О важной роли диеты при коронавирусной инфекции

Роль диеты при коронавирусной инфекции

Функциональная роль диетического вмешательства для улучшения исхода COVID-19: рабочая гипотеза

Примечание редактора. В представленной работе затрагиваются способы диетического вмешательства для облегчения лечения или профилактики РНК-вирусных инфекций. В частности, помимо рекомендации по использованию адипонектина (о чем будет сказано ниже), оздоровительный эффект предполагается достигать с помощью омега-3 ПНЖК, а также др. пищевых компонентов с антиоксидантными свойствами, таких витамин С, полифенолы и флавоноиды. Так как тема иммуномодуляции с помощью пробиотических микроорганизмов перекликается с первой половиной изложенной здесь работы (а именно, в плане противовоспалительного действия, выраженого в регуляции цитокинов), а антиоксидантные ферменты бактерий более мощнее, чем др. источники, то в будущем необходимо обратить собое внимание на микробиомную составляющую "анти-вирусной" диеты. См. дополнительно: Антиоксидантные свойства пробиотических микроорганизмов; Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей ; см. также доп. информацию

Резюме

Справочная информация: 31 декабря 2019 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) была проинформирована о группе случаев пневмонии неизвестного происхождения, выявленных в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. Инфекция распространилась сначала в Китае, а затем и во всем остальном мире, и 11 марта ВОЗ объявила, что COVID-19 является пандемией. Принимая во внимание уровень смертности от COVID-19, составляющий около 5-7%, и процент положительных пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, составляющий 9-11%, следует в обязательном порядке рассмотреть и принять все необходимые меры для сдерживания инфекции COVID-19. Кроме того, учитывая недавние данные в различных больницах, предлагающие препараты-ингибиторы IL-6 и TNF-α в качестве возможной терапии COVID-19, мы стремились подчеркнуть, что диетическое вмешательство может быть полезным для предотвращения инфекции и/или улучшения исходов во время терапии. Учитывая, что инфекция COVID-19 может вызвать легкий или очень острый респираторный синдром с последующим высвобождением провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и TNF-α, модификация диетического режима с целью повышения уровня адипонектина может быть очень полезной как для предотвращения инфекции, так и для ухода за пациентами, улучшая их исходы.

1. Введение

31 декабря 2019 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) была проинформирована о группе случаев пневмонии неизвестного происхождения, выявленных в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. Примерно через месяц (8 января 2020 года) китайские власти объявили о выявлении нового типа коронавируса, сообщив ВОЗ через несколько дней, что вспышка была связана с воздействием на рынок морепродуктов в городе Ухань. Инфекция распространилась сначала в Китае, а затем и во всем остальном мире, и 11 марта ВОЗ объявила, что COVID-19 является пандемией.

Коронавирусы (CoVs) относятся к подсемейству Orthocoronavirinae в семействе Coronaviridae в порядке Nidovirales, и в это подсемейство входят α-коронавирус, β-коронавирус, γ-коронавирус и δ-коронавирус [1]. Коронавирусы в первую очередь вызывают энзоотические инфекции у птиц и млекопитающих, а в последние несколько десятилетий доказали свою способность заражать и людей [2]. При инфекциях человека высоковирулентными респираторными вирусами - такими как птичий грипп H5N1, H7N9, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и коронавирусная болезнь-19 (COVID-19) - иммунопатогенез, обусловленный перепроизводством провоспалительных цитокинов, может играть существенную роль в прогрессировании заболевания и смертности [3]. В ряде недавних исследований сообщалось, что COVID-19 вызывает разрушение легочной паренхимы, включая интерстициальное воспаление и обширную консолидацию, аналогично ранее зарегистрированной коронавирусной инфекции [4,5]. При коронавирусной инфекции наблюдалось увеличение массы легких с умеренным плевральным выпотом прозрачной серозной жидкости, названным отеком легких, и обширной консолидацией [6,7]. В некоторых участках наблюдалось интерстициальное утолщение с легким или умеренным фиброзом, но непропорционально разреженным инфильтратом воспалительных клеток (преимущественно гистиоцитов, включая многоядерные формы, и лимфоцитов) [8]. Наблюдалось расширение воздушных пространств, а также очаговый сотовый фиброз. Описана внутриальвеолярная организация экссудатов, а также отмечено образование грануляционных тканей в мелких дыхательных путях и воздушных пространствах. Эти очаги поражения обычно располагались в субплевральной области, а клеточный компонент в основном состоял из гистиоцитов, о чем сообщалось в предыдущей работе [9]. Xu et al. описал в своем отчете о случаях патологии COVID-19, связанный с острым респираторным дистресс-синдромом. При рентгенологическом исследовании они обнаружили быстрое прогрессирование двусторонней пневмонии. Образцы биопсии были взяты из легкого; гистологическое исследование показало двустороннее диффузное альвеолярное повреждение с клеточными экссудатами фибромиксоидов [6].

Учитывая, что уровень смертности от COVID-19 составляет около 5–7% [10], а процент положительных пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, составляет 9–11% [11], следует обязательно рассмотреть и принять все необходимые меры предназначен для содержания вирусной инфекции.

Недавнее исследование проанализировало данные 150 пациентов с COVID-19 с целью определения клинических предикторов смертности. Результаты, полученные в этом исследовании, позволяют предположить, что смертность от COVID-19 может быть связана с активируемым вирусом «синдромом цитокинового шторма», учитывая, что уровни IL-6 в плазме были выше у умерших пациентов по сравнению с выписанными субъектами [12].

Учитывая, что детальное исследование иммунологического ответа на COVID-19 не проводилось, единственный способ обсудить эту тему - обратиться к предыдущим знаниям о SARS-CoV и MERS-CoV. Первый ответ получен через рецепторы распознавания образов (PRRs), включая лектиноподобные рецепторы С-типа, Toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-подобные рецепторы (NLR) и RIG-I-подобные рецепторы (RLR). Кроме того, экспрессируются несколько воспалительных факторов, таких как IL-6 и TNF-α; кроме того, активируется синтез интерферонов I типа (IFNs), которые оказывают свое действие против диффузии вируса, ускоряя фагоцитоз макрофагов [13] (рис.1).

Рис. 1. Основной иммунологический ответ на COVID-19.

В свете этих соображений и недавних данных в разных больницах, предлагающих препараты-ингибиторы IL-6 и TNF-α в качестве возможной терапии для лечения COVID-19, этот обзор призван подчеркнуть, как диетическое вмешательство может быть полезным для предотвращения инфекции и / или улучшить результат во время терапии.

2. Ключевая роль IL-6 и TNF-α в инфекциях легких

Первый лабораторный отчет о пациентах с COVID-19 показал несколько параметров, которые были обнаружены в образцах крови; например, уровни D-димера, нейтрофилов, мочевины в крови и уровень креатинина были значительно выше. Таким же образом несколько цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α, были сверхэкспрессированы, что указывает на иммунный статус пациентов [14].

Интерлейкин 6 (IL-6) представляет провоспалительную передачу сигналов, продуцируемую жировой тканью; по этой причине этот эндокринный цитокин может быть важен для регуляции ответа хозяина во время острой инфекции [15].

В нескольких работах описана существенная роль IL-6 в создании правильного иммунного ответа при различных видах вирусной инфекции в легочном тракте. Другие связывают этот цитокин с обострением вирусного заболевания. Эти последние данные подтверждают гипотезу о том, что активация IL-6 во время вирусных инфекций может способствовать выживанию вируса и обострению клинического заболевания [16,17]. Действительно, IL-6 выполняет плейотропную функцию и вырабатывается в ответ на повреждение ткани и инфекцию. В частности, на легочном уровне этот цитокин сильно влияет на пролиферацию врожденных и адаптивных иммунных клеток. После нацеливания на свой специфический рецептор IL-6 запускает каскад сигнальных событий, в основном связанных с путем активации JAK / STAT3, способствуя транскрипции множества нижестоящих генов, связанных с клеточными сигнальными процессами, включая цитокины, рецепторы, адаптерные белки и протеинкиназу [15]. Кроме того, сообщалось, что IL-6 является важным фактором для выживания мышей с вирусной инфекцией. Этот цитокин способствует оптимальной регуляции ответа Т-клеток, разрешению воспаления, ремоделированию тканей, способствуя восстановлению легких, миграции клеток и фагоцитарной активности макрофагов, а также предотвращает вызванный вирусом апоптоз в эпителиальных клетках легких. Однако экспериментальные научные данные также указывают на потенциальные неблагоприятные последствия, которые могут иметь повышенные уровни IL-6 для клеточного иммунного ответа против вирусов. В этом контексте различные возможные механизмы, вовлекающие этот цитокин, могут влиять на вирусный клиренс, в конечном счете способствуя установлению персистирующего вирусного состояния у инфицированных хозяев [18, 19].

Фактор некроза опухоли представляет собой клеточный сигнальный белок (цитокин), участвующий в системном воспалении, высвобождаемый преимущественно из макрофагов, но он также высвобождается из множества других иммунных клеток. Хорошо описано, что во время заражения вирусом гриппа экспрессия TNF-α в эпителиальных клетках легких была выше, проявляя мощную активность против вируса гриппа [20]. На животной модели было продемонстрировано, что TNF-α играет ключевую роль в развитии легочного фиброза. TNF-α сигнализирует через два рецептора, TNF-RI и TNF-RII; первый рецептор (TNF-RI) стимулирует внутриклеточную передачу сигналов с участием c-Jun N-терминальной киназы (JNKs) и ядерного фактора NF-κB, в то время как другой рецептор, TNF-RII, способствует TNF-RI–зависимой гибели клеток, не вызывая непосредственно апоптоз. Хотя оба рецептора широко экспрессируются, известно, что большая часть воспалительной сигнализации вызывается через TNF-RI [21]. На модели in vitro было описано, что серин / треонинкиназы могут фосфорилировать TNF-RI и его молекулы, предотвращая фосфорилирование тирозина [22,23,24].

У пациентов с COVID-19 высокие сывороточные уровни IL-6 и TNF-α отрицательно коррелируют с Т-клетками; напротив, было продемонстрировано, что уровни Т-клеток восстанавливаются путем снижения концентраций IL-6 и TNF-α [25]. Эти результаты показали, что эти цитокины могут представлять собой важные мишени для лечения COVID-19.

3. Функция адипонектина при инфекциях легких

Через секрецию адипокинов жировая ткань участвует в регуляции ряда патофизиологических процессов во многих органах и тканях. Среди адипокинов наиболее актуальным является адипонектин.  Адипонектин является одним из наиболее распространенных циркулирующих адипоцитокинов, на его долю приходится 0,01% общего сывороточного белка. Адипонектин является важным регулятором цитокиновых ответов, и этот эффект специфичен для изоформ. Он участвует в самых разнообразных физиологических процессах, включая энергетический обмен, воспаление и физиологию сосудов. Эти эффекты опосредованы двумя нетипичными, широко выраженными семимембранными рецепторами, AdipoR1 и AdipoR2 [26]. Адипонектин оказывает благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему и кровеносные сосуды, защищая эти ткани путем ингибирования провоспалительных и гипертрофических ответов и стимуляции ответов эндотелиальных клеток [27]. Адипонектин циркулирует в виде трех разных изоформ (низкомолекулярный - LMW, среднечисленный - MMW и высокомолекулярный - HMW) [28].

Инфекционные заболевания характеризуются повышенной выработкой адипонектина. В нескольких работах предполагается, что адипонектин может быть связан с активностью и / или тяжестью заболевания при различных состояниях, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и системная красная волчанка. Поскольку было обнаружено, что адипонектин проявляет как провоспалительную, так и противовоспалительную активность, были получены противоречивые результаты в отношении роли общего адипонектина в системных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях суставов. По этой причине относительный вклад каждой изоформы адипонектина в воспалительную реакцию и повреждение суставов и / или тканей требует дальнейшего изучения [29]. Сообщается, что адипонектин регулируется транскрипционными факторами в жировой ткани, такими как активируемый пероксисомными пролифераторами рецептор-γ (PPAR-γ) [30]. Сообщалось, что при вирусных инфекциях также важна роль предрасположенности хозяев, а также состояние их здоровья и питания. Действительно, хорошо известно, что белая жировая ткань считается эндокринным источником биологически активных веществ с местным и / или системным действием, называемых адипокинами. Неправильная секреция адипокинов, по-видимому, участвует в патогенезе заболеваний, связанных с ожирением, включая эндотелиальную дисфункцию, воспаление и атеросклероз [31,32,33].

Биологическая функция адипокинов при заболеваниях легких, по-видимому, в основном связана с воспалительным процессом. В частности, взаимосвязь между жировой тканью и легким стала очевидной, поскольку участие адипонектина было продемонстрировано при некоторых заболеваниях легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), эмфизема и рак [34]. На самом деле, при специфическом отношении к ХОБЛ было продемонстрировано низкодифференцированное воспалительное состояние [35,36,37]. Кроме того, все больше данных свидетельствует о том, что адипонектин также играет решающую роль в эндотелии сосудов, поддерживая сосудистый гомеостаз и защищая от сосудистых дисфункций. В целом эти данные подтверждают противовоспалительную роль адипонектина при ХОБЛ и, в целом, при других заболеваниях легких [38].

Критическая роль адипонектина в патофизиологических состояниях легких также подтверждается модуляцией AdipoR с понижающей регуляцией AdipoR2. Было описано, что состояние олигомеризации адипонектина изменяется при ХОБЛ; кроме того, было продемонстрировано присутствие AdipoR1 и AdipoR2 с более низкой экспрессией AdipoR2 по сравнению с AdipoR1 в легочной ткани [39]. Низкая экспрессия AdipoR2 может указывать на специфическую роль этого рецептора, в основном связанную с влиянием адипонектина на воспаление и окислительный стресс. В основном было отмечено, что более высокие уровни адипонектина связаны со значительным и специфическим увеличением HMW адипонектина, представляющего наиболее биологически активные формы. Таким образом, HMW адипонектин увеличивает секрецию IL-6 в человеческих моноцитах и ​​клеточных линиях моноцитарного лейкоза человека, но не подавляет секрецию IL-6, индуцированную липополисахаридом (LPS). Напротив, адипонектин LMW снижает LPS-опосредованное высвобождение IL-6, а также стимулирует секрецию IL-10 [40]. Кроме того, несколько исследований in vitro показали, что адипонектин в линии базальных клеток альвеолярного эпителия человека с аденокарциномой А549 обладает существенным апоптотическим эффектом, а также снижает продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, блокируя ядерную транслокацию NF-kB [41,42].

Действительно, адипонектин может снижать пролиферацию и поляризацию врожденных и адаптивных иммунных клеток, также блокируя выработку провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-2 и IL-6, и усиливая выработку противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, со снижением фосфорилирования AMPK, p38, ERK1/2 и c-JNK [43,44,45,46]. Данные исследований in vitro на клетках легких соответствовали противовоспалительной функции адипонектина, а на мышах с дефицитом адипонектина развивались нарушения функции легких и системное воспаление [47]. Возможная роль адипонектина при воспалительных заболеваниях легких, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), и при критических заболеваниях была предметом недавних исследований. В частности, изоформа HMW играет специфическую роль в легочных заболеваниях и критических заболеваниях, даже если ее роль следует лучше уточнить [48,49].

В одном интересном исследовании сообщалось, что системные концентрации адипонектина у людей падают во время острой фазы легочной инфекции: в частности, на ранней стадии провоспалительное состояние вызывается высокими системными концентрациями TNF-α и IL-6 с последующим ингибированием производства адипонектина. Напротив, было описано, что снижение факторов TNF-α и IL-6 вызывает соответствующий отскок в системных концентрациях адипонектина [50]. Хотя до сих пор неясно, имеет ли модуляция системного адипонектина или его сигнальных путей какую-либо терапевтическую пользу при легочных или критических заболеваниях, она может служить новым терапевтическим или профилактическим средством от этих заболеваний в будущем. Одним очевидным фармацевтическим лечением было бы экзогенное введение адипонектина ингаляционным или внутривенным путем. Хотя это было опробовано на моделях мышей [51], проблемы, которые необходимо преодолеть до введения человеку, включают установление биологической активности молекулы и роли посттрансляционных модификаций в ее функции, а также связанные с этим трудности в создании биологически активных молекул в больших масштабах.

Учитывая трудности, связанные с прямым введением адипонектина, в последние несколько лет использовались другие препараты, которые косвенно улучшают выработку адипонектина. Например, синтетический лиганд рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, может увеличивать мРНК адипонектина в адипоцитах, улучшая продукцию и секрецию адипонектина [52,53,54,55]. Кроме того, другие лекарства, такие как фибраты, могут повышать уровень системного адипонектина за счет усиления активности PPAR-γ [56,57]. Другим способом повышения уровня адипонектина является использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [58, 59, 60]. Кроме того, можно стимулировать дифференцировку адипоцитов [61] и активацию PPARs [62]. Наконец, было описано, что блокаторы кальциевых каналов [63] и антигипертензивный агент центрального действия [64] также увеличивают системные концентрации адипонектина [65].

Интригует возможность улучшить действие адипонектина с помощью диеты; было описано, что пищевые вмешательства могут помочь регулировать системные концентрации адипонектина. На модели животного было продемонстрировано, что диета с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот и добавлением ω-3 может улучшить уровень адипонектина в плазме, увеличивая экспрессию генов [66]. С другой стороны, у людей уровни адипонектина положительно связаны со здоровым образом жизни и средиземноморской диетой, даже если механизмы действия не полностью известны [66]. Наконец, в свете этих соображений при лечении COVID-19 было бы очень полезно сочетать лекарственную терапию с определенным режимом питания.

4. ω-3 ПНЖК и инфекции легких

Другим важным медиатором, участвующим в иммунном ответе и влияющим на питание, являются жирные кислоты, в частности, ω-3 ПНЖК [67,68]. Фактически, во время бактериальных и вирусных инфекций они способны воздействовать на иммунные клетки и регулировать различные воспалительные процессы. Известно, что ω-3 ПНЖК обладают противовоспалительными свойствами и играют важную роль в устранении воспаления [69].

При некоторых легочных инфекциях введение ПНЖК может улучшить исход лечения у пациента при острой пневмонии. Sharma et al. в своем исследовании сообщили, что диетическое добавление ω-3-ПНЖК может оказывать общее положительное влияние на острую пневмонию за счет усиления специфической и неспецифической иммунной защиты хозяина [70]. ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК, ω-3-жирные кислоты), ключевые компоненты рыбьего и льняного масел, все чаще потребляются населением из-за их потенциальной пользы для здоровья и могут использоваться в клинических целях для лечения метаболических, сердечных заболеваний, воспалительные и аутоиммунные заболевания [71]. Однако многочисленные исследования показали, что эти соединения являются иммунорегуляторными и иммунодепрессивными и, таким образом, могут повышать восприимчивость к инфекции. Хотя сообщения предполагают, что ω-3 ПНЖК могут оказывать благотворное влияние на внеклеточные патогены, было проведено мало исследований системных вирусных инфекций у млекопитающих. Джонс и Ропер (Jones and Roper) описали в своем исследовании, что диета, богатая ω-3 ПНЖК, не значительно снижала выживаемость при заражении вирусом коровьей оспы, по крайней мере, при кратковременном (~ 6 недель) кормлении мышей [71].

ω-3 ПНЖК метаболизируются в различные медиаторы, обладающие противовоспалительными свойствами, такие как резольвины и протектины. Известно, что ω-3 ПНЖК могут снижать активацию NF-kB, предотвращая ядерную транслокацию p65 NF-kB. Кроме того, ω-3 ПНЖК минимизируют активацию ERK1/2 MAPK, а также снижают выработку COX-2. Липидный медиатор, полученный из ω-3 ПНЖК, может заметно ослабить репликацию вируса гриппа с помощью механизма экспорта РНК. Кроме того, лечение протектином D1 с перамивиром могло бы полностью остановить смертность мышей [72].

Добавление ω-3 ранее было изучено при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Сингер и Шапиро (Singer and Shapiro) предположили, что энтеральное введение природных антиоксидантных веществ может улучшить оксигенацию и клинические исходы у пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) [73]. Систематический обзор, проведенный в 2015 году, показал положительный эффект только для пациентов, страдающих ОРДС с высокой смертностью [74]. Более поздний метаанализ показал важность клинических исследований для уточнения использования ω-3 жирных кислот и антиоксидантов у пациентов с ОРДС для установления положительных эффектов с целью сокращения продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и количества дней, проведенных на ИВЛ [75].

Хотя роль добавок ω-3 при ОРДС должна быть лучше выяснена, ее ключевая роль в снижении активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8 [76], хорошо известна.

Таким образом, ω-3 ПНЖК, включая протектин D1, который является новым противовирусным препаратом, может рассматриваться в качестве потенциального средства для лечения COVID-19.

5. Другие диетические компоненты и легочные инфекции

Как было описано ранее, другие диетические компоненты могут быть использованы для улучшения результатов пациентов во время инфекции легких, регулирующих воспалительный ответ. Среди них антиоксиданты играют важную роль в защите клеток легких от вирусов и бактерий. Вирусная инфекция приводит к увеличению внутрилегочной окислительной нагрузки. При многих заболеваниях баланс между окислителями и антиоксидантами (окислительно-восстановительный баланс) изменяется с серьезными последствиями [77]. Патофизиологические механизмы, с помощью которых свободные радикалы генерируют различные типы стресса, такие как окислительный, нитратный, карбонильный, воспалительный и эндоплазматический ретикулумный стресс, приводят к воспалению легких и изменению иммунного ответа легких. В этом сценарии диетические антиоксиданты могут играть важную роль в борьбе с окислительным стрессом в легких [77]. В нескольких исследованиях сообщалось о защитной роли антиоксидантов при легочной инфекции и воспалении легких [78,79].

В частности, витамин С, полифенолы и флавоноиды могут играть защитную роль при инфекциях легких, являясь иммуномодуляторами и медиаторами воспаления. Действительно, как сообщают Carr et al., Во время инфекции уровень витамина С может истощаться; по этой причине добавка витамина С может ослабить инфекцию. Основываясь на этих данных, эти авторы предложили провести клиническое исследование с инфузией витамина С для лечения тяжелых пациентов COVID-19 [80].

Среди полифенолов эпигалло-катехин 3-галлат (EGCG) является наиболее мощным ингредиентом зеленого чая и проявляет антибактериальную, антивирусную, антиоксидантную, противоопухолевую и химиопрофилактическую активность. В последнее время многочисленные исследования изучали защитные эффекты EGCG против астмы и других заболеваний легких, таких как ХОБЛ и легочная пневмония. EGCG может подавлять воспаление и инфильтрацию воспалительных клеток в легкие мышей-астматиков, а также может ингибировать эпителиально-мезенхимальный переход EMT через сигнальный путь PI3K / Akt путем усиления экспрессии гомолога фосфатазы и тенсина (PTEN), как in vivo, так и in vitro [81].

Кроме того, флавоноиды могут быть использованы для ослабления повреждения легких у мышей; сообщалось, что они ингибируют передачу сигналов вируса гриппа и Toll-подобных рецепторов, блокируя транслокацию NF-κB [82].

Таким образом, как показано в Таблице 1, прием добавок с витамином С, флавоноидами и полифенолами может быть проверен у пациентов COVID-19 как для предотвращения вирусной инфекции, так и для улучшения результатов лечения пациентов.

Таблица 1. Основные антиоксиданты, вовлеченные в легочную инфекцию и иммунно-воспалительный ответ.

6. Обсуждение и выводы

Во время легочных инфекций, и особенно у пациентов с COVID-19, внутриклеточная передача сигналов приводит к выработке провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-6, которые действуют совместно с хемоаттрактантами, такими как CXCL1 и CXCL2, для рекрутирования полиморфноядерных лейкоцитов (PMNs) в легкие, убивая патогены, но вызывая фиброз [83].

Другое важное соображение во время инфекции COVID-19 связано с модификацией секреторных продуктов верхних и нижних дыхательных путей, которые обычно включают муцин и легочное поверхностно-активное вещество. Во время инфицирования продуцирование муцина усиливается с целью предотвращения связывания и заражения микробами эпителиальных клеток [84]. Основным источником фосфолипидов (PL) в легких является легочный сурфактант, синтезируемый и высвобождаемый альвеолярными эпителиальными клетками типа II. Поверхностно-активное вещество содержит приблизительно 80–90% PL, с цепями жирных кислот, которые могут окисляться при различных проблемах в легких [85]. Окисление этих PL в легких может происходить в условиях повышенного окислительного стресса, такого как инфекция и воспаление [86]. Иммунные эффекты окисленных фосфолипидов oxPL при инфекционных заболеваниях неизбежно продиктованы балансом между активацией, деградацией и поглощением. Было показано, что oxPLs генерируются в легких во время нескольких легочных инфекций, включая грипп и птичий грипп (H5N1), а также коронавирус SARS, даже если механизмы действия недостаточно известны [87,88,89]. Как сообщают Imai et al., воспаление, вызванное oxPL, опосредуется TLR4 и TRIF, что ведет к увеличению выработки IL-6 [89]. Интересно учитывать, что oxPL-зависимые дефекты в фагоцитозе и генерации активных форм кислорода (АФК) могут привести к повышенной восприимчивости к респираторным инфекциям [90]. Холестерин является основным нейтральным липидом легочного сурфактанта, который, как считается, способствует распространению, подвижности и адсорбции пленок сурфактанта [91]. Как было задокументировано ранее, модулирование уровня адипонектина может рассматриваться как важный способ снижения уровня цитокинов; таким образом, побочные эффекты, связанные с инфекцией COVID-19, должны быть ослаблены. На животных моделях хорошо описано, что потребление гиперлипидемических диет, богатых насыщенными жирами, снижает уровень адипонектина, в то время как диеты, богатые полиненасыщенными жирными кислотами и дополненные ω-3 ПНЖК, повышают уровень адипонектина, снижая уровень провоспалительных цитокинов [66].

На врожденные и адаптивные иммунные реакции влияют не только oxPLs и холестерин, но и профили жирных кислот тканей в ответ на фармакологические агенты и диету [92]. Несколько исследований, проведенных на животных моделях, продемонстрировали, как поглощение ω-3 ПНЖК в ткани легких влияет на исходы, связанные с инфекцией, способствуя разрешению воспаления [93]. В другом исследовании ω-3 ПНЖК снижали уровни PMNs и понижали уровни IL-6 при инфекциях легких [94]. Эти положительные эффекты остаются спорными; например, Джонс и Ропер сообщили, что в их экспериментальной модели не было обнаружено статистически значимых различий между режимами питания с ω-3 ПНЖК и без них в отношении восприимчивости мышей к вирусной инфекции, заболеваемости, титров вирусных органов, времени восстановления или смертности [71].

В заключение, хорошо известно, что общие методы лечения очень важны для усиления иммунного ответа хозяина против РНК-вирусной инфекции. Кроме того, часто было показано, что иммунный ответ ослаблен из-за недостаточного питания во многих модельных системах, а также в исследованиях на людях. Однако пищевой статус хозяина до недавнего времени не рассматривался как фактор, способствующий возникновению вирусных инфекционных заболеваний. Последние сообщения о патогенезе COVID-19 предполагают, что одним из наиболее важных последствий этой инфекции является синдром цитокинового шторма [95], который может быть строго связан с коагулопатией, порождающей острую тромбоэмболию легочной артерии, вызванную тромбозом in situ [96,97]. Поэтому в настоящее время проводится большое количество клинических исследований, направленных на определение полезной терапии для ослабления цитокиновых бурь [98].

По этим причинам адекватное потребление ω-3 ПНЖК может быть действенной стратегией против вирусной инфекции. Действительно, рекомендуемое потребление ω-3 ПНЖК в диапазоне от 0,5% до 2% от общего количества калорий (250 мг / день) может иметь важное значение для защиты от чрезмерной воспалительной реакции, а также для снижения уровня IL-6. Эта теория нашла важную поддержку в недавнем исследовании, которое продемонстрировало, что ω-3-ПНЖК-производные липидные медиаторы-протектины могут подавлять репликацию вируса гриппа с помощью механизма, блокирующего экспорт вирусной мРНК. Более того, Imai продемонстрировал, что этот медиатор можно использовать в комбинации с противовирусным перамивиром даже в поздние сроки заражения [99]. Тем не менее, эффективность ω-3 ПНЖК на клиническом уровне находится в стадии изучения; например, Hecker et al. описан благоприятный эффект для режима диеты с ω-3 ПНЖК, описывающий снижение уровня провоспалительных цитокинов после этого режима диеты [100]. Предполагаемая положительная роль в исходе и профилактике инфекции COVID-19 кратко представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Адипонектин и ω-3 ПНЖК уменьшают воспаление легких, возникающее после коронавирусной инфекции, снижая продукцию IL-6, активацию ERK1/2 и COX-2 и ядерную транслокацию NF-κB.

Кроме того, адипонектин играет роль в заболеваниях легких и ожирении; в развитии и прогрессировании заболеваний легких и рака патогенную роль адипонектина определяли как в исследованиях in vivo, так и in vitro. В последнее время иммунометаболические патомеханизмы были определены как важные факторы, определяющие и модулирующие функцию и заболевание легких. В частности, было обнаружено, что уровни адипонектина выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольными пациентами, а мыши с дефицитом адипонектина защищены от нескольких заболеваний легких [101]. Более того, сообщалось, что соблюдение средиземноморской диеты было связано с повышением уровня адипонектина, улучшением функциональности сердечно-сосудистой системы [102], особенно у пожилых людей [103]. Эти данные лишь явно противоречат первым данным о смертности от инфекций COVID-19 в районе Средиземноморья (например, в Италии и Испании) [104]. Прежде всего, данные были отнесены только к протестированной популяции; кроме того, хорошо описано, что наличие нескольких сопутствующих заболеваний, таких как гипертония, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, серьезно влияло на уровень смертности, о котором сообщалось в этой области [105]. Всем этим сопутствующим заболеваниям можно противодействовать с помощью правильного режима питания. Следовательно, как адипонектин, так и ω-3 ПНЖК, по-видимому, являются привлекательными биомаркерами для мониторинга прогрессирования заболевания легких.

Наконец, учитывая, что инфекция COVID-19 может вызвать легкий или очень острый респираторный синдром с последующим высвобождением провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и TNF-α, модификация режима питания с целью повышения уровня адипонектина может быть очень полезной как для предотвращения инфекции, так и для ухода за пациентами, улучшая их исходы.

Учитывая сходный путь действия, можно предположить, что адипонектин и ω-3-ПНЖК могут быть использованы в качестве реальных препаратов для уменьшения воспаления, снижения уровня IL-6 и TNF-α, а также улучшения повреждения легких, возникающего после коронавирусной инфекции.

Дополнительная информация

Изображение структуры адипонектина из банка данных трёхмерных структур белков и нуклеиновых кислот

В связи тем, что в выше изложенном материале помимо использования омега-3 ПНЖК и др. антиоксидантных пищевых компонентов отдельное внимание отводится адипонектину, стоит кратко описать его зависимость от типа ожирения. Это продиктовано тем, что микробиомная составляющая диетического вмешательства (как было указано в примечании редактора), особеннно в плане использования пробиотических микроорганизмов, должна быть рассмотрена в обязательном порядке (см.: пробиотики и ожирение).

Уровень циркулирующего адипонектина ниже у лиц с повышенным ИМТ и центральным (абдоминальным) ожирением. Однако он парадоксально выше у лиц с периферическим ожирением (см.: Srividya Kidambi et al. Effect of adiposity on tissue-specific adiponectin secretion. PLoS One. 2018 Jun 20;13(6):e0198889).

Центральное ожирение с накоплением висцеральной жировой ткани является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, избыточное накопление жировой ткани в периферических депо подкожной жировой ткани не несет одинакового риска метаболических заболеваний и, по сути, может обеспечивать некоторую степень защиты от них. Помимо функции жировой ткани как накопителя энергии и изолирующего органа, она также является известным источником большого количества секретов (адипокинов), которые включают гормоны, про - и противовоспалительные маркеры и другие биологически активные вещества. Эти секреции различаются между различными депо жировой ткани и могут объяснить дифференциальные метаболические эффекты обилия каждого депо.

Адипонектин - это один из таких адипокинов, обладающий инсулинсенсибилизирующими, противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами, который в первую очередь секретируется жировой тканью у взрослых людей. Более низкие уровни адипонектина ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа и риском сердечно-сосудистых заболеваний, а более высокие - с защитой от кардиометаболических заболеваний. Несмотря на то, что жировая ткань является основным источником адипонектина, а адипонектин является наиболее распространенным адипозид-специфическим белком, секретируемым в организме человека, его уровни снижаются с увеличением жировой массы, особенно в случае центрального ожирения.

См. также: 

• COVID-19 и сопутствующие нарушения здоровья
• Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19
• Ферментированное молоко, обогащенное мёдом, и его польза для здоровья (в контексте COVID-19)
• Иммунорегуляторная роль пробиотических микроорганизмов при легочных заболеваниях
• Без сероконверсии: Т-клетки сформировали иммунитет против COVID-19
• Микробиом и COVID-19

Литература

1. Banerjee, A.; Kulcsar, K.; Misra, V.; Frieman, M.; Mossman, K. Bats and coronaviruses. Viruses 2019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Schoeman, D.; Fielding, B.C. Coronavirus envelope protein: Current knowledge. Virol. J. 2019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Fehr, A.R.; Perlman, S. Coronaviruses: An overview of their replication and pathogenesis. In Coronaviruses: Methods and Protocols; The Pirbright Institute: Surrey, UK, 2015. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Yamaya, M.; Nishimura, H.; Deng, X.; Sugawara, M.; Watanabe, O.; Nomura, K.; Shimotai, Y.; Momma, H.; Ichinose, M.; Kawase, T. Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells. Respir. Investig. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Li, Y.; Li, H.; Fan, R.; Wen, B.; Zhang, J.; Cao, X.; Wang, C.; Song, Z.; Li, S.; Li, X.; et al. Coronavirus Infections in the Central Nervous System and Respiratory Tract Show Distinct Features in Hospitalized Children. Intervirology 2017. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Xu, Z.; Shi, L.; Wang, Y.; Zhang, J.; Huang, L.; Zhang, C.; Liu, S.; Zhao, P.; Liu, H.; Zhu, L.; et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Tian, S.; Hu, W.; Niu, L.; Liu, H.; Xu, H.; Xiao, S.-Y. Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Pan, F.; Ye, T.; Sun, P.; Gui, S.; Liang, B.; Li, L.; Zheng, D.; Wang, J.; Hesketh, R.L.; Yang, L.; et al. Time Course of Lung Changes on Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Tse, G.M.K.; To, K.F.; Chan, P.K.S.; Lo, A.W.I.; Ng, K.C.; Wu, A.; Lee, N.; Wong, H.C.; Mak, S.M.; Chan, K.F.; et al. Pulmonary pathological features in coronavirus associated severe acute respiratory syndrome (SARS). J. Clin. Pathol. 2004. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Baud, D.; Qi, X.; Nielsen-Saines, K.; Musso, D.; Pomar, L.; Favre, G. Real estimates of mortality following COVID-19 infection. Lancet Infect. Dis. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Remuzzi, A.; Remuzzi, G. COVID-19 and Italy: What next? Lancet 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Ruan, Q.; Yang, K.; Wang, W.; Jiang, L.; Song, J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Addi, A.B.; Lefort, A.; Hua, X.; Libert, F.; Communi, D.; Ledent, C.; Macours, P.; Tilley, S.L.; Boeynaems, J.M.; Robaye, B. Modulation of murine dendritic cell function by adenine nucleotides and adenosine: Involvement of the A2B receptor. Eur. J. Immunol. 2008. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Guo, Y.-R.; Cao, Q.-D.; Hong, Z.-S.; Tan, Y.-Y.; Chen, S.-D.; Jin, H.-J.; Tan, K.-S.; Wang, D.-Y.; Yan, Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak—An update on the status. Mil. Med. Res. 2020, 7, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Tanaka, T.; Narazaki, M.; Kishimoto, T. Il-6 in inflammation, Immunity, And disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Velazquez-Salinas, L.; Verdugo-Rodriguez, A.; Rodriguez, L.L.; Borca, M.V. The role of interleukin 6 during viral infections. Front. Microbiol. 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Monda, V.; Carotenuto, M.; Precenzano, F.; Iacono, D.; Messina, A.; Salerno, M.; Sessa, F.; Lanzara, V.; Messina, G.; Quatrosi, G.; et al. Neuropeptides’ Hypothalamic Regulation of Sleep Control in Children Affected by Functional Non-Retentive Fecal Incontinence. Brain Sci. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Robb, C.T.; Regan, K.H.; Dorward, D.A.; Rossi, A.G. Key mechanisms governing resolution of lung inflammation. Semin. Immunopathol. 2016. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Agriesti, F.; Tataranni, T.; Pacelli, C.; Scrima, R.; Laurenzana, I.; Ruggieri, V.; Cela, O.; Mazzoccoli, C.; Salerno, M.; Sessa, F.; et al. Nandrolone induces a stem cell-like phenotype in human hepatocarcinoma-derived cell line inhibiting mitochondrial respiratory activity. Sci. Rep. 2020, 10, 2287. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Seo, S.H.; Webster, R.G. Tumor Necrosis Factor Alpha Exerts Powerful Anti-Influenza Virus Effects in Lung Epithelial Cells. J. Virol. 2002. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Lundblad, L.K.A.; Thompson-Figueroa, J.; Leclair, T.; Sullivan, M.J.; Poynter, M.E.; Irvin, C.G.; Bates, J.H.T. Tumor necrosis factor-α overexpression in lung disease: A single cause behind a complex phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005, 171, 1363–1370. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Qiao, L.Y.; Goldberg, J.L.; Russell, J.C.; Xiao Jian, S. Identification of enhanced serine kinase activity in insulin resistance. J. Biol. Chem. 1999, 274, 10625–10632. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Wisse, B.E. The inflammatory syndrome: The role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J. Am. Soc. Nephrol. 2004. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Bafunno, V.; Divella, C.; Sessa, F.; Tiscia, G.L.; Castellano, G.; Gesualdo, L.; Margaglione, M.; Montinaro, V. De novo homozygous mutation of the C1 inhibitor gene in a patient with hereditary angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Diao, B.; Wang, C.; Tan, Y.; Chen, X.; Liu, Y.; Ning, L.; Chen, L.; Li, M.; Liu, Y.; Wang, G.; et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). MedRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Nigro, E.; Scudiero, O.; Monaco, M.L.; Palmieri, A.; Mazzarella, G.; Costagliola, C.; Bianco, A.; Daniele, A. New insight into adiponectin role in obesity and obesity-related diseases. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 913. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Li, M.; Kim, D.H.; Tsenovoy, P.L.; Peterson, S.J.; Rezzani, R.; Rodella, L.F.; Aronow, W.S.; Ikehara, S.; Abraham, N.G. Treatment of obese diabetic mice with a heme oxygenase inducer reduces visceral and subcutaneous adiposity, increases adiponectin levels, and improves insulin sensitivity and glucose tolerance. Diabetes 2008, 57, 1526–1535. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Iwata, M.; Hara, K.; Kamura, Y.; Honoki, H.; Fujisaka, S.; Ishiki, M.; Usui, I.; Yagi, K.; Fukushima, Y.; Takano, A.; et al. Ratio of low molecular weight serum adiponectin to the total adiponectin value is associated with type 2 diabetes through its relation to increasing insulin resistance. PLoS ONE 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Toussirot, E.; Binda, D.; Gueugnon, C.; Dumoulin, G. Adiponectin in autoimmune diseases. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 5474–5480. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Maeda, N.; Takahashi, M.; Funahashi, T.; Kihara, S.; Nishizawa, H.; Kishida, K.; Nagaretani, H.; Matsuda, M.; Komuro, R.; Ouchi, N.; et al. PPARγ Ligands Increase Expression and Plasma Concentrations of Adiponectin, an Adipose-Derived Protein. Diabetes 2001, 50, 2094–2099. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Jayarathne, S.; Koboziev, I.; Park, O.H.; Oldewage-Theron, W.; Shen, C.L.; Moustaid-Moussa, N. Anti-Inflammatory and Anti-Obesity Properties of Food Bioactive Components: Effects on Adipose Tissue. Prev. Nutr. Food Sci. 2017, 22, 251–262. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Perrotta, F.; Nigro, E.; Mollica, M.; Costigliola, A.; D’agnano, V.; Daniele, A.; Bianco, A.; Guerra, G. Pulmonary hypertension and obesity: Focus on adiponectin. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 912. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Monda, V.; Salerno, M.; Fiorenzo, M.; Villano, I.; Viggiano, A.; Sessa, F.; Triggiani, A.I.; Cibelli, G.; Valenzano, A.; Marsala, G.; et al. Role of sex hormones in the control of vegetative and metabolic functions of middle-aged women. Front. Physiol. 2017, 8, 773. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Bianco, A.; Mazzarella, G.; Turchiarelli, V.; Nigro, E.; Corbi, G.; Scudiero, O.; Sofia, M.; Daniele, A. Adiponectin: An attractive marker for metabolic disorders in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Nutrients 2013, 14, 4115–4125. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Desruisseaux, M.S.; Trujillo, M.E.; Tanowitz, H.B.; Scherer, P.E. Adipocyte, adipose tissue, and infectious disease. Infect. Immun. 2007, 75, 1066–1078. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Bianco, A.; Nigro, E.; Monaco, M.L.; Matera, M.G.; Scudiero, O.; Mazzarella, G.; Daniele, A. The burden of obesity in asthma and COPD: Role of adiponectin. Pulm. Pharmacol. Ther. 2017, 43, 20–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Sperandeo, R.; Maldonato, M.N.; Messina, A.; Cozzolino, P.; Monda, M.; Cerroni, F.; Romano, P.; Salerno, M.; Maltese, A.; Roccella, M.; et al. Orexin system: Network multi-tasking. Acta Med. Mediterr. 2018, 34, 349–356. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Ohashi, K.; Shibata, R.; Murohara, T.; Ouchi, N. Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases. Trends Endocrinol. Metab. 2014, 25, 348–355. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Daniele, A.; De Rosa, A.; Nigro, E.; Scudiero, O.; Capasso, M.; Masullo, M.; De Laurentiis, G.; Oriani, G.; Sofia, M.; Bianco, A. Adiponectin oligomerization state and adiponectin receptors airway expression in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012, 44, 563–569. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Neumeier, M. Different effects of adiponectin isoforms in human monocytic cells. J. Leukoc. Biol. 2006, 79, 803–808. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Yang, J.; Hooper, W.C.; Phillips, D.J.; Talkington, D.F. Regulation of proinflammatory cytokines in human lung epithelial cells infected with Mycoplasma pneumoniae. Infect. Immun. 2002, 70, 3649–3655. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Sessa, F.; Franco, S.; Picciocchi, E.; Geraci, D.; Chisari, M.G.; Marsala, G.; Polito, A.N.; Sorrentino, M.; Tripi, G.; Salerno, M.; et al. Addictions substance free during lifespan. Acta Med. Mediterr. 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Mclaughlin, T.; Ackerman, S.E.; Shen, L.; Engleman, E. Role of innate and adaptive immunity in obesity-associated metabolic disease. J. Clin. Investig. 2017, 127, 5–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Kawai, T.; Akira, S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Ajuwon, K.M.; Spurlock, M.E. Adiponectin inhibits LPS-induced NF-κB activation and IL-6 production and increases PPARγ2 expression in adipocytes. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005, 288, 1220–1225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Masaki, T.; Chiba, S.; Tatsukawa, H.; Yasuda, T.; Noguchi, H.; Seike, M.; Yoshimatsu, H. Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-α in KK-Ay obese mice. Hepatology 2004, 40, 177–184. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Polito, R.; Nigro, E.; Elce, A.; Monaco, M.L.; Iacotucci, P.; Carnovale, V.; Comegna, M.; Gelzo, M.; Zarrilli, F.; Corso, G.; et al. Adiponectin Expression Is Modulated by Long-Term Physical Activity in Adult Patients Affected by Cystic Fibrosis. Mediat. Inflamm. 2019, 2019, 934. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Garcia, P.; Sood, A. Adiponectin in Pulmonary Disease and Critically Ill Patients. Curr. Med. Chem. 2012. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Wulster-Radcliffe, M.C.; Ajuwon, K.M.; Wang, J.; Christian, J.A.; Spurlock, M.E. Adiponectin differentially regulates cytokines in porcine macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 316, 924–929. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Venkatesh, B.; Hickman, I.; Nisbet, J.; Cohen, J.; Prins, J. Changes in serum adiponectin concentrations in critical illness: A preliminary investigation. Crit. Care 2009. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Shore, S.A.; Terry, R.D.; Flynt, L.; Xu, A.; Hug, C. Adiponectin attenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 118, 389–395. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Yilmaz, M.I.; Sonmez, A.; Caglar, K.; Gok, D.E.; Eyileten, T.; Yenicesu, M.; Acikel, C.; Bingol, N.; Kilic, S.; Oguz, Y.; et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) agonist increases plasma adiponectin levels in type 2 diabetic patients with proteinuria. Endocrine 2004, 25, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Kanda, Y.; Matsuda, M.; Tawaramoto, K.; Kawasaki, F.; Hashiramoto, M.; Matsuki, M.; Kaku, K. Effects of sulfonylurea drugs on adiponectin production from 3T3-L1 adipocytes: Implication of different mechanism from pioglitazone. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008, 81, 13–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Monda, V.; Salerno, M.; Sessa, F.; Bernardini, R.; Valenzano, A.; Marsala, G.; Zammit, C.; Avola, R.; Carotenuto, M.; Messina, G.; et al. Functional Changes of Orexinergic Reaction to Psychoactive Substances. Mol. Neurobiol. 2018, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Salerno, M.; Villano, I.; Nicolosi, D.; Longhitano, L.; Loreto, C.; Lovino, A.; Sessa, F.; Polito, A.N.; Monda, V.; Chieffi, S.; et al. Modafinil and orexin system: Interactions and medico-legal considerations. Front. Biosci. Landmark 2019, 24, 564–575. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Hiuge, A.; Tenenbaum, A.; Maeda, N.; Benderly, M.; Kumada, M.; Fisman, E.Z.; Tanne, D.; Matas, Z.; Hibuse, T.; Fujita, K.; et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007, 27, 635–641. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Koh, K.K.; Quon, M.J.; Lim, S.; Lee, Y.; Sakuma, I.; Lee, Y.H.; Han, S.H.; Shin, E.K. Effects of fenofibrate therapy on circulating adipocytokines in patients with primary hypertriglyceridemia. Atherosclerosis 2011, 214, 144–147. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Furuhashi, M.; Ura, N.; Higashiura, K.; Murakami, H.; Tanaka, M.; Moniwa, N.; Yoshida, D.; Shimamoto, K. Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension. Hypertension 2003, 42, 76–81. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Yilmaz, M.I.; Sonmez, A.; Caglar, K.; Celik, T.; Yenicesu, M.; Eyileten, T.; Acikel, C.; Oguz, Y.; Yavuz, I.; Vural, A. Effect of antihypertensive agents on plasma adiponectin levels in hypertensive patients with metabolic syndrome. Nephrology 2007, 12, 147–153. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Bertozzi, G.; Salerno, M.; Pomara, C.; Sessa, F. Neuropsychiatric and Behavioral Involvement in AAS Abusers. A Literature Review. Medicina 2019, 55, 396. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Iwai, M.; Chen, R.; Imura, Y.; Horiuchi, M. TAK-536, a New AT1 Receptor Blocker, Improves Glucose Intolerance and Adipocyte Differentiation. Am. J. Hypertens. 2007, 20, 579–586. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Schupp, M.; Janke, J.; Clasen, R.; Unger, T.; Kintscher, U. Angiotensin Type 1 Receptor Blockers Induce Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Activity. Circulation 2004, 109, 2054–2057. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Kwang, K.K.; Quon, M.J.; Sang, J.L.; Seung, H.H.; Jeong, Y.A.; Kim, J.A.; Chung, W.J.; Lee, Y.; Eak, K.S. Efonidipine simultaneously improves blood pressure, endothelial function, and metabolic parameters in nondiabetic patients with hypertension. Diabetes Care 2007, 36, 1605–1607. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Nowak, Ł.; Adamczak, M.; Wiȩcek, A. Blockade of sympathetic nervous system activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am. J. Hypertens. 2005, 18, 1470–1475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Koh, K.K.; Quon, M.J.; Sakuma, I.; Lee, Y.; Lim, S.; Han, S.H.; Shin, E.K. Effects of simvastatin therapy on circulating adipocytokines in patients with hypercholesterolemia. Int. J. Cardiol. 2011, 146, 434–437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Reis, C.E.G.; Bressan, J.; Alfenas, R.C.G. Effect of the diet components on adiponectin levels. Nutr. Hosp. 2010. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Parolini, C. Effects of fish n-3 PUFAs on intestinal microbiota and immune system. Mar. Drugs 2019, 27, 374. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Radzikowska, U.; Rinaldi, A.O.; Sözener, Z.Ç.; Karaguzel, D.; Wojcik, M.; Cypryk, K.; Akdis, M.; Akdis, C.A.; Sokolowska, M. The influence of dietary fatty acids on immune responses. Nutrients 2019, 11, 990. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Sansbury, B.E.; Spite, M. Resolution of acute inflammation and the role of resolvins in immunity, thrombosis, and vascular biology. Circ. Res. 2016, 119, 113–130. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Sharma, S.; Chhibber, S.; Mohan, H.; Sharma, S. Dietary supplementation with omega-3 polyunsaturated fatty acids ameliorates acute pneumonia induced by Klebsiella pneumoniae in BALB/c mice. Can. J. Microbiol. 2013. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Jones, G.J.B.; Roper, R.L. The effects of diets enriched in omega-3 polyunsaturated fatty acids on systemic vaccinia virus infection. Sci. Rep. 2017. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Calder, P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: Nutrition or pharmacology? Br. J. Clin. Pharmacol. 2013, 75, 645–662. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Singer, P.; Shapiro, H. Enteral omega-3 in acute respiratory distress syndrome. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2009, 12, 123–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Li, C.; Bo, L.; Liu, W.; Lu, X.; Jin, F. Enteral immunomodulatory diet (omega-3 fatty acid, γ-linolenic acid and antioxidant supplementation) for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: An updated systematic review and meta-analysis. Nutrients 2015, 7, 5572–5585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Dushianthan, A.; Cusack, R.; Burgess, V.A.; Grocott, M.P.W.; Calder, P.C. Immunonutrition for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2019, 1, 41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. García De Acilu, M.; Leal, S.; Caralt, B.; Roca, O.; Sabater, J.; Masclans, J.R. The Role of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in the Treatment of Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome: A Clinical Review. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 750. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Alvarado, A.; Arce, I. Antioxidants in respiratory diseases: Basic science research and therapeutic alternatives. Clin. Res. Trials 2016. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Christofidou-Solomidou, M.; Muzykantov, V.R. Antioxidant strategies in respiratory medicine. Treat. Respir. Med. 2006, 5, 47–78. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Galvão, A.M.; de Andrade, A.D.; de Souza, M.B.; da Silva, K.E.R.; de Andrade Bezerra, A.; de Melo, J.F.; de Morais, N.G.; da Costa, T.B.; de Castro, C.M.M.B. Antioxidant supplementation for the treatment of acute lung injury: A meta-analysis. Rev. Bras. Ter. Intensiva 2011, 23. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Carr, A.C. A new clinical trial to test high-dose vitamin C in patients with COVID-19. Crit. Care 2020, 24, 133. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Yang, N.; Zhang, H.; Cai, X.; Shang, Y. Epigallocatechin-3-gallate inhibits inflammation and epithelial-mesenchymal transition through the PI3K/AKT pathway via upregulation of PTEN in asthma. Int. J. Mol. Med. 2018, 41, 818–828. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Ling, L.J.; Lu, Y.; Zhang, Y.Y.; Zhu, H.Y.; Tu, P.; Li, H.; Chen, D.F. Flavonoids from Houttuynia cordata attenuate H1N1-induced acute lung injury in mice via inhibition of influenza virus and Toll-like receptor signalling. Phytomedicine 2020, 67, 150. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Whitsett, J.A.; Alenghat, T. Respiratory epithelial cells orchestrate pulmonary innate immunity. Nat. Immunol. 2015, 16, 27–35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Kreda, S.M.; Davis, C.W.; Rose, M.C. CFTR, mucins, and mucus obstruction in cystic fibrosis. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012, 2, 589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Rodriguez Capote, K.; McCormack, F.X.; Possmayer, F. Pulmonary surfactant protein-A (SP-A) restores the surface properties of surfactant after oxidation by a mechanism that requires the Cys6 interchain disulfide bond and the phospholipid binding domain. J. Biol. Chem. 2003, 278, 20461–20474. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Weismann, D.; Binder, C.J. The innate immune response to products of phospholipid peroxidation. Biochim. Biophys. Acta Biomembr. 2012, 1818, 2465–2475. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Shirey, K.A.; Lai, W.; Scott, A.J.; Lipsky, M.; Mistry, P.; Pletneva, L.M.; Karp, C.L.; McAlees, J.; Gioannini, T.L.; Weiss, J.; et al. The TLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection. Nature 2013. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Van Lenten, B.J.; Wagner, A.C.; Navab, M.; Anantharamaiah, G.M.; Hui, E.K.W.; Nayak, D.P.; Fogelman, A.M. D-4F, an apolipoprotein A-I mimetic peptide, inhibits the inflammatory response induced by influenza A infection of human type II pneumocytes. Circulation 2004, 110, 3252–3258. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Imai, Y.; Kuba, K.; Neely, G.G.; Yaghubian-Malhami, R.; Perkmann, T.; van Loo, G.; Ermolaeva, M.; Veldhuizen, R.; Leung, Y.H.C.; Wang, H.; et al. Identification of Oxidative Stress and Toll-like Receptor 4 Signaling as a Key Pathway of Acute Lung Injury. Cell 2008, 113, 235–249. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Shaikh, S.R.; Fessler, M.B.; Gowdy, K.M. Role for phospholipid acyl chains and cholesterol in pulmonary infections and inflammation. J. Leukoc. Biol. 2016. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Fessler, M.B.; Summer, R.S. Surfactant lipids at the host-environment interface metabolic sensors, suppressors, and effectors of inflammatory lung disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2016, 54, 624–635. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Minihane, A.M.; Vinoy, S.; Russell, W.R.; Baka, A.; Roche, H.M.; Tuohy, K.M.; Teeling, J.L.; Blaak, E.E.; Fenech, M.; Vauzour, D.; et al. Low-grade inflammation, diet composition and health: Current research evidence and its translation. Br. J. Nutr. 2015, 114, 999–1012. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Caron, E.; Desseyn, J.L.; Sergent, L.; Bartke, N.; Husson, M.O.; Duhamel, A.; Gottrand, F. Impact of fish oils on the outcomes of a mouse model of acute Pseudomonas aeruginosa pulmonary infection. Br. J. Nutr. 2015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Tiesset, H.; Bernard, H.; Bartke, N.; Beermann, C.; Flachaire, E.; Desseyn, J.-L.; Gottrand, F.; Husson, M.-O. (n-3) Long-Chain PUFA Differentially Affect Resistance to Pseudomonas aeruginosa Infection of Male and Female cftr^–/–Mice. J. Nutr. 2011, 141, 1101–1107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497–506. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Rotzinger, D.C.; Beigelman-Aubry, C.; von Garnier, C.; Qanadli, S.D. Pulmonary embolism in patients with COVID-19: Time to change the paradigm of computed tomography. Thromb. Res. 2020, 190, 58–59. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Klok, F.A.; Kruip, M.J.H.A.; van der Meer, N.J.M.; Arbous, M.S.; Gommers, D.A.M.P.J.; Kant, K.M.; Kaptein, F.H.J.; van Paassen, J.; Stals, M.A.M.; Huisman, M.V.; et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb. Res. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Mehta, P.; McAuley, D.F.; Brown, M.; Sanchez, E.; Tattersall, R.S.; Manson, J.J. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020, 395, 1033–1034. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Imai, Y. Role of omega-3 PUFA-derived mediators, the protectins, in influenza virus infection. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 2015, 1851, 496–502. [Google Scholar] [CrossRef]
100. 100.Hecker, M.; Linder, T.; Ott, J.; Walmrath, H.D.; Lohmeyer, J.; Vadász, I.; Marsh, L.M.; Herold, S.; Reichert, M.; Buchbinder, A.; et al. Immunomodulation by lipid emulsions in pulmonary inflammation: A randomized controlled trial. Crit. Care 2015, 19, 226. [Google Scholar] [CrossRef]
101. 101.Chan, K.H.; Yeung, S.C.; Yao, T.J.; Ip, M.S.M.; Cheung, A.H.K.; Chan-Yeung, M.M.W.; Mak, J.C.W.; Lam, W.K.; Yew, W.W.; Wong, P.C.; et al. Elevated plasma adiponectin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010, 14, 1193–2000. [Google Scholar]
102. 102.Fragopoulou, E.; Panagiotakos, D.B.; Pitsavos, C.; Tampourlou, M.; Chrysohoou, C.; Nomikos, T.; Antonopoulou, S.; Stefanadis, C. The association between adherence to the Mediterranean diet and adiponectin levels among healthy adults: The ATTICA study. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, 285–289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. 103.Adamczak, M.; Rzepka, E.; Chudek, J.; Wiȩcek, A. Ageing and plasma adiponectin concentration in apparently healthy males and females. Clin. Endocrinol. 2005, 62, 114–118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. 104.Mirco, N.; Andrea, C.; Angelo, G.; Pietro, B.; Federico, L.; Michele, P.; Giuseppe, G.; Daniele, B.; Francesco, F.; Richard, N.; et al. At the Epicenter of the Covid-19 Pandemic and Humanitarian Crises in Italy: Changing Perspectives on Preparation and Mitigation. Catal. Non-Issue Content 2020, 1, 80. [Google Scholar] [CrossRef]
105. 105.Guan, W.; Liang, W.; Zhao, Y.; Liang, H.; Chen, Z.; Li, Y.; Liu, X.; Chen, R.; Tang, C.; Wang, T.; et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur. Respir. J. 2020, 55, 20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]