ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
Резюме
(1) Предпосылки: Псориатический артрит (ПсА) - болезненное заболевание суставов и позвоночника. Недавние сообщения наблюдали отчетливый кишечный дисбактериоз при ПсА; Считается, что прием пробиотических штаммов может улучшить дисбактериоз кишечника. Эффективны ли пробиотики при ПсА, неясно. (2) Методы. В этом пилотном открытом исследовании мы включили 10 пациентов с ПсА с низкой или средней активностью заболевания, которые получали пробиотики в течение 12 недель. Анализ фекального зонулина, α1-антитрипсина и кальпротектина, а также периферическое иммунное фенотипирование выполняли на исходном уровне, через 12 недель и 12 недель после прекращения приема пробиотиков. (3) Результаты. У всех пациентов был выявлен повышенный уровень маркера кишечной проницаемости зонулина, который коррелировал с частотой периферических клеток Th17. Кальпротектин, маркер воспаления кишечника, был повышен у 6 из 10 пациентов. Прием пробиотиков приводил к снижению активности заболевания и проницаемости кишечника. Однако эти эффекты не сохранялись после прекращения приема пробиотиков. (4) Выводы. Пациенты с ПсА страдают от повышенной кишечной проницаемости и воспаления. Пробиотики могут улучшить активность болезни при ПсА, воздействуя на эти изменения.
Псориатический артрит (ПсА) является наиболее распространенным сопутствующим заболеванием псориаза, поражающим одну треть пациентов. Заболевание характеризуется болезненным и часто приводящим к инвалидности воспалением суставов, энтезов (соединений сухожилий с костью) и позвоночника [1]. ПсА принадлежит к семейству спондилоартритов (СпА), которые имеют общие черты с анкилозирующим спондилитом, реактивным артритом и энтеропатическим артритом. Патофизиологически СпА был связан с бактериальными триггерами; Модель СпА у трансгенных крыс HLA-B27 не развивает болезнь в среде, свободной от микробов [2]. Точно так же у мышей SKG развивается ПсА-подобное заболевание в зависимости от наличия бактериальной колонизации или инъекции β-гликана, полисахарида, обнаруженного в стенках бактериальных и грибковых клеток. В этой модели CD4+ Т-клеточные иммунные ответы и интерлейкин-17 (IL-17) участвуют в развитии артрита [3,4]. Интересно, что IL-17-секретирующие CD4+ Т-клетки (Th17), физиологически борются с бактериальными и грибковыми инфекциями. Более того, блокирование IL-17 моноклональными антителами является эффективным средством лечения псориаза и ПсА [5]. Клетки Th17 кишечника могут быть подавлены или индуцированы в зависимости от состава микробиоты кишечника и производимых ими метаболитов. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), выделяемые видами Faecalibacterium, Ruminococcus и Akkermansia, подавляют продукцию IL-17 и индуцируют противовоспалительные регуляторные Т-клетки (Treg) [6]. Сообщалось о снижении частоты встречаемости видов Ruminococcus и Akkermansia в подвздошной кишке пациентов с ПсА по сравнению с пациентами с псориазом без поражения суставов и здоровыми людьми из контрольной группы [7]. Кишечный дисбактериоз наблюдался также при анкилозирующем спондилите и энтеропатическом артрите [8,9]. Гистологический анализ биопсий, полученных из подвздошной кишки этих пациентов, выявил подавление эпителиальных плотных контактов, связанных с бактериальной инвазией в слизистую оболочку, и повышенную экспрессию зонулина, белка, регулирующего кишечные плотные контакты и, следовательно, проницаемость кишечника.
Кишечный дисбактериоз можно уменьшить с помощью диетических мер, трансплантации стула или приема пробиотических штаммов [10,11]. Пероральное введение пробиотических штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus значительно улучшило псориатические поражения кожи по сравнению с плацебо в рандомизированном контролируемом исследовании [12]. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что штаммы пробиотиков могут исправить дисбактериоз при ПсА, что приведет к улучшению активности заболевания. Здесь мы представляем доказательства кишечного воспаления и проницаемости слизистой оболочки при ПсА. В открытом пилотном исследовании введение пробиотических штаммов в течение 12-недельного периода улучшило признаки воспаления и кишечную проницаемость и привело к значительному снижению активности заболевания.
2.1. Исследуемая популяция
Это открытое пилотное исследование проводилось с декабря 2018 г. по декабрь 2019 г. Совет по этике Медицинского университета Граца одобрил протокол исследования (30–166 ex 17/18). Пациентов, посещающих поликлинику ревматологии, просили принять участие в исследовании, если они соответствовали критериям включения: (1) диагноз ПсА, диагностированный ревматологом и удовлетворяющий критериям CASPAR, (2) низкая или умеренная активность заболевания, (3) возраст старше 18 лет, (4) стабильная иммуномодулирующая терапия более 3 месяцев. Критериями исключения были: (1) бариатрическая хирургия в анамнезе, (2) использование других пробиотических продуктов, (3) терапия антибиотиками в течение последнего месяца перед включением, (4) воспалительное заболевание кишечника, (5) острый инфаркт миокарда или декомпенсированная сердечная недостаточность в течение последних 3 месяцев, (6) инсульт в течение последних 3 месяцев, (7) злокачественная опухоль в анамнезе или любое другое состояние или обстоятельство, которые могут повлиять на способность пациента участвовать в протоколе, (8) беременность. Критериями исключения из исследования были серьезные нежелательные явления, изменение фонового лечения и другие отклонения от протокола. Информированное согласие было получено от всех людей до начала исследования.
2.2. Процедура
С исходного уровня до 12 недели все пациенты получали 3 г пробиотического порошка, растворенного в водопроводной воде, один раз в день, содержащего кукурузный крахмал, мальтодекстрин, фруктоолигосахарид P6, инулин P2, растительный белок и девять бактериальных штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus, содержащих не менее 7,5 миллиардов организмов на порцию (OMNI-Biotic ® STRESS Repair, Институт Аллергозан, Грац, Австрия; подробности состава см. в приложении. Таблица S1). Все штаммы имеют сертификаты безопасности, признанные Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов. Анамнез, клинические обследования, оценка активности заболевания по модифицированной шкале активности псориатического артрита (mPASDAS, с использованием опросника SF-12 вместо SF-36) [13,14], образцы крови и стула были взяты на исходном уровне, через 12 и 24 недели. Телефонные интервью были проведены через 6 недель, чтобы убедиться в соблюдении режима лечения и выявить возможные побочные эффекты. Первичной конечной точкой исследования была активность заболевания для расчета размера выборки для будущего рандомизированного контролируемого исследования. Вторичные конечные точки были исследовательскими и включали уровни фекального кальпротектина, зонулина и α1-антитрипсина, плазменного sCD14 и ЛПС-связывающего белка (LBP), а также анализ субпопуляций Т- и В-клеток в периферической крови.
2.3. Иммуноферментный анализВикипедия (ELISA)
Образцы фекалий собирали и хранили при -80°C до анализа. Концентрации кальпротектина, α1-антитрипсина и зонулина определяли с использованием наборов для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Immundiagnostik AG, Бенсхайм, Германия, K 6927 (кальпротектин); K 6750 (α1-антитрипсин); K 5600 (зонулин)). Все анализы проводились в соответствии с инструкциями производителя. Образцы считывали на микропланшет-ридере (Dynex, Chantilly, США, DSX) при 450 нм. Стандартные кривые и расчеты основаны на 4-параметрической логистической регрессии (4PL). Все измерения проводились в двух экземплярах.
Образцы плазмы хранили при -80°C до анализа. Концентрации sCD14 и LBP определяли с использованием наборов для ELISA (R&D systems, Abington, UK и Hycult biotech, Uden, Нидерланды). Все анализы проводились в соответствии с инструкциями производителя. Все измерения проводились в двух экземплярах.
2.4. Проточная цитометрия
FACS-анализ субпопуляций Т- и В-клеток проводили, как описано ранее [15]. FACS (fluorescence-activated cell sorting) - это аббревиатура для «сортировки клеток, активируемой флуоресценцией», которая представляет собой метод проточной цитометрии, который дополнительно добавляет степень функциональности. Вкратце, эритроциты лизировали и лейкоциты инкубировали с антителами против CD3 (Becton Dickinson, Сан-Диего, США), CD4, CD8, CD28, CD31, CD45, CD45RO (Beckman Coulter, Brea; США), CD19, CD197/CCR7, CD127, CD183/CXCR3, CD196/CCR6, CD194/CCR4 (биотехнологии Miltenyi, Бергиш-Гладбах, Германия) и CD38 и CD45RA (Becton Dickinson) для Т-клеточного фенотипирования и CD19, CD21, CD24, CD27, CD38 IgD и IgM (биотехнологии Miltenyi) для фенотипирования В-клеток. Для внутриклеточного окрашивания Ki-67 (Becton Dickinson) клетки пермеабилизировали с помощью реагентов IntraPrep (Beckman Coulter; Brea, США) и измеряли в течение 2 часов. Эти анализы были выполнены на FACS Canto II (Becton Dickinson) с использованием программного обеспечения FACS Diva и FlowJo (Becton Dickinson).
2.5. Статистика
Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS, v23.0 (Чикаго, Иллинойс, США). Все данные представлены в виде медианы (диапазона), и мы использовали U-критерий Манна-Уитни для независимых сравнений или критерий Уилкоксона для зависимых сравнений. Корреляция между переменными определялась коэффициентом ранговой корреляции Спирмена.
В исследование были включены десять пациентов. Клинические характеристики описаны в таблице 1. Согласно шкале mPASDAS, у четырех пациентов была низкая, а у шести пациентов - умеренная активность заболевания. Трое пациентов не завершили исследование: один пациент отказался от продолжения приема пробиотиков через 20 дней из-за метеоризма. У двух пациентов фоновое лечение было изменено в течение первых 12 недель, что привело к отклонению и исключению протокола. Поэтому данные этих пациентов анализировались только на исходном уровне. На протяжении всего исследования серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.
Таблица 1. Характеристики пациентов.
n = 10
|
|
Возраст на момент включения, лет, медиана (диапазон)
|
58 (51–72)
|
Длительность заболевания, лет, медиана (диапазон)
|
11 (2–33)
|
Женский пол, n
|
7
|
Текущий курильщик, n
|
3
|
Анти-TNF, n
|
3
|
Анти- IL-17, n (%)
|
2
|
Метотрексат, n (%)
|
2
|
НПВП, n (%)
|
5
|
PASI, медиана (диапазон)
|
0.3 (0–4.2)
|
mPASDAS, медиана (диапазон)
|
3.9 (2.51–4.53)
|
НПВП, нестероидный противовоспалительный препарат; PASI, площадь и индекс тяжести псориаза; mPASDAS, модифицированный показатель активности заболевания псориатическим артритом (с использованием опросника SF-12 вместо SF-36); Анти-TNF, ингибитор фактора некроза опухоли; Анти-IL-17, ингибитор интерлейкина-17.
3.1. Прием пробиотиков снижает активность заболевания у пациентов с ПсА
Растущий объем данных исследований на животных и людях показал терапевтическую и профилактическую эффективность приема пробиотиков при ряде заболеваний, включая воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также инфекции и рак [16,17,18].
Анализируя первичную итоговую точку этого исследования, мы наблюдали, что активность заболевания у пациентов с ПсА значительно снизилась после приема пробиотиков (рис. 1А и дополнительная таблица S2). Три пациента со средней активностью ПсА стали иметь низкую активность этого заболевания. Эти данные позволят рассчитать размер выборки для рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Интересно, что изменение активности заболевания коррелировало с частотой периферических клеток Th17 на исходном уровне (рис. 1B), предполагая, что низкие уровни клеток Th17 связаны с лучшим ответом на прием пробиотиков. Обработка пробиотиками не влияла на частоту общих или пролиферирующих периферических клеток Th17, а также клеток Th1, Th2 и Treg.
Рисунок 1. Лечение пробиотиками снижает активность заболевания. Графики показывают (A) оценку mPASDAS на исходном уровне (0) и на 12 неделе лечения пробиотиками; (B) Корреляция изменения PASDAS от исходного уровня до 12 недели с частотами клеток Th17 (справа).
3.2. Повышается проницаемость кишечника у пациентов с ПсА
Открытие межклеточных плотных контактов в кишечном тракте и, таким образом, повышение кишечной проницаемости может выступать в качестве спускового механизма для таких заболеваний, как болезнь Крона (ВЗК). [19] Кроме того, на проницаемость кишечника, вероятно, влияет микробиом кишечника [20]. Учитывая выраженный микробный дисбактериоз, зарегистрированный у пациентов с ПсА [7], мы хотели определить, изменилась ли проницаемость кишечника в нашей группе пациентов. Поэтому мы измерили фекальные маркеры зонулина и α1-антитрипсина. Уровни фекального зонулина превышали верхний предел нормы (50 нг/мл) у всех пациентов, тогда как аномально высокие уровни α1-антитрипсина были обнаружены у 60% пациентов (рис. 2А).
Рис. 2. Проницаемость кишечника увеличивается у пациентов с ПсА и улучшается при приеме пробиотиков. (A) Тепловая карта, показывающая слишком низкий (темно-синий), нормальный (голубой) и слишком высокий (розовый) уровни маркеров проницаемости кишечника (зонулина и α1-антитрипсина) и воспаления кишечника (кальпротектин) у пациентов с ПсА; Графики показывают (B) фекальные концентрации зонулина (слева) и α1-антитрипсина (справа); (C) фекальные концентрации кальпротектина на исходном уровне (0) и на 12 неделе лечения пробиотиками.
Чтобы определить, связана ли кишечная проницаемость с воспалением кишечника, мы также проверили образец кала на уровень кальпротектина, белка, который высвобождается из нейтрофилов при активации. Опять же, мы наблюдали, что 60% пациентов показали повышенный уровень фекального кальпротектина (рис. 2А). Интересно, что 5 из этих 6 пациентов также имели повышенный уровень α1-антитрипсина. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с ПсА страдают от повышенной кишечной проницаемости и воспаления.
Ранее сообщалось, что штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus полезны для кишечного гомеостаза микробиома [21,22,23]. Поэтому мы оценили потенциал пробиотиков в улучшении повышенной кишечной проницаемости, наблюдаемой в нашей группе пациентов.
Мы заметили значительное снижение фекального зонулина в нашей группе пациентов после приема пробиотиков (рис. 2B). С другой стороны, уровни α1-антитрипсина в целом остались неизменными, но пациенты с высокими уровнями показали снижение после лечения, что свидетельствует о положительном влиянии приема пробиотиков на проницаемость кишечника. Кроме того, мы наблюдали значительное снижение уровня фекального кальпротектина и сокращение числа пациентов с аномально высоким уровнем кальпротектина до 33 %, что указывает на уменьшение воспаления кишечника (рис. 2С). Следует отметить, что изменение активности заболевания коррелировало с исходными уровнями фекального зонулина (рис. 3А), что указывает на то, что низкие уровни зонулина связаны с лучшей реакцией на прием пробиотиков.
Рис. 3. Проницаемость кишечника является прогностическим фактором эффекта пробиотиков. Графики показывают (A) корреляцию изменения PASDAS от исходного уровня до 12 недели с зонулином; (B) корреляции зонулина с частотой клеток Th17 (слева) и Treg (справа).
3.3. Проницаемость кишечника связана с иммунным ответом, связанным с Th17
Затем мы хотели выяснить, связаны ли наблюдаемые изменения с иммунологическими параметрами на периферии. Следует отметить, что уровни фекального зонулина коррелировали с частотой периферических клеток Th17, но не с Th1, Th2 или регуляторными Т-клетками (Tregs) (рис. 3B), что позволяет предположить, что повышенная проницаемость кишечника вызывает иммунные ответы периферических клеток Th17 или наоборот. Пролиферирующие клетки Ki67+ Th17 также коррелировали с оценкой активности заболевания mPASDAS (corrcoeff = 0,745, p = 0,013), и наблюдалась тенденция корреляции с уровнями калпротектина в качестве маркера воспаления кишечника (corrcoeff = 0,576, p = 0,082).
Кроме того, нас интересовали белки, связанные с ЛПС-ответом, липополисахарид-связывающий белок (LBP) и растворимый CD14 (sCD14). Концентрация обоих веществ в плазме не коррелировала с активностью заболевания, маркерами проницаемости кишечника или воспалением кишечника. Однако уровни LBP и sCD14 в плазме достоверно коррелировали с частотой периферических клеток Th1 (LBP: corrcoeff = 0,697, p = 0,025; sCD14: corrcoeff = 0,636, p = 0,048). Кроме того, концентрации LBP и sCD14 оставались неизменными после приема пробиотиков, что позволяет предположить, что LBP и sCD14 не зависят от изменений проницаемости кишечника и воспаления.
3.4. Эффекты пробиотиков недолговечны
Через 12 недель прием пробиотиков был прекращен. Мы провели контрольный мониторинг еще через 12 недель, чтобы изучить долгосрочные эффекты лечения.
Уровни фекального зонулина увеличились в ответ на прекращение лечения пробиотиками у 3 из 5 пациентов с ПсА (рис. 4А), что позволяет предположить, что влияние приема пробиотиков на проницаемость кишечника может быть непродолжительным. Анализируя маркер воспаления кишечника кальпротектин, мы обнаружили, что у 4 из 5 пациентов с ПсА наблюдались повышенные уровни по сравнению с 12-й неделей (рис. 4В). 5 из 6 пациентов с ПсА имели аномально высокие уровни фекального кальпротектина на 24 неделе по сравнению с 2 из 6 пациентов на 12 неделе.
Рис. 4. Воздействие пробиотиков непродолжительно. Графики показывают (А) фекальные концентрации зонулина (слева) и α1-антитрипсина (справа); (B) концентрации кальпротектина в кале; (C) оценка mPASDAS на исходном уровне, на 12-й и 24-й неделе после прекращения лечения пробиотиками; (D) Корреляция изменения PASDAS с 12 по 24 неделю с частотой Treg-клеток.
Следовательно, 4 из 6 пациентов с ПсА показали усиление активности заболевания в соответствии с их оценкой mPASDAS (рис. 4С), что привело к изменению категории заболевания с низкой на среднюю для двух пациентов. Интересно, что изменение mPASDAS положительно коррелировало с частотой периферических Treg на 12-й неделе, показывая, что пациенты с ухудшением имели более высокие уровни регуляторных клеток (рис. 4D).
В этом пилотном исследовании мы обнаружили доказательства повышенной проницаемости кишечника и воспаления у пациентов с ПсА. Прием пробиотических штаммов приводил к снижению кишечной проницаемости и, что более важно, к снижению активности заболевания. Эти эффекты, однако, не были продолжительными после прекращения лечения. Эти предварительные данные демонстрируют необходимость проведения расширенных клинических испытаний для оценки эффективности приема пробиотиков в модуляции активности болезни, вызываемой псориазом.
Накапливающиеся данные связывают кишечную микробиоту с воспалением. Дисбактериоз кишечника считается потенциальным фактором риска хронического воспаления даже в отдаленных местах, таких как суставы [24]. Уже в 1996 г. была проведена плодотворная работа по оценке роли микробиома кишечника в развитии артрита, а также колита на модели трансгенных крыс HLA-B27 [2]. С тех пор большое количество исследований способствовало установлению связи микробного дисбактериоза кишечника и чрезмерного иммунного ответа в собственной пластинке кишечника, что впоследствии приводило к системному воспалению и, наконец, к заболеванию суставов. В недавних исследованиях сообщалось, что ПсА-подобная патология кишечника и суставов не развивается в стерильных условиях, как показано у мышей SKG и мышей TNFΔARE/+ (мыши TNFΔARE/+ - это мыши, которые хронически перепроизводят TNF и спонтанно развивают CD8+ Т-лимфоцитзависимую патологию Крона, подобную ВЗК в подвздошной кишке - ред.) [4,25]. Более того, у пациентов с ПсА было обнаружено состояние микробного дисбиоза [7,26]. Scher et al. сообщили об отчетливом снижении количества Ruminococcus и A. municiphila среди прочих у 16 пациентов с ПсА [7]. Интересно, что аналогичные результаты были обнаружены у пациентов, страдающих ВЗК, что указывает на общий механизм [27]. Некоторые виды Ruminococcus, а также A. municiphila являются разрушающими слизь кишечными симбионтами, которые превращают муцин в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs). В элегантном исследовании сообщалось, что SCFAs являются мощными иммуномодуляторами, подавляя клетки Th17 и аутоиммунитет [28]. Интересно, что мы наблюдали, что возникновение периферических клеток Th17 значительно коррелировало с маркером проницаемости кишечника зонулином, который, вероятно, зависит от состава микробиома. Считается, что IL-17-продуцирующие клетки являются основным фактором патологии ПсА, а терапия против IL-17 является успешным вариантом лечения [5]. Впоследствии представляется возможным, что бактериальные антигены или перекрестнореактивные Т-клетки, активированные в кишечнике, проникают в сустав. Однако точные иммунологические механизмы, связывающие воспаление кишечника и суставов, полностью не изучены.
Мы обнаружили заметное повышение фекального зонулина у всех наших пациентов. В соответствии с этими данными, повышенная экспрессия зонулина наблюдалась также при других заболеваниях спектра СпА, таких как анкилозирующий спондилит и энтеропатический артрит [8,9]. Интересно, что биопсия подвздошной кишки у пациентов с энтеропатическим артритом показала более выраженную бактериальную инфильтрацию, повреждение эпителия и проницаемость слизистой оболочки, чем у пациентов с одним воспалительным заболеванием кишечника. Таким образом, повышенная кишечная проницаемость может способствовать развитию СпА. В нашем исследовании прием пробиотиков значительно снизил уровень зонулина. Подобные результаты наблюдались у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера [29]. У наших пациентов клинический ответ на пробиотики обратно коррелировал с уровнями зонулина и частотой клеток Th17 на исходном уровне. Мы предполагаем, что короткий курс пробиотиков, вероятно, может восстановить барьерную функцию у пациентов с ПсА с умеренно повышенной кишечной проницаемостью, в то время как пациентам с более выраженными изменениями может потребоваться более длительное лечение пробиотиками, чем всего 12 недель.
Это исследование имеет ограничения: это было открытое пилотное исследование с одной группой на небольшом количестве пациентов с ПсА, что ограничивало клинические выводы. На основе результатов этого исследования проводится более крупное рандомизированное контролируемое исследование с достаточной мощностью, чтобы оценить клиническую эффективность пробиотиков при ПсА. Кроме того, мы проводили фенотипирование Т- и В-клеток только из цельной крови. Изменения частоты и функции кишечных и синовиальных иммунных клеток, вероятно, увеличили бы значимость результатов.
В совокупности это исследование показывает повышенную проницаемость кишечника у пациентов с псориатическим артритом. Прием пробиотиков привел к улучшению проницаемости кишечника и снижению активности заболевания, что позволяет предположить, что пробиотики могут быть полезны для пациентов с ПсА в дополнение к традиционной терапии.
Доп. таблица S1. Бактериальный состав OMNi-BiOTiC® STRESS Repair:
Bifidobacterium bifidum W23
|
Bifidobacterium lactis W51
|
Bifidobacterium lactis W52
|
Lactobacillus acidophilus W22
|
Lactobacillus casei W56
|
Lactococcus lactis W19
|
Lactobacillus paracasei W20
|
Lactobacillus plantarum W62
|
Lactobacillus salivarius W24
|
Доп. таблица S2. Данные элементов оценки mPASDAS на исходном уровне, а также на 12-й и 24-й неделях:
параметр
|
исходный уровень
|
12-я неделя
|
24-я неделя
|
CRP (мг/л)
|
2.7 (0.7-8.4)
|
2.1 (0.9-12.2)
|
1.9 (0.6-9.6)
|
Количество дактилитов
|
0 (0-0)
|
0 (0-0)
|
0 (0-0)
|
EGA
|
30 (0-35)
|
0 (0-5)
|
0 (0-20)
|
HAQ
|
1 (0-1.38)
|
1.19 (0-1.88)
|
0.75 (0-1.75)
|
Количество энтезитов Лидса
|
0 (0-1)
|
0 (0-0)
|
0 (0-0)
|
PGA
|
35 (4-50)
|
45 (30-50)
|
30 (5-60)
|
SJC
|
0 (0-3)
|
0 (0-0)
|
0 (0-1)
|
TJC
|
7 (1-21)
|
3 (0-18)
|
1 (0-12)
|
Данные представлены в виде медианы (диапазона). CRP, C-реактивный белок; EGA, глобальная активность заболевания, оцениваемая Оценщиком (здесь диапазон 0-100 мм); HAQ, анкета для оценки здоровья (диапазон 0–3); PGA, общая оценка пациента (диапазон 0-100 мм); SJC, количество опухших суставов (диапазон 0-66); TJC, подсчет болезненных суставов (диапазон 0-68)
Литература
Комментариев пока нет