Кишечный микробиом и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Почему я нравлюсь этим микробам и как это может быть связано с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний?

Предисловие

Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенными причинами госпитализации, смерти и инвалидности в Европе. Из-за высокой распространенности и последующих клинических осложнений они приводят к очень высоким социальным и экономическим издержкам. Несмотря на знание классических сердечно-сосудистых факторов риска, существует острая необходимость в обнаружении новых факторов, которые могут играть роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний или потенциально влиять на прогноз. В последнее время особое внимание уделяется эндогенной микрофлоре организма человека, преимущественно обитающей в пищеварительной системе. Было показано, что бактерии вместе со своими клетками-хозяевами создают интерактивную экосистему взаимозависимостей и взаимоотношений. Это взаимодействие может влиять как на метаболический гомеостаз, так и на иммунные процессы хозяина, что приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В этом обзоре мы попытаемся описать в контексте сердечно-сосудистых факторов риска, почему определенные микробы встречаются у людей и как они могут влиять на сердечно-сосудистую систему хозяина в норме и при болезни.

1. Введение

Сердечно-сосудистые заболевания ежегодно приводят к более чем 16 миллионам смертей во всем мире, в том числе 4 миллионам в Европе [1,2,3]. Хорошо известно, что сердечно-сосудистые заболевания связаны с несколькими немодифицируемыми факторами риска, включая возраст, мужской пол и генетический фон, а также модифицируемыми, такими как отсутствие физической активности, неправильное питание, загрязнение окружающей среды, курение и другие показатели нездорового образа жизни [4,5,6].

Следует подчеркнуть, что, несмотря на знание классических сердечно-сосудистых факторов риска, заболеваемость и смертность при этой группе заболеваний остаются высокими [7]. Следовательно, необходим поиск новых факторов, которые могут играть роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Появляющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что эндогенная микрофлора человеческого организма (особенно микробиота, населяющая пищеварительную систему) может быть вовлечена во многие из этих важнейших физиологических и патологических процессов [8,9,10,11,12,13]. Показано, что бактерии образуют интерактивную экосистему взаимозависимостей и взаимоотношений со своими клетками-хозяевами (в большинстве своем в форме мутуализма и комменсализма) [14,15,16]. Это взаимодействие может влиять как на метаболический гомеостаз, так и на иммунные процессы хозяина, тем самым становясь важной частью патогенного процесса [17].

В этом обзоре мы пытаемся описать, почему определенные микробы могут встречаться у людей в контексте как модифицируемых, так и немодифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска, и как они могут влиять на сердечно-сосудистую систему хозяина. Кроме того, мы утверждаем, что некоторые из эффектов, проявляемых вышеупомянутыми факторами риска, на самом деле могут быть опосредованы изменениями в микробиоме (таблица 1 и таблица 2) [18].

Таблица 1. Связь микробиома с модифицируемыми факторами риска.

Таблица 2. Связь микробиома с немодифицируемыми факторами риска.

2. Ассоциация микробиома с модифицируемыми факторами риска

2.1. Избыточный вес и ожирение

Избыточный вес и ожирение связаны со многими сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая, среди прочего, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность и инсульт [57,58]. Избыточная масса тела может быть опосредована прямыми эффектами, такими как структурная и функциональная адаптация сердечно-сосудистой системы и влияние адипокинов на воспаление и сосудистый гомеостаз [58]. Косвенные эффекты у лиц с избыточной массой тела и ожирением могут быть связаны с более высокой распространенностью различных заболеваний, таких как инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертония и дислипидемия [58].

В последнее время особое внимание уделяется роли микробиома кишечника в поддержании веса. Было доказано, что кишечная микробиота играет важную роль в поглощении, хранении и расходовании энергии, получаемой с пищей [59]. Этот эффект может быть связан с продукцией короткоцепочечных жирных кислот, стимуляцией гормонов, хроническим вялотекущим воспалением, метаболизмом липопротеинов, желчных кислот и повышенной активностью системы эндоканнабиноидных рецепторов [20].

Хотя результаты исследований на животных и людях различаются, наиболее распространенным результатом является увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [18,60] и снижение микробного разнообразия и богатства [61]. Кроме того, было доказано, что соотношение Firmicutes/Bacteroidetes было в значительной степени связано с ИМТ, и эта связь продолжала оставаться значимой после корректировки таких вмешивающихся факторов, как возраст, пол, курение табака и физическая активность [19].

Ridaura и др. показали, что совместное проживание мышей, несущих микробиоту тучных близнецов, с мышами, несущих микробиоту худых близнецов, из-за передачи Bacteroidetes от худых мышей предотвращает развитие аномально высокого ИМТ и метаболических фенотипов, связанных с ожирением, у тучных товарищей по клетке [21]. Аналогичное экспериментальное исследование влияния переноса кишечного микробиома на ИМТ в настоящее время проводится на людях [62].

Одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование двух отдельных когорт детей с избыточным весом или ожирением показало, что группа, получавшая обогащенный олигофруктозой инулин или мальтодекстрин в качестве плацебо, характеризовалась увеличением числа родов Bifidobacterium и снижением Bacteroides vulgatus [22]. Несмотря на отмеченные сдвиги в микробиоме кишечника вследствие приема про- и пребиотиков [22], результаты метаанализов, опубликованные в 2015 г. [63] и в 2019 г. [64], не подтвердили однозначно тезис о влиянии пре- и пробиотиков на массу тела или ИМТ. В интервенционном исследовании, в котором люди с ожирением получали диетическое вмешательство в течение более трех месяцев, после снижения веса было выявлено увеличение общей численности бактерий [23]. Кроме того, значительно увеличилось количество Lactobacilli, кластера Clostridium IV, Faecalibacterium prausnitzii, Archaea и Akkermansia, в то время как кластер Clostridium XIVa и соотношение Firmicutes/Bacteroidetes снизились [23].

Что это может означать для сердца?

Данные литературы свидетельствуют о том, что производство SCFAs (короткоцепочечных жирных кислот) бактериями может в значительной степени способствовать изменению энергетического баланса [65,66,67]. В исследовании Schwiertz A. et al. общее количество SCFAs в кале было выше у тучных людей по сравнению с худыми [67]. Кроме того, концентрация пропионата значительно увеличивалась от худых к тучным субъектам [67]. SCFAs, за исключением сукцината, по-видимому, оказывают благотворное влияние на многие сердечно-сосудистые заболевания [68]. Было доказано, что ацетат снижает как частоту сердечных сокращений (снижение симпатической активности), так и среднее артериальное давление in vivo у мышей с радиотелеметрической имплантацией [69]. Кроме того, пропионат, по-видимому, участвует в регуляции кровяного давления (снижение через GPR41 из-за его влияния на сосудистую сократимость и повышение через Olfr78 из-за производства и высвобождения реннина) [68,70]. Он также способствует выработке противовоспалительных Treg-клеток и, следовательно, может также снижать гипертонию, атеросклероз и гипертрофию сердца [71].  Пропионат также участвует в пропионилировании гистона H3Lys23, который критически важен для развития сердца [68].

Пероральное добавление бутирата за счет ингибирования ядерного фактора κ-B (NF-kB) и уменьшения провоспалительного состояния может замедлить прогрессирование атеросклероза [68,72]. Бутират также подавляет деацетилазу гистонов, чтобы уменьшить ремоделирование миокарда в диабетическом сердце [68,73].

2.2. Метаболизм липопротеинов, богатых холестерином

Роль липидного обмена в организме человека сложна, и его нарушения имеют важные физиологические последствия [74]. С одной стороны, липиды являются основными структурными компонентами клеточных мембран, запасающих энергию и регулирующих молекул [75,76,77]. С другой стороны, хорошо известно, что патологический липидный профиль, особенно высокая концентрация липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), является одним из модифицируемых факторов риска, ведущих к сердечно-сосудистым заболеваниям [6]. Микробиота кишечника может как модулировать количество энергии, извлекаемой из пищи во время пищеварения, так и синтезировать липиды и метаболиты (сфинголипиды, стерол, жирные ацилы и глицеролипиды), которые могут оказывать влияние на здоровье человека [75]. Прим. ред.: Жирно-ацильная группа - это группа, образованная потерей ОН из карбоксильной группы жирной кислоты.

В модели на мышах, в которой животных с наличием или отсутствием кишечного комменсала кормили диетой, обогащенной желчными кислотами, с добавлением свиного сала или пальмового масла или без них, наблюдался сдвиг доминирующих кишечных бактерий [33]. В исследовании диета, обогащенная свиным салом или пальмовым маслом, вызывала увеличение массы тела только у мышей с наличием кишечного комменсала [33]. Диета, обогащенная свиным салом и желчной кислотой, была связана с увеличением богатства микробиома [33]. В исследовании все типы диетических вмешательств приводили к увеличению доли Desulfovibrionaceae и отсутствию Erysipelotrichaceae [33]. Относительное обилие Lachnospiraceae значительно снизилось в рационе, обогащенном свиным салом, по сравнению с пальмовым маслом, тогда как Ruminococcaceae увеличилось по сравнению с контрольной группой [33]. Диетические вмешательства как сала, так и пальмового масла привели к более низкой относительной численности Rikenellaceae [33].

В исследовании Fu J. et al. на основе 893 субъектов из популяционной когорты Life-Lines-DEEP 114 OUTs были связаны с триглицеридами и 34 с ЛПВП (липопротеинами высокой плотности) [24]. Семейство Clostridiaceae/Lachnospiraceae было особенно связано с ЛПНП, и не было обнаружено корреляции с ИМТ или другими липидами [24]. Семейство Pasteurellaceae, роды Coprococcus и Collinsella вид Stercoris были связаны с уровнями триглицеридов с номинальным значением по отношению к другим липидам и не имели связи с ИМТ [24]. Кроме того, перекрестный проверочный анализ показал, что микробиота объясняет 6% дисперсии триглицеридов и 4% дисперсии ЛПВП, независимо от возраста, пола и генетических факторов риска [24].

Было высказано предположение, что кишечный микробиом может участвовать в превращении холестерина в копростанол [78]. Лица с копростанолобразующей кишечной микробиотой имеют значительно более низкие уровни холестерина в кале и более низкий уровень общего холестерина в сыворотке [78]. Ранее сообщалось, что бактериями, образующими копростанол, являются Eubacterium coprostanoligenes, Bacteroides dorei, Lactobacillus sp. и Bifidobacterium sp. [25,26,27].

Кроме того, микробиом кишечника у пациентов с гиперхолестеринемией характеризовался меньшим богатством и разнообразием бактериальных сообществ по сравнению с нормохолестеринемическими контрольными группами [32].

Что это может означать для сердца?

Существует множество способов, которыми кишечный микробиом может играть важную роль в регуляции гомеостаза липидов и уровней липидов в плазме и, следовательно, влиять на сердечно-сосудистую систему [75,79]. Чтобы снизить сердечно-сосудистый риск из-за аномального профиля липидов в сыворотке, на лечение дислипидемии была нацелена микробиота кишечника (особенно, с помощью продуктов, обогащенных Lactobacillus spp.) [28,29,30,31,34]. Мета-анализ, посвященный исследованиям с использованием SCFA-продуцирующих бактерии Lactobacillus, показал улучшение уровня ЛПНП и общего холестерина в сыворотке, но не триглицеридов и не ЛПВП [28]. Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования показали снижение общего холестерина на 4,4% и снижение ЛПНП на 6,2%, вызванное Lactobacillus acidophilus или Enterococcus faecium, у субъектов с нормальным профилем липидов и гиперхолестеринемией от средней до умеренной [29,30]. Кроме того, Lactobacillus reuteri ассоциировалась с усилением внутрипросветной деконъюгации желчных кислот, что приводит к снижению всасывания стеролов, отличных от холестерина [34]. В одном исследовании было обнаружено улучшение триглицеридов, но не холестерина, после кратковременного совместного приема Bifidobacteriae и Lactobacilli у здоровых добровольцев, в то время как другое исследование выявило снижение уровня ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, тогда как при использовании симбиотика бифидобактерий / дрожжевого экстракта наблюдалось увеличение ЛПВП [31]. Кроме того, Liu и соавт. продемонстрировали, что эффект снижения уровня холестерина в течение восьми недель лечения розувастатином отражался на микробном альфа-разнообразии [80].

2.3. Табакокурение

Появляются доказательства того, что курение табака может быть связано с составом микробиома кишечника [35]. Было предложено несколько потенциальных механизмов этого явления, таких как усиление окислительного стресса, ось клеток Th17 и нейтрофилов, изменения плотных соединений кишечника и состава кишечного муцина, а также изменения кислотно-щелочного баланса [35,81]. Обзор статей, опубликованных в период с 2000 по 2016 год, показал, что курение увеличивает численность типов Proteobacteria и Bacteroidetes (роды Bacteroides и Prevotella) и рода Firmicutes (Clostridium) с уменьшением количества Actinobacteria (род Bifidobacteria) и типов Firmicutes (род Lactococcus) [35]. Курение также снижало разнообразие микробиома кишечника [35]. Интересно, что популяционное поперечное исследование с использованием когорты Центра скрининга здравоохранения, проведенное с участием 758 мужчин, показало, что у нынешних курильщиков была повышенная доля типа Bacteroidetes с уменьшенным количеством Firmicutes и, вопреки ранее упомянутой статье, Proteobacteria по сравнению с людьми, которые никогда не курили [37]. В исследовании различий между бывшими курильщиками и людьми, которые никогда не курили, не наблюдалось [37]. Другое перекрестное исследование 249 участников, выбранных из продольного исследования воздействия мышьяка на здоровье в Бангладеш, показало, что линия Erysipelotrichi-Catenibacterium (тип Firmicutes) была значительно выше у нынешних курильщиков по сравнению с никогда не курившими [36]. Кроме того, каждый из этих таксонов продемонстрировал дозозависимость от выкуриваемых в день пачек сигарет [36]. Отношение шансов для рода Catenibacterium при сравнении средней относительной численности у нынешних курильщиков и никогда не куривших составило 1,91 и 1,89 для семейства Erysipelotrichaceae [36]. Кроме того, присутствие Alphaproteobacteria (из типа Proteobacteria) было значительно выше при сравнении нынешних курильщиков с никогда не курившими [36]. Для каждого из этих бактериальных таксонов наблюдалась ассоциация «доза-реакция» [36]. Интересно, что в одном из исследований изучалось влияние не только табакокурения, но и электронных сигарет, и были выявлены изменения в типе Bacteroidetes в виде увеличения относительного обилия Prevotella и снижения Bacteroides по сравнению с контролем [38]. Это исследование также показало, что курение табака может оказывать более серьезное влияние на здоровье, чем электронные сигареты [38].

Обзор проспективных когортных исследований, в которых оценивали кишечный микробиом 1277 участников грудного и неонатального возраста, подвергшихся воздействию дыма в окружающей среде, показал, что у новорожденных, подвергшихся воздействию дыма в окружающей среде, наблюдается более высокое относительное содержание Ruminococcus (тип Firmicutes) и Akkermansia [39]. Младенцы, подвергшиеся воздействию дыма во время беременности или после рождения, имеют повышенное содержание бактерий в кишечнике, особенно Firmicutes, в возрасте 3 месяцев, в то время как 6-месячные дети, рожденные от курящих матерей, имеют повышенное содержание Bacteroides и Staphylococcus [39]. Повышенное богатство Firmicutes в возрасте 3 месяцев было связано с повышенным риском избыточного веса и ожирения у детей в возрасте 1 и 3 лет [39].

Что это может означать для сердца?

Данные литературы свидетельствуют о том, что табачный дым может вызывать дисбактериоз и уменьшение богатства кишечного микробиома [35,36,37,38,39]. Курение табака было положительно связано с типом Bacteroidetes [35,37,38,39] и некоторыми потенциально патологическими родами Firmicutes [35,36,39] и обратно связано с полезными родами, такими как Lactococcus [35] и Bifidobacteria [81]. Преобладающими видами микробиоты толстой кишки человека являются антагонисты Bacteroides (связанные с высоким потреблением жиров и белков) и Prevotella (связанные с диетой, богатой растениями, с высоким уровнем сложных углеводов и потреблением фруктов и овощей), и, что интересно, курение вызывает увеличение в обоих случаях [35]. Комменсальная бактерия Bacteroides в модели миокардита у мышей запускает перекрестный иммунный ответ против бактериального белка и сердечного эпитопа, вызывая кардиомиопатию [82]. Кроме того, Prevotella играет важную роль в развитии дисбиоза у пациентов с пре- и гипертензией [83], высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни [84] и кальцификации клапанов сердца [85]. Выявлена ​​положительная корреляция между обогащением Catenibacterium у нынешних курильщиков и другими нездоровыми факторами, такими как уровень содержания животных жиров в рационе [86]. Исследование Nolan-Kenney R. et al. показали более слабую связь с точки зрения кишечного микробиома между бывшими курильщиками и никогда не курившими, чем сравнение нынешних курильщиков и никогда не куривших, что свидетельствует о положительном эффекте отказа от курения [36]. Класс Alphaproteobacteria, представленный у нынешних курильщиков, состоит, среди прочего, из Rickettsiales, способных вызывать серьезные поражения митрального и аортального клапанов, приводящие к необходимости замены клапана [87]. В исследовании с участием 148 пациентов, перенесших замену клапана, антитела к Rickettsia spp. были обнаружены в 12 случаях [87].

Более того, исследования новорожденных и младенцев предполагают, что как пре-, так и постнатальное воздействие табака приводило к дисбактериозу кишечного микробиома (обогащению Firmicutes), что способствует избыточной массе тела у детей [88].

2.4. Физическая активность

Физическая активность, приводящая к повышению уровня кардиореспираторной выносливости, имеет решающее значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [89], и предполагается, что она играет роль в формировании микробиоты кишечника человека [40,41,42,43,44,45,90,91]. Clarke S.F. и другие. обнаружили, что кишечная микробиота профессиональных игроков в регби имела большее альфа-разнообразие и, по сравнению с контрольной группой с высоким ИМТ, большую долю 48 таксонов, в то время как было только снижение Bacteroidetes [40]. Дальнейший анализ показал, что в микробиоме кишечника элитных спортсменов по сравнению с контрольной группой с низким ИМТ были выявлены значительно более высокие доли 40 таксонов с более низкими долями Lactobacillaceae, Bacteroides и Lactobacillus [40]. Интересно, что как спортсмены, так и группа с низким ИМТ продемонстрировали более высокую долю рода Akkermansia [41]. Кроме того, идентифицированная микробиота, представляющая 22 различных типа, положительно коррелировала с потреблением белка и креатинкиназой в плазме [40]. В последующем исследовании та же группа исследователей подтвердила микробное разнообразие среди элитных спортсменов по регби по сравнению с контрольной группой неместного происхождения и снова продемонстрировала более высокие уровни Akkermansia [42]. Кроме того, у активных женщин (занимающихся физическими упражнениями не менее 3 часов в неделю) по сравнению с контрольной группой, ведущими малоподвижный образ жизни, были повышены уровни Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis и Akkermansia muciniphila [41,43]. В другом исследовании пожилых женщин утверждается, что аэробные упражнения могут увеличить количество бактерий в кишечнике в связи с улучшением кардиореспираторной выносливости [44]. Два обзора за 2019 год показали, что основным типом, реагирующим на упражнения, является Firmicutes (особенно включая SCFA-продуцирующие роды, из типа Firmicutes) [90,91].

В интервенционном исследовании на 26 субъектах с аномальным метаболизмом глюкозы, включенных в тренировочные модули, было выявлено увеличение числа Bacteroidetes и уменьшение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [45].

Что это может означать для сердца?

Наиболее важным изменением в составе кишечного микробиома, которое может быть связано с физическими упражнениями, является обогащение типа Firmicutes [40,90,91] и типа Verrucomicrobia, который содержит лишь несколько описанных видов [41,42,43]. Одним из них является аккермансия (Akkermansia), которая, как упоминалось ранее, в настоящее время рассматривается как терапевтическое средство нового поколения при ожирении [41,92,93]. Внеклеточные везикулы, происходящие от Akkermansia muciniphila, по-видимому, играют роль в регуляции проницаемости кишечника [94]. В модели мышей с диабетом, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, их введение усиливало функцию плотных соединений и экспрессию окклюдина, снижая прирост массы тела и улучшая толерантность к глюкозе [94]. Кроме того, не только внеклеточные везикулы, но и сама Akkermansia увеличивали плотные контакты, такие как окклюдин, клаудин 4, zonula occludens 1–3 (ZO-1, ZO-2, ZO-3), и экспрессию Toll-подобных рецепторов 2 и 4 (TLR2, TLR4), которые участвуют в регуляции иммунной системы хозяина [95]. Akkermansia muciniphila также увеличивает количество бокаловидных клеток и секрецию слизи, восстанавливая густоту кишечной слизи, вызванную диетой с высоким содержанием жиров [96]. Низкое содержание Akkermansia muciniphila также было связано с повышенной массой тела, уровнем холестерина в крови и уровнем глюкозы в крови натощак [97]. Положительное влияние на здоровье, связанное с обогащением Roseburia благодаря физическим упражнениям, может быть связано с тем фактом, что эта бактерия в исследовании, проведенном на 4672 субъектах из 6 различных этнических групп, участвующих в программе «Здоровый образ жизни в городской среде» (HELIUS), была доказана как лучший предиктор из модели машинного обучения артериального давления. Более высокая численность Roseburia была связана с более низким кровяным давлением [98]. Roseburia играет роль в поддержании здоровья кишечника благодаря антимикробным метаболитам и иммунной защите, такой как регуляторный гомеостаз Т-клеток, в первую очередь за счет продукции SCFAs (особенно бутирата) [99]. Эти бактерии влияют на перистальтику толстой кишки и выполняют функции поддержания иммунитета и обладают противовоспалительными свойствами [99].

Еще один потенциально положительный аспект для сердца может быть связан с увеличением числа SCFA-продуцирующих родов Firmicutes, таких как Faecalibacterium prausnitzii [100]. У больных хронической сердечной недостаточностью наблюдали дисбиоз кишечного микробиома, выраженный в случае этих бактерий в виде истощения численности [101].

3. Ассоциация микробиома с немодифицируемыми факторами риска

3.1. Возраст

Новые данные из литературы свидетельствуют о том, что старение связано с эволюцией микробиома кишечника человека [46,47,48,49,50,102,103,104,105]. Сравнительная оценка микробиоты фекалий младенцев, взрослых и пожилых людей, проведенная в 2009 г., показала, что микробиота младенцев в целом характеризовалась низким уровнем общего бактериального обилия [46]. Виды Clostridium leptum и Clostridium coccoides были широко представлены в микробиоте младенцев, в то время как у пожилых людей были обнаружены высокие уровни Escherichia coli и Bacteroidetes [46]. Более того, соотношение Firmicutes/Bacteroidetes меняется от младенцев к взрослым и пожилым людям: 0,4, 10,9 и 0,6 соответственно [46]. Другое исследование, основанное на 367 здоровых японцах в возрасте от 0 до 104 лет, показало изменения в группах совместного обилия (CAGs), связанные с возрастом [47]. Доминирование Bifidobacterium (тип Actinobacteria) выявлено у младенцев/детей, тогда как Enterobacteriaceae (тип Proteobacteria) выявлено у младенцев и пожилых [47]. Кроме того, Lachnospiraceae (тип Firmicutes) был характерен для взрослых, а Bacteroides и Eubacterium и Clostridiaceae, Megamonas и Peptoniphilus (тип Bacteroidetes, Firmicutes) — для пожилых [97]. Более того, в детском и подростковом возрасте происходили последовательные изменения относительного содержания Bacteroides, Lachnospiraceae и Bifidobacterium в микробиоте кишечника [47]. Кроме того, Salazar N. и соавт. показали, что присутствие кластера Bacteroides, Bifidobacterium, Faecalibacterium и Clostridium XIVa уменьшалось с возрастом до возраста 66–80 лет, причем различия достигали статистической значимости для последней группы [50]. Интересно, что количество некоторых из этих микроорганизмов снова изменилось в очень пожилой возрастной группе (> 80 лет), причем у этих пожилых людей было значительно более высокое количество Akkermansia и Lactobacillus, чем у взрослых и более молодых пожилых людей [50].

Некоторые авторы пытались определить профили кишечного микробиома, ответственные за долголетие. В 2015 г. Wang F. и соавт. сравнили микробиом кишечника восьми долгожителей (100–108 лет) с восемью более молодыми долгожителями (85–99 лет) и восемью пожилыми людьми (80–92 года), выявив снижение Lactobacillus, Faecalibacterium, Parabacteroides, Butyricimonas, Coprococcus, Megamonas, Mitsuokella, Sutterella и Akkermansia, а также рост Roseburia и Escherichia [49]. В исследовании Ruminococcaceae, Clostridiaceae и Lachnospiraceae были охарактеризованы как возрастные операционные таксономические единицы (OTUs), причем первые две были увеличены у долгожителей [49]. Odamaki T. и соавт. показали снижение Faecalibacterium, Roseburia, Coprococcus и Blautia и увеличение Enterobacteriaceae в группах анализа 90- и 100-летних испытуемых [47]. Интересно, что способность бифидобактерий увеличивать продолжительность жизни за счет усиления биосинтеза бактериальных полиаминов была показана на животных моделях [103]. Bifidobacterium breve была обнаружена примерно у 70% детей в возрасте до 3 лет. После отъема преобладали группы Bifidobacterium Teenis и Bifidobacterium catenulatum. Bifidobacterium bifidum выявляли практически во всех возрастах, от 0 до 104 лет. Частота выявления Bifidobacterium dentium была выше у пожилых людей, чем в других возрастных группах [48]. В другом исследовании совместное культивирование видов Bifidobacterium привело к увеличению транскрипции гена, необходимого для биосинтеза экзополисахаридов [104]. Это может влиять на взаимодействие между Bifidobacterium и хозяином, включая способность комменсальных бактерий оставаться иммунологически «молчащими» и, в свою очередь, обеспечивать защиту от патогенов [104].

Более того, снижение микробного разнообразия стула показано при учете не хронологического, а биологического возраста [105]. В одном исследовании индекс хрупкости (слабости) субъекта (FI) и хронологический возраст были отнесены к низкому, среднему и высокому тертилям для анализа дифференциальной численности OTUs. Субъекты с высокими показателями индекса хрупкости по сравнению с субъектами с низким индексом хрупкости демонстрировали повышенное содержание типов Firmicutes (Coprobacillus, Dialister) и типов Saccharibacteria (тип-кандидат TM7). Высокий индекс хрупкости был связан со снижением количества типов Bacteroidetes и Proteobacteria (Paraprevotella, Rikenellaceae и Sutterella соответственно). Средний индекс хрупкости по сравнению с низким индексом хрупкости был связан с большей распространенностью TM7-кандидатного типа [104]. Кроме того, в исследовании авторы, используя оценку разреженной обратной ковариации для экологической ассоциации и статистического вывода, а также анализ сети взвешенной коэкспрессии генов, определили модули сопутствующих микробных родов, связанных с биологическим или хронологическим возрастом [105]. Роды Eggerthella, Coprobacillus и Ruminococcus с положительным совмещением были значительно связаны с биологическим возрастом после поправки на другие вмешивающиеся факторы, например, индекс массы тела, пол и использование антибиотиков за последние 6 месяцев [105]. Следовательно, этот модуль можно считать индикатором биологического возраста.

Что это может означать для сердца?

Данные литературы показали, что обогащение таксонов у пожилых людей потенциально патогенно [106,107]. Первый из них - кишечная палочка (Escherichia coli), которая может быть причиной эндокардита [106]. Вид Clostridium difficile [107] был обнаружен на наивных патологически измененных клапанах сердца, которые были эксплантированы [107].

Несмотря на то, что результаты различных исследований различаются по распространенности Megamonas по отношению к пожилому возрасту [46, 49, 108], этот таксон был истощен у пациентов с сердечной недостаточностью [109] и у пациентов с кальцификацией сердечных клапанов [85]. Кроме того, согласно ассоциации с дислипидемией, Megamonas, среди прочего, рассматривался как потенциальный возбудитель сердечно-сосудистых заболеваний [85].

Кроме того, одной из OTUs, связанных с возрастом, был Ruminococcaceae [49,51], таксон, связанный со здоровой диетой с высоким содержанием клетчатки [49] и усиленным производством короткоцепочечных жирных кислот [109,110,111]. Однако этот таксон обнаружен и в группе с концентрацией витамина D < 50 нмоль/л [112].

3.2. Пол

Различия в сердечно-сосудистых заболеваниях между полами связаны с генетическими и гормональными различиями между женщинами и мужчинами [113]. Кроме того, это может быть частично связано с их различными профилями кишечного микробиома [52, 53, 54, 55, 56]. Другим важным открытием является тот факт, что данные из литературы свидетельствуют о том, что женщины могут иметь более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, чем мужчины [52,53,54], и более высокие доли Firmicutes после поправки на ИМТ [55]. Кроме того, среди людей с ИМТ > 33 у женщин наблюдалось значительно более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes по сравнению с мужчинами, в то время как у лиц с ИМТ < 33 наблюдалось противоположное значение соотношения [55]. Другие исследования показали увеличение Treponema у женщин и увеличение Eubacterium и Blautia у мужчин [56]. Кроме того, три вида из Clostridia, один из Bacteroidetes и два из Proteobacteria имели более высокую численность у представителей мужского пола, чем женского [53].

Более того, анализ, проведенный на 277 здоровых японцах в возрасте 20–89 лет, выявил увеличение в различных родах, связанных с возрастом и в зависимости от пола [51]. Увеличение Prevotella, Megamonas, Fusobacterium и Megasphaera было обнаружено у мужчин, тогда как Bifidobacterium, Ruminococcus и Akkermansia - у женщин [51].

Что это может означать для сердца?

Более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, о котором сообщалось у женщин, обычно считается индикатором дисбактериоза кишечника. Сообщается о его повышенном значении при диетах промышленно развитых стран [56] и при многих кардиологических заболеваниях, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) [114, 115] и миокардит [116]. Бифидобактерии могут быть как полезными, так и неблагоприятными для нашего здоровья. Увеличение бифидобактерий способствует образованию благоприятных микробных метаболитов [117], уменьшает повреждение сердца в результате ишемии-реперфузии [118], но также это увеличение было обнаружено у пациентов с сердечной недостаточностью [108]. Бифидобактерии часто используются в качестве пробиотика и могут действовать путем модификации микробиоты кишечника, конкурентной адгезии к слизистой оболочке и эпителию, укрепления эпителиального барьера кишечника и модуляции иммунной системы для передачи преимущества хозяину [119]. Гомеостаз с хозяином может быть опосредован Toll-подобными рецепторами (TLRs) и NOD-подобными рецепторами (NLRs), ядерным фактором-ĸB (NF-kB) и митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) [119].

Кроме того, при кальцификации клапана обнаружено истощение родов Blautia [85]. Prevotella была связана с диетой, богатой неперевариваемыми углеводами, количество которой уменьшалось при повышенном потреблении алкоголя [120], и она была связана с пре- и гипертензией [83].

4. Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes

В литературе различная микробиота кишечника была связана с факторами риска, особенно сердечно-сосудистых заболеваний; однако одним из наиболее распространенных результатов является изменение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [19,83-87,114-116,121-123]. Было обнаружено, что более высокое значение связано с аномальной массой тела, отсутствием физической активности и женским полом (рис. 1) [19,52-54,90,112,113]. Кроме того, соотношение Firmicutes/Bacteroidetes меняется с возрастом (рис. 1) [46].

Рисунок 1. Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes и сердечно-сосудистые факторы риска и патологии. Некоторые сердечно-сосудистые факторы риска влияют на соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, а соотношение Firmicutes/Bacteroidetes может влиять на сердечно-сосудистые факторы риска и сердечно-сосудистые патологии. Сомнительно, является ли более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes причиной или результатом сердечно-сосудистых патологий и могут ли сердечно-сосудистые патологии влиять на соотношение Firmicutes/Bacteroidetes.

5. Короткоцепочечные жирные кислоты и сердечно-сосудистые факторы риска

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) являются продуктами ферментации неперевариваемых углеводов кишечной микробиотой в пищеварительном тракте человека [124]. Среди них пропионат и бутират, по-видимому, играют наиболее важную роль в укреплении здоровья [125]. SCFAs всасываются путем диффузии или через GPR41 и GPR43 в кишечнике [126]. Нормальный эпителий толстой кишки получает 60-70% своей энергии из бутирата [127]. Пропионат транспортируется в печень и используется в качестве предшественника для глюконеогенеза, липонеогенеза и синтеза белка [128], в то время как ацетат может быть использован в качестве субстрата для липогенеза и глюконеогенеза [125, 129]. SCFAs могут также воздействовать на печень, снижая выработку глюкозы в печени и накопление липидов посредством активации AMPK [126]. SCFAs могут напрямую подавать сигналы в жировую ткань через GPR43/GPR41 и усиливать адипогенез и выработку разобщающего белка-1, одновременно сдерживая липолиз и воспаление [126]. Кроме того, SCFAs могут воздействовать на мозг через GPR41, а также стимулировать выработку гормонов сытости (глюкагоноподобный пептид 1 и пептид YY) [126]. В исследовании Frost G. и соавт. было показано, что ацетат накапливается в гипоталамусе и индуцирует активацию ацетил-кофермента карбоксилазы А (ACC), вызывая изменение профиля экспрессии регуляторных нейропептидов и приводя к подавлению аппетита [130].

В этом обзоре мы подчеркнули тот факт, что некоторые бактерии, связанные с определенными факторами риска, участвуют в производстве SCFAs (рис. 2).

Рисунок 2. Потенциал продукции короткоцепочечных жирных кислот перечисленными бактериями и их связь с определенными сердечно-сосудистыми факторами риска.

6. Резюме

В этом обзоре мы обсудили, почему определенные микробы встречаются у людей и как они могут влиять на сердечно-сосудистую систему хозяина в норме и при болезни, особенно в контексте модифицируемых и немодифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска.

Мы выявили множество бактерий, которые связаны с факторами риска и ответственны за конкретные заболевания; однако основной вывод заключается в том, что наиболее важным фактором является состав микробиома всего кишечника и изменения в нем. Обычно предполагается, что соотношение Firmicutes/Bacteroidetes является индикатором дисбактериоза кишечника, и одно исследование показало его увеличение при избыточном весе и ожирении, а также его изменения в зависимости от старения и пола. Кроме того, мы подчеркнули тот факт, что некоторые бактерии, связанные с сердечно-сосудистыми факторами риска, участвуют в производстве SCFAs. Несмотря на огромные знания о факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и кишечном микробиоме, некоторые влияния, взаимозависимости и отношения до сих пор полностью не выяснены. Поэтому следует проводить исследования, основанные на большей популяции, с использованием передовых, новых методов «омики».

7. Будущая область исследований

Важно знать, что состав микробиома кишечника подвержен многим факторам, отличным от тех, которые описаны в этой рукописи, например, лекарствам, диете [131] и факторам окружающей среды (температура, привычки, загрязнение). Кроме того, до сих пор до конца не выяснено, являются ли изменения в микробиоме причиной или следствием сердечно-сосудистых заболеваний. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы проспективные когортные исследования больших популяций, изучающие состав микробиома кишечника до и после начала заболевания. Другим важным аспектом является включение анализа микробиома в рандомизированные контролируемые исследования. В будущем особые преимущества могут быть получены в результате интервенционных исследований по модификации факторов сердечно-сосудистого риска путем трансплантации микробиоты.

В связи с тем фактом, что многие механизмы, касающиеся микробиоты кишечника, описанные в этой рукописи, были протестированы только на животных моделях, значение этих явлений должно быть задокументировано и на человеческих моделях, с акцентом на особенности микробиоты кишечника у отдельных видов.

Дополнительная информация

1. Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания
2. Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ACVD)
3. Кишечный микробиом, атеросклероз и кальцификация сосудов
4. Пробиотики и атеросклероз
5. Микробиота кишечника и фиброз органов
6. Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
7. Кишечный микробиом как диагностический инструмент при ССЗ
8. Кишечный микробиом и ишемическая болезнь сердца (ИБС)
9. Микрофлора, ТМАО и атеросклероз
10. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
11. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника
12. Триметиламин N-оксид, вырабатываемый кишечной микробиотой, ассоциируется с воспалением сосудов
13. Микробиота кишечника и ее влияние на развитие атеросклероза и сопутствующих  сердечно-сосудистых заболеваний
14. Пробиотики и атеросклероз
15. Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
16. Бактерии из рода Bilophila могут снизить риск ССЗ за счет предотвращения образования ТМАО
17. Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики

Литература

1. Roth, G.A.; Mensah, G.A.; Johnson, C.O.; Addolorato, G.; Ammirati, E.; Baddour, L.M.; Barengo, N.C.; Beaton, A.Z.; Benjamin, E.J.; Benziger, C.P.; et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990–2019: Update from the GBD 2019 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2020, 76, 2982–3021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Nichols, M.; Townsend, N.; Scarborough, P.; Rayner, M. Cardiovascular disease in Europe: Epidemiological update. Eur. Heart J. 2013, 34, 3028–3034. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Available online: http://www.ehes.info/manuals/national_manuals/national_manual_Poland_PL.pdf (accessed on 17 August 2021).
4. Al-Kindi, S.G.; Brook, R.D.; Biswal, S.; Rajagopalan, S. Environmental determinants of cardiovascular disease: Lessons learned from air pollution. Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 656–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Brown, J.C.; Gerhardt, T.E.; Kwon, E. Risk Factors For Coronary Artery Disease. StatPearls 2021. Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119297/ (accessed on 17 August 2021).
6. Stokes, J., 3rd; Kannel, W.B.; Dawber, T.R.; Kagan, A.; Revotskie, N. Factors of risk in the development of coronary heart disease-six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann. Intern. Med. 1961, 55, 33–50. [Google Scholar]
7. Townsend, N.; Wilson, L.; Bhatnagar, P.; Wickramasinghe, K.; Rayner, M.; Nichols, M. Cardiovascular disease in Europe: Epidemiological update 2016. Eur. Heart J. 2016, 37, 3232–3245. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Li, X.; Liu, L.; Cao, Z.; Li, W.; Li, H.; Lu, C.; Yang, X.; Liu, Y. Gut microbiota as an “invisible organ” that modulates the function of drugs. Biomed. Pharmacother. 2020, 121, 109653. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut microbiota: The neglected endocrine organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Kayama, H.; Okumura, R.; Takeda, K. Interaction Between the Microbiota, Epithelia, and Immune Cells in the Intestine. Annu Rev. Immunol. 2020, 38, 23–48. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Xu, J.; Gordon, J.I. Honor thy symbionts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100, 10452–10459. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Chow, J.; Lee, S.M.; Shen, Y.; Khosravi, A.; Mazmanian, S.K. Host-bacterial symbiosis in health and disease. Adv. Immunol. 2010, 107, 243–274. [Google Scholar]
17. Witkowski, M.; Weeks, T.L.; Hazen, S.L. Gut Microbiota and Cardiovascular Disease. Circ. Res. 2020, 127, 553–570. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Battson, M.L.; Lee, D.M.; Weir, T.L.; Gentile, C.L. The gut microbiota as a novel regulator of cardiovascular function and disease. J. Nutr. Biochem. 2018, 56, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Koliada, A.; Syzenko, G.; Moseiko, V.; Budovska, L.; Puchkov, K.; Perederiy, V.; Gavalko, Y.; Dorofeyev, A.; Romanenko, M.; Tkach, S.; et al. Association between body mass index and Firmicutes/Bacteroidetes ratio in an adult Ukrainian population. BMC Microbiol. 2017, 17, 120. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Khan, M.J.; Gerasimidis, K.; Edwards, C.A.; Shaikh, M.G.J. Role of gut microbiota in the aetiology of obesity: Proposed mechanisms and review of the literature. Obesity 2016, 2016, 7353642. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013, 341, 1241214. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Nicolucci, A.C.; Hume, M.P.; Martínez, I.; Mayengbam, S.; Walter, J.; Reimer, R.A. Prebiotics Reduce Body Fat and Alter Intestinal Microbiota in Children Who Are Overweight or With Obesity. Gastroenterology 2017, 153, 711–722. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Gomes, A.C.; Hoffmann, C.; Mota, J.F. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Rev. Gut Microbes 2018, 9, 308–325. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Fu, J.; Bonder, M.J.; Cenit, M.C.; Tigchelaar, E.F.; Maatman, A.; Dekens, J.A.; Brandsma, E.; Marczynska, J.; Imhann, F.; Weersma, R.K.; et al. The Gut Microbiome Contributes to a Substantial Proportion of the Variation in Blood Lipids. Circ. Res. 2015, 117, 817–824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Gérard, P.; Lepercq, P.; Leclerc, M.; Gavini, F.; Raibaud, P.; Juste, C. Bacteroides sp. strain D8, the first cholesterol-reducing bacterium isolated from human feces. Appl. Environ. Microbiol. 2007, 73, 5742–5749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Freier, T.A.; Beitz, D.C.; Li, L.; Hartman, P.A. Characterization of Eubacterium coprostanoligenes sp. nov., a cholesterol-reducing anaerobe. Int. J. Syst. Bacteriol. 1994, 44, 137–142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Lye, H.S.; Rusul, G.; Liong, M.T. Removal of cholesterol by lactobacilli via incorporation and conversion to coprostanol. J. Dairy Sci. 2010, 93, 1383–1392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Wu, Y.; Zhang, Q.; Ren, Y.; Ruan, Z. Effect of probiotic Lactobacillus on lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. PLoS ONE 2017, 12, e0178868. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Schaafsma, G.; Meuling, W.J.A.; Van Dokkum, W.; Bouley, C. Effects of a milk product, fermented by Lactobacillus acidophilus and with fructo-oligosaccharides added, on blood lipids in male volunteers. Eur. J. Clin. Nutr. 1998, 52, 436–440. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Bertolami, M.C.; Faludi, A.A.; Batlouni, M. Evaluation of the effects of a new fermented milk product (Gaio) on primary hypercholesterolemia. Eur. J. Clin. Nutr. 1999, 53, 97–101. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Ruscica, M.; Pavanello, C.; Gandini, S.; Macchi, C.; Botta, M.; Dall’Orto, D.; Del Puppo, M.; Bertolotti, M.; Bosisio, R.; Mombelli, G.; et al. Nutraceutical approach for the management of cardiovascular risk—A combination containing the probiotic Bifidobacterium longum BB536 and red yeast rice extract: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr. J. 2019, 18, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Rebolledo, C.; Cuevas, A.; Zambrano, T.; Acuña, J.J.; Jorquera, M.A.; Saavedra, K.; Martínez, C.; Lanas, F.; Serón, P.; Salazar, L.A.; et al. Bacterial Community Profile of the Gut Microbiota Differs between Hypercholesterolemic Subjects and Controls. Biomed. Res. Int. 2017, 2017, 8127814. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Just, S.; Mondot, S.; Ecker, J.; Wegner, K.; Rath, E.; Gau, L.; Streidl, T.; Hery-Arnaud, G.; Schmidt, S.; Lesker, T.R.; et al. The gut microbiota drives the impact of bile acids and fat source in diet on mouse metabolism. Microbiome 2018, 6, 134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Jones, M.L.; Martoni, C.J.; Prakash, S. Cholesterol lowering and inhibition of sterol absorption by Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: A randomized controlled trial. Eur. J. Clin. Nutr. 2012, 66, 1234–1241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Savin, Z.; Kivity, S.; Yonath, H.; Yehuda, S. Smoking and the intestinal microbiome. Arch. Microbiol. 2018, 200, 677–684. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Nolan-Kenney, R.; Wu, F.; Hu, J.; Yang, L.; Kelly, D.; Li, H.; Jasmine, F.; Kibriya, M.G.; Parvez, F.; Shaheen, I.; et al. The association between smoking and gut microbiome in Bangladesh. Nicotine Tob. Res. 2020, 22, 1339–1346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Lee, S.H.; Yun, Y.; Kim, S.J.; Lee, E.J.; Chang, Y.; Ryu, S.; Shin, H.; Kim, H.L.; Kim, H.N.; Lee, J.H. Association between Cigarette Smoking Status and Composition of Gut Microbiota: Population-Based Cross-Sectional Study. J. Clin. Med. 2018, 7, 282. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Stewart, C.J.; Auchtung, T.A.; Ajami, N.J.; Velasquez, K.; Smith, D.P.; De La Garza, R., 2nd; Salas, R.; Petrosino, J.F. Effects of tobacco smoke and electronic cigarette vapor exposure on the oral and gut microbiota in humans: A pilot study. PeerJ 2018, 6, e4693. [Google Scholar] [CrossRef]
39. McLean, C.; Jun, S.; Kozyrskyj, A. Impact of maternal smoking on the infant gut microbiota and its association with child overweight: A scoping review. World J. Pediatr. 2019, 15, 341–349. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Clarke, S.F.; Murphy, E.F.; O’Sullivan, O.; Lucey, A.J.; Humphreys, M.; Hogan, A.; Hayes, P.; O’Reilly, M.; Jeffery, I.B.; Wood-Martin, R.; et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut 2014, 63, 1913–1920. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Barton, W.; Penney, N.C.; Cronin, O.; Garcia-Perez, I.; Molloy, M.G.; Holmes, E.; Shanahan, F.; Cotter, P.D.; O’Sullivan, O. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut 2018, 67, 625–633. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Mailing, L.J.; Allen, J.M.; Buford, T.W.; Fields, C.J.; Woods, J.A. Exercise and the Gut Microbiome: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms, and Implications for Human Health. Exerc. Sport Sci. Rev. 2019, 47, 75–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Morita, E.; Yokoyama, H.; Imai, D.; Takeda, R.; Ota, A.; Kawai, E.; Hisada, T.; Emoto, M.; Suzuki, Y.; Okazaki, K. Aerobic Exercise Training with Brisk Walking Increases Intestinal Bacteroides in Healthy Elderly Women. Nutrients 2019, 11, 868. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Motiani, K.K.; Collado, M.C.; Eskelinen, J.J.; Virtanen, K.A.; Löyttyniemi, E.; Salminen, S.; Nuutila, P.; Kalliokoski, K.K.; Hannukainen, J.C. Exercise Training Modulates Gut Microbiota Profile and Improves Endotoxemia. Med. Sci. Sports Exerc. 2020, 52, 94–104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Mariat, D.; Firmesse, O.; Levenez, F.; Guimarăes, V.; Sokol, H.; Doré, J.; Corthier, G.; Furet, J.P. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbota changes with age. BMC Microbiol. 2009, 9, 123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Odamaki, T.; Kato, K.; Sugahara, H.; Hashikura, N.; Takahashi, S.; Xiao, J.Z.; Abe, F.; Osawa, R. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: A cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016, 16, 90. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Kato, K.; Odamaki, T.; Mitsuyama, E.; Sugahara, H.; Xiao, J.Z.; Osawa, R. Age-Related Changes in the Composition of Gut Bifidobacterium Species. Curr. Microbiol. 2017, 74, 987–995. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Wang, F.; Yu, T.; Huang, G.; Cai, D.; Liang, X.; Su, H.; Zhu, Z.; Li, D.; Yang, Y.; Shen, P.; et al. Gut microbiota community and its assembly associated with age and diet in Chinese centenarians. J. Microbiol. Biotechnol. 2015, 25, 1195–1204. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Salazar, N.; Arboleya, S.; Fernández-Navarro, T.; de Los Reyes-Gavilán, C.G.; Gonzalez, S.; Gueimonde, M. Age-Associated Changes in Gut Microbiota and Dietary Components Related with the Immune System in Adulthood and Old Age: A Cross-Sectional Study. Nutrients 2019, 11, 1765. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Takagi, T.; Naito, Y.; Inoue, R.; Kashiwagi, S.; Uchiyama, K.; Mizushima, K.; Tsuchiya, S.; Dohi, O.; Yshida, N.; Kamada, K.; et al. Differences in gut microbiota associated with age, sex, and stool consistency in healthy Japanese subjects. J. Gastroenterol. 2019, 54, 53–63. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Dominianni, C.; Sinha, R.; Goedert, J.J.; Pei, Z.; Yang, L.; Hayes, R.B. Sex, body mass index, and dietary fiber intake influence the human gut microbiome. PLoS ONE 2015, 10, e0124599. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Li, M.; Wang, B.; Zhang, M.; Rantalainen, M.; Wang, S.; Zhou, H.; Zhang, Y.; Shen, J.; Pang, X.; Zhang, M.; et al. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 2117–2122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Mueller, S.; Saunier, K.; Hanisch, C.; Norin, E.; Alm, L.; Midtvedt, T.; Cresci, A.; Silvi, S.; Orpianesi, C.; Verdenelli, M.C.; et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: A cross-sectional study. Appl. Environ. Microbiol. 2006, 72, 1027–1033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Haro, C.; Rangel-Zúñiga, O.A.; Alcalá-Díaz, J.F.; Gómez-Delgado, F.; Pérez-Martínez, P.; Delgado-Lista, J.; Quintana-Navarro, G.M.; Landa, B.B.; Navas-Cortés, J.A.; Tena-Sempere, M.; et al. Intestinal microbiota is influenced by gender and body mass index. PLoS ONE 2016, 11, e0154090. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Schnorr, S.L.; Candela, M.; Rampelli, S.; Centanni, M.; Consolandi, C.; Basaglia, G.; Turroni, S.; Biagi, E.; Peano, C.; Severgnini, M.; et al. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat. Commun. 2014, 5, 3654. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Kopp, W. How Western Diet And Lifestyle Drive The Pandemic Of Obesity And Civilization Diseases. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019, 12, 2221–2236. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Koliaki, C.; Liatis, S.; Kokkinos, A. Obesity and cardiovascular disease: Revisiting an old relationship. Metabolism 2019, 92, 98–107. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Duca, F.A.; Lam, T.K. Gut microbiota, nutrient sensing and energy balance. Diabetes Obes. Metab. 2014, 16, 68–76. [Google Scholar] [CrossRef]
60. De Backer, G.; Ambrosioni, E.; Borch-Johnsen, K.; Brotons, C.; Cifkova, R.; Dallongeville, J.; Ebrahim, S.; Faergeman, O.; Graham, I.; Mancia, G.; et al. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice: (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev. Reh. 2003, 10, 1–78. [Google Scholar]
61. Wong, N.D. Epidemiological studies of CHD and the evolution of preventive cardiology. Nat. Rev. Cardiol. 2014, 11, 276–289. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Leong, K.S.W.; Jayasinghe, T.N.; Derraik, J.G.B.; Albert, B.B.; Chiavaroli, V.; Svirskis, D.M.; Beck, K.L.; Conlon, C.A.; Jiang, Y.; Schierding, W.; et al. Protocol for the Gut Bugs Trial: A randomised double-blind placebo-controlled trial of gut microbiome transfer for the treatment of obesity in adolescents. BMJ Open 2019, 9, e026174. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Park, S.; Bae, J.H. Probiotics for weight loss: A systematic review and meta-analysis. Nutr. Res. 2015, 35, 566–575. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Suzumura, E.A.; Bersch-Ferreira, A.C.; Torreglosa, C.R.; da Silva, J.T.; Coqueiro, A.Y.; Kuntz, M.G.F.; Chrispim, P.P.; Weber, B.; Cavalcanti, A.B. Effects of oral supplementation with probiotics or synbiotics in overweight and obese adults: A systematic review and meta-analyses of randomized trials. Nutr. Rev. 2019, 77, 430–450. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017, 19, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Schwiertz, A.; Taras, D.; Schafer, K.; Beijer, S.; Bos, N.A.; Donus, C.; Hardt, P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity 2010, 18, 190–195. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Chen, X.F.; Chen, X.; Tang, X. Short-chain fatty acid, acylation and cardiovascular diseases. Clin. Sci. 2020, 134, 657–676. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Poll, B.G.; Xu, J.; Jun, S.; Sanchez, J.; Zaidman, N.A.; He, X.; Lester, L.; Berkowitz, D.E.; Paolocci, N.; Gao, W.D.; et al. Acetate, a Short-Chain Fatty Acid, Acutely Lowers Heart Rate and Cardiac Contractility Along with Blood Pressure. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2021, 377, 39–50. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Pluznick, J.L.; Protzko, R.J.; Gevorgyan, H.; Peterlin, Z.; Sipos, A.; Han, J.; Brunet, I.; Wan, L.X.; Rey, F.; Wang, T.; et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 4410–4415. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Bartolomaeus, H.; Balogh, A.; Yakoub, M.; Homann, S.; Markó, J.; Höges, S.; Tsvetkov, D.; Krannichz, A.; Wundersitz, S.; Avery, E.G.; et al. Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects From Hypertensive Cardiovascular Damage. Circulation 2019, 139, 1407–1421. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Aguilar, E.C.; Leonel, A.J.; Teixeira, L.G.; Silva, A.R.; Silva, J.F.; Pelaez, J.M.; Capettini, L.S.; Lemos, V.S.; Santos, R.A.; Alvarez-Leite, J.I. Butyrate impairs atherogenesis by reducing plaque inflammation and vulnerability and decreasing NFkappaB activation. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 606–613. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Chen, Y.; Du, J.; Zhao, Y.T.; Zhang, L.; Lv, G.; Zhuang, S.; Qin, G.; Zhao, T.C. Histone deacetylase (HDAC) inhibition improves myocardial function and prevents cardiac remodeling in diabetic mice. Cardiovasc. Diabetol. 2015, 14, 99. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Wei, F.; Lamichhane, S.; Orešič, M.; Hyötyläinen, T. Lipidomes in health and disease: Analytical strategies and considerations. TrAC Trends Anal. Chem. 2019, 120, 115664. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Lamichhane, S.; Sen, P.; Alves, M.A.; Ribeiro, H.C.; Raunioniemi, P.; Hyötyläinen, T.; Orešič, M. Linking Gut Microbiome and Lipid Metabolism: Moving beyond Associations. Metabolites 2021, 11, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Tran, T.T.; Postal, B.G.; Demignot, S.; Ribeiro, A.; Osinski, C.; Pais de Barros, J.P.; Blachnio-Zabielska, A.; Leturque, A.; Rousset, M.; Ferré, P.; et al. Short Term Palmitate Supply Impairs Intestinal Insulin Signaling via Ceramide Production. J. Biol. Chem. 2016, 291, 16328–16338. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Iqbal, J.; Hussain, M.M. Intestinal lipid absorption. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009, 296, 1183–1194. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Kenny, D.J.; Plichta, D.R.; Shungin, D.; Koppel, N.; Hall, A.B.; Fu, B.; Vasan, R.S.; Shaw, S.Y.; Vlamakis, H.; Balskus, E.P.; et al. Cholesterol Metabolism by Uncultured Human Gut Bacteria Influences Host Cholesterol Level. Cell Host Microbes 2020, 28, 245–257. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Schoeler, M.; Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr. Metab. Disord. 2019, 20, 461–472. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Liu, Y.; Song, X.; Zhou, H.; Zhou, X.; Xia, Y.; Dong, X.; Zhong, W.; Tang, S.; Wang, L.; Wen, S.; et al. Gut Microbiome Associates with Lipid-Lowering Effect of Rosuvastatin in Vivo. Front. Microbiol. 2018, 9, 530. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Kim, M.; Gu, B.; Madison, M.C.; Song, H.W.; Norwood, K.; Hill, A.A.; Wu, W.J.; Corry, D.; Kheradmand, F.; Diehl, G.E. Cigarette Smoke Induces Intestinal Inflammation via a Th17 Cell-Neutrophil Axis. Front. Immunol. 2019, 10, 75. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Gil-Cruz, C.; Perez-Shibayama, C.; De Martin, A.; Ronchi, F.; van der Borght, K.; Niederer, R.; Onder, L.; Lütge, M.; Novkovic, M.; Nindl, V.; et al. Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy. Science 2019, 366, 881–886. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Li, J.; Zhao, F.; Wang, Y.; Chen, J.; Tao, J.; Tian, G.; Wu, S.; Liu, W.; Cui, Q.; Geng, B.; et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome 2017, 5, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Kelly, T.N.; Bazzano, L.A.; Ajami, N.J.; He, H.; Zhao, J.; Petrosino, J.F.; Correa, A.; He, J. Gut Microbiome Associates With Lifetime Cardiovascular Disease Risk Profile Among Bogalusa Heart Study Participants. Circ. Res. 2016, 119, 956–964. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Liu, Z.; Li, J.; Liu, H.; Tang, Y.; Zhan, Q.; Lai, W.; Ao, L.; Meng, X.; Ren, H.; Xu, D.; et al. The intestinal microbiota associated with cardiac valve calcification differs from that of coronary artery disease. Atherosclerosis 2019, 284, 121–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Shin, J.H.; Sim, M.; Lee, J.Y.; Shin, D.M. Lifestyle and geographic insights into the distinct gut microbiota in elderly women from two different geographic locations. J. Physiol. Anthropol. 2016, 35, 31. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Chmielewski, T.; Kuśmierczyk, M.; Fiecek, B.; Roguska, U.; Lewandowska, G.; Parulski, A.; Cielecka-Kuszyk, J.; Tylewska-Wierzbanowska, S. Tick-borne pathogens Bartonella spp., Borrelia burgdorferi sensu lato, Coxiella burnetii and Rickettsia spp. may trigger endocarditis. Adv. Clin. Exp. Med. 2019, 28, 937–943. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Tun, H.M.; Bridgman, S.L.; Chari, R.; Field, C.J.; Guttman, D.S.; Becker, A.B.; Mandhane, P.J.; Turvey, S.E.; Subbarao, P.; Sears, M.R.; et al. Roles of birth mode and infant gut microbiota in intergenerational transmission of overweight and obesity from mother to ofspring. JAMA Pediatr. 2018, 172, 368–377. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Lavie, C.J.; Ozemek, C.; Carbone, S.; Katzmarzyk, P.T.; Blair, S.N. Sedentary Behavior, Exercise, and Cardiovascular Health. Circ. Res. 2019, 124, 799–815. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Dalton, A.; Mermier, C.; Zuhl, M. Exercise influence on the microbiome-gut-brain axis. Gut Microbes 2019, 10, 555–568. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Mitchell, C.M.; Davy, B.M.; Hulver, M.W.; Neilson, A.P.; Bennett, B.; Davy, K.P. Does Exercise Alter Gut Microbial Composition? A Systematic Review. Med. Sci. Sports Exerc. 2019, 51, 160–167. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Naito, Y.; Uchiyama, K.; Takagi, T. A next-generation beneficial microbe: Akkermansia muciniphila. J. Clin. Biochem. Nutr. 2018, 63, 33–35. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Xu, Y.; Wang, N.; Tan, H.-Y.; Li, S.; Zhang, C.; Feng, Y. Function of Akkermansia muciniphila in Obesity: Interactions With Lipid Metabolism, Immune Response and Gut Systems. Front. Microbiol. 2020, 11, 219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Ashrafian, F.; Behrouzi, A.; Shahriary, A.; Ahmadi Badi, S.; Davari, M.; Khatami, S.; Rahimi Jamnani, F.; Fateh, A.; Vaziri, F.; Siadat, S.D. Comparative study of effect of Akkermansia muciniphila and its extracellular vesicles on toll-like receptors and tight junction. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. 2019, 12, 163–168. [Google Scholar] [PubMed]
96. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Tilg, H.; Moschen, A.R. Microbiota and diabetes: An evolving relationship. Gut 2014, 63, 1513–1521. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Verhaar, B.J.H.; Collard, D.; Prodan, A.; Levels, J.H.M.; Zwinderman, A.H.; Bäckhed, F.; Vogt, L.; Peters, M.J.L.; Muller, M.; Nieuwdorp, M.; et al. Associations between gut microbiota, faecal short-chain fatty acids, and blood pressure across ethnic groups: The HELIUS study. Eur. Heart J. 2020, 41, 4259–4267. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Tamanai-Shacoori, Z.; Smida, I.; Bousarghin, L.; Loreal, O.; Meuric, V.; Fong, S.B.; Bonnaure-Mallet, M.; Jolivet-Gougeon, A. Roseburia spp.: A marker of health? Future Microbiol. 2017, 12, 157–170. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Barcenilla, A.; Pryde, S.E.; Martin, J.C.; Duncan, S.H.; Stewart, C.S.; Henderson, C.; Flint, H.J. Phylogenetic relationships of butyrate-producing bacteria from the human gut. Appl. Environ. Microbiol. 2000, 66, 1654–1661. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Cui, X.; Ye, L.; Li, J.; Jin, L.; Wang, W.; Li, S.; Bao, M.; Wu, S.; Li, L.; Geng, B.; et al. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Sci. Rep. 2018, 8, 635. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Kane, A.E.; Howlett, S.E. Differences in Cardiovascular Aging in Men and Women. Adv. Exp. Med. Biol. 2018, 1065, 389–411. [Google Scholar]
103. Matsumoto, M.; Kurihara, S.; Kibe, R.; Ashida, H.; Benno, Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS ONE 2011, 6, 23652. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Fanning, S.; Hall, L.J.; Cronin, M.; Zomera, A.; MacSharrya, J.; Gouldingd, D.; O’Connell Motherway, M.; Shanahana, F.; Nallya, K.; Dougand, G.; et al. Bifidobacterial surface-exopolysaccharide facilitates commensal-host interaction through immune modulation and pathogen protection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 2108–2113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Maffei, V.J.; Kim, S.; Blanchard, E.; Luo, M.; Jazwinski, S.M.; Taylor, C.M.; Welsh, D.A. Biological Aging and the Human Gut Microbiota. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2017, 72, 1474–1482. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Akuzawa, N.; Kurabayashi, M. Native valve endocarditis due to Escherichia coli infection: A case report and review of the literature. Rev. BMC Cardiovasc. Disord. 2018, 18, 195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Oberbach, A.; Friedrich, M.; Lehmann, S.; Schlichting, N.; Kullnick, Y.; Gräber, S.; Buschmann, T.; Hagl, C.; Bagaev, E. Bacterial infiltration in structural heart valve disease. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2019, 159, 116–124.e4. [Google Scholar]
108. Hayashi, T.; Yamashita, T.; Watanabe, H.; Kami, K.; Yoshida, N.; Tabata, T.; Emoto, T.; Sasaki, N.; Mizoguchi, T.; Irino, Y.; et al. Gut Microbiome and Plasma Microbiome-Related Metabolites in Patients with Decompensated and Compensated Heart Failure. Circ. J. 2018, 83, 182–192. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Monk, J.M.; Lepp, D.; Wu, W.; Pauls, K.P.; Robinson, L.E.; Power, K.A. Navy and black bean supplementation primes the colonic mucosal microenvironment to improve gut health. J. Nutr. Biochem. 2017, 49, 89–100. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Hao, W.; He, Z.; Zhu, H.; Liu, J.; Kwek, E.; Zhao, Y.; Ma, K.Y.; He, W.-S.; Chen, Z.-Y. Sea buckthorn seed oil reduces blood cholesterol and modulates gut microbiota. Food Funct. 2019, 10, 5669–5681. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Zhang, Y.; Gu, Y.; Chen, Y.; Huang, Z.; Li, M.; Jiang, W.; Chen, J.; Rao, W.; Luo, S.; Chen, Y.; et al. Dingxin Recipe IV attenuates atherosclerosis by regulating lipid metabolism through LXR-α/SREBP1 pathway and modulating the gut microbiota in ApoE -/- mice fed with HFD. J. Ethnopharmacol. 2021, 266, 113436. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Waterhouse, M.; Hope, B.; Krause, L.; Morrison, M.; Protani, M.M.; Zakrzewski, M.; Neale, R.E. Vitamin D and the gut microbiome: A systematic review of in vivo studies. Eur. J. Nutr. 2019, 58, 2895–2910. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Pérez-López, F.R.; Larrad-Mur, L.; Kallen, A.; Chedraui, P.; Taylor, H.S. Gender differences in cardiovascular disease: Hormonal and biochemical influences. Reprod. Sci. 2010, 17, 511–531. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Emoto, T.; Yamashita, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Mizoguchi, T.; et al. Analysis of gut microbiota in coronary artery disease patients: A possible link between gut microbiota and coronary artery disease. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 908–921. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Liu, L.; He, X.; Feng, Y. Coronary heart disease and intestinal microbiota. Coron. Artery Dis. 2019, 30, 384–389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Hu, X.F.; Zhang, W.Y.; Wen, Q.; Chen, W.J.; Wang, Z.M.; Chen, J.; Zhu, F.; Liu, K.; Cheng, L.X.; Yang, J.; et al. Fecal microbiota transplantation alleviates myocardial damage in myocarditis by restoring the microbiota composition. Pharmacol. Res. 2019, 139, 412–421. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Alvarez-Sieiro, P.; Montalbán-López, M.; Mu, D.; Kuipers, O.P. Bacteriocins of lactic acid bacteria: Extending the family. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2016, 100, 2939–2951. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Danilo, C.A.; Constantopoulos, E.; McKee, L.A.; Chen, H.; Regan, J.A.; Lipovka, Y.; Lahtinen, S.; Stenman, L.K.; Nguyen, T.-V.V.; Doyle, K.P.; et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420 mitigates the pathological impact of myocardial infarction in the mouse. Benef. Microbes 2017, 8, 257–269. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Bermudez-Brito, M.; Plaza-Díaz, J.; Muñoz-Quezada, S.; Gómez-Llorente, C.; Gil, A. Probiotic mechanisms of action. Ann. Nutr. Metab. 2012, 61, 160–174. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Walejko, J.M.; Kim, S.; Goel, R.; Handberg, E.M.; Richards, E.M.; Pepine, C.J.; Raizada, M.K. Gut microbiota and serum metabolite differences in African Americans and White Americans with high blood pressure. Int. J. Cardiol. 2018, 271, 336–339. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Tsai, H.J.; Tsai, W.C.; Hung, W.C.; Hung, W.W.; Chang, C.C.; Dai, C.Y.; Tsai, Y.C. Gut Microbiota and Subclinical Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Nutrients 2021, 13, 2679. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Mushtaq, N.; Hussain, S.; Zhang, S.; Yuan, L.; Li, H.; Ullah, S.; Wang, Y.; Xu, J. Molecular characterization of alterations in the intestinal microbiota of patients with grade 3 hypertension. Int. J. Mol. Med. 2019, 44, 513–522. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Sawicka-Smiarowska, E.; Bondarczuk, K.; Bauer, W.; Niemira, M.; Szalkowska, A.; Raczkowska, J.; Kwasniewski, M.; Tarasiuk, E.; Dubatowka, M.; Lapinska, M.; et al. Gut Microbiome in Chronic Coronary Syndrome Patients. J. Clin. Med. 2021, 10, 5074. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Velagapudi, V.R.; Hezaveh, R.; Reigstad, C.S.; Gopalacharyulu, P.; Yetukuri, L.; Islam, S.; Felin, J.; Perkins, R.; Borén, J.; Oresic, M.; et al. The gut microbiota modulates host energy and lipid metabolism in mice. Lipid Res. 2010, 51, 1101–1112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. May, K.S.; den Hartigh, L.J. Modulation of Adipocyte Metabolism by Microbial Short-Chain Fatty Acids. Nutrients 2021, 13, 3666. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Scheppach, W. Effects of short chain fatty acids on gut morphology and function. Gut 1994, 35, 35–38. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Wolever, T.M.; Spadafora, P.; Eshuis, H. Interaction between colonic acetate and propionate in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1991, 53, 681–687. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Wolever, T.M.; Brighenti, F.; Royall, D.; Jenkins, A.L.; Jenkins, D.J. Effect of rectal infusion of short chain fatty acids in human subjects. Am. J. Gastroenterol. 1989, 84, 1027–1033. [Google Scholar]
130. Frost, G.; Sleeth, M.L.; Sahuri-Arisoylu, M.; Lizarbe, B.; Cerdan, S.; Brody, L.; Anastasovska, J.; Ghourab, S.; Hankir, M.; Zhang, S.; et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 2014, 5, 3611. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Sawicka-Śmiarowska, E.; Moniuszko-Malinowska, A.; Kamiński, K.A. Which Microbes Like My Diet and What Does It Mean for My Heart? Nutrients 2021, 13, 4146. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!