Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики

Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики

Резюме

Невозможно переоценить важность здорового микробиома. Нарушения его состава могут вызывать множество симптомов, которые могут распространяться на другие органы. Точно так же острые или хронические состояния в других органах могут влиять на состав и физиологию микробиома кишечника. Здесь мы обсуждаем межорганное взаимодействие по оси кишечник – легкое, а также взаимодействие между легкими и ишемической болезнью сердца, а также между сердечно-сосудистыми заболеваниями и микробиомом кишечника. Этот треугольник органов, который также влияет на клинический исход инфекций COVID-19, связан посредством многочисленных рецепторов и эффекторов, включая иммунные клетки и иммуномодулирующие факторы, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и триметламин-N-оксид (ТМАО). Микробиом кишечника играет важную роль в каждом из них, влияя, таким образом, на здоровье легких и сердца, и это взаимодействие происходит в обоих направлениях. Микробиом кишечника может зависеть от перорального приема пробиотиков. С улучшенным пониманием механизмов, ответственных за межорганное взаимодействие, мы можем начать определять, какие требования должен иметь «идеальный» пробиотик и его роль в этом треугольнике.

1. Введение

Микробиом кишечника является решающим фактором для общего здоровья человека, но его связь с широким спектром медицинских и психосоматических состояний сложна. Состав микробиома у здоровых людей сильно различается [1]. Эти индивидуальные различия являются результатом многих факторов, включая диету, генетику, воздействие микробных сообществ и инфекций, а также лекарств [2,3]. Несмотря на различия в составе микробиома, можно распознать общие закономерности, которые примерно коррелируют со статусом здоровья людей и рядом болезненных состояний. Микробиом кишечника может искажаться из-за большого количества состояний и способов их лечения, но искажения микробиома также могут способствовать возникновению или серьезности таких состояний, так что иногда бывает трудно распознать причину и следствие. Микробиом кишечника находится в постоянном прямом взаимодействии с иммунной и нейроэндокринной системами, а также косвенно обменивается информацией с мозгом через блуждающий нерв, помимо доставки питательных веществ и других поступающих в организм соединений в кровоток. Как таковой, он является ключевым игроком, участвующим как в надзоре, так и в смягчении последствий для общей физиологии и здоровья. За исключением временных искажений, индивидуальный микробиом кишечника относительно стабилен примерно с трехлетнего возраста [4]. Таким образом, на протяжении всей жизни метаболическая способность микробиома кишечника индивидуума остается достаточно постоянной, пока рацион питания и состояние здоровья не меняются. Однако на его состав могут влиять патогенные микроорганизмы (бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные), лекарственные средства с преднамеренной или случайной антимикробной активностью или прием непатогенных или пробиотических организмов.

Становится все более очевидным, что микробиом кишечника оказывает серьезное влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы. Коронарный атеросклероз и связанные с ним нарушения функции миокарда являются основными причинами заболеваемости и смертности в западном мире. Признанные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний включают гипертонию, сахарный диабет, курение и неблагоприятный образ жизни. Здесь мы используем термин сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) для описания атеросклеротической коронарной болезни и ее последствий, таких как сердечная недостаточность и тромбоз. Неблагоприятный образ жизни включает в себя особенности питания, которые являются потенциальной мишенью для лечения и профилактики. Было показано, что микробиом кишечника отличается у пациентов с ССЗ и в группах риска ССЗ по сравнению с контролем, хотя причину и следствие не всегда можно разделить. Скорее всего, микробиом кишечника и состояние здоровья хозяина взаимно влияют друг на друга множеством сложных интерактивных способов.

Взаимосвязь между микробиомом кишечника и здоровьем легких была известна в течение некоторого времени, но сильно изменилась во время пандемии COVID-19 [5,6]. Вирус SARS-CoV-2 в первую очередь поражает верхние дыхательные пути, но вызывает серьезные осложнения в легких. У ряда пациентов с COVID-19 от легкой до тяжелой степени микробиом кишечника серьезно нарушен, и это нарушение может сохраняться в течение нескольких месяцев. Как и другие респираторные вирусные инфекции, COVID-19 может сопровождаться желудочно-кишечными симптомами, и вирусная РНК может выявляться в течение продолжительных периодов времени после исчезновения симптомов в стуле инфицированных людей [7]. Нарушение микробиома кишечника в результате инфекций дыхательных путей не обязательно зависит от вируса, активно реплицирующегося в кишечнике, поскольку существуют пути воздействия кишечника через иммунную и нервную системы, которые не только реагируют на микробиом кишечника, но и регулируют его состав. Иммунная регуляция работает в обоих направлениях, воздействуя на микробиомы легких и кишечника. Здоровый состав микробиома кишечника может способствовать более высокой устойчивости к инфекциям дыхательных путей и их симптомам, как это было продемонстрировано для инфекций, вызванных простудой.

Связь между ССЗ и COVID-19 (и другими вирусными инфекциями легких) также очевидна, поскольку как свертывание крови, так и инфекция сердечной ткани являются распространенными осложнениями COVID-19, которые в значительной степени способствуют смертности от этого заболевания. Инфекция SARS-CoV-2 косвенно приводит к повреждению эндотелиальных клеток капилляров, которые способствуют микротромбозу, вызывающему множественное повреждение органов, что является отличительной чертой тяжелой формы COVID-19 [8]. Факторы риска ССЗ, такие как ожирение или диабет, также являются факторами риска увеличения тяжести и смертности COVID-19. Как будет обсуждаться здесь, микробиом кишечника регулирует реакции, связанные с иммунной системой, сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровьем легких, механизмы которых теперь лучше поняты. Это открывает возможность нацеливать пробиотики на здоровье микробиома кишечника, поскольку становится ясно, какие функции в основном отвечают за их пользу для здоровья.

2. Микробиом кишечника и сердечно-сосудистые заболевания.

Хорошо известно, что существует связь между микробиомом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наиболее подробные сведения о микробиоме кишечника человека получены в результате метагеномных исследований. Посредством глубокого секвенирования или метагеномики дробовика определяется последовательность всей микробной ДНК в данном образце. Метагеномное (дробовое) секвенирование использовалось для определения нормального (здорового) микробиома кишечника [9]. Такая работа проиллюстрировала, что существуют огромные различия между людьми, даже несмотря на то, что метод страдает недостаточной глубиной секвенирования бактериального сообщества, так что малочисленные виды, вероятно, будут упущены. Микробиом человека чаще изучают путем секвенирования фрагмента гена 16S рРНК, амплифицированного с помощью ПЦР с использованием «универсальных» праймеров. Последовательности этих коротких фрагментов 16S раскрывают гораздо меньше информации об организме, чем секвенирование дробовика, поэтому часто невозможно определить точный вид.

В ряде исследований были определены последовательности микробиома стула у пациентов с ССЗ, часто путем сравнения пациентов с ССЗ со здоровыми контрольными группами. В доступной литературе существуют значительные различия между популяциями пациентов, а также исходы, но в широких масштабах, при отсутствии заболевания, в кишечнике человека преобладают представители типа Bacteroidetes, за которыми следуют Firmicutes, в то время как протеобактерии (Proteobacteria) и актинобактерии (Actinobacteria) присутствуют в гораздо меньшем количестве. Бактериальный тип может представлять сотни видов, некоторые из которых можно найти в кишечнике человека, которые обладают широким спектром «функций микробиома». Даже внутри вида (на другом конце спектра точности описания микробиома) отдельные штаммы все еще могут значительно различаться по своим свойствам. Например, геномы штаммов Escherichia coli могут различаться по размеру на миллионы пар оснований, и этот вид содержит как комменсальные, так и патогенные штаммы. Таким образом, даже если будут определены доминирующие типы, фактические виды и их функциональные характеристики могут значительно различаться у разных особей.

При сравнении случаев ССЗ со здоровыми контрольными группами в большинстве метагеномных исследований сообщалось об увеличении численности Firmicutes и Bacteroidetes и снижении количества Roseburia (R. intestinalis) или Faecalibacterium (F. prausnitzii) в случаях ССЗ, хотя исследования, зависящие от 16S, не всегда сообщали об этих различиях [10]. Кроме того, в пределах Firmicutes часто Lactobacillales, включая виды Lactobacillus, Enterococcus и Streptococcus, часто встречаются в большем количестве у пациентов с ССЗ.

Уменьшение видового разнообразия микробиома считается риском для здоровья, и было обнаружено, что сокращение видового разнообразия связано с ССЗ. Уменьшение численности по крайней мере некоторых представителей типа Bacteroides часто наблюдается у пациентов с ССЗ, особенно у пациентов с риском ожирения, диабета и гипертонии. У пациентов с ССЗ иногда наблюдается повышенное количество грамотрицательных патогенов.

Были предложены два основных механизма участия микробиома кишечника в сердечно-сосудистых заболеваниях; они не исключают друг друга. Первый зависит от образования триметиламин-N-оксида (ТМАО), а второй - от образования короткоцепочечных жирных кислот (SCFA).

ТМАО входит в состав некоторых продуктов (например, красного мяса, яиц, молочных продуктов и морской рыбы). Около трех четвертей потребленного ТМАО секретируется с мочой в течение 24 часов [11], в то время как примерно одна треть восстанавливается в кишечнике до триметиламина (ТМА) бактериальной ТМАО-редуктазой [12]. ТМА - это газ с запахом рыбы, который быстро адсорбируется и окисляется печенью до ТМАО с помощью монооксигеназы 3 (FMO3). ТМА также может вырабатываться кишечными бактериями за счет использования пищевых четвертичных аминов, таких как фосфатидилхолин (лецитин), холин и L-карнитин. Основным источником ТМАО в организме является ТМА, вырабатываемый кишечными бактериями из холина и карнитина пищевого происхождения.

Существует четкая корреляция между уровнями ТМАО в плазме и риском сердечно-сосудистых заболеваний или тромботических заболеваний [13,14]. Уровни ТМАО также коррелируют с ожирением [14]. Метаанализ 19 исследований пришел к выводу, что повышенные уровни ТМАО связаны с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [15]. Из всех механистических объяснений того, как микробиом кишечника может влиять на сердечные заболевания, действие ТМАО было описано как «первая потенциально прямая связь между микробиотой кишечника и атеросклеротическим заболеванием сердца» [16].

Другая хорошо известная механистическая связь между микробиомом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями - это производство SCFA, которые образуются при ферментации пищевых волокон бактериями. В частности, считается, что бутират способствует здоровью кишечника, поскольку он стимулирует целостность эпителия кишечника. Когда эпителий кишечника поврежден, бактериальный липополисахарид (ЛПС, также называемый эндотоксином) может просачиваться и попадать в кровоток (эндотоксемия), где он обладает мощной провоспалительной активностью. Временная эндотоксемия является нормальным явлением после приема пищи с высоким содержанием жиров, которая возникает, когда ЛПС совместно с жирами транспортируется через оболочку кишечника [17]. Такой ЛПС быстро удаляется из кровотока за счет специфических связывающих белков, которые транспортируют его в печень. Однако хроническая эндотоксемия, в результате того, что несколько неточно называют «дырявым кишечником», приводит к постоянной стадии воспаления слабой степени в результате эндотоксемии, с негативными последствиями для общего состояния здоровья, включая повышенный риск диабета 2 типа и ССЗ [18,19]. Бутират, вырабатываемый «хорошими» кишечными бактериями, способствует регенерации барьера эпителия кишечника, уменьшая утечку ЛПС [20].

Диета с низким содержанием клетчатки приводит к микробному дисбиозу и снижению продукции SCFA бактериями - состояниям, которые могут привести к хроническому воспалительному и эндотоксемическому состоянию, которое связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Диета с высоким содержанием жиров также может быть нездоровой, при этом липемия и ожирение также связаны с эндотоксемией. Более того, низкое потребление клетчатки и высокое потребление сахара связаны с повышенной гликемией и часто с ожирением или диабетом, которые являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. То, что кишечные бактерии могут улучшить диабетическое состояние, было показано с помощью фекальной трансплантации: когда кишечная микробиота, полученная от недиабетического донора, трансплантируется диабетику, она улучшает метаболизм глюкозы, по крайней мере временно, как было подтверждено в систематическом обзоре [21].

SCFAs в основном продуцируются в толстой кишке бактериями, которые расщепляют углеводы, богатые пищевыми волокнами, которые не могут быть переварены хозяином [20]. Общий оздоровительный эффект пищевых волокон широко признан и подтвержден метаанализами [22]. Бактерии толстой кишки продуцируют смесь SCFA с приблизительно 15% бутирата [20], что приводит к слабокислому pH просвета толстой кишки. Бутират стал центром внимания, так как он продуцируется обычными кишечными бактериями [20,23] и стимулирует целостность эпителия кишечника, стимулируя восстановление любых локальных повреждений слизистой оболочки кишечника [20,23]. Роль бактерий, продуцирующих бутират, в целостности кишечника также согласуется с наблюдениями о том, что воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), хроническое состояние, обычно сопровождающееся дисбактериозом, связано с низким уровнем продукции SCFA / бутирата в кишечнике и может быть улучшено с помощью добавок SCFA [ 20]. Действительно, переход с диеты с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жиров на диету с низким содержанием клетчатки и высоким содержанием жиров приводит к увеличению маркеров воспаления в сыворотке крови, а диета с низким содержанием клетчатки приводит к снижению уровня бутирата в кишечнике [24]. Ряд распространенных видов бактерий кишечника способны продуцировать бутират, из которых наиболее важными в количественном отношении являются Faecalibacterium prausnitzii и Eubacterium rectale (оба представителя Clostridia, Firmicutes). Каждый из них может составлять от 5 до 10% здорового микробиома кишечника [25]. Различия в количестве этих и других Firmicutes, которые потенциально могут продуцировать бутират, были показаны между пациентами с ССЗ и контрольной группой. Сообщество кишечных бактерий образует сложную метаболическую сеть, так что изобилие одной функциональной группы может влиять на другие группы. Таким образом, на присутствие бутират-продуцирующих бактерий можно влиять, манипулируя численностью других, таких как бифидобактерии, как было показано в экспериментах по ферментации смешанных культур [26,27].

Чтобы усложнить взаимодействие между сердцем и кишечником, сердечная дисфункция может нарушить функции кишечника и вызвать негерметичность кишечника, что приводит к эндотоксемии, которая затем снова негативно влияет на сердце. Ишемия кишечника может развиваться в результате повышенного венозного давления в кишечнике и снижения кровотока [28]. Возникающие в результате изменения в физиологии кишечника (например, секреция натрия и поглощение электролитов) могут затем повлиять на функцию и состав микробиома кишечника, и при наличии таких петель обратной связи может быть трудно выявить причину и следствие, но измененный микробиом кишечника часто сопровождает хроническую сердечную недостаточность.

3. Микробиом кишечника и здоровье легких

Во время эмбрионального развития и кишечник, и легкие формируются из одной и той же примитивной передней кишки. После рождения оба органа функционируют как слизистый барьер между более глубокими тканями и внешней средой, и оба они должны держать под контролем местные популяции микроорганизмов; в то же время они должны пропускать необходимые питательные вещества (кишечник) и газы (легкие) [29]. Развивающийся плод уже потенциально подвергается воздействию микробиома, хотя это обсуждается [30]. Несмотря на это, сразу после рождения и легкие, и кишечник колонизируются ранним микробиомом, который, с точки зрения доминирующего бактериального типа, в обоих органах на этом этапе похож друг на друга [29,31].

Начиная с определенного возраста, в здоровом состоянии легкие являются домом для определенного микробиома, в котором доминируют бактериальные типы Bacteroidetes и Firmicutes, как и микробиом кишечника, хотя доминирующие роды и виды могут различаться между этими органами. Однако кишечник содержит по меньшей мере на миллион больше бактериальных клеток на грамм ткани, чем легкие [29]. Эти органы чувствуют и взаимодействуют со своим нормальным микробиомом, и механизм, лежащий в основе этого взаимодействия хозяина и микроба, то, как кишечник и легкие реагируют на патогены и как они восстанавливают временные повреждения, поразительно схожи. Слизистая оболочка кишечника и дыхательных путей патрулируется циркулирующими лимфоцитами, которые служат прямой иммунологической связью между двумя органами, поскольку эти клетки не остаются на месте. Любое воздействие специфических антигенов ощущается местными дендритными клетками, которые формируют будущие иммунные реакции, такие как Т-хелперные клетки 1-го типа (Th1) по сравнению с Th2-реакцией, и оказывают длительное воздействие на здоровье и болезни, в которых соответствующие микробиомы играют ключевую роль. Перекрестные помехи, посредством которых эти органы «общаются», называют «осью кишечник – легкие».

Большая часть межорганных связей между кишечником и легкими происходит через кровоток. Иммунные реакции, оказывающие межорганизменное действие, включают активированные антителами Т-лимфоциты, которые реагируют на локальное присутствие патогенов и токсинов, а также противовоспалительные цитокины (глюкокортикоиды), которые вырабатываются для ограничения воспалительной реакции только до необходимого уровня [32]. Глюкокортикоиды (GCs) обычно обладают противовоспалительными функциями (противовоспалительный препарат дексаметазон является синтетическим глюкокортикоидом). GCs вырабатываются не только надпочечниками, но и в меньших количествах эпителием кишечника и легких, где они подавляют местные реакции иммунных клеток, чтобы избежать чрезмерной реакции после срабатывания триггера. Когда провоспалительный фактор некроза опухоли (TNF) вырабатывается в кишечнике, он одновременно стимулирует выработку GCs, тем самым инициируя «тормоз», который обеспечивает сбалансированный воспалительный ответ [32]. Как иммунологическая защита, так и противовоспалительные «тормоза» выходят за пределы локально инфицированной области и обеспечивают перекрестные помехи между кишечником и легкими. Кроме того, SCFAs, вырабатываемые в кишечнике, попадают в легкие через кровоток, где они могут улучшить здоровье клеток легких так же, как и в кишечнике. SCFAs связаны с рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs), которые экспрессируются на различных типах клеток; GPCRs также связаны с системами передачи сигналов, что объясняет, как SCFAs могут оказывать множественные эффекты в зависимости от тканей и типов клеток. Это рассматривается более подробно в другом месте [33].

Очевидно, что и кишечник, и легкие могут быть заражены патогенами, и инфекция в одном из органов может повлиять на здоровье другого. Микробные сообщества, обитающие в кишечном тракте, могут измениться в результате респираторного заболевания, и аналогичным образом изменения в микробиоме кишечника могут повлиять на восприимчивость легких к инфекции. Вирусные и бактериальные респираторные инфекции могут привести к дисбактериозу и кишечным симптомам [34]. В качестве примера эффектов в противоположном направлении можно привести влияние микробиома кишечника на частоту или тяжесть инфекций дыхательных путей [35]. Это обозначено пунктирными стрелками на рисунке 1.

Рисунок 1. Взаимосвязь здоровья легких, сердечно-сосудистой системы и здоровья кишечника. Пунктирные стрелки указывают на межорганизационные эффекты местных острых инфекций. Белый треугольник показывает основные хронические заболевания, а в темном треугольнике перечислены некоторые ключевые эффекторы, которые обеспечивают связь. RAAS (RAS) - Ренин–ангиотензин–альдостероновая система; ANG – Ангиотензин.

Как указано выше, присутствие патогенов замечают иммунные клетки в любом органе. Локально это распознавание в основном является результатом связывания ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMPs) с рецепторами распознавания паттернов (PRRs). Эти PRRs, такие как Toll-подобные рецепторы (TLRs), действуют как основные «разведчики», которые инициируют врожденный иммунный ответ при обнаружении патогена. Эта мощная ветвь иммунной системы распознает консервативные мотивы в макромолекулах, таких как РНК или ЛПС, но также реагирует на сигналы, испускаемые некротическими клетками-хозяевами; в конце концов, инфекция сопровождается повреждением клеток, и даже при отсутствии патогена поврежденные клетки могут быть вредными и должны быть устранены. TLRs в кишечнике одинаково замечают присутствие патогенов и комменсалов, но они могут различать PAMPs или другие связанные с опасностями молекулярные структуры (DAMPs) и безвредные микробные MAMPs. Когда патогены таким образом распознаются, активируется адаптивный иммунный ответ, чтобы инициировать выработку патоген-специфических антител, включая IgA, который отвечает за иммунитет слизистой оболочки.

Взаимосвязи между кишечником и легкими были подробно исследованы на мышах, микробиота кишечника которых была изменена антибиотиками. Это лечение приводит к повышенной восприимчивости к респираторным инфекциям, таким как вирус гриппа. Кроме того, у абиотических мышей, у которых искусственно отсутствует микробиота кишечника, есть макрофаги в альвеолах с измененными транскриптомами, которые менее способны фагоцитировать бактерии, что указывает на то, что микрофлора кишечника необходима для правильной функции макрофагов в легких. Взаимодействие между легкими и кишечником особенно важно на обоих концах возрастного спектра: разнообразный микробиом кишечника в раннем возрасте, например, в результате проживания на ферме, защищает от аллергической астмы [36], в то время как было обнаружено, что обычное состояние дисбактериоза у стареющих популяций (связанное с ограниченным разнообразием рациона) коррелирует с повышенной чувствительностью к легочным инфекциям [37].

4. Связь между легким и сердцем.

Ряд острых вирусных и бактериальных инфекций легких может привести к миокардиту, и вирусные инфекции дыхательных путей являются одной из наиболее частых причин этого состояния. Некоторые вирусы могут инфицировать сердце (как некоторые виды вирусов герпеса или энтеровирусов), в то время как другие (например, вирус гриппа) вызывают миокардит в результате чрезмерно реактивного иммунного ответа [38]. В своем обзоре Favere et al. подробно обсудить роль TLRs в возникновении вирусного миокардита. Большинство видов вирусов, вызывающих миокардит, довольно распространены, но эксперименты на животных показывают, что генетическая предрасположенность может вызвать это потенциально серьезное осложнение.

Другой механизм лежит в основе связи между инфекцией легких SARS-CoV-2 и сопутствующими сердечными осложнениями. SARS-CoV-2 в первую очередь поражает верхние дыхательные пути, где его основным стыковочным рецептором для входа в клетки является ACE2 (также требуются другие белки, которые для простоты здесь игнорируются). ACE2 - это трансмембранный белок, экспрессирующийся во многих тканях. Он обладает важной ферментативной активностью экзопептидазы в отношении пептидов, которые модулируют множество важных путей. Он хорошо известен как ключевой элемент ренин-ангиотензиновой системы (RAS), который регулирует кровяное давление и гомеостаз жидкости. Основным субстратом для ACE2 является ангиотензин II (Ang II), пептид длиной в восемь аминокислот, который ACE2 укорачивается до 7-мерного Ang(1-7) (рисунок 2, панель А). Ang II действует как сосудосуживающее средство, тогда как продукт ACE2 Ang(1-7) является сосудорасширяющим средством. Его предшественник, ангиотензиноген, вырабатывается в печени в виде препротеина и высвобождается в виде декапептида (ангиотензин I) активностью почечного ренина, после чего он расщепляется на активный октамер Ang II пептидазой ACE1 (традиционно называемый просто ACE). Октамер Ang II циркулирует в кровотоке, где он может, при необходимости, служить субстратом для ACE2, который экспрессируется многими тканями, включая сосудистый эпителий (незначительные количества функционально активного ACE2 также циркулируют в результате «пролития», осуществляемого еще одним типом протеазы).

Рисунок 2. Роль ACE1 и ACE2 как части ренин-ангиотензиновой системы (RAS) в здоровье и во время инфекции SARS-CoV-2. Панель A показывает продукцию Ang II и Ang (1-7) из ангиотензиногена после того, как он продуцируется в печени. Показано их антагонистическое действие на кровяное давление и воспаление. Альтернативные пути от ангиотензина 1 к Ang II не показаны, а альтернативные компоненты, рецепторы и пути опущены для простоты. Панель B суммирует провоспалительный эффект репрессии ACE2 во время инфекции SARS-CoV-2. Кишечник увеличивает провоспалительное состояние с помощью петель положительной обратной связи.

После того, как ACE2 превратил Ang II в Ang(1-7), этот пептид теперь способен связываться с рецептором Mas (MasR) на гладкомышечных клетках артериол, что приводит к вазорелаксации и снижению артериального давления [39]. Таким образом, при обширных инсультах высокая активность ACE2 снижает кровяное давление, тогда как низкая активность ACE2 повышает кровяное давление. ACE1 и ACE2 отвечают за баланс между двумя противодействующими гормонами, Ang II и Ang(1-7) (рисунок 1). На самом деле задействовано гораздо больше ферментов и рецепторов, которые здесь опущены для ясности. Читатель направляется в другие обзоры для получения более подробной информации [39,40].

Аналогичное противодействие Ang II и Ang (1-7) наблюдается в отношении их действия на воспаление: вообще говоря, Ang II является провоспалительным, а Ang (1-7) - противовоспалительным (опять же, с гораздо большим количеством вовлеченных факторов и эффектов, чем можно здесь обсудить). Ферменты ACE1 и ACE2 участвуют в местной (органоспецифической) регуляции роста и пролиферации клеток, воспаления и выработки цитокинов, в основном с противоположными эффектами [41]. ACE2 также обладает рецепторными свойствами (через его трансмембранные и цитоплазматические взаимодействия), а также регуляторными функциями в качестве гетеродимерного партнера в таких важных функциях, как трансмембранный перенос аминокислот путем спаривания с переносчиками. Таким образом, он играет роль в ВЗК [42].

ACE2 экспрессируется на более высоких уровнях на апикальных поверхностях определенных типов эпителиальных клеток верхних и нижних дыхательных путей человека, где он может функционировать как рецептор респираторных вирусов, включая обычные и менее патогенные коронавирусы. Впервые это было продемонстрировано для высокопатогенных SARS (теперь называемых SARS-CoV-1) и MERS [43,44]. Возбудитель COVID-19, SARS-CoV-2, жадно связывается с ACE2 посредством его спайкового белка на молекулярной основе один к одному. Количество доступных молекул ACE2 на апикальной поверхности эпителия легких намного превышает количество вирусных частиц, которые достигают их, так что, во-первых, связывание относительно небольшого количества вирусных частиц не будет напрямую влиять на количество доступных молекул ACE2. Однако, как только SARS-CoV-2 попадает в клетку (для чего требуются дополнительные ферменты), экспрессия ACE2, с точки зрения его производства de novo, его трансмембранной вставки и его транспортировки на поверхность клетки, регулируется клеточными реакциями на специфические вирусные белки. Это происходит не только в инфицированной клетке, но и в окружающих клетках посредством противовирусной паракринной сигнализации. Таким образом, локальная ткань пытается ограничить количество точек стыковки для дополнительных входящих вирусных частиц и ограничить возможное локальное распространение вируса, выходящего из зараженной клетки. В то же время количество сосудорасширяющих и противовоспалительных функций ACE2 уменьшается, так что противовоспалительные функции ACE1 могут оказывать свое сосудосуживающее и провоспалительное действие. Таким образом, повреждение вирусом изолируется в месте заражения, в то время как последовательно инициируются локальные, а затем региональные пути врожденного иммунного ответа (рисунок 2, панель В).

Хотя большое внимание уделяется экспрессии ACE2 в дыхательных путях, он экспрессируется на логарифмически более высоких уровнях в кишечной системе и желчном пузыре [45]. Было продемонстрировано, что, по крайней мере у мышей, дефицит ACE2 вызывает воспаление, приводящее к вредным изменениям в микробиоме кишечника [46], что может быть причиной того, что желудочно-кишечные симптомы часто сопровождают даже легкие случаи COVID-19. В кишечнике активность экзопептидазы ACE2 контролирует локальную выработку провоспалительных пептидов эпителием кишечника и нейроэндокринными клетками; кроме того, этот фермент обеспечивает высвобождение иммунными клетками антимикробных пептидов, которые в совокупности влияют на ежедневный здоровый состав микробиома [47]. ACE2 также регулирует иммунные реакции, изменяя регуляцию поглощения триптофана в кишечнике транспортерами аминокислот. Таким образом, ACE2 является ключевым регулятором гомеостаза аминокислот, врожденного иммунитета и микробной экологии кишечника (и, возможно, легких), в дополнение к тому, что он является ключевым фактором RAS.

5. Уроки болезненного состояния

Предыдущий раздел о сердечно-сосудистых заболеваниях демонстрирует, что изучение болезненного состояния также может помочь в понимании здоровья. Это касается хронических заболеваний кишечника и легких. Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона и язвенный колит, а также хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в легких, связаны со стойким локальным дисбиозом и имеют схожие основные механизмы и факторы риска. Оба хронических заболевания связаны с курением и определенными генетическими предрасположенностями.

Хроническое заболевание кишечника, как при ВЗК, которое почти всегда сопровождается длительным дисбиозом микробиома, приводит к увеличению распространенности ХОБЛ и наоборот [34], а также очевидна связь с экземой. Как уже отмечалось ранее, воспалительные заболевания кишечника можно улучшить с помощью добавок SCFAs. Как пероральное потребление пищевых волокон, так и SCFA может способствовать гомеостазу дыхательных путей, как было продемонстрировано в экспериментах на мышах [32]. В этом контексте неудивительно, что существует связь между ВЗК и ССЗ; когортное исследование, проведенное на Тайване, показало, что риск заболевания периферических артерий (PAD) у пациентов с тяжелой формой ВЗК в 27,5 раз выше [48].

Нарушение состава микробиоты кишечника (из-за внутренних или внешних факторов) может снизить способность иммунной системы к самоограничению, и это может привести к хроническим воспалительным состояниям не только самого кишечника, но и к возникновению ХОБЛ и астмы [33] . Действительно, были продемонстрированы различия в составе микробиома кишечника между пациентами с астмой и контрольной группой [49]. К внешним факторам, которые могут нарушить состав микробиоты кишечника, относятся диета, определенные токсины и патогены, а также лекарства. Любой из этих триггеров может вызвать дисбактериоз, что может привести к нежелательным эффектам кишечного иммунитета, которые приводят к местному и системному воспалению.

Дисбиоз кишечника также был связан с ожирением и диабетом, а люди с ожирением имеют повышенное провоспалительное состояние и более высокую заболеваемость астмой, в то время как потеря веса (например, с помощью бариатрической хирургии) может уменьшить астму [50,51]. Эпителий легких контролирует местную иммунную активность антител IgA, дефензинов и лизоцимов, а также регулирует их продукцию с помощью цитокинов, которые также стимулируют воспаление Th2-типа, которое, в свою очередь, участвует в развитии астмы [49]. Микробиом кишечника влияет на Th2-иммунный ответ, и его состав может, таким образом, влиять на начало астмы, хотя считается, что это состояние в основном возникает при вдыхании.

6. Какие действия должны быть у идеального пробиотика?

До сих пор упоминались корреляции между различными состояниями здоровья или болезни и наблюдениями за микробиомом кишечника, а также кратко описывались механизмы межорганных перекрестных помех. Более важный вопрос, на который еще предстоит ответить, заключается в том, можно ли манипулировать микробиомом кишечника таким образом, чтобы улучшить состояние здоровья человека? Считается, что именно это делают пробиотики.

Первое, на что следует обратить внимание в этом контексте, - это то, что организм не делает различий между непатогенной флорой кишечника и пробиотическими бактериями. Присутствие комменсалов или временно проходящих видов бактерий в кишечнике будет «замечено» посредством взаимодействий хозяин-микроб, обсужденных выше, но до тех пор, пока они не причиняют вреда (экспрессируют PAMPs и вызывают локальное повреждение клеток, вызывающее тревогу), эти бактерии будут фактически оставаться в покое, чтобы конкурировать друг с другом за питательные вещества и пространство для жизни, пока они не будут заменены другими видами. Второе, на что следует обратить внимание, это то, что большинство видов бактерий, которые были исследованы на предмет их пробиотической способности, не только являются нормальными обитателями кишечника, но также обычно используются в ферментации пищевых продуктов. Выбор для них частично исторический (первая пробиотическая активность была приписана бактериям, присутствующим в непастеризованном йогурте), а частично практический (заквасочные культуры считаются безопасными, что делает их легкими кандидатами для применения в качестве пробиотиков), но нет никакой гарантии, что мы выбираем оптимальные виды для исследования пробиотической активности. Действительно, за последнее десятилетие во многих обзорных статьях обсуждались абсолютные требования безопасности, но гораздо меньше рассматривались или оценивались функциональные возможности, возможно, потому, что эту цель намного труднее достичь. Другое требование, которое часто обсуждается в литературе, заключается в том, что пробиотические бактерии должны достигать кишечника живыми, чтобы поселиться и размножаться там, то есть «колонизировать» в течение неопределенного периода времени (главным образом потому, что это часть общепринятого определения пробиотиков), хотя вопрос о том, желательна ли длительная колонизация или ее следует избегать, остается спорным. В свете предлагаемых ими действий трудно представить, как мертвые бактерии могут все еще оказывать стойкое положительное влияние на здоровье, что, тем не менее, предлагалось в прошлом [52]. Наконец, пробиотические бактерии, как правило, промышленно производятся в виде монокультур, что обеспечивает контроль качества и стабильность культур, хотя некоторые коммерческие продукты содержат смеси штаммов или видов. Однако некоторые из наиболее важных полезных видов кишечных бактерий трудно размножить в монокультурах, включая некоторых основных продуцентов бутирата [25]. Однако они могут размножаться в смешанных культурах, что приводит к увеличению продукции бутирата [53,54]. Нормативные ограничения ограничивают использование производства смешанных культур, но, возможно, пришло время пересмотреть такие правила, поскольку полезный потенциал комбинированных коктейлей из пробиотических штаммов и видов очевиден.

Должны ли мы вместо обычных молочнокислых бактерий выбирать для использования пробиотиков виды бактерий, которые уже обычно встречаются в кишечнике здоровых людей? Даже если какой-либо вид бактерий обычно встречается в кишечнике человека, нет гарантии, что каждый человек будет колонизирован этим видом на равных уровнях и получит одинаковую пользу. Кишечная палочка E. coli снова является ключевым примером: она не обнаруживается в больших количествах в кишечнике и не может легко колонизировать каждого человека [55]. Еще одним примером менее знакомых видов грамотрицательных бактерий, которые связаны со здоровыми людьми, но отсутствуют или присутствуют в очень небольшом количестве у людей с ожирением, диабетом, кардиометаболическими заболеваниями и воспалением слабой степени, является бактерия Akkermansia muciniphila, колонизирующая слой слизистой оболочки кишечника, и которая предлагается в качестве кандидата в пробиотики [56]. В качестве примера менее часто распознаваемых грамположительных видов штамм Enterococcus faecalis показал свою эффективность для предотвращения риносинусита у детей [57]. Кроме того, как показывают примеры, обсуждаемые здесь, существует широкий спектр заболеваний, коррелирующих с дисбактериозом кишечника, но было бы наивно предполагать, что все они могут быть улучшены с помощью одного типа бактериального пробиотика у всех затронутых людей.

Различия в микробиомах отдельных людей обширны и меняются со временем, и даже между верхним и нижним отделами кишечника одного человека, что делает обоснованное предположение о широко активном штамме пробиотических бактерий еще более трудным. Однако здесь неоднократно упоминалось несколько общих наблюдений, которые могут служить основой: те виды, которые продуцируют SCFAs, в частности бутират, кажутся полезными во многих отношениях. Полезные свойства SCFAs даже превышают уже упомянутые, а также включают повышение продукции кишечного IgA, активацию дифференцировки T-reg-клеток и регуляцию эпигенетических изменений в иммунных клетках [58]. Кроме того, бактерии, которые активируют противовоспалительные процессы и ограничивают провоспалительное действие, могут помочь в смягчении иммунного ответа при болезненном атопическом состоянии. Наконец, бактерии, у которых отсутствует ТМАО-редуктаза или которые уменьшают количество других бактерий, которые действительно экспрессируют этот фермент, будут ограничивать производство ТМАО, и это должно быть очень полезно. Эти функции, представленные на рисунке 3, частично отличаются от механистических объяснений, которые часто предлагаются для объяснения пользы пробиотических бактерий для здоровья. Те, которые традиционно считаются пробиотическими функциями, включают конкуренцию с патогенами и их удаление. Такой антагонизм был исходным критерием, по которому Альфред Ниссле изолировал E. coli Nissle 1917 [55]. Другие способы включают ингибирование прилипания патогенов к поверхности слизистой оболочки, потребление лактозы и выработку молочной кислоты, а также антиоксидантную активность [59,60].

Рисунок 3. Необходимые действия идеальных пробиотических бактерий теперь могут быть предложены на основе механистического понимания, чтобы они могли принести пользу здоровью органов за пределами кишечника.

Важность выработки бутирата была давно установлена ​​[61], но сосредоточение внимания на кишечных расстройствах могло ограничить оценку его полного потенциала. То, что пробиотики могут помочь в профилактике респираторных инфекций, в настоящее время хорошо известно, и это было подтверждено в метаанализах [62,63]. Механизмы иммуномодуляции теперь лучше изучены [64]; вместо такого обобщения, как «стимуляция иммунной системы», теперь можно более точно описать системные эффекты. Сцена теперь настроена на поиск таких действий (как показано на рисунке 3) у бактерий, которые могут колонизировать кишечник, тем самым расширяя исследования далеко за пределы известных пробиотических архетипов. В идеале поиск новых пробиотиков-кандидатов должен основываться на рандомизированных клинических исследованиях, подобных тем, которые требуются для лекарств и вакцин, как указывалось ранее [52]. В некоторых частях мира, включая ЕС, эти требования уже действуют для регистрации новых продуктов, которые заявляют о пользе для здоровья. Однако клинические испытания являются дорогостоящими, и это может быть причиной того, что так мало усилий по разработке пробиотиков было начато с оценки безопасности в сочетании с функциональностью (две цели, которые вместе с соответствующей дозой, по существу, решаются в клинических испытаниях), вместо того, чтобы тестировать известные безопасные бактерии на предмет любого полезного эффекта, который они могут оказать. Если функциональность должна быть доказана, обсуждение того, должны ли пробиотические бактерии достигать кишечника живыми и колонизировать там, скорее всего, в конечном итоге приведет к определенному выводу, поскольку без этой способности к колонизации будет трудно предоставить такое доказательство.

Примеров рандомизированных клинических испытаний, проведенных с обычными подозреваемыми в отношении пробиотиков, более чем достаточно, и было опубликовано большое количество мета-анализов, в которых оценивалось их влияние на условия, имеющие отношение к данному вопросу. Они обобщены в таблице 1. Поскольку мета-анализы объединяют результаты прошлых исследований накопительным образом, в таблицу были включены только те, которые были опубликованы с 2016 года. Гораздо больше метаанализов выявили эффект пробиотиков при различных состояниях по сравнению с теми, которые не выявили значительных общих эффектов. Любые анализы подгрупп, о которых, возможно, сообщалось, здесь не рассматриваются. Для такого рода исследований отмечаются ограничения: эффекты, оцениваемые в мета-анализах, часто незначительны, дизайн исследования и качество исследуемых испытаний значительно различаются, и испытания часто являются весьма неоднородными, с несколькими видами пробиотиков, штаммами и дозами, которые тестируются. Тем не менее, мы приходим к выводу, что в настоящее время опубликовано подавляющее число клинических испытаний, в которых сообщается о функциональности пробиотиков для интересующих нас условий.

Таблица 1. Мета-анализы, опубликованные с 2016 года, оценивают активность пробиотиков в отношении состояний, связанных с треугольником сердце-легкие-кишечник.

Сокращения: ИМТ: индекс массы тела; НАЖБП: неалкогольная жировая болезнь печени; ЛПНП: липопротеин низкой плотности; ВЗК: воспалительное заболевание кишечника; СРК: синдром раздраженного кишечника; АД: артериальное давление. (1) Любые сообщенные результаты анализа подгрупп не включены в таблицу.

7. Пробиотики и COVID-19

Было бы наивно думать, что пробиотики могут полностью предотвратить инфекцию SARS-CoV-2 или симптомы COVID-19, но, поскольку здоровый микробиом кишечника имеет очевидную пользу для здоровья нескольких органов, пробиотики были предложены в качестве одной из множества стратегий для улучшения состояния при инфекции SARS-CoV-2 [6,114,115,116,117,118].

Ранние наблюдения из Китая показали, что некоторые пациенты с COVID-19 страдали дисбактериозом с меньшим количеством видов Lactococcus и Bifidobacterium в кишечнике. Инфекция SARS-CoV-2 подавляет экспрессию ACE2 не только в легких, но и в кишечнике [45], а поскольку ACE2 жестко контролирует локальную продукцию антимикробных пептидов в кишечнике, это может иметь прямое влияние на микробиом. Другое объяснение дисбактериоза кишечника - это репликация вируса в эпителиальной ткани кишечника. Однако, хотя длительное выделение вирусной геномной РНК иногда можно обнаружить в стуле, активная репликация в кишечнике не происходит в больших масштабах.

Также возможна иммунная модуляция микробиома кишечника в ответ на инфекцию дыхательных путей. Многие из симптомов, связанных с COVID-19, вызваны сверхактивным иммунным ответом, что приводит к потенциально летальному цитокиновому шторму и остром респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) [118]. Интересно, что бактерии, связанные с воспалением, такие как виды Blautia и Ruminococcus, были более многочисленны в микробиоте кишечника пациентов с симптомами COVID-19, по мнению других авторов [119].

Такие наблюдения показывают, что люди могут уменьшить возникновение и тяжесть симптомов COVID-19, если в их кишечнике содержится достаточный уровень и разнообразие иммунорегулирующих пробиотических бактерий. Пробиотики с противовоспалительной активностью могут значительно снизить риск цитокинового шторма [120], в то время как диапазон медиаторов воспаления, ответственных за ОРДС, также может быть уменьшен с помощью пробиотиков [116]. Были описаны некоторые пробиотики, которые снижают экспрессию ACE1 [121], что может способствовать противовоспалительному ответу через систему RAS, как показано на рисунке 2. Кроме того, было высказано предположение, что некоторые виды бактерий могут регулировать экспрессию ACE2 в кишечнике с возможным благотворным воздействием на легкие через RAS [58,122], хотя еще предстоит продемонстрировать, возможно ли это путем введения конкретных пробиотиков. Производство бутирата, очевидно, помогло бы восстановить повреждения кишечника и эпителиальных оболочек легких. Способность некоторых пробиотиков повышать стабильные уровни интерферонов I типа, которые обладают системной противовирусной активностью, также может вносить свой вклад [65]. Даже когда пандемия ослабевает в результате вакцинации, пробиотики могут помочь в этом, поскольку успех вакцинации может быть усилен пробиотиками [58]. Это кажется нелогичным, поскольку большая часть полезной активности пробиотиков, по-видимому, является противовоспалительной, но здоровая хорошо сбалансированная иммунная система более полно и правильно реагирует на вакцины, а положительное влияние пробиотиков на вакцинацию может быть частично связано с адъюванто-подобный эффектом их ЛПС [123].

Наконец, у пациентов, у которых наблюдались только относительно легкие симптомы или их отсутствие во время острой фазы инфекции SARS-CoV-2, позже в течение длительного периода времени могут развиться различные симптомы, которые в совокупности описываются как «длительный COVID-19» [124]. Истинное бремя этого постинфекционного продолжения еще не ясно. Симптомы могут длиться месяцами, но неофициальные данные свидетельствуют о том, что состояние может улучшиться после вакцинации от COVID-19. Похоже, что, по крайней мере у некоторых людей, дисфункциональные сдержки и противовесы в сложной иммунной системе могут быть сброшены правильным вводом, вероятно, с помощью иммунной регуляции. В этом контексте было бы интересно посмотреть, могут ли пробиотики помочь в более быстром выздоровлении пациентов с длительным COVID-19.

8. Выводы

На протяжении десятилетий пробиотики предлагались как решения для самых разных заболеваний, тем самым обеспечивая решение постоянно меняющихся проблем, от тяжелых хронических заболеваний до общих и неопределенных «улучшений здоровья». Это по понятным причинам привело к некоторой степени заслуженного скептицизма, особенно когда якобы нацелена деятельность не на кишечник, а на другие органы. Однако с лучшим пониманием взаимосвязи органов через хемокины, цитокины, нейроэндокринные молекулы, мигрирующие иммунные клетки, специфические метаболиты и даже нервную систему, теперь становится ясно, что бактерии в кишечнике действительно могут иметь далеко идущие и системные последствия и что здоровый микробиом кишечника может способствовать предотвращению, смягчению и исцелению ряда состояний. Новые идеи также привели к более четкому «списку желаний» для идеального пробиотика. Маловероятно, что мы до сих пор определили лучших кандидатов для наиболее полезных бактерий для различных условий, поскольку обычные кандидаты были выбраны на основе критериев, отличных от их функциональных свойств. Естественно, безопасность была важнейшим критерием, и промышленно используемые бактерии, которые уже считались безопасными при пероральном приеме, были логичными кандидатами на первый выбор. Исследования, проведенные с этими пробиотическими бактериями, по общему признанию, привели к ценным выводам. Теперь, когда мы начали лучше понимать, как именно работают пробиотические бактерии, следующее десятилетие исследований может привести к появлению более подходящих и более мощных кандидатов. По крайней мере, уже не является тайной, могут ли кишечные бактерии быть полезны при заболеваниях легких или сердечных заболеваниях и как они могут быть полезны. Если эти новые идеи будут использованы для руководства следующим этапом исследований, основанных на гипотезах, можно ожидать новых прорывов.

К разделам:

• Микробиом, сердце и сосуды
• Микробиота и ось кишечник-легкие

Литература

1. Martínez, I.; Muller, C.E.; Walter, J. Long-Term Temporal Analysis of the Human Fecal Microbiota Revealed a Stable Core of Dominant Bacterial Species. PLoS ONE 2013, 8, e69621. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Pereira, F.; Berry, D. Microbial nutrient niches in the gut. Environ. Microbiol. 2017, 19, 1366–1378. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Hollister, E.B.; Riehle, K.; Luna, R.A.; Weidler, E.M.; Rubio-Gonzales, M.; Mistretta, T.-A.; Raza, S.; Doddapaneni, H.V.; Metcalf, G.A.; Muzny, D.M.; et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome 2015, 3, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Segal, J.P.; Mak, J.W.Y.; Mullish, B.H.; Alexander, J.L.; Ng, S.C.; Marchesi, J.R. The gut microbiome: An under-recognised contributor to the COVID-19 pandemic? Ther. Adv. Gastroenterol. 2020, 13, 1756284820974914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Bottari, B.; Castellone, V.; Neviani, E. Probiotics and COVID-19. Int. J. Food Sci. Nutr. 2021, 72, 293–299. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Deidda, S.; Tora, L.; Firinu, D.; Del Giacco, S.; Campagna, M.; Meloni, F.; Orrù, G.; Chessa, L.; Carta, M.G.; Melis, A.; et al. Gastrointestinal coronavirus disease 2019: Epidemiology, clinical features, pathogenesis, prevention, and management. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 15, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Østergaard, L. SARS-CoV-2 related microvascular damage and symptoms during and after COVID-19: Consequences of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation. Physiol. Rep. 2021, 9, e14726. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Ranjan, R.; Rani, A.; Metwally, A.; McGee, H.S.; Perkins, D.L. Analysis of the microbiome: Advantages of whole genome shotgun versus 16S amplicon sequencing. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 469, 967–977. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Zhang, A.; Mitchell, S.; Smith, R. Dietary Precursors of Trimethylamine in Man: A Pilot Study. Food Chem. Toxicol. 1999, 37, 515–520. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Fennema, D.; Phillips, I.R.; Shephard, E.A. Trimethylamine and Trimethylamine N-Oxide, a Flavin-Containing Monooxygenase 3 (FMO3)-Mediated Host-Microbiome Metabolic Axis Implicated in Health and Disease. Drug Metab. Dispos. 2016, 44, 1839–1850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Zeisel, S.H.; Warrier, M. TrimethylamineN-Oxide, the Microbiome, and Heart and Kidney Disease. Annu. Rev. Nutr. 2017, 37, 157–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Subramaniam, S.; Fletcher, C. Trimethylamine N-oxide: Breathe new life. Br. J. Pharmacol. 2018, 175, 1344–1353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Heianza, Y.; Ma, W.; Manson, J.E.; Rexrode, K.M.; Qi, L. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, e004947. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Trøseid, M. Gut microbiota and acute coronary syndromes: Ready for use in the emergency room? Eur. Heart J. 2017, 38, 825–827. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Wassenaar, T.M.; Zimmermann, K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: Should we be worried? Eur. J. Microbiol. Immunol. 2018, 8, 63–69. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Duncan, B.B.; Schmidt, M.I.; Pankow, J.; Ballantyne, C.M.; Couper, D.; Vigo, A.; Hoogeveen, R.; Folsom, A.R.; Heiss, G. Low-Grade Systemic Inflammation and the Development of Type 2 Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes 2003, 52, 1799–1805. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Gomes, J.M.G.; Costa, J.A.; Alfenas, R.C.G. Metabolic endotoxaemia and diabetes mellitus: A systematic review. Metabolism 2017, 68, 133–144. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Canani, R.B.; Costanzo, M.D.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Zhang, Z.; Mocanu, V.; Cai, C.; Dang, J.; Slater, L.; Deehan, E.C.; Walter, J.; Madsen, K.L. Impact of Fecal Microbiota Transplantation on Obesity and Metabolic Syndrome—A Systematic Review. Nutrients 2019, 11, 2291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Ye, E.Q.; Chacko, S.A.; Chou, E.L.; Kugizaki, M.; Liu, S. Greater Whole-Grain Intake Is Associated with Lower Risk of Type 2 Diabetes, Cardiovascular Disease, and Weight Gain. J. Nutr. 2012, 142, 1304–1313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. O’Keefe, S.J.D.; Li, J.V.; Lahti, L.; Ou, J.; Carbonero, F.; Mohammed, K.; Posma, J.M.; Kinross, J.; Wahl, E.; Ruder, E.; et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat. Commun. 2015, 6, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017, 19, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Rawi, M.H.; Abdullah, A.; Ismail, A.; Sarbini, S.R. Manipulation of Gut Microbiota Using Acacia Gum Polysaccharide. ACS Omega 2021, 6, 17782–17797. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Moens, F.; Weckx, S.; De Vuyst, L. Bifidobacterial inulin-type fructan degradation capacity determines cross-feeding interactions between bifidobacteria and Faecalibacterium prausnitzii. Int. J. Food Microbiol. 2016, 231, 76–85. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Mamic, P.; Chaikijurajai, T.; Tang, W.W. Gut microbiome—A potential mediator of pathogenesis in heart failure and its comorbidities: State-of-the-art review. J. Mol. Cell. Cardiol. 2021, 152, 105–117. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Wypych, T.P.; Wickramasinghe, L.C.; Marsland, B.J. The influence of the microbiome on respiratory health. Nat. Immunol. 2019, 20, 1279–1290. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Wassenaar, T.M.; Panigrahi, P. Is a fetus developing in a sterile environment? Lett. Appl. Microbiol. 2014, 59, 572–579. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Lal, C.V.; Travers, C.; Aghai, Z.H.; Eipers, P.; Jilling, T.; Halloran, B.; Carlo, W.A.; Keeley, J.; Rezonzew, G.; Kumar, R.; et al. The Airway Microbiome at Birth. Sci. Rep. 2016, 6, 31023. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Merk, V.M.; Phan, T.S.; Brunner, T. Regulation of Tissue Immune Responses by Local Glucocorticoids at Epithelial Barriers and Their Impact on Interorgan Crosstalk. Front. Immunol. 2021, 12, 672808. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Dang, A.T.; Marsland, B.J. Microbes, metabolites, and the gut–lung axis. Mucosal Immunol. 2019, 12, 843–850. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Raftery, A.L.; Tsantikos, E.; Harris, N.L.; Hibbs, M.L. Links between Inflammatory Bowel Disease and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Front. Immunol. 2020, 11, 2144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Chioma, O.S.; Hesse, L.E.; Chapman, A.; Drake, W.P. Role of the Microbiome in Interstitial Lung Diseases. Front. Med. 2021, 8, 595522. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Depner, M.; Taft, D.H.; Kirjavainen, P.V.; Kalanetra, K.M.; Karvonen, A.M.; Peschel, S.; Schmausser-Hechfellner, E.; Roduit, C.; Frei, R.; Lauener, R.; et al. Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma. Nat. Med. 2020, 26, 1766–1775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Saint-Criq, V.; Lugo-Villarino, G.; Thomas, M. Dysbiosis, malnutrition and enhanced gut–lung axis contribute to age-related respiratory diseases. Ageing Res. Rev. 2021, 66, 101235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Favere, K.; Bosman, M.; Klingel, K.; Heymans, S.; Van Linthout, S.; Delputte, P.L.; De Sutter, J.; Heidbuchel, H.; Guns, P.J. Toll-Like Receptors: Are They Taking a Toll on the Heart in Viral Myocarditis? Viruses 2021, 13, 1003. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Varagic, J.; Ahmad, S.; Nagata, S.; Ferrario, C.M. ACE2: Angiotensin II/Angiotensin-(1–7) Balance in Cardiac and Renal Injury. Curr. Hypertens. Rep. 2014, 16, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Zhou, X.; Zhang, P.; Liang, T.; Chen, Y.; Liu, D.; Yu, H. Relationship between circulating levels of angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin-(1–7)-MAS axis and coronary heart disease. Heart Vessel. 2020, 35, 153–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Prestes, T.R.R.; Rocha, N.P.; Miranda, A.S.; Teixeira, A.L.; Simoes-E-Silva, A.C. The Anti-Inflammatory Potential of ACE2/Angiotensin-(1-7)/Mas Receptor Axis: Evidence from Basic and Clinical Research. Curr. Drug Targets 2017, 18, 1301–1313. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Ferreira-Duarte, M.; Estevinho, M.M.; Duarte-Araújo, M.; Magro, F.; Morato, M. Unraveling the Role of ACE2, the Binding Receptor for SARS-CoV-2, in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2020, 26, 1787–1795. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Jia, H.P.; Look, D.C.; Shi, L.; Hickey, M.; Pewe, L.; Netland, J.; Farzan, M.; Wohlford-Lenane, C.; Perlman, S.; McCray, P.B. ACE2 Receptor Expression and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection Depend on Differentiation of Human Airway Epithelia. J. Virol. 2005, 79, 14614–14621. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Ren, X.; Glende, J.; Al-Falah, M.; De Vries, V.; Schwegmann-Wessels, C.; Qu, X.; Tan, L.; Tschernig, T.; Deng, H.; Naim, H.Y.; et al. Analysis of ACE2 in polarized epithelial cells: Surface expression and function as receptor for severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus. J. Gen. Virol. 2006, 87, 1691–1695. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Chattopadhyay, I.; Shankar, E.M. SARS-CoV-2-Indigenous Microbiota Nexus: Does Gut Microbiota Contribute to Inflammation and Disease Severity in COVID-19? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 590874. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Hashimoto, T.; Perlot, T.; Rehman, A.; Trichereau, J.; Ishiguro, H.; Paolino, M.; Sigl, V.; Hanada, T.; Hanada, R.; Lipinski, S.; et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature 2012, 487, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef]
47. He, Y.; Wang, J.; Li, F.; Shi, Y. Main Clinical Features of COVID-19 and Potential Prognostic and Therapeutic Value of the Microbiota in SARS-CoV-2 Infections. Front. Microbiol. 2020, 11, 1302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Lin, T.Y.; Chen, Y.G.; Lin, C.L.; Huang, W.S.; Kao, C.H. Inflammatory Bowel Disease Increases the Risk of Peripheral Arterial Disease: A Nationwide Cohort Study. Medicine 2015, 94, e2381. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Frati, F.; Salvatori, C.; Incorvaia, C.; Bellucci, A.; Di Cara, G.; Marcucci, F.; Esposito, S. The Role of the Microbiome in Asthma: The gut–lung axis. Int. J. Mol. Sci. 2018, 20, 123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Cho, Y.; Shore, S.A. Obesity, Asthma, and the Microbiome. Physiology 2016, 31, 108–116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Kim, Y.J.; Womble, J.T.; Gunsch, C.K.; Ingram, J.L. The Gut/Lung Microbiome Axis in Obesity, Asthma, and Bariatric Surgery: A Literature Review. Obesity 2021, 29, 636–644. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Caselli, M.; Cassol, F.; Calò, G.; Holton, J.; Zuliani, G.; Gasbarrini, A. Actual concept of “probiotics”: Is it more functional to science or business? World J. Gastroenterol. 2013, 19, 1527–1540. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Rios-Covian, D.; Gueimonde, M.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; de los Reyes-Gavilan, C.G. Enhanced butyrate formation by cross-feeding between Faecalibacterium prausnitzii and Bifidobacterium adolescentis. FEMS Microbiol. Lett. 2015, 362, fnv176. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Li, X.; Henson, M.A. Metabolic modeling of bacterial co-culture systems predicts enhanced carbon monoxide-to-butyrate conversion compared to monoculture systems. Biochem. Eng. J. 2019, 151, 107338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Wassenaar, T.M. Insights from 100 years of research with probiotic E. coli. Eur. J. Microbiol. Immunol. 2016, 6, 147–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Cheng, D.; Xie, M. A review of a potential and promising probiotic candidate—Akkermansia muciniphila. J. Appl. Microbiol. 2021, 130, 1813–1822. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Martens, K.; Pugin, B.; De Boeck, I.; Spacova, I.; Steelant, B.; Seys, S.F.; Lebeer, S.; Hellings, P.W. Probiotics for the airways: Potential to improve epithelial and immune homeostasis. Allergy 2018, 73, 1954–1963. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Badi, S.A.; Tarashi, S.; Fateh, A.; Rohani, P.; Masotti, A.; Siadat, S.D. From the Role of Microbiota in gut–lung axis to SARS-CoV-2 Pathogenesis. Mediat. Inflamm. 2021, 2021, 6611222. [Google Scholar]
59. Heyman, M. Effect of Lactic Acid Bacteria on Diarrheal Diseases. J. Am. Coll. Nutr. 2000, 19, 137S–146S. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Stavropoulou, E.; Bezirtzoglou, E. Probiotics in Medicine: A Long Debate. Front. Immunol. 2020, 11, 2192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Marteau, P.; Seksik, P.; Lepage, P.; Doré, J. Cellular and physiological effects of probiotics and prebiotics. Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 889–896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Chan, C.K.Y.; Tao, J.; Chan, O.S.; Li, H.-B.; Pang, H. Preventing Respiratory Tract Infections by Synbiotic Interventions: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv. Nutr. 2020, 11, 979–988. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Wang, F.; Pan, B.; Xu, S.; Xu, Z.; Zhang, T.; Zhang, Q.; Bao, Y.; Wang, Y.; Zhang, J.; Xu, C.; et al. A meta-analysis reveals the effectiveness of probiotics and prebiotics against respiratory viral infection. Biosci. Rep. 2021, 41, 20203638. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Tanaka, M.; Itoh, H. Hypertension as a Metabolic Disorder and the Novel Role of the Gut. Curr. Hypertens. Rep. 2019, 21, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Gui, Q.; Wang, A.; Zhao, X.; Huang, S.; Tan, Z.; Xiao, C.; Yang, Y. Effects of probiotic supplementation on natural killer cell function in healthy elderly individuals: A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2020, 74, 1630–1637. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Roshan, H.; Ghaedi, E.; Rahmani, J.; Barati, M.; Najafi, M.; Karimzedeh, M.; Nikpayam, O. Effects of probiotics and synbiotic supplementation on antioxidant status: A meta-analysis of randomized clinical trials. Clin. Nutr. ESPEN 2019, 30, 81–88. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Milajerdi, A.; Mousavi, S.M.; Sadeghi, A.; Moghaddam, A.S.; Parohan, M.; Larijani, B.; Esmaillzadeh, A. The effect of probiotics on inflammatory biomarkers: A meta-analysis of randomized clinical trials. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 633–649. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Qu, H.; Zhang, Y.; Chai, H.; Gao, Z.-Y.; Shi, D.-Z. Effects of microbiota-driven therapy on inflammatory responses in elderly individuals: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2019, 14, e0211233. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Jafarabadi, M.A.; Dehghani, A.; Khalili, L.; Barzegar, A.; Mesrizad, M.; Hassanalilou, T. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of the Effect of Probiotic Food or Supplement on Glycemic Response and Body Mass Index in Patients with Type 2 Diabetes, Updating the Evidence. Curr. Diabetes Rev. 2021, 17, 356–364. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Kocsis, T.; Molnár, B.; Németh, D.; Hegyi, P.; Szakács, Z.; Bálint, A.; Garami, A.; Soós, A.; Márta, K.; Solymár, M. Probiotics have beneficial metabolic effects in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized clinical trials. Sci. Rep. 2020, 10, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Tao, Y.W.; Gu, Y.L.; Mao, X.Q.; Zhang, L.; Pei, Y.F. Effects of probiotics on type II diabetes mellitus: A meta-analysis. J. Transl. Med. 2020, 18, 30. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Ardeshirlarijani, E.; Tabatabaei-Malazy, O.; Mohseni, S.; Qorbani, M.; Larijani, B.; Jalili, R.B. Effect of probiotics supplementation on glucose and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized trials. DARU J. Pharm. Sci. 2019, 27, 827–837. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Tabrizi, R.; Ostadmohammadi, V.; Lankarani, K.B.; Akbari, M.; Akbari, H.; Vakili, S.; Shokrpour, M.; Kolahdooz, F.; Rouhi, V.; Asemi, Z. The effects of probiotic and synbiotic supplementation on inflammatory markers among patients with diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur. J. Pharmacol. 2019, 852, 254–264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Zheng, H.J.; Guo, J.; Jia, Q.; Huang, Y.S.; Huang, W.-J.; Zhang, W.; Zhang, F.; Liu, W.J.; Wang, Y. The effect of probiotic and synbiotic supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in diabetic patients: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol. Res. 2019, 142, 303–313. [Google Scholar] [CrossRef]
75. He, J.; Zhang, F.; Han, Y. Effect of probiotics on lipid profiles and blood pressure in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis of RCTs. Medicine 2017, 96, e9166. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Yao, K.; Zeng, L.; He, Q.; Wang, W.; Lei, J.; Zou, X. Effect of Probiotics on Glucose and Lipid Metabolism in Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of 12 Randomized Controlled Trials. Med. Sci. Monit. 2017, 23, 3044–3053. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Hu, Y.-M.; Zhou, F.; Yuan, Y.; Xu, Y.-C. Effects of probiotics supplement in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized trials. Med. Clin. (Engl. Ed.) 2017, 148, 362–370. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Li, C.; Li, X.; Han, H.; Cui, H.; Peng, M.; Wang, G.; Wang, Z. Effect of probiotics on metabolic profiles in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Medicine 2016, 95, e4088. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Nikbakht, E.; Khalesi, S.; Singh, I.; Williams, L.T.; West, N.P.; Colson, N. Effect of probiotics and synbiotics on blood glucose: A systematic review and meta-analysis of controlled trials. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 95–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Suzumura, E.A.; Bersch-Ferreira, Â.C.; Torreglosa, C.R.; Da Silva, J.T.; Coqueiro, A.Y.; Kuntz, M.G.F.; Chrispim, P.P.; Weber, B.; Cavalcanti, A.B. Effects of oral supplementation with probiotics or synbiotics in overweight and obese adults: A systematic review and meta-analyses of randomized trials. Nutr. Rev. 2019, 77, 430–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Mohammadi, H.; Ghavami, A.; Hadi, A.; Askari, G.; Symonds, M.; Miraghajani, M. Effects of pro-/synbiotic supplementation on anthropometric and metabolic indices in overweight or obese children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Complement. Ther. Med. 2019, 44, 269–276. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Yan, S.; Tian, Z.; Li, M.; Li, B.; Cui, W. Effects of probiotic supplementation on the regulation of blood lipid levels in overweight or obese subjects: A meta-analysis. Food Funct. 2019, 10, 1747–1759. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Borgeraas, H.; Johnson, L.K.; Skattebu, J.; Hertel, J.K.; Hjelmesaeth, J. Effects of probiotics on body weight, body mass index, fat mass and fat percentage in subjects with overweight or obesity: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes. Rev. 2018, 19, 219–232. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Hadi, A.; Alizadeh, K.; Hajianfar, H.; Mohammadi, H.; Miraghajani, M. Efficacy of synbiotic supplementation in obesity treatment: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 60, 584–596. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Koutnikova, H.; Genser, B.; Monteiro-Sepulveda, M.; Faurie, J.-M.; Rizkalla, S.; Schrezenmeir, J.; Clément, K. Impact of bacterial probiotics on obesity, diabetes and non-alcoholic fatty liver disease related variables: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2019, 9, e017995. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Sharpton, S.R.; Maraj, B.; Harding-Theobald, E.; Vittinghoff, E.; Terrault, N.A. Gut microbiome-targeted therapies in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 139–149. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Ziaei, R.; Ghavami, A.; Khalesi, S.; Ghiasvand, R.; Mokari_Yamchi, A. The effect of probiotic fermented milk products on blood lipid concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2021, 31, 997–1015. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Mo, R.; Zhang, X.; Yang, Y. Effect of probiotics on lipid profiles in hypercholesterolaemic adults: A meta-analysis of randomized controlled trials. Med. Clin. 2019, 152, 473–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Deng, X.; Ma, J.; Song, M.; Jin, Y.; Ji, C.; Ge, W.; Guo, C. Effects of products designed to modulate the gut microbiota on hyperlipidaemia. Eur. J. Nutr. 2019, 58, 2713–2729. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Wu, Y.; Zhang, Q.; Ren, Y.; Ruan, Z. Effect of probiotic Lactobacillus on lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. PLoS ONE 2017, 12, e0178868. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Sharma, S.; Kurpad, A.V.; Puri, S. Potential of probiotics in hypercholesterolemia: A meta-analysis. Indian J. Public Health 2016, 60, 280–286. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Dong, Y.; Xu, M.; Chen, L.; Bhochhibhoya, A. Probiotic Foods and Supplements Interventions for Metabolic Syndromes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Recent Clinical Trials. Ann. Nutr. Metab. 2019, 74, 224–241. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Iheozor-Ejiofor, Z.; Kaur, L.; Gordon, M.; Baines, P.A.; Sinopoulou, V.; Akobeng, A.K. Probiotics for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2020, 2020, CD007443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Dang, X.; Xu, M.; Liu, D.; Zhou, D.; Yang, W. Assessing the efficacy and safety of fecal microbiota transplantation and probiotic VSL#3 for active ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2020, 15, e0228846. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Limketkai, B.N.; Iheozor-Ejiofor, Z.; Gjuladin-Hellon, T.; Parian, A.; Matarese, L.E.; Bracewell, K.; Macdonald, J.K.; Gordon, M.; Mullin, G.E. Dietary interventions for induction and maintenance of remission in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2019, 2, CD012839. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Asha, M.Z.; Khalil, S.F.H. Efficacy and Safety of Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2020, 20, 13–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Niu, H.-L.; Xiao, J.-Y. The efficacy and safety of probiotics in patients with irritable bowel syndrome: Evidence based on 35 randomized controlled trials. Int. J. Surg. 2020, 75, 116–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Jia, K.; Tong, X.; Wang, R.; Song, X. The clinical effects of probiotics for inflammatory bowel disease: A meta-analysis. Medicine 2018, 97, e13792. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Derwa, Y.; Gracie, D.J.; Hamlin, P.J.; Ford, A.C. Systematic review with meta-analysis: The efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 46, 389–400. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Wen, Y.; Li, J.; Long, Q.; Yue, C.-C.; He, B.; Tang, X.-G. The efficacy and safety of probiotics for patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis based on seventeen randomized controlled trials. Int. J. Surg. 2020, 79, 111–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Dore, M.P.; Bibbò, S.; Fresi, G.; Bassotti, G.; Pes, G.M. Side Effects Associated with Probiotic Use in Adult Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2019, 11, 2913. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Limketkai, B.N.; Akobeng, A.K.; Gordon, M.; Adepoju, A.A. Probiotics for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020, 7, CD006634. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Liang, D.; Longgui, N.; Guoqiang, X. Efficacy of different probiotic protocols in irritable bowel syndrome: A network meta-analysis. Medicine 2019, 98, e16068. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Yuan, F.; Ni, H.; Asche, C.V.; Kim, M.; Walayat, S.; Ren, J. Efficacy of Bifidobacterium infantis 35624 in patients with irritable bowel syndrome: A meta-analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2017, 33, 1191–1197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Zhang, Y.; Li, L.; Guo, C.; Mu, D.; Feng, B.; Zuo, X.; Li, Y. Effects of probiotic type, dose and treatment duration on irritable bowel syndrome diagnosed by Rome III criteria: A meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2016, 16, 62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Wang, Y.; Li, X.; Ge, T.; Xiao, Y.; Liao, Y.; Cui, Y.; Zhang, Y.; Ho, W.; Yu, G.; Zhang, T. Probiotics for prevention and treatment of respiratory tract infections in children: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine 2016, 95, e4509. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Du, X.; Wang, L.; Wu, S.; Yuan, L.; Tang, S.; Xiang, Y.; Qu, X.; Liu, H.; Qin, X.; Liu, C. Efficacy of probiotic supplementary therapy for asthma, allergic rhinitis, and wheeze: A meta-analysis of randomized controlled trials. Allergy Asthma Proc. 2019, 40, 250–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Wei, X.; Jiang, P.; Liu, J.; Sun, R.; Zhu, L. Association between probiotic supplementation and asthma incidence in infants: A meta-analysis of randomized controlled trials. J. Asthma 2020, 57, 167–178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Güvenç, I.A.; Muluk, N.B.; Mutlu, F.Ş.; Eşki, E.; Altıntoprak, N.; Oktemer, T.; Cingi, C. Do probiotics have a role in the treatment of allergic rhinitis? A comprehensive systematic review and meta-analysis. Am. J. Rhinol. Allergy. 2016, 30, 157–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Lewis-Mikhael, A.-M.; Davoodvandi, A.; Jafarnejad, S. Effect of Lactobacillusplantarum containing probiotics on blood pressure: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol. Res. 2020, 153, 104663. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Wang, L.; Guo, M.J.; Gao, Q.; Yang, J.F.; Yang, L.; Pang, X.L.; Jiang, X.J. The effects of probiotics on total cholesterol: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine 2018, 97, e9679. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Schwingshackl, L.; Boeing, H.; Stelmach-Mardas, M.; Gottschald, M.; Dietrich, S.; Hoffmann, G.; Chaimani, A. Dietary Supplements and Risk of Cause-Specific Death, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Primary Prevention Trials. Adv. Nutr. 2017, 8, 27–39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Yeh, T.-L.; Shih, P.-C.; Liu, S.-J.; Lin, C.-H.; Liu, J.-M.; Lei, W.-T.; Lin, C.-Y. The influence of prebiotic or probiotic supplementation on antibody titers after influenza vaccination: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Des. Dev. Ther. 2018, 12, 217–230. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Cristofori, F.; Dargenio, V.N.; Dargenio, C.; Miniello, V.L.; Barone, M.; Francavilla, R. Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Effects of Probiotics in Gut Inflammation: A Door to the Body. Front. Immunol. 2021, 12, 578386. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Baud, D.; Dimopoulou Agri, V.; Gibson, G.R.; Reid, G.; Giannoni, E. Using Probiotics to Flatten the Curve of Coronavirus Disease COVID-2019 Pandemic. Front. Public Health 2020, 8, 186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Din, A.U.; Mazhar, M.; Waseem, M.; Ahmad, W.; Bibi, A.; Hassan, A.; Ali, N.; Gang, W.; Qian, G.; Ullah, R.; et al. SARS-CoV-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. Biomed. Pharmacother. 2021, 133, 110947. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Mirzaei, R.; Attar, A.; Papizadeh, S.; Jeda, A.S.; Hosseini-Fard, S.R.; Jamasbi, E.; Kazemi, S.; Amerkani, S.; Talei, G.R.; Moradi, P.; et al. The emerging role of probiotics as a mitigation strategy against coronavirus disease 2019 (COVID-19). Arch. Virol. 2021, 166, 1819–1840. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Battaglini, D.; Robba, C.; Fedele, A.; Trancǎ, S.; Sukkar, S.G.; Di Pilato, V.; Bassetti, M.; Giacobbe, D.R.; Vena, A.; Patroniti, N.; et al. The Role of Dysbiosis in Critically Ill Patients with COVID-19 and Acute Respiratory Distress Syndrome. Front. Med. 2021, 8, 671714. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Allali, I.; Bakri, Y.; Amzazi, S.; Ghazal, H. Gut–lung axis in COVID-19. Interdiscip. Perspect. Infect. Dis. 2021, 2021, 6655380. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Mahooti, M.; Miri, S.M.; Abdolalipour, E.; Ghaemi, A. The immunomodulatory effects of probiotics on respiratory viral infections: A hint for COVID-19 treatment? Microb. Pathog. 2020, 148, 104452. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Ettinger, G.; Macdonald, K.; Reid, G.; Burton, J. The influence of the human microbiome and probiotics on cardiovascular health. Gut Microbes 2014, 5, 719–728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Mulak, A. The impact of probiotics on interactions within the microbiota-gut-lung triad in COVID-19. Int. J. Food Sci. Nutr. 2021, 72, 577–578. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Lee, N.-K.; Paik, H.-D. Prophylactic effects of probiotics on respiratory viruses including COVID-19: A review. Food Sci. Biotechnol. 2021, 4, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Cabrera Martimbianco, A.L.; Pacheco, R.L.; Bagattini, Â.M.; Riera, R. Frequency, signs and symptoms, and criteria adopted for long COVID-19: A systematic review. Int. J. Clin. Pract. 2021, e14357. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!