis in Disease in Human and Animal Models. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 1137–1150. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Battson, M.L.; Lee, D.M.; Weir, T.L.; Gentile, C.L. The gut microbiota as a novel regulator of cardiovascular function and disease. J. Nutr. Biochem. 2018, 56, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Mozaffarian, D. Dietary and Policy Priorities for Cardiovascular Disease, Diabetes, and Obesity: A Comprehensive Review. Circulation 2016, 133, 187–225. [Google Scholar] [CrossRef]
21. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in diabetes since 1980: A pooled analysis of 751 population-based studies with 4·4 million participants. Lancet 2016, 387, 1513–1530. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Velmurugan, G.; Ramprasath, T.; Gilles, M.; Swaminathan, K.; Ramasamy, S. Gut Microbiota, Endocrine-Disrupting Chemicals, and the Diabetes Epidemic. Trends Endocrinol. Metab. 2017, 28, 612–625. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Pflughoeft, K.J.; Versalovic, J. Human Microbiome in Health and Disease. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2012, 7, 99–122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Gurung, M.; Li, Z.; You, H.; Rodrigues, R.; Jump, D.B.; Morgun, A.; Shulzhenko, N. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine 2020, 51, 102590. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Sanna, S.; Van Zuydam, N.R.; Mahajan, A.; Kurilshikov, A.; Vila, A.V.; Võsa, U.; Mujagic, Z.; Masclee, A.A.M.; Jonkers, D.M.A.E.; Oosting, M.; et al. Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases. Nat. Genet. 2019, 51, 600–605. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Li, Q.; Chang, Y.; Zhang, K.; Chen, H.; Tao, S.; Zhang, Z. Implication of the gut microbiome composition of type 2 diabetic patients from northern China. Sci. Rep. 2020, 10, 5450. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Zhou, B.; Bentham, J.; Di Cesare, M.; Bixby, H.; Danaei, G.; Cowan, M.J.; Paciorek, C.J.; Singh, G.; Hajifathalian, K.; Bennett, J.E.; et al. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: A pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19·1 million participants. Lancet 2017, 389, 37–55. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Okamura, M.; Ueno, T.; Tanaka, S.; Murata, Y.; Kobayashi, H.; Miyamoto, A.; Abe, M.; Fukuda, N. Increased expression of acyl-CoA oxidase 2 in the kidney with plasma phytanic acid and altered gut microbiota in spontaneously hypertensive rats. Hypertens. Res. 2021, 651–661. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Yang, T.; Santisteban, M.M.; Rodriguez, V.; Li, E.; Ahmari, N.; Carvajal, J.M.; Zadeh, M.; Gong, M.; Qi, Y.; Zubcevic, J.; et al. Gut Dysbiosis Is Linked to Hypertension. Hypertension 2015, 65, 1331–1340. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Adnan, S.; Nelson, J.W.; Ajami, N.J.; Venna, V.R.; Petrosino, J.F.; Bryan, R.M.; Durgan, D.J. Alterations in the gut microbiota can elicit hypertension in rats. Physiol. Genom. 2017, 49, 96–104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Pluznick, J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2013, 5, 202–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Natarajan, N.; Hori, D.; Flavahan, S.; Steppan, J.; Flavahan, N.A.; Berkowitz, D.E.; Pluznick, J.L. Microbial short chain fatty acid metabolites lower blood pressure via endothelial G protein-coupled receptor 41. Physiol. Genom. 2016, 48, 826–834. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Silveira-Nunes, G.; Durso, D.F.; De Oliviera, L.R.A., Jr.; Cunha, E.H.M.; Maioli, T.U.; Vieira, A.T.; Speziali, E.; Corrêa-Oliveira, R.; Martins-Filho, O.A.; Teixeira-Carvalho, A.; et al. Hypertension Is Associated with Intestinal Microbiota Dysbiosis and Inflammation in a Brazilian Population. Front. Pharmacol. 2020, 11, 258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Kelly, C.R.; Kahn, S.; Kashyap, P.; Laine, L.; Rubin, D.; Atreja, A.; Moore, T.; Wu, G. Update on Fecal Microbiota Transplantation 2015: Indications, Methodologies, Mechanisms, and Outlook. Gastroenterology 2015, 149, 223–237. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Li, J.; Zhao, F.; Wang, Y.; Chen, J.; Tao, J.; Tian, G.; Wu, S.; Liu, W.; Cui, Q.; Geng, B.; et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome 2017, 5, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Mailer, R.K.; Gisterå, A.; Polyzos, K.A.; Ketelhuth, D.F.; Hansson, G.K. Hypercholesterolemia Induces Differentiation of Regulatory T Cells in the Liver. Circ. Res. 2017, 120, 1740–1753. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Goldstein, J.L.; Brown, M.S. Regulation of the mevalonate pathway. Nat. 1990, 343, 425–430. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Yamamoto, H.; Yamanashi, Y.; Takada, T.; Mu, S.; Tanaka, Y.; Komine, T.; Suzuki, H. Hepatic Expression of Niemann-Pick C1-Like 1, a Cholesterol Reabsorber from Bile, Exacerbates Western Diet–Induced Atherosclerosis in LDL Receptor Mutant Mice. Mol. Pharmacol. 2019, 96, 47–55. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Ferrell, J.; Boehme, S.; Li, F.; Chiang, J.Y.L. Cholesterol 7α-hydroxylase-deficient mice are protected from high-fat/high-cholesterol diet-induced metabolic disorders. J. Lipid Res. 2016, 57, 1144–1154. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Jones, B.V.; Begley, M.; Hill, C.; Gahan, C.G.M.; Marchesi, J.R. Functional and comparative metagenomic analysis of bile salt hydrolase activity in the human gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 13580–13585. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Kumar, P.S.; Mason, M.R.; Brooker, M.R.; O’Brien, K. Pyrosequencing reveals unique microbial signatures associated with healthy and failing dental implants. J. Clin. Periodontol. 2012, 39, 425–433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Lefebvre, P.; Cariou, B.; Lien, F.; Kuipers, F.; Staels, B. Role of Bile Acids and Bile Acid Receptors in Metabolic Regulation. Physiol. Rev. 2009, 89, 147–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Schoeler, M.; Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2019, 20, 461–472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Reis, S.A.; Conceição, L.; Rosa, D.D.; Siqueira, N.P.; Peluzio, M.C.G. Mechanisms responsible for the hypocholesterolaemic effect of regular consumption of probiotics. Nutr. Res. Rev. 2016, 30, 36–49. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Kriaa, A.; Bourgin, M.; Potiron, A.; Mkaouar, H.; Jablaoui, A.; Gérard, P.; Maguin, E.; Rhimi, M. Microbial impact on cholesterol and bile acid metabolism: Current status and future prospects. J. Lipid Res. 2019, 60, 323–332. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Kimura, I.; Ozawa, K.; Inoue, D.; Imamura, T.; Kimura, K.; Maeda, T.; Terasawa, K.; Kashihara, D.; Hirano, K.; Tani, T.; et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat. Commun. 2013, 4, 1829. [Google Scholar] [CrossRef]
48. GBD 2015 Obesity Collaborators; Afshin, A.; Forouzanfar, M.H.; Reitsma, M.B.; Sur, P.; Estep, K.; Lee, A.; Marczak, L.; Mokdad, A.H.; Moradi-Lakeh, M.; et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 13–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Saklayen, M.G. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr. Hypertens. Rep. 2018, 20, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Singh, R.K.; Chang, H.-W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med. 2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Vijay-Kumar, M.; Aitken, J.D.; Carvalho, F.A.; Cullender, T.C.; Mwangi, S.; Srinivasan, S.; Sitaraman, S.V.; Knight, R.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Metabolic Syndrome and Altered Gut Microbiota in Mice Lacking Toll-Like Receptor 5. Science 2010, 328, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Nirmalkar, K.; Murugesan, S.; Pizano-Zárate, M.L.; Villalobos-Flores, L.E.; García-González, C.; Morales-Hernández, R.M.; Nuñez-Hernández, J.A.; Hernández-Quiroz, F.; Romero-Figueroa, M.D.S.; Hernández-Guerrero, C.; et al. Gut Microbiota and Endothelial Dysfunction Markers in Obese Mexican Children and Adolescents. Nutrients 2018, 10, 2009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Rowland, I.; Gibson, G.; Heinken, A.; Scott, K.; Swann, J.; Thiele, I.; Tuohy, K. Gut microbiota functions: Metabolism of nutrients and other food components. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 1–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut Microbiota from Twins Discordant for Obesity Modulate Metabolism in Mice. Science 2013, 341, 1241214. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Fei, N.; Zhao, L. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice. ISME J. 2012, 7, 880–884. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Zhong, H.; Ren, H.; Lu, Y.; Fang, C.; Hou, G.; Yang, Z.; Chen, B.; Yang, F.; Zhao, Y.; Shi, Z.; et al. Distinct gut metagenomics and metaproteomics signatures in prediabetics and treatment-naïve type 2 diabetics. EBioMedicine 2019, 47, 373–383. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Makki, K.; Deehan, E.C.; Walter, J.; Bäckhed, F. The Impact of Dietary Fiber on Gut Microbiota in Host Health and Disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 705–715. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Bragina, T.; Elizarova, E.; Sheveleva, S. Intestinal microbiote of athletes. Vopr. Pitan. 2021, 90, 36–52. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.-M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Van den Munckhof, I.C.L.; Kurilshikov, A.; Ter Horst, R.; Riksen, N.P.; Joosten, L.A.B.; Zhernakova, A.; Fu, J.; Keating, S.T.; Netea, M.G.; De Graaf, J.; et al. Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: A systematic review of human studies. Obes. Rev. 2018, 19, 1719–1734. [Google Scholar] [CrossRef]
61. O’Hara, A.M.; Shanahan, F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006, 7, 688–693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Korporaal, S.J.; Van Eck, M.; Adelmeijer, J.; Ijsseldijk, M.; Out, R.; Lisman, T.; Lenting, P.J.; Van Berkel, T.J.; Akkerman, J.-W.N. Platelet Activation by Oxidized Low Density Lipoprotein Is Mediated by Cd36 and Scavenger Receptor-A. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2007, 27, 2476–2483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Gil-Cruz, C.; Perez-Shibayama, C.; De Martin, A.; Ronchi, F.; van der Borght, K.; Niederer, R.; Onder, L.; Lütge, M.; Novkovic, M.; Nindl, V.; et al. Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy. Science 2019, 366, 881–886. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Wang, X.; Ota, N.; Manzanillo, P.; Kates, L.; Zavala-Solorio, J.; Eidenschenk, C.; Zhang, J.; Lesch, J.; Lee, W.P.; Ross, J.; et al. Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes. Nature 2014, 514, 237–241. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Sun, X.; Jiao, X.; Ma, Y.; Liu, Y.; Zhang, L.; He, Y.; Chen, Y. Trimethylamine N-oxide induces inflammation and endothelial dysfunction in human umbilical vein endothelial cells via activating ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 481, 63–70. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Garber, K. Drugging the gut microbiome. Nat. Biotechnol. 2015, 33, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Normén, L.; Lærke, H.N.; Jensen, B.B.; Langkilde, A.M.; Andersson, H. Small-bowel absorption of d-tagatose and related effects on carbohydrate digestibility: An ileostomy study. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 73, 105–110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Sandek, A.; Bauditz, J.; Swidsinski, A.; Buhner, S.; Weber-Eibel, J.; von Haehling, S.; Schroedl, W.; Karhausen, T.; Doehner, W.; Rauchhaus, M.; et al. Altered Intestinal Function in Patients with Chronic Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 50, 1561–1569. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Sandek, A.; Bjarnason, I.; Volk, H.-D.; Crane, R.; Meddings, J.B.; Niebauer, J.; Kalra, P.R.; Buhner, S.; Herrmann, R.; Springer, J.; et al. Studies on bacterial endotoxin and intestinal absorption function in patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol. 2010, 157, 80–85. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; DuGar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; et al. Gut Flora Metabolism of Phosphatidylcholine Promotes Cardiovascular Disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Bennett, B.J.; de Aguiar Vallim, T.Q.; Wang, Z.; Shih, D.M.; Meng, Y.; Gregory, J.; Allayee, H.; Lee, R.; Graham, M.; Crooke, R.; et al. Trimethylamine-N-Oxide, a Metabolite Associated with Atherosclerosis, Exhibits Complex Genetic and Dietary Regulation. Cell Metab. 2013, 17, 49–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Wu, P.; Chen, J.; Chen, J.; Tao, J.; Wu, S.; Xu, G.; Wang, Z.; Wei, D.; Yin, W. Trimethylamine N-oxide promotes apoE ^−/− mice atherosclerosis by inducing vascular endothelial cell pyroptosis via the SDHB/ROS pathway. J. Cell. Physiol. 2020, 235, 6582–6591. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Aldana-Hernández, P.; Leonard, K.-A.; Zhao, Y.-Y.; Curtis, J.M.; Field, C.J.; Jacobs, R.L. Dietary Choline or Trimethylamine N-oxide Supplementation Does Not Influence Atherosclerosis Development in Ldlr−/− and Apoe−/− Male Mice. J. Nutr. 2019, 150, 249–255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Lau, K.; Srivatsav, V.; Rizwan, A.; Nashed, A.; Liu, R.; Shen, R.; Akhtar, M. Bridging the Gap between Gut Microbial Dysbiosis and Cardiovascular Diseases. Nutrients 2017, 9, 859. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Skye, S.M.; Zhu, W.; Romano, K.A.; Guo, C.-J.; Wang, Z.; Jia, X.; Kirsop, J.; Haag, B.; Lang, J.M.; DiDonato, J.A.; et al. Microbial Transplantation with Human Gut Commensals Containing CutC Is Sufficient to Transmit Enhanced Platelet Reactivity and Thrombosis Potential. Circ. Res. 2018, 123, 1164–1176. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Zhu, W.; Gregory, J.C.; Org, E.; Buffa, J.A.; Gupta, N.; Wang, Z.; Li, L.; Fu, X.; Wu, Y.; Mehrabian, M.; et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 2016, 165, 111–124. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Shih, D.M.; Zhu, W.; Schugar, R.C.; Meng, Y.; Jia, X.; Miikeda, A.; Wang, Z.; Zieger, M.; Lee, R.; Graham, M.; et al. Genetic Deficiency of Flavin-Containing Monooxygenase 3 (Fmo3) Protects Against Thrombosis but Has Only a Minor Effect on Plasma Lipid Levels—Brief Report. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1045–1054. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Senthong, V.; Li, X.S.; Hudec, T.; Coughlin, J.; Wu, Y.; Levison, B.; Wang, Z.; Hazen, S.L.; Tang, W.W. Plasma Trimethylamine N -Oxide, a Gut Microbe–Generated Phosphatidylcholine Metabolite, Is Associated with Atherosclerotic Burden. J. Am. Coll. Cardiol. 2016, 67, 2620–2628. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Haghikia, A.; Li, X.S.; Liman, T.G.; Bledau, N.; Schmidt, D.; Zimmermann, F.; Kränkel, N.; Widera, C.; Sonnenschein, K.; Haghikia, A.; et al. Gut Microbiota–Dependent Trimethylamine N -Oxide Predicts Risk of Cardiovascular Events in Patients with Stroke and Is Related to Proinflammatory Monocytes. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2225–2235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Schiattarella, G.; Sannino, A.; Toscano, E.; Giugliano, G.; Gargiulo, G.; Franzone, A.; Trimarco, B.; Esposito, G.; Perrino, C. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur. Heart J. 2017, 38, 2948–2956. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Wang, G.; Kong, B.; Shuai, W.; Fu, H.; Jiang, X.; Huang, H. 3,3-Dimethyl-1-butanol attenuates cardiac remodeling in pressure-overload-induced heart failure mice. J. Nutr. Biochem. 2020, 78, 108341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Jin, B.; Ji, F.; Zuo, A.; Liu, H.; Qi, L.; He, Y.; Wang, Q.; Zhao, P. Destructive Role of TMAO in T-Tubule and Excitation-Contraction Coupling in the Adult Cardiomyocytes. Int. Heart J. 2020, 61, 355–363. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Senthong, V.; Wang, Z.; Fan, Y.; Wu, Y.; Hazen, S.L.; Tang, W.H.W. Trimethylamine N -Oxide and Mortality Risk in Patients with Peripheral Artery Disease. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Choucair, I.; Nemet, I.; Li, L.; Cole, M.A.; Skye, S.M.; Kirsop, J.D.; Fischbach, M.A.; Gogonea, V.; Brown, J.M.; Tang, W.H.W.; et al. Quantification of bile acids: A mass spectrometry platform for studying gut microbe connection to metabolic diseases. J. Lipid Res. 2020, 61, 159–177. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Ridlon, J.M.; Harris, S.C.; Bhowmik, S.; Kang, D.-J.; Hylemon, P.B. Consequences of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut Microbes 2016, 7, 22–39. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Mayerhofer, C.C.; Ueland, T.; Broch, K.; Vincent, R.; Cross, G.F.; Dahl, C.P.; Aukrust, P.; Gullestad, L.; Hov, J.R.; Trøseid, M. Increased Secondary/Primary Bile Acid Ratio in Chronic Heart Failure. J. Card. Fail. 2017, 23, 666–671. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Gryp, T.; Vanholder, R.; Vaneechoutte, M.; Glorieux, G. p-Cresyl Sulfate. Toxins 2017, 9, 52. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Gomez-Arango, L.F.; Barrett, H.L.; McIntyre, H.D.; Callaway, L.K.; Morrison, M.; Nitert, M.D. Increased Systolic and Diastolic Blood Pressure Is Associated with Altered Gut Microbiota Composition and Butyrate Production in Early Pregnancy. Hypertension 2016, 68, 974–981. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Segain, J.-P.; De La Blétière, D.R.; Bourreille, A.; Leray, V.; Gervois, N.; Rosales, C.; Ferrier, L.; Bonnet, C.; Blottiere, H.; Galmiche, J.-P. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappa B inhibition: Implications for Crohn’s disease. Gut 2000, 47, 397–403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Musso, G.; Gambino, R.; Cassader, M. Interactions Between Gut Microbiota and Host Metabolism Predisposing to Obesity and Diabetes. Annu. Rev. Med. 2011, 62, 361–380. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Koren, O.; Spor, A.; Felin, J.; Fåk, F.; Stombaugh, J.; Tremaroli, V.; Behre, C.J.; Knight, R.; Fagerberg, B.; Ley, R.E.; et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 108, 4592–4598. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Vajpeyee, A.; Chauhan, P.S.; Pandey, S.; Tiwari, S.; Yadav, L.B.; Shroti, A.K.; Vajpeyee, M. Metagenomics Analysis of Thrombus Samples Retrieved from Mechanical Thrombectomy. Neurointervention 2021, 16, 39–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Chan, Y.K.; Brar, M.S.; Kirjavainen, P.V.; Chen, Y.; Peng, J.; Li, D.; Leung, F.C.-C.; El-Nezami, H. High fat diet induced atherosclerosis is accompanied with low colonic bacterial diversity and altered abundances that correlates with plaque size, plasma A-FABP and cholesterol: A pilot study of high fat diet and its intervention with Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) or telmisartan in ApoE−/− mice. BMC Microbiol. 2016, 16, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Yin, J.; Liao, S.X.; He, Y.; Wang, S.; Xia, G.H.; Liu, F.T.; Zhu, J.J.; You, C.; Chen, Q.; Zhou, L.; et al. Dysbiosis of Gut Microbiota with Reduced Trimethylamine-N-Oxide Level in Patients with Large-Artery Atherosclerotic Stroke or Transient Ischemic Attack. J. Am. Heart Assoc. 2015, 4, e002699. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Liu, Y.; Dai, M. Trimethylamine N-Oxide Generated by the Gut Microbiota Is Associated with Vascular Inflammation: New Insights into Atherosclerosis. Mediat. Inflamm. 2020, 2020, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Pasini, E.; Aquilani, R.; Testa, C.; Baiardi, P.; Angioletti, S.; Boschi, F.; Verri, M.; Dioguardi, F.S. Pathogenic Gut Flora in Patients with Chronic Heart Failure. JACC Heart Fail. 2016, 4, 220–227. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Zhang, Q.; Xiao, X.; Li, M.; Yu, M.; Ping, F.; Zheng, J.; Wang, T.; Wang, X. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PLoS ONE 2017, 12, e0184735. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Niebauer, J.; Volk, H.D.; Kemp, M.; Dominguez, M.; Schumann, R.R.; Rauchhaus, M.; Poole-Wilson, P.A.; Coats, A.J.; Anker, S.D. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: A prospective cohort study. Lancet 1999, 353, 1838–1842. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Chugh, S.S.; Havmoeller, R.; Narayanan, K.; Singh, D.; Rienstra, M.; Benjamin, E.J.; Gillum, R.F.; Kim, Y.-H.; McAnulty, J.H., Jr.; Zheng, Z.-J.; et al. Worldwide Epidemiology of Atrial Fibrillation: A Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014, 129, 837–847. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Zuo, K.; Li, J.; Li, K.; Hu, C.; Gao, Y.; Chen, M.; Hu, R.; Liu, Y.; Chi, H.; Wang, H.; et al. Disordered gut microbiota and alterations in metabolic patterns are associated with atrial fibrillation. GigaScience 2019, 8, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Zuo, K.; Yin, X.; Li, K.; Zhang, J.; Wang, P.; Jiao, J.; Liu, Z.; Liu, X.; Liu, J.; Li, J.; et al. Different Types of Atrial Fibrillation Share Patterns of Gut Microbiota Dysbiosis. mSphere 2020, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Zhou, X.; Jin, M.; Liu, L.; Yu, Z.; Lu, X.; Zhang, H. Trimethylamine N-oxide and cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure after myocardial infarction. ESC Heart Fail. 2020, 7, 189–194. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Papandreou, C.; Bulló, M.; Hernández-Alonso, P.; Ruiz-Canela, M.; Li, J.; Guasch-Ferré, M.; Toledo, E.; Clish, C.; Corella, D.; Estruch, R.; et al. Choline Metabolism and Risk of Atrial Fibrillation and Heart Failure in the PREDIMED Study. Clin. Chem. 2020, 67, 288–297. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Wang, X.-H.; Li, Z.; Zang, M.-H.; Yao, T.-B.; Mao, J.-L.; Pu, J. Circulating primary bile acid is correlated with structural remodeling in atrial fibrillation. J. Interv. Card. Electrophysiol. 2019, 57, 371–377. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Dobrev, D.; Dudley, S.C. Oxidative stress: A bystander or a causal contributor to atrial remodelling and fibrillation? Cardiovasc. Res. 2021, 117, 2291–2293. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Zhang, Y.; Zhang, S.; Li, B.; Luo, Y.; Gong, Y.; Jin, X.; Zhang, J.; Zhou, Y.; Zhuo, X.; Wang, Z.; et al. Gut microbiota dysbiosis promotes age-related atrial fibrillation by lipopolysaccharide and glucose-induced activation of NLRP3-inflammasome. Cardiovasc Res. 2022, 118, 785–797. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Scott, L., Jr.; Fender, A.C.; Saljic, A.; Li, L.; Chen, X.; Wang, X.; Linz, D.; Lang, J.; Hohl, M.; Twomey, D.; et al. NLRP3 inflammasome is a key driver of obesity-induced atrial arrhythmias. Cardiovasc. Res. 2021, 117, 1746–1759. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Liu, H.; Zhao, Y.; Xie, A.; Kim, T.-Y.; Terentyeva, R.; Liu, M.; Shi, G.; Feng, F.; Choi, B.-R.; Terentyev, D.; et al. Interleukin-1β, Oxidative Stress, and Abnormal Calcium Handling Mediate Diabetic Arrhythmic Risk. JACC Basic Transl. Sci. 2021, 6, 42–52. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Netto Candido, T.L.; Bressan, J.; de Alfenas, R.C.G. Dysbiosis and metabolic endotoxemia induced by high-fat diet. Nutr. Hosp. 2018, 35, 1432–1440. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Kopp, W. How Western Diet And Lifestyle Drive The Pandemic Of Obesity And Civilization Diseases. Diabetes Metab. Syndr. Obes. Targets Ther. 2019, 12, 2221–2236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Martínez-González, M.Á.; Corella, D.; Salas-Salvadó, J.; Ros, E.; Covas, M.I.; Fiol, M.; Wärnberg, J.; Arós, F.; Ruíz-Gutiérrez, V.; Lamuela-Raventós, R.M.; et al. Cohort Profile: Design and methods of the PREDIMED study. Int. J. Epidemiol. 2012, 41, 377–385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Org, E.; Blum, Y.; Kasela, S.; Mehrabian, M.; Kuusisto, J.; Kangas, A.J.; Soininen, P.; Wang, Z.; Ala-Korpela, M.; Hazen, S.L.; et al. Relationships between gut microbiota, plasma metabolites, and metabolic syndrome traits in the METSIM cohort. Genome Biol. 2017, 18, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Berger, S.; Raman, G.; Vishwanathan, R.; Jacques, P.F.; Johnson, E.J. Dietary cholesterol and cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 276–294. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Wilck, N.; Matus, M.G.; Kearney, S.M.; Olesen, S.W.; Forslund, K.; Bartolomaeus, H.; Haase, S.; Mähler, A.; Balogh, A.; Markó, L.; et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature 2017, 551, 585–589. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Simopoulos, A.P. The Mediterranean Diets: What Is So Special about the Diet of Greece? The Scientific Evidence. J. Nutr. 2001, 131, 3065S–3073S. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Krznarić, Ž.; Bender, D.V.; Meštrović, T. The Mediterranean diet and its association with selected gut bacteria. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2019, 22, 401–406. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Garcia-Mantrana, I.; Selma-Royo, M.; Alcantara, C.; Collado, M.C. Shifts on Gut Microbiota Associated to Mediterranean Diet Adherence and Specific Dietary Intakes on General Adult Population. Front. Microbiol. 2018, 9, 890. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Bagga, D.; Wang, L.; Farias-Eisner, R.; Glaspy, J.A.; Reddy, S.T. Differential effects of prostaglandin derived from ω-6 and ω-3 polyunsaturated fatty acids on COX-2 expression and IL-6 secretion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 1751–1756. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. De Angelis, M.; Garruti, G.; Minervini, F.; Bonfrate, L.; Portincasac, P.; Gobbetti, M. The Food-gut Human Axis: The Effects of Diet on Gut Microbiota and Metabolome. Curr. Med. Chem. 2019, 26, 3567–3583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Guo, F.; Zhou, J.; Li, Z.; Yu, Z.; Ouyang, D. The Association between Trimethylamine N-Oxide and Its Predecessors Choline, L-Carnitine, and Betaine with Coronary Artery Disease and Artery Stenosis. Cardiol. Res. Pr. 2020, 2020, 5854919. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Lee, Y.; Wang, Z.; Lai, H.; Otto, M.D.O.; Lemaitre, R.; Fretts, A.; Sotoodehnia, N.; Budoff, M.; DiDonato, J.; McKnight, B.; et al. Longitudinal Measures of Trimethylamine N-oxide and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease Events in Older Adults: The Cardiovascular Health Study. Curr. Dev. Nutr. 2020, 4, 1434. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Boini, K.M.; Puchchakayala, G.; Zhang, Y.; Koka, S. TMAO Activates Carotid Endothelial Inflammasomes Leading to Enhanced Neointimal Formation in Nlrp3 Mice. FASEB J. 2020, 34, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Tsigalou, C.; Paraschaki, A.; Karvelas, A.; Kantartzi, K.; Gagali, K.; Tsairidis, D.; Bezirtzoglou, E. Gut microbiome and Mediterranean diet in the context of obesity. Current knowledge, perspectives and potential therapeutic targets. Metab. Open 2021, 9, 100081. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Ali, K.M.; Wonnerth, A.; Huber, K.; Wojta, J. Cardiovascular disease risk reduction by raising HDL cholesterol—Current therapies and future opportunities. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012, 167, 1177–1194. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Endo, A. The Discovery and Development of HMG-CoA Reductase Inhibitors. J. Lipid Res. 1992, 33, 1569–1582. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Tuteja, S.; Ferguson, J.F. Gut Microbiome and Response to Cardiovascular Drugs. Circ. Genom. Precis. Med. 2019, 12, 421–429. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Khan, T.J.; Ahmed, Y.M.; Zamzami, M.A.; Siddiqui, A.M.; Khan, I.; Baothman, O.A.S.; Mehanna, M.G.; Kuerban, A.; Kaleemuddin, M.; Yasir, M. Atorvastatin Treatment Modulates the Gut Microbiota of the Hypercholesterolemic Patients. OMICS A J. Integr. Biol. 2018, 22, 154–163. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Belda, E.; Nielsen, T.; Aron-Wisnewsky, J.; Chakaroun, R.; Forslund, S.K.; Assmann, K.; Valles-Colomer, M.; Nguyen, T.T.D.; et al. Statin Therapy Is Associated with Lower Prevalence of Gut Microbiota Dysbiosis. Nature 2020, 581, 310–315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Thompson, P.D.; Panza, G.; Zaleski, A.; Taylor, B. Statin-Associated Side Effects. J. Am. Coll. Cardiol. 2016, 67, 2395–2410. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Repa, J.; Dietschy, J.M.; Turley, S.D. Inhibition of cholesterol absorption by SCH 58053 in the mouse is not mediated via changes in the expression of mRNA for ABCA1, ABCG5, or ABCG8 in the enterocyte. J. Lipid Res. 2002, 43, 1864–1874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Sudhop, T.; Lütjohann, D.; Kodal, A.; Igel, M.; Tribble, D.L.; Shah, S.; Perevozskaya, I.; von Bergmann, K. Inhibition of Intestinal Cholesterol Absorption by Ezetimibe in Humans. Circulation 2002, 106, 1943–1948. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Jakulj, L.; van Dijk, T.H.; de Boer, J.F.; Kootte, R.S.; Schonewille, M.; Paalvast, Y.; Boer, T.; Bloks, V.W.; Boverhof, R.; Nieuwdorp, M.; et al. Transintestinal Cholesterol Transport Is Active in Mice and Humans and Controls Ezetimibe-Induced Fecal Neutral Sterol Excretion. Cell Metab. 2016, 24, 783–794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Wang, H.H.; Portincasa, P.; Mendez–Sanchez, N.; Uribe, M.; Wang, D.Q. Effect of Ezetimibe on the Prevention and Dissolution of Cholesterol Gallstones. Gastroenterology 2008, 134, 2101–2110. [Google Scholar] [CrossRef]
137. O’Connor, C.M.; Dunne, M.W.; Pfeffer, M.A.; Muhlestein, J.B.; Yao, L.; Gupta, S.; Benner, R.J.; Fisher, M.R.; Cook, T.D.; for the Investigators in the WIZARD Study. Azithromycin for the Secondary Prevention of Coronary Heart Disease Events. JAMA 2003, 290, 1459–1466. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Andraws, R.; Berger, J.; Brown, D.L. Effects of Antibiotic Therapy on Outcomes of Patients with Coronary Artery Disease. JAMA 2005, 293, 2641–2647. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Algeri, A.; Tassi, F.; Ferrero, I.; Puglisi, P.P. Different phenotypes for the lactose utilization system inKluyveromyces andSaccharomyces species. Antonie van Leeuwenhoek 1978, 44, 177–182. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Santisteban, M.; Qi, Y.; Zubcevic, J.; Kim, S.; Yang, T.; Shenoy, V.; Cole-Jeffrey, C.T.; Lobaton, G.; Stewart, D.C.; Rubiano, A.; et al. Hypertension-Linked Pathophysiological Alterations in the Gut. Circ. Res. 2017, 120, 312–323. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Yan, X.; Jin, J.; Su, X.; Yin, X.; Gao, J.; Wang, X.; Zhang, S.; Bu, P.; Wang, M.; Zhang, Y.; et al. Intestinal Flora Modulates Blood Pressure by Regulating the Synthesis of Intestinal-Derived Corticosterone in High Salt-Induced Hypertension. Circ. Res. 2020, 126, 839–853. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilařová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladěnka, P. Flavonoid metabolite 3-(3-hydroxyphenyl)propionic acid formed by human microflora decreases arterial blood pressure in rats. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 981–991. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Rogers, M.A.M.; Aronoff, D.M. The influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the gut microbiome. Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, 178.e1–178.e9. Available online: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26482265 (accessed on 19 January 2019). [CrossRef]
144. Bjarnason, I.; Scarpignato, C.; Holmgren, E.; Olszewski, M.; Rainsford, K.D.; Lanas, A. Mechanisms of Damage to the Gastrointestinal Tract from Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Gastroenterology 2018, 154, 500–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Foretz, M.; Guigas, B.; Viollet, B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 569–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Rena, G.; Hardie, D.G.; Pearson, E.R. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017, 60, 1577–1585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Yu, E.W.; Gao, L.; Stastka, P.; Cheney, M.C.; Mahabamunuge, J.; Soto, M.T.; Ford, C.B.; Bryant, J.A.; Henn, M.R.; Hohmann, E.L. Fecal microbiota transplantation for the improvement of metabolism in obesity: The FMT-TRIM double-blind placebo-controlled pilot trial. PLoS Med. 2020, 17, e1003051. [Google Scholar] [CrossRef]
148. De Groot, P.; Scheithauer, T.; Bakker, G.J.; Prodan, A.; Levin, E.; Khan, M.T.; Herrema, H.; Ackermans, M.; Serlie, M.J.M.; De Brauw, M.; et al. Donor metabolic characteristics drive effects of faecal microbiota transplantation on recipient insulin sensitivity, energy expenditure and intestinal transit time. Gut 2020, 69, 502–512. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Wang, H.; Lu, Y.; Yan, Y.; Tian, S.; Zheng, D.; Leng, D.; Wang, C.; Jiao, J.; Wang, Z.; Bai, Y. Promising Treatment for Type 2 Diabetes: Fecal Microbiota Transplantation Reverses Insulin Resistance and Impaired Islets. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 9, 455. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Hu, X.-F.; Zhang, W.-Y.; Wen, Q.; Chen, W.-J.; Wang, Z.-M.; Chen, J.; Zhu, F.; Liu, K.; Cheng, L.-X.; Yang, J.; et al. Fecal microbiota transplantation alleviates myocardial damage in myocarditis by restoring the microbiota composition. Pharmacol. Res. 2019, 139, 412–421. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Toral, M.; Robles-Vera, I.; de la Visitación, N.; Romero, M.; Yang, T.; Sánchez, M.; Gómez-Guzmán, M.; Jiménez, R.; Raizada, M.K.; Duarte, J. Critical Role of the Interaction Gut Microbiota—Sympathetic Nervous System in the Regulation of Blood Pressure. Front. Physiol. 2019, 10, 231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Smits, L.P.; Kootte, R.S.; Levin, E.; Prodan, A.; Fuentes, S.; Zoetendal, E.G.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Cleophas, M.C.P.; Kemper, E.M.; et al. Effect of Vegan Fecal Microbiota Transplantation on Carnitine- and Choline-Derived Trimethylamine-N-Oxide Production and Vascular Inflammation in Patients with Metabolic Syndrome. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Khalili, L.; Alipour, B.; Jafarabadi, M.A.; Hassanalilou, T.; Abbasi, M.M.; Faraji, I. Probiotic assisted weight management as a main factor for glycemic control in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Diabetol. Metab. Syndr. 2019, 11, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Zeng, Z.; Yuan, Q.; Yu, R.; Zhang, J.; Ma, H.; Chen, S. Ameliorative Effects of Probiotic Lactobacillus paracasei NL41 on Insulin Sensitivity, Oxidative Stress, and Beta-Cell Function in a Type 2 Diabetes Mellitus Rat Model. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1900457. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Fiorentino, T.V.; Succurro, E.; Marini, M.A.; Pedace, E.; Andreozzi, F.; Perticone, M.; Sciacqua, A.; Perticone, F.; Sesti, G. HDL cholesterol is an independent predictor of β-cell function decline and incident type 2 diabetes: A longitudinal study. Diabetes Metabolism Res. Rev. 2020, 36, e3289. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Bock, P.M.; Telo, G.H.; Ramalho, R.; Sbaraini, M.; Leivas, G.; Martins, A.F.; Schaan, B.D. The effect of probiotics, prebiotics or synbiotics on metabolic outcomes in individuals with diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2020, 64, 26–41. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Gómez-Guzmán, M.; Toral, M.; Romero, M.; Jiménez, R.; Galindo, P.; Sánchez, M.; Zarzuelo, M.J.; Olivares, M.; Gálvez, J.; Duarte, J. Antihypertensive effects of probioticsLactobacillusstrains in spontaneously hypertensive rats. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 2326–2336. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Moludi, J.; Khedmatgozar, H.; Nachvak, S.M.; Abdollahzad, H.; Moradinazar, M.; Tabaei, A.S. The effects of co-administration of probiotics and prebiotics on chronic inflammation, and depression symptoms in patients with coronary artery diseases: A randomized clinical trial. Nutr. Neurosci. 2021, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Depommier, C.; Everard, A.; Druart, C.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Raes, J.; Maiter, D.; Delzenne, N.M.; et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 2019, 25, 1096–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Vlasov, A.A.; Shperling, M.I.; Terkin, D.A.; Bystrova, O.V.; Osipov, G.A.; Salikova, S.P.; Grinevich, V.B. Effect of Prebiotic Complex on Gut Microbiota and Endotoxemia in Female Rats with Modeled Heart Failure. Bull. Exp. Biol. Med. 2020, 168, 435–438. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Wang, H.; Chen, G.; Li, X.; Zheng, F.; Zeng, X. Yeast β-glucan, a potential prebiotic, showed a similar probiotic activity to inulin. Food Funct. 2020, 11, 10386–10396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Kim, B.Y.; Rutka, J.T.; Chan, W.C. Nanomedicine. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 2434–2443. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Li, J.; Hou, Y.; Chen, X.; Ding, X.; Liu, Y.; Shen, X.; Cai, K. Recyclable heparin and chitosan conjugated magnetic nanocomposites for selective removal of low-density lipoprotein from plasma. J. Mater. Sci. Mater. Med. 2014, 25, 1055–1064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Wang, Y.; Li, L.; Zhao, W.; Dou, Y.; An, H.; Tao, H.; Xu, X.; Jia, Y.; Lu, S.; Zhang, J.; et al. Targeted Therapy of Atherosclerosis by a Broad-Spectrum Reactive Oxygen Species Scavenging Nanoparticle with Intrinsic Anti-inflammatory Activity. ACS Nano 2018, 12, 8943–8960. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Gan, J.; Dou, Y.; Li, Y.; Wang, Z.; Wang, L.; Liu, S.; Li, Q.; Yu, H.; Liu, C.; Han, C.; et al. Producing anti-inflammatory macrophages by nanoparticle-triggered clustering of mannose receptors. Biomaterials 2018, 178, 95–108. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Papi, M.; Caracciolo, G. Principal component analysis of personalized biomolecular corona data for early disease detection. Nano Today 2018, 21, 14–17. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Caracciolo, G.; Safavi-Sohi, R.; Malekzadeh, R.; Poustchi, H.; Vasighi, M.; Chiozzi, R.Z.; Capriotti, A.L.; Laganà, A.; Hajipour, M.; Di Domenico, M.; et al. Disease-specific protein corona sensor arrays may have disease detection capacity. Nanoscale Horiz. 2019, 4, 1063–1076. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Ashkarran, A.A.; Olfatbakhsh, T.; Ramezankhani, M.; Crist, R.C.; Berrettini, W.H.; Milani, A.S.; Pakpour, S.; Mahmoudi, M. Evolving Magnetically Levitated Plasma Proteins Detects Opioid Use Disorder as a Model Disease. Adv. Healthc. Mater. 2020, 9, e1901608. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Topol, E.J. High-performance medicine: The convergence of human and artificial intelligence. Nat. Med. 2019, 25, 44–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
172. Mahmoudi, M.; Pakpour, S.; Perry, G. Drug-Abuse Nanotechnology: Opportunities and Challenges. ACS Chem. Neurosci. 2018, 9, 2288–2298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Guthrie, L.; Kelly, L. Bringing microbiome-drug interaction research into the clinic. EBioMedicine 2019, 44, 708–715. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Roberts, A.; Gu, X.; Buffa, J.A.; Hurd, A.G.; Wang, Z.; Zhu, W.; Gupta, N.; Skye, S.M.; Cody, D.B.; Levison, B.S.; et al. Development of a gut microbe–targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential. Nat. Med. 2018, 24, 1407–1417. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Costea, P.I.; Zeller, G.; Sunagawa, S.; Pelletier, E.; Alberti, A.; Levenez, F.; Tramontano, M.; Driessen, M.; Hercog, R.; Jung, F.-E.; et al. Towards standards for human fecal sample processing in metagenomic studies. Nat. Biotechnol. 2017, 35, 1069–1076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
176. Badal, V.D.; Wright, D.; Katsis, Y.; Kim, H.-C.; Swafford, A.D.; Knight, R.; Hsu, C.-N. Challenges in the construction of knowledge bases for human microbiome-disease associations. Microbiome 2019, 7, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
177. Ahrens, A.P.; Culpepper, T.; Saldivar, B.; Anton, S.; Stoll, S.; Handberg, E.M.; Xu, K.; Pepine, C.; Triplett, E.W.; Aggarwal, M. A Six-Day, Lifestyle-Based Immersion Program Mitigates Cardiovascular Risk Factors and Induces Shifts in Gut Microbiota, Specifically Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Faecalibacterium prausnitzii: A Pilot Study. Nutrients 2021, 13, 3459. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Zhou, X.; Li, J.; Guo, J.; Geng, B.; Ji, W.; Zhao, Q.; Li, J.; Liu, X.; Liu, J.; Guo, Z.; et al. Gut-dependent microbial translocation induces inflammation and cardiovascular events after ST-elevation myocardial infarction. Microbiome 2018, 6, 66. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Ivashkin, V.T.; Kashukh, Y.A. Impact of L-carnitine and phosphatidylcholine containing products on the proatherogenic metabolite TMAO production and gut microbiome changes in patients with coronary artery disease. Voprosy Pitaniia 2019, 88, 25–33. (In Russian) [Google Scholar] [CrossRef]
180. Liu, H.; Zhu, C.-G.; Cui, C.-J.; Cao, Y.; Jin, J.; Wu, N.-Q.; Guo, Y.-L.; Gao, Y.; Sun, J.; Dong, Q.; et al. Abstract 15197: Lipopolysaccharide-Nuclear Factor-kappa B Pathway and Lipoprotein Apheresis Effects in Patients with Familial Hypercholesterolemia and Coronary Artery Disease. Circulation 2020, 142, A15197. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Schuett, K.; Kleber, M.E.; Scharnagl, H.; Lorkowski, S.; März, W.; Niessner, A.; Marx, N.; Meinitzer, A. Trimethylamine-N-oxide and Heart Failure with Reduced Versus Preserved Ejection Fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 70, 3202–3204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
182. Alhmoud, T.; Kumar, A.; Lo, C.-C.; Al-Sadi, R.; Clegg, S.; Alomari, I.; Zmeili, T.; Gleasne, C.D.; Mcmurry, K.; Dichosa, A.E.K.; et al. Investigating intestinal permeability and gut microbiota roles in acute coronary syndrome patients. Hum. Microbiome J. 2019, 13, 100059. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Zuo, K.; Li, J.; Wang, P.; Liu, Y.; Liu, Z.; Yin, X.; Liu, X.; Yang, X. Duration of Persistent Atrial Fibrillation Is Associated with Alterations in Human Gut Microbiota and Metabolic Phenotypes. mSystems 2019, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. Pastori, D.; Carnevale, R.; Nocella, C.; Novo, M.; Santulli, M.; Cammisotto, V.; Menichelli, D.; Pignatelli, P.; Violi, F. Gut-Derived Serum Lipopolysaccharide is Associated with Enhanced Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation: Effect of Adherence to Mediterranean Diet. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, e005784. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Gong, D.; Zhang, L.; Zhang, Y.; Wang, F.; Zhao, Z.; Zhou, X. Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide Is Related to Thrombus Formation in Atrial Fibrillation Patients. Am. J. Med. Sci. 2019, 358, 422–428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!