Польза пробиотиков при псориатическом артрите

Влияние пробиотических штаммов на активность заболевания и проницаемость кишечника при псориатическом артрите

Резюме

(1) Предыстория: псориатический артрит (ПсА) - это болезненное заболевание суставов и позвоночника. В последних сообщениях отмечается отчетливый кишечный дисбактериоз при ПсА; считается, что прием пробиотических штаммов улучшает кишечный дисбактериоз. Если пробиотики эффективны при ПсА, то это неуловимо. (2) Методы: в этом пилотном открытом исследовании мы включили 10 пациентов с ПсА с низкой и средней активностью заболевания, которые получали пробиотики в течение 12 недель. Анализ фекального зонулина, α1-антитрипсина и кальпротектина, а также периферического иммунного фенотипирования проводили исходно, через 12 недель и через 12 недель после прекращения приема пробиотиков. (3) Результаты: у всех пациентов наблюдался повышенный уровень маркера кишечной проницаемости зонулина, который коррелировал с частотой периферических Th17-клеток. Кальпротектин, маркер воспаления кишечника, был повышен у 6 из 10 пациентов. Прием пробиотиков приводил к снижению активности заболевания и проницаемости кишечника. Эти эффекты, однако, не были поддержаны после прекращения приема пробиотиков. (4) Выводы: пациенты с ПсА страдают от повышенной кишечной проницаемости и воспаления. Пробиотики могут улучшить активность ПсА-заболевания, нацеливаясь на эти изменения.

1. Введение

Псориатический артрит (ПсА) является наиболее распространенным сопутствующим заболеванием псориаза, поражающим одну треть пациентов. Заболевание характеризуется болезненным и часто приводящим к инвалидности воспалением суставов, энтезов (соединений сухожилия с костью – ред.) и позвоночника [1]. ПсА принадлежит к семейству спондилоартритов, которые имеют общие черты с анкилозирующим спондилитом, реактивным артритом и энтеропатическим артритом. Патофизиологически ПсА был связан с бактериальными триггерами; У моделей трансгенных HLA-B27-крыс ПсА не вызывает заболевания в среде, свободной от микробов [2]. Точно так же у SKG-мышей развивается ПсА-подобное заболевание в зависимости от наличия бактериальной колонизации или инъекции β-гликана, полисахарида, обнаруженного в стенках бактериальных и грибковых клеток. В этой модели CD4⁺ Т-клеточные иммунные ответы и интерлейкин-17 (IL-17) участвуют в развитии артрита [3, 4]. Интересно, что IL-17, секретирующий CD4⁺ Т-клетки (Th17), физиологически борется с бактериальными и грибковыми инфекциями. Более того, блокирование IL-17 моноклональными антителами является эффективным средством лечения псориаза и ПсА [5]. Клетки Th17 кишечника можно подавлять или индуцировать в зависимости от состава микробиоты кишечника и производимых ими метаболитов. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), выделяемые видами Faecalibacterium, Ruminococcus и Akkermansia, подавляют выработку IL-17 и индуцируют противовоспалительные регуляторные Т-клетки (Treg) [6]. Сообщалось о снижении частоты встречаемости видов Ruminococcus и Akkermansia в подвздошной кишке пациентов с ПсА по сравнению с пациентами с псориазом без поражения суставов и здоровыми людьми из контрольной группы [7]. Кишечный дисбактериоз наблюдался также при анкилозирующем спондилите и энтеропатическом артрите [8, 9]. Гистологический анализ биопсии, полученной из подвздошной кишки этих пациентов, выявил подавление эпителиальных плотных контактов, связанных с бактериальной инвазией в слизистую оболочку, и повышенную экспрессию зонулина, белка, регулирующего кишечные плотные контакты и, следовательно, проницаемость кишечника.

Дисбактериоз кишечника может быть улучшен диетическими мерами, трансплантацией стула или приемом пробиотических штаммов [10, 11]. Пероральное введение пробиотических штаммов бифидобактерий и лактобактерий значительно улучшило псориатические поражения кожи по сравнению с плацебо в рандомизированном контролируемом исследовании [12]. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что пробиотические штаммы могут изменять дисбактериоз при ПсА, приводя к улучшению активности заболевания. Здесь мы приводим доказательства кишечного воспаления и проницаемости слизистой оболочки. В открытом пилотном исследовании введение пробиотических штаммов в течение 12 недель улучшило признаки воспаления и проницаемость кишечника и привело к значительному снижению активности заболевания.

2. Материалы и методы

2.1. Популяция исследования

Это открытое пилотное исследование проводилось с декабря 2018 г. по декабрь 2019 г. Совет по этике Медицинского университета Граца одобрил протокол исследования. Пациентов, посещающих поликлинику ревматологии, просили принять участие в исследовании, если они соответствовали критериям включения: (1) Диагноз ПсА, диагностированный ревматологом и удовлетворяющий критериям CASPAR, (2) Низкая или умеренная активность заболевания, (3) Возраст старше 18 лет, (4) Стабильная иммуномодулирующая терапия более 3 месяцев. Критериями исключения были: (1) Бариатрическая хирургия в анамнезе, (2) Использование других пробиотических препаратов, (3) Терапия антибиотиками в течение последнего месяца перед включением, (4) Воспалительное заболевание кишечника, (5) Острый инфаркт миокарда или декомпенсированная сердечная недостаточность. в течение последних 3 месяцев, (6) Инсульт в течение последних 3 месяцев, (7) Злокачественная опухоль в анамнезе или любое другое состояние или обстоятельство, которые могут повлиять на способность пациентов участвовать в протоколе, (8) Беременность. Критериями исключения из исследования были серьезные побочные эффекты, изменение фонового лечения и другие отклонения от протокола. Информированное согласие было получено от всех людей до начала исследования.

2.2. Процедура

С исходного уровня до 12 недели все пациенты получали 3 г пробиотического порошка, растворенного в водопроводной воде, один раз в день, содержащего кукурузный крахмал, мальтодекстрин, фруктоолигосахарид P6, инулин P2, растительный белок и девять бактериальных штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium, содержащих не менее 7,5 миллиардов организмов на порцию (OMNi-BiOTiC^® STRESS Repair, Institut Allergosan, Грац, Австрия; подробные сведения о составе см. в дополнительной таблице S1). Все штаммы имеют сертификаты безопасности, признанные Европейским управлением безопасности пищевых продуктов. Анамнез, клинические осмотры, оценка активности болезни по модифицированной шкале активности псориатического артрита (mPASDAS) [13,14], образцы крови и стула были взяты на исходном уровне, через 12 и 24 недели. Телефонные интервью были проведены через 6 недель, чтобы убедиться в соблюдении режима лечения и выявить возможные побочные эффекты. Первичной конечной точкой исследования была активность заболевания, чтобы рассчитать размер выборки для будущего рандомизированного контролируемого исследования. Вторичные конечные точки были исследовательскими и включали уровни фекального кальпротектина, зонулина и α1-антитрипсина, плазменного sCD14 и LPS-связывающего белка, а также анализ субпопуляций Т- и В-клеток в периферической крови.

2.3. Иммуноферментный анализ

Образцы фекалий собирали и хранили при -80 °C до анализа. Концентрации кальпротектина, α1-антитрипсина и зонулина определяли с помощью наборов для твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА или англ. ELISA) (Immundiagnostik AG, Бенсхайм, Германия, K 6927 (кальпротектин); K 6750 (α1-антитрипсин); K 5600 (зонулин)). Все анализы проводились в соответствии с инструкциями производителя. Образцы считывали на микропланшете-ридере (Dynex, Chantilly, США, DSX) при 450 нм. Стандартные кривые и расчеты основаны на 4-параметрической логистической регрессии (4PL). Все измерения проводились в двух экземплярах.

Образцы плазмы хранили при -80 °C до анализа. Концентрации sCD14 и LBP определяли с помощью наборов для ИФА (R&D systems, Abington, Великобритания и Hycult biotech, Уден, Нидерланды). Все анализы проводились в соответствии с инструкциями производителя. Все измерения проводились в двух экземплярах.

2.4. Проточная цитометрия

FACS-анализ субпопуляций Т- и В-клеток проводили, как описано ранее [15]. Вкратце, эритроциты лизировали и лейкоциты инкубировали с антителами против CD3 (Becton Dickinson, Сан-Диего, США), CD4, CD8, CD28, CD31, CD45, CD45RO (все Beckman Coulter, Brea; США), CD19, CD197 / CCR7, CD127, CD183 / CXCR3, CD196 / CCR6, CD194 / CCR4 (все биотех. Miltenyi, Бергиш-Гладбах, Германия) и CD38 и CD45RA (Becton Dickinson) для фенотипирования Т-клеток и CD19, CD21, CD24, CD27, CD38 IgD и IgM (все Miltenyi biotech) для фенотипирования В-клеток. Для внутриклеточного окрашивания Ki-67 (Becton Dickinson) клетки пермеабилизировали с помощью реагентов IntraPrep (Beckman Coulter; Brea, США) и измеряли в течение 2 часов. Эти анализы были выполнены на FACS Canto II (Becton Dickinson) с использованием программного обеспечения FACS Diva и FlowJo (Becton Dickinson).

2.5. Статистика

Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS, v23.0 (Чикаго, Иллинойс, США). Все данные представлены в виде медианы (диапазона), и мы использовали U-критерий Манна-Уитни для независимых или критерий Вилкоксона для зависимых сравнений. Корреляция между переменными определялась коэффициентом ранговой корреляции Спирмена.

3. Результаты

В исследование были включены десять пациентов. Клинические характеристики описаны в таблице 1. Согласно шкале mPASDAS, у четырех пациентов была низкая, а у шести пациентов - умеренная активность заболевания. Трое пациентов не завершили исследование: один пациент отказался от продолжения приема пробиотиков через 20 дней из-за метеоризма. У двух пациентов фоновое лечение было изменено в течение первых 12 недель, что привело к отклонению и исключению протокола. Поэтому данные этих пациентов анализировались только на исходном уровне. На протяжении всего исследования серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

Таблица 1. Характеристики пациента.

НПВП, нестероидный противовоспалительный препарат; PASI, индекс площади и тяжести псориаза; mPASDAS, модифицированный показатель активности заболевания псориатическим артритом.

3.1. Прием пробиотиков снижает активность заболевания у пациентов с псориатическим артритом

Все больше данных, полученных в результате исследований на животных и людях, показали терапевтическую и профилактическую эффективность приема пробиотиков при ряде заболеваний, включая воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также инфекции и рак [16,17,18].

Анализируя первичную конечную точку этого исследования, мы наблюдали, что активность заболевания у пациентов с ПсА значительно снизилась после приема пробиотиков (рис. 1А и дополнительная таблица S2). У трех пациентов со средней активностью заболевания активность болезни изменилась на низкую. Эти данные позволят рассчитать размер выборки для рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Интересно, что изменение активности заболевания коррелировало с частотой периферических клеток Th17 на исходном уровне (рис. 1B), предполагая, что низкие уровни клеток Th17 связаны с лучшим ответом на прием пробиотиков. Обработка пробиотиками не влияла на частоту общих или пролиферирующих периферических клеток Th17, а также клеток Th1, Th2 и Treg.

Рисунок 1. Лечение пробиотиками снижает активность заболевания. Графики показывают (A) оценку mPASDAS на исходном уровне (0) и на 12 неделе лечения пробиотиками; (B) Корреляция изменения PASDAS от исходного уровня до 12 недели с частотами клеток Th17 (справа).

3.2. Проницаемость кишечника повышается у пациентов с ПсА

Открытие межклеточных плотных контактов в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, повышение кишечной проницаемости может действовать как спусковой механизм для таких заболеваний, как болезнь Крона или ВЗК. [19] Кроме того, на проницаемость кишечника, вероятно, влияет микробиом кишечника [20]. Учитывая выраженный микробный дисбактериоз, зарегистрированный у пациентов с ПсА [7], мы хотели определить, изменилась ли проницаемость кишечника в нашей группе пациентов. Поэтому мы измерили фекальные маркеры зонулина и α1-антитрипсина. Уровни фекального зонулина превышали верхний предел нормы (50 нг / мл) у всех пациентов, тогда как аномально высокие уровни α1-антитрипсина были обнаружены у 60% пациентов (рис. 2А).

Рис. 2. Кишечная проницаемость увеличивается у пациентов с ПсА и улучшается при приеме пробиотиков. (A) Тепловая карта, показывающая слишком низкий (темно-синий), нормальный (голубой) и слишком высокий (розовый) уровни маркеров проницаемости кишечника (зонулина и α1-антитрипсина) и воспаления кишечника (кальпротектин) у пациентов с ПсА; Графики показывают (B) фекальные концентрации зонулина (слева) и α1-антитрипсина (справа); (C) фекальные концентрации кальпротектина на исходном уровне (0) и на 12 неделе лечения пробиотиками.

Чтобы определить, связана ли кишечная проницаемость с воспалением кишечника, мы также проверили образцы фекалий на уровень кальпротектина, белка, который высвобождается из нейтрофилов при активации. Опять же, мы наблюдали, что 60% пациентов показали повышенный уровень фекального кальпротектина (рис. 2А). Интересно, что 5 из этих 6 пациентов также имели повышенный уровень α1-антитрипсина. В совокупности эти данные предполагают, что пациенты с ПсА страдают от повышенной кишечной проницаемости и воспаления.

Ранее сообщалось, что штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus полезны для кишечного гомеостаза микробиома [21,22,23]. Поэтому мы оценили потенциал пробиотиков в улучшении повышенной кишечной проницаемости, наблюдаемой в нашей группе пациентов.

Мы заметили значительное снижение фекального зонулина в нашей группе пациентов после приема пробиотиков (рис. 2В). С другой стороны, уровни α1-антитрипсина в целом остались неизменными, но пациенты с высокими уровнями показали снижение после лечения, что свидетельствует о положительном влиянии приема пробиотиков на проницаемость кишечника. Кроме того, мы наблюдали значительное снижение уровня кальпротектина в кале и снижение у пациентов с аномально высокими уровнями кальпротектина до 33%, что указывает на уменьшение воспаления кишечника (рис. 2С). Следует отметить, что изменение активности заболевания коррелировало с исходными уровнями фекального зонулина (рис. 3А), что указывает на то, что низкие уровни зонулина связаны с лучшим ответом на прием пробиотиков.

Рис. 3. Проницаемость кишечника является прогностическим фактором эффекта пробиотиков. Графики показывают (A) корреляцию изменения PASDAS от исходного уровня до 12 недели с зонулином; (B) корреляции зонулина с частотой клеток Th17 (слева) и Treg (справа).

3.3. Проницаемость кишечника связана с иммунным ответом, связанным с Th17

Затем мы хотели выяснить, связаны ли наблюдаемые изменения с иммунологическими параметрами на периферии. Следует отметить, что уровни фекального зонулина коррелировали с частотой периферических клеток Th17, но не Th1, Th2 или регуляторных Т-клеток (Tregs) (рис. 3B), что позволяет предположить, что повышенная проницаемость кишечника вызывает иммунные ответы периферических клеток Th17 или наоборот. Пролиферирующие клетки Ki67⁺ Th17 также коррелировали с оценкой активности заболевания mPASDAS (corr_coeff = 0,745, p = 0,013), и наблюдалась тенденция корреляции с уровнями калпротектина в качестве маркера воспаления кишечника (corr_coeff = 0,576, p = 0,082).

Кроме того, нас интересовали белки, связанные с LPS-ответом, липополисахарид-связывающий белок (LBP) и растворимый CD14 (sCD14). Концентрация обоих веществ в плазме не коррелировала с активностью заболевания, маркерами проницаемости кишечника или воспалением кишечника. Однако уровни LBP и sCD14 в плазме достоверно коррелировали с частотой периферических клеток Th1 (LBP: corr_coeff = 0,697, p = 0,025; sCD14: corr_coeff = 0,636, p = 0,048). Кроме того, концентрации LBP и sCD14 оставались неизменными после приема пробиотиков, что позволяет предположить, что LBP и sCD14 не зависят от изменений проницаемости кишечника и воспаления.

3.4. Эффекты пробиотиков не являются длительными

Через 12 недель прием пробиотиков был прекращен. Мы провели контрольный визит еще через 12 недель, чтобы изучить долгосрочные эффекты лечения.

Уровни фекального зонулина увеличились в ответ на прекращение лечения пробиотиками у 3 из 5 пациентов с ПсА (рис. 4А), что позволяет предположить, что влияние приема пробиотиков на проницаемость кишечника может быть непродолжительным. Анализируя маркер воспаления кишечника кальпротектин, мы заметили, что у 4 из 5 пациентов с ПсА были повышенные уровни по сравнению с 12-й неделей (рис. 4В). 5 из 6 пациентов с ПсА имели аномально высокие уровни фекального кальпротектина на 24 неделе по сравнению с 2 из 6 пациентов на 12 неделе.

Рисунок 4. Эффекты пробиотиков непродолжительны. Графики показывают (А) фекальные концентрации зонулина (слева) и α1-антитрипсина (справа); (B) концентрации кальпротектина в кале; (C) оценка mPASDAS на исходном уровне, на 12 и 24 неделе после прекращения лечения пробиотиками; (D) Корреляция изменения PASDAS с 12 по 24 неделю с частотой Treg.

Следовательно, 4 из 6 пациентов с ПсА показали усиление активности заболевания в соответствии с их оценкой mPASDAS (рис. 4C), что привело к изменению категории заболевания с низкой на среднюю для двух пациентов. Интересно, что изменение mPASDAS положительно коррелировало с частотой периферических Treg на 12-й неделе, показывая, что пациенты с ухудшением имели более высокие уровни регуляторных клеток (рис. 4D).

4. Дискуссия

В этом пилотном исследовании мы обнаружили доказательства повышенной проницаемости кишечника и воспаления у пациентов с ПсА. Прием пробиотических штаммов приводил к снижению проницаемости кишечника и, что более важно, к улучшению активности заболевания. Эти эффекты, однако, не были продолжительными после прекращения лечения. Эти предварительные данные демонстрируют необходимость проведения расширенных клинических испытаний для оценки эффективности приема пробиотиков в отношении модуляции активности болезни, связанной с псориазом.

Накапливающиеся данные связывают кишечную микробиоту с воспалением. Дисбактериоз кишечника считается потенциальным фактором риска хронического воспаления даже в отдаленных местах, таких как сустав [24]. Уже в 1996 г. была проведена плодотворная работа по оценке роли микробиома кишечника в развитии артрита, а также колита на модели трансгенных HLA-B27-крыс [2]. С тех пор большое количество исследований способствовало установлению связи микробного дисбактериоза кишечника и чрезмерного иммунного ответа в собственной пластинке кишечника, что впоследствии привело к системному воспалению и, наконец, к заболеванию суставов. В недавних исследованиях сообщалось, что ПсА-подобная патология кишечника и суставов не развивается в стерильных условиях, как показано у SKG и TNF^{ΔARE / +} мышей [4,25]. Более того, у пациентов с ПсА было обнаружено состояние микробного дисбиоза [7,26]. Scher et al. сообщили об отчетливом снижении количества Ruminococcus и A. municiphila среди других 16 ​​пациентов с ПсА [7]. Интересно, что аналогичные результаты были обнаружены у пациентов, страдающих ВЗК, что указывает на общий механизм [27]. Некоторые виды Ruminococcus, а также A. municiphila являются кишечными симбионтами, разрушающими слизь, которые превращают муцин в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs). В элегантном исследовании сообщалось, что SCFAs являются мощными иммуномодуляторами, подавляя клетки Th17 и аутоиммунитет [28]. Интересно, что мы наблюдали, что возникновение периферических клеток Th17 значительно коррелировало с маркером проницаемости кишечника зонулином, который, вероятно, зависит от состава микробиома. Считается, что продуцирующие IL-17 клетки являются основным фактором патологии ПсА, и терапия против IL-17 является успешным вариантом лечения [5]. Впоследствии представляется возможным, что бактериальные антигены или кросс-реактивные Т-клетки, активированные в кишечнике, являются хозяевами сустава. Однако точные иммунологические механизмы, связывающие воспаление кишечника и суставов, полностью не изучены.

Мы обнаружили заметное повышение фекального зонулина у всех наших пациентов. В соответствии с этими данными, повышенная экспрессия зонулина наблюдалась также при других заболеваниях спектра ПсА, таких как анкилозирующий спондилит и энтеропатический артрит [8,9]. Интересно, что биопсия подвздошной кишки у пациентов с энтеропатическим артритом показала более выраженную бактериальную инфильтрацию, повреждение эпителия и проницаемость слизистой оболочки, чем у пациентов с одним воспалительным заболеванием кишечника. Таким образом, повышенная кишечная проницаемость может способствовать развитию ПсА. В нашем исследовании прием пробиотиков значительно снизил уровень зонулина. Подобные результаты наблюдались у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера [29]. У наших пациентов клинический ответ на пробиотики обратно коррелировал с уровнем зонулина и частотой клеток Th17 на исходном уровне. Мы предполагаем, что короткий курс пробиотиков, вероятно, может восстановить барьерную функцию у пациентов с ПсА с умеренно повышенной кишечной проницаемостью, тогда как пациентам с более выраженными изменениями может потребоваться более длительное лечение пробиотиками, чем всего 12 недель.

Это исследование имеет ограничения: это открытое пилотное исследование с одной группой на небольшом количестве пациентов с ПсА, что ограничивает клинические выводы. На основе результатов этого исследования проводится более крупное рандомизированное контролируемое исследование с достаточной мощностью, чтобы оценить клиническую эффективность пробиотиков при ПсА. Кроме того, мы проводили фенотипирование Т- и В-клеток только из цельной крови. Изменения частоты и функции кишечных и синовиальных иммунных клеток, вероятно, увеличили бы значимость результатов.

В совокупности это исследование показывает повышенную проницаемость кишечника у пациентов с псориатическим артритом. Прием пробиотиков привел к улучшению (снижению) проницаемости кишечника и снижению активности заболевания, что позволяет предположить, что пробиотики могут быть полезны для пациентов с ПсА в дополнение к традиционной терапии.

Дополнительный материал

Следующие материалы доступны в интернете по адресу https://www.mdpi.com/2072-6643/12/8/2337/s1, таблица S1: бактериальный состав OMNi-BiOTiC^® STRESS Repair, таблица S2: данные элементов оценки mPASDAS на исходном уровне, а также на 12-й и 24-й неделях.

Дополнительно по теме артрита см.:

1. Пробиотики, проницаемость кишечника и активность псориатического артрита
2. Биопленки кишечных микросимбионтов у детей с реактивным артритом
3. Макро- и микронутриенты, а также пробиотики при лечении псориаза
4. Микробиом полости рта, кишечника и артрит
5. Олигофруктоза может защитить от Остеоартрита
6. Пробиотики облегчают состояние больных энтезит-ассоциированным артритом
7. Причину ревматоидного артрита нашли в кишечной микрофлоре
8. Есть ли связь между артритом и микрофлорой кишечника?
9. Микробиомная ассоциация с воспалением и болью коленного сустава
10. Плотные контакты, проницаемость кишечного барьера и микробиом
11. Проницаемость кишечного барьера при аллергических заболеваниях

Литература

1. Ritchlin, C.T.; Colbert, R.A.; Gladman, D.D. Psoriatic arthritis. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 957–970. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Rath, H.C.; Herfarth, H.H.; Ikeda, J.S.; Grenther, W.B.; Hamm, T.E.; Balish, E.; Taurog, J.D.; Hammer, R.E.; Wilson, K.H.; Sartor, R.B. Normal luminal bacteria, especially bacteroides species, mediate chronic colitis, gastritis, and arthritis in HLA-B27/human β2 microglobulin transgenic rats. J. Clin. Investig. 1996, 98, 945–953. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Maeda, Y.; Kurakawa, T.; Umemoto, E.; Motooka, D.; Ito, Y.; Gotoh, K.; Hirota, K.; Matsushita, M.; Furuta, Y.; Narazaki, M.; et al. Dysbiosis Contributes to Arthritis Development via Activation of Autoreactive T Cells in the Intestine. Arthritis Rheumatol. 2016, 68, 2646–2661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Rehaume, L.M.; Mondot, S.; Aguirre De Cárcer, D.; Velasco, J.; Benham, H.; Hasnain, S.Z.; Bowman, J.; Ruutu, M.; Hansbro, P.M.; McGuckin, M.A.; et al. ZAP-70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host, leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice. Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 2780–2792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Mease, P.; Van Der Heijde, D.; Landewé, R.; Mpofu, S.; Rahman, P.; Tahir, H.; Singhal, A.; Boettcher, E.; Navarra, S.; Meiser, K.; et al. Secukinumab improves active psoriatic arthritis symptoms and inhibits radiographic progression: Primary results from the randomised, double-blind, phase III FUTURE 5 study. Ann. Rheum. Dis. 2018, 77, 890–897. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Zhang, M.; Zhou, Q.; Dorfman, R.G.; Huang, X.; Fan, T.; Zhang, H.; Zhang, J.; Yu, C. Butyrate inhibits interleukin-17 and generates Tregs to ameliorate colorectal colitis in rats. BMC Gastroenterol. 2016, 16, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Scher, J.U.; Ubeda, C.; Artacho, A.; Attur, M.; Isaac, S.; Reddy, S.M.; Marmon, S.; Neimann, A.; Brusca, S.; Patel, T.; et al. Decreased bacterial diversity characterizes the altered gut microbiota in patients with psoriatic arthritis, resembling dysbiosis in inflammatory bowel disease. Arthritis Rheumatol. 2015, 67, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Zhang, L.; Hu, Y.; Xu, Y.; Li, P.; Ma, H.; Li, X.; Li, M. The correlation between intestinal dysbiosis and the development of ankylosing spondylitis. Microb. Pathog. 2019, 132, 188–192. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Ciccia, F.; Guggino, G.; Rizzo, A.; Alessandro, R.; Luchetti, M.M.; Milling, S.; Saieva, L.; Cypers, H.; Stampone, T.; Di Benedetto, P.; et al. Dysbiosis and zonulin upregulation alter gut epithelial and vascular barriers in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1123–1132. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Wischmeyer, P.E.; McDonald, D.; Knight, R. Role of the microbiome, probiotics, and “dysbiosis therapy” in critical illness. Curr. Opin. Crit. Care 2016, 22, 347–353. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Tsai, Y.L.; Lin, T.L.; Chang, C.J.; Wu, T.R.; Lai, W.F.; Lu, C.C.; Lai, H.C. Probiotics, prebiotics and amelioration of diseases. J. Biomed. Sci. 2019, 26, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Navarro-López, V.; Martínez-Andrés, A.; Ramírez-Boscà, A.; Ruzafa-Costas, B.; Núñez-Delegido, E.; Carrión-Gutiérrez, M.A.; Prieto-Merino, D.; Codoñer-Cortés, F.; Ramón-Vidal, D.; Genovés-Martínez, S.; et al. Efficacy and safety of oral administration of a mixture of probiotic strains in patients with psoriasis: A randomized controlled clinical trial. Acta Derm. Venereol. 2019, 99, 1078–1084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Perruccio, A.V.; Got, M.; Li, S.; Ye, Y.; Gladman, D.D.; Chandran, V. Development of a Modified Psoriatic Arthritis Disease Activity Score Using the Medical Outcomes Study Short Form 12 as a Measure of Quality of Life. Arthritis Care Res. 2020, 72, 577–582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Bosch, P.; Husic, R.; Ficjan, A.; Gretler, J.; Lackner, A.; Graninger, W.B.; Duftner, C.; Hermann, J.; Dejaco, C. Evaluating current definitions of low disease activity in psoriatic arthritis using ultrasound. Rheumatol. (UK) 2019, 58, 2212–2220. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Fessler, J.; Raicht, A.; Husic, R.; Ficjan, A.; Duftner, C.; Schwinger, W.; Dejaco, C.; Schirmer, M. Premature senescence of T-cell subsets in axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2015. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Borchers, A.T.; Selmi, C.; Meyers, F.J.; Keen, C.L.; Gershwin, M.E. Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 2009, 44, 26–46. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Esmaeili, S.A.; Mahmoudi, M.; Momtazi, A.A.; Sahebkar, A.; Doulabi, H.; Rastin, M. Tolerogenic probiotics: Potential immunoregulators in Systemic Lupus Erythematosus. J. Cell. Physiol. 2017, 232, 1994–2007. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Hajavi, J.; Esmaeili, S.A.; Varasteh, A.R.; Vazini, H.; Atabati, H.; Mardani, F.; Momtazi-Borojeni, A.A.; Hashemi, M.; Sankian, M.; Sahebkar, A. The immunomodulatory role of probiotics in allergy therapy. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 2386–2398. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Malíčková, K.; Francová, I.; Lukáš, M.; Kolář, M.; Králíková, E.; Bortlík, M.; Ďuricová, D.; Štěpánková, L.; Zvolská, K.; Pánková, A.; et al. Fecal zonulin is elevated in Crohn’s disease and in cigarette smokers. Pract. Lab. Med. 2017, 9, 39–44. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Asmar, R.E.l.; Panigrahi, P.; Bamford, P.; Berti, I.; Not, T.; Coppa, G.V.; Catassi, C.; Fasano, A. Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure. Gastroenterology 2002, 123, 1607–1615. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Rajilić-Stojanović, M.; Biagi, E.; Heilig, H.G.H.J.; Kajander, K.; Kekkonen, R.A.; Tims, S.; De Vos, W.M. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2011, 141, 1792–1801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Heeney, D.D.; Gareau, M.G.; Marco, M.L. Intestinal Lactobacillus in health and disease, a driver or just along for the ride? Curr. Opin. Biotechnol. 2018, 49, 140–147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Zhang, Z.; Lv, J.; Pan, L.; Zhang, Y. Roles and applications of probiotic Lactobacillus strains. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018, 102, 8135–8143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Cua, D.J.; Sherlock, J.P. Gut microbiota strikes “back”. Nat. Med. 2011, 17, 1055–1056. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Schaubeck, M.; Clavel, T.; Calasan, J.; Lagkouvardos, I.; Haange, S.B.; Jehmlich, N.; Basic, M.; Dupont, A.; Hornef, M.; Von Bergen, M.; et al. Dysbiotic gut microbiota causes transmissible Crohn’s disease-like ileitis independent of failure in antimicrobial defence. Gut 2016, 65, 225–237. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Breban, M.; Tap, J.; Leboime, A.; Said-Nahal, R.; Langella, P.; Chiocchia, G.; Furet, J.P.; Sokol, H. Faecal microbiota study reveals specific dysbiosis in spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1614–1622. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Manichanh, C.; Rigottier-Gois, L.; Bonnaud, E.; Gloux, K.; Pelletier, E.; Frangeul, L.; Nalin, R.; Jarrin, C.; Chardon, P.; Marteau, P.; et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006, 55, 205–211. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Luu, M.; Pautz, S.; Kohl, V.; Singh, R.; Romero, R.; Lucas, S.; Hofmann, J.; Raifer, H.; Vachharajani, N.; Carrascosa, L.C.; et al. The short-chain fatty acid pentanoate suppresses autoimmunity by modulating the metabolic-epigenetic crosstalk in lymphocytes. Nat. Commun. 2019, 10, 760. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Leblhuber, F.; Steiner, K.; Schuetz, B.; Fuchs, D.; Gostner, J.M. Probiotic Supplementation in Patients with Alzheimer’s Dementia—An Explorative Intervention Study. Curr. Alzheimer Res. 2018, 15, 1106–1113. [Google Scholar] [CrossRef]