Пробиотики нового поколения и их метаболиты при COVID-19

Пробиотики нового поколения и их метаболиты при COVID-19

Примечание редактора: В данной работе фигурируют такие тезисы, как «на сегодняшний день нет никаких мер для лечения или предотвращения инфекции SARS CoV-2». На данный момент это весьма спорные тезисы, т.к. медицина уже значительно продвинулась в сфере вакцинирования и лечения коронавирусной инфекции. Мы не вносили изменения в оригинальный текст, поэтому просим учесть данный факт.

Резюме

С декабря 2019 года наблюдается глобальная пандемия, вызванная появлением нового коронавируса SARS CoV-2. Последний вызывает респираторное заболевание COVID-19. Инфекция также характеризуется дисфункцией почек, печени и желудочно-кишечного тракта, что указывает на распространение вируса на другие органы. Сообщалось также о нарушении регуляции иммунного ответа. На сегодняшний день нет никаких мер для лечения или предотвращения инфекции SARS CoV-2. Кроме того, поскольку состав кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19 изменяется, можно рассмотреть альтернативные методы лечения с использованием пробиотиков для борьбы с инфекцией SARS CoV-2. Этот обзор направлен на обобщение текущих знаний о пробиотиках следующего поколения (NGPs) и их преимуществах при вирусных инфекциях дыхательных путей и COVID-19. Мы описываем эти бактерии, выделенные исследованиями с использованием метагеномных подходов. Кроме того, эти бактерии генерируют метаболиты, такие как бутират, дезаминотирозин и вторичную желчную кислоту, которые, как предполагается, предотвращают вирусные респираторные инфекции. Метаболиты кишечных микробов, транспортируемые через кровоток в легкие, могут подавлять репликацию вирусов или улучшать иммунный ответ против вирусов. Использование пробиотиков и / или их метаболитов может быть нацелено либо на сам вирус, либо на иммунологический процесс. Однако этот обзор показал, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить преимущества пробиотиков и продуктов метаболизма при COVID-19.

1. Введение

С декабря 2019 года наблюдается глобальная пандемия. Это было вызвано появлением нового коронавируса SARS CoV-2, характеризующегося респираторным заболеванием (COVID-19, коронавирусное заболевание-19), которое может привести к респираторной недостаточности и быть опасным для жизни [1]. Вирус SARS CoV-2 является Coronaviridae из рода Betacoronavirus, включая SARS CoV (2003) и MERS CoV (2012). Во время тяжелой формы инфекции SARS CoV-2 наблюдаются нарушения функции почек, печени и желудочно-кишечного тракта. Пока не ясно, связаны ли они с распространением воздействия вируса на другие органы и / или с системными последствиями гипоксии и иммунного ответа. Нарушение регуляции иммунной системы было зарегистрировано в когорте из 452 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 [2]. Увеличение отношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и Т-лимфопения, включая снижение количества CD4⁺ Т-клеток, были обычным явлением среди пациентов с COVID-19 [2]. Это указывает на серьезное нарушение иммунной среды, которое, вероятно, отражает критическое состояние в сильно инфицированных случаях. Подобно SARS и MERS, у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 были обнаружены более высокие уровни в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1 и IL-6) и хемокинов (IL-8) по сравнению с людьми с легкой формой заболевания. Модели животных с SARS CoV и MERS CoV показали выраженные воспалительные и иммунные реакции, которые могут активировать цитокиновый шторм, приводящий к утечке сосудов, а также к аномальным ответам Т-клеток и макрофагов. Это вызовет острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром или даже смерть [3]. Основываясь на генетической гомологии и патологических характеристиках инфицированного легкого, было предсказано, что у пациентов, серьезно пострадавших во время инфекции SARS CoV-2, будет преобладать цитокиновый шторм [4]. Было показано, что он имеет заметное увеличение интерлейкина 1β (IL-1β), интерферона γ (IFN-γ), интерферон-индуцируемого белка 10 (IP-10) и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1).

К сожалению, на сегодняшний день не существует. окончательного лекарства для предотвращения или лечения инфекции SARS CoV-2. Некоторые методы лечения в настоящее время оцениваются с точки зрения стратегии репозиции [5]. Несмотря на то, что появляются обнадеживающие результаты, необходимо следовать и другим дополнительным направлениям, чтобы подтвердить их эффективность. Этот обзор направлен на обобщение текущих знаний о пробиотиках следующего поколения (NGPs) и их метаболитах для предотвращения вирусных респираторных инфекционных заболеваний, таких как COVID-19.

2. COVID-19 и кишечная микробиота

Несколько исследований показали, что состав кишечной микробиоты был изменен у пациентов с COVID-19 [6,7,8]. У них был микробный дисбактериоз кишечника с уменьшением количества Lactobacillus и Bifidobacterium [9]. Действительно, разрушаются и другие бактерии. Collinsella, Streptococcus, Morganella были более многочисленны у пациентов с высокой инфекционностью SARS CoV-2, тогда как Parabacteroides, Bacteroides, Alistipes и Lachnospiraceae были более многочисленными у пациентов с низкой или нулевой инфекционностью SARS CoV-2 [10]. COVID-19 в основном приводит к летальному исходу у пожилых пациентов с пониженным разнообразием кишечной микробиоты [11]. Наиболее распространенными комменсалами среди здорового населения со средним возрастом 48 лет являются таксоны Eubacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia и Lachnospiraceae, тогда как у пациентов с COVID-19 со средним возрастом 55 лет эти комменсалы уменьшаются, а оппортунистические патогены, такие как Clostridium hathewayi, Actinomyces viscosus и Bacteroides nordii, увеличиваются [12]. Некоторые кишечные комменсалы с известным иммуномодулирующим потенциалом, такие как Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale и bifidobacteria, были недостаточно представлены у пациентов с COVID-19 [13].

Используя модель приматов, отличных от человека (макака), которая воспроизводит легкие симптомы COVID-19, было описано, что инфекция SARS CoV-2 связана с изменениями в составе и функциональной активности кишечной микробиоты [14].

3. Пробиотики как эффективное средство лечения вирусных респираторных инфекций.

Дополнительные и альтернативные методы лечения были предложены во всем мире для лечения или предотвращения респираторных вирусных инфекций. Известно, что некоторые вирусы вызывают респираторные инфекции у людей. Возбудители включают респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус парагриппа, энтеровирус (EV), коронавирус, вирус гриппа и аденовирус [15]. Пробиотики были предложены в качестве потенциального лечения при вирусной респираторной инфекции. Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (ФАО) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определили их как микроорганизмы, которые могут оказывать благотворное воздействие на здоровье. Известно, что они уравновешивают взаимодействие между микробиотой кишечника хозяина и иммунной системой и могут способствовать устойчивости к патогенам [16]. Таким образом, они были предложены для профилактики и лечения вирусных инфекций дыхательных путей [17]. Было описано, что пробиотики уменьшают острые инфекции верхних дыхательных путей [18]. Кроме того, метаанализ влияния пробиотиков на детей показал снижение риска развития заболеваний верхних дыхательных путей [19,20].

Наиболее распространенные штаммы пробиотиков, Lactobacillus и Bifidobacterium, использовались в нескольких исследованиях [21]. Многие исследования показали, что пероральный прием различных штаммов лактобацилл защищает от вируса гриппа [22,23]. Bifidobacterium продемонстрировала потенциал против вируса гриппа в качестве пробиотика, модулируя иммунную систему кишечника [24,25,26].

4. NGP включают многообещающие штаммы

Широко используются традиционные пробиотики, такие как бифидобактерии и лактобациллы. Однако недавние исследования с использованием метагеномных подходов подчеркнули важность комменсальных видов в поддержании здоровья кишечника и помогли раскрыть многие потенциальные NGPs [27]. К ним относятся Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphalis, Bacteroides fragilis и некоторые штаммы Clostridium (рис. 1). Недавно было показано, что другие бактерии, такие как Staphylococcus epidermidis, Enteroccocus hirae, Enterococcus faecium и Propionibacterium freundenreichii, обладают положительным действием [27,28,29].

Рисунок 1. Воздействие пробиотиков следующего поколения (NGPs) на эпителий кишечника. NGPs (нетоксиногенные Bacteroides fragilis (NTBF), Faecalibacterium prausnitzii, Akkermancia muciniphila, Clostridium Butyricum, Propionobacterium freundenreichii, Staphylococcus epidermidis) продуцируют различные метаболиты, влияющие на здоровье кишечника и других органов. Производные метаболиты, полисахарид A (PSA) штамма NTBF и короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и микробные противовоспалительные молекулы (MAMs) Faecalibacterium prausnitzii, ингибируют воспалительные цитокины и повышают уровень интерлейкина-10 (IL-10). Clostridium butyricum, Propionobacterium freundenreichii и Akkermancia muciniphila действуют путем увеличения zonula occludens-1 (Z0-1) и экспрессии окклюдина (Occludin), улучшая кишечный барьер. A. muciniphila восстанавливает количество бокаловидных клеток, устраняя повреждение слизистой оболочки кишечника и увеличивая экспрессию муцина-2 (MUC-2). Фермент Hldse Staphylococcus epidermidis может индуцировать экспрессию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в эпителиальных клетках, уменьшая гипергликемию. Рисунок создан на BioRender.com (доступ 19 мая 2020 г.).

4.1. Faecalibacterium prausnitzii

Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) принадлежит к типу Firmicutes, который представляет собой группу грамположительных бактерий, представляющих большинство полезных бактерий в кишечнике. Различные исследования in vitro показали, что он подавляет воспаление за счет снижения воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкинов, IL-1B, IL-6 и IL-8) и за счет увеличения интерлейкина-10 (IL-10). [30]. Здоровые эффекты были показаны на мышах по ингибированию экспрессии гена хемоаттрактантного белка 1 моноцитов (MCP1) и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) [31]. F. prausnitzii индуцировал экспрессию дендритными клетками уникального набора мощных регуляторных Т-клеточно-поляризующих молекул IL-10, IL-27, CD39, индоламин-пиррол 2,3-диоксигеназы (IDO-1) и запрограммированного лиганда смерти 1 (PDL-1) и ингибировал их регуляцию костимулирующих молекул, а также продукцию ими провоспалительных цитокинов IL-12 и TNF-α [30]. В сочетании с Toll-подобными рецепторами (TLRs) 2 и гетеродимером TLR6 F. prausnitzii также ингибирует экспрессию TLR4, вызывая уменьшение воспаления кишечника [30].

Важно отметить, что несколько исследований показали, что введение F. prausnitzii может быть использовано для лечения заболеваний в других органах, может улучшить здоровье печени и уменьшить воспаление жировой ткани в контексте диеты с высоким содержанием жиров или мышей, которых кормили с высоким содержанием жиров [32]. Полученные из микробных противовоспалительных молекул (МАМs), семь пептидов были идентифицированы в супернатантных культурах F. Prausnitzii. Они обладают противовоспалительным действием, ингибируя NF-ҡB in vitro, снижая уровни воспалительных цитокинов IL-5, IL-8 и IL-17 и повышая уровень IL-10. Известно также, что F. prausnitzii продуцирует другие метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые благотворно влияют на здоровье [33]. Это согласуется с другим исследованием, показывающим, что у детей с астмой наблюдалось снижение колонизации F. prausnitzii [34].

Последние данные показали, что существует взаимосвязь между диетой, иммунной системой и кишечным микробиомом [35]. Известно, что не только диета влияет на состав кишечной микробиоты, но и микробиота и ее продукты влияют на хозяина [29]. Эти исследования показали, что инулин может оказывать положительное влияние на уровень F. prausnitzi [36,37]. Было также установлено, что добавление ксилоолигосахаридов (XOS) увеличивает Faecalibacterium sp. и Akkermansia sp. а также бифидобактерии, но не оказали значительного влияния на уровни лактобацилл [38,39].

4.2. Akkermansia muciniphila

Тип Verrucomicrobia содержит Akkermansia muciniphila, который является грамотрицательным штаммом. Эти бактерии известны как NGPs [40]. Akkermansia muciniphila влияет на модуляцию иммунитета, метаболические нарушения и защиту эпителиальных клеток кишечника [41]. A. municiphila помогает восстановить здоровую микробиоту кишечника, снижает воспалительные цитокины (IL-6, TNF-α и IL-12) и увеличивает цитокин IL-10 [42]. Введение A. municiphila увеличивает экспрессию белков плотных контактов, zonula occludens-1 (Z0-1) и окклюдина in vitro и in vivo [43]. Другой особенностью A. muciniphila является индукция выработки слизи и пролиферация бокаловидных клеток в крипте кишечника [44]. Муцин-2 (MUC-2), который экспрессируется в тонком и толстом кишечнике, образует слой слизи в кишечнике, препятствуя адгезии и вторжению патогенных бактерий [45]. A. muciniphila увеличивает экспрессию MUC-2 и фактора Trefoil 2 (Tff2), что также было показано в предыдущем отчете. Tff2 - это стабильные секреторные белки, которые способствуют восстановлению эпителия за счет стабилизации слизистого слоя [44]. Для других муцинов, таких как MUC5AC и MUC5B, которые в основном экспрессируются в легких, нет исследований, показывающих влияние A. muciniphila на их экспрессию [46]. Действительно, сверхэкспрессия MUC5AC у мышей уменьшала инфицирование вирусом гриппа (PR8 (Пуэрто-Рико/8)/H1N1) и ответы нейтрофилов [47]. Считается, что механизм регуляции хозяина включает производные материалы, в том числе пили-подобные белки [48]. Пилиподобный белок внешней мембраны A. muciniphila, Amuc_1100, как было установлено, активирует внутриклеточные сигналы, опосредованные TLR2 эпителиальных клеток кишечника, способствуя усилению кишечного барьера [49]. Amuc_1100, по-видимому, также участвует в иммунном ответе, в частности, в индукции выработки противовоспалительного цитокина IL-10 [49,50]. Кроме того, снижение количества Akkermansia в кишечном тракте связано с повышенным риском развития астмы [34].

Однако развитие A. muciniphila стимулируется полифенолами, которые считаются естественными веществами, содержащимися в растениях или полученными из пищевых продуктов (например, злаков, кофе, фруктов, чая, овощей и вина). Полученные из винограда, они действуют, увеличивая обилие Akkermansia в кишечном тракте; в результате было показано, что они усиливают барьерную функцию кишечника и секрецию инкретина из эндокринных клеток кишечника. Также было показано, что прием клюквы усиливает секрецию слизи, что может создать благоприятные условия для A. muciniphila. Считается, что функциональность полифенолов способствует предотвращению окислительного стресса, что является ключевым решением для уменьшения хронических патологий, связанных с возникновением дисбактериоза. Следовательно, A. muciniphila и его белки Amuc_1100 можно рассматривать для лечения вирусной инфекции путем подавления воспаления и стимуляции образования слизи.

4.3. Bacteroides fragilis

Bacteroidales - это самые многочисленные семейства в толстой кишке, которые изучаются как потенциальные NGPs. Один из них, штамм Bacteroides fragilis ZY-312, показал потенциально полезные для здоровья фенотипы при инкубации с колоноцитами и макрофагами. B. fragilis - это грамотрицательные анаэробные бактерии, принадлежащие к типу Bacteroidetes, которые естественным образом колонизируют кишечник [51]. Некоторые штаммы, такие как энтеротоксигенный B. fragilis (ETBF), токсичны для кишечника и вызывают диарейные заболевания у детей и взрослых [52]. Токсичность этих штаммов обусловлена ​​наличием острова патогенности BFPAI. Последний кодирует токсин Bacteroides fragilis (BFT), ответственный за заболевания и рак толстой кишки [53]. Однако основные штаммы B. fragilis являются нетоксиногенными B. fragilis (NTBF), которые считаются полезными для здоровья. Штамм B. fragilis ATCC 25,285 может индуцировать активацию Foxp3⁺ Treg, повышать уровень секреции IL-10 и снижать уровень цитокинов IL-17 у мышей BALB/c [54]. Введение высокого уровня Bacteroides fragilis ZY-312 крысам с антибиотиками-ассоциированными заболеваниями (AAD) вызывало увеличение экспрессии MUC-2, ZO-1 и окклюдина. Некоторые штаммы NTBF, такие как B. fragilis ATCC 25,285, секретируют полисахарид A (PSA), идентифицированный как иммуномодулирующая молекула. PSA может взаимодействовать с TLR2 на дендритных клетках (DCs), которые обрабатывают PSA для взаимодействия с рецепторами Т-клеток. Это взаимодействие вызывает рост CD4⁺ -клеток, продуцирующих IL-10 [52]. PSA может обеспечивать надежные защитные противовоспалительные реакции при вирусных инфекциях. В исследовании, анализирующем инфекцию Herpes simplex на мышиной модели, было замечено, что мыши, получавшие PSA, показали высокую выживаемость по сравнению с контролем и снижение уровня воспаления [55]. Сравнение с другими мышами показало, что IL-10 был основным противовоспалительным фактором, секретируемым CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетками. PSA также может подавлять астму и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Воздействие PSA приводило к усилению регуляции и секреции IFN-γ, TNF-α, IL-6 и CXCL10, что соответствует сигнатуре интерферон-чувствительного гена (IRG) [56].

4.4. Появление других бактерий

Недавно некоторые исследования подтвердили появление других бактерий, менее известных как пробиотики. Было показано, что Clostridium butyricum вызывает снижение воспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF-α, IL-8 и IL-1β) и увеличение экспрессии ZO-1 и окклюдина [57]. Пептид Hldse S. epidermidis может улучшить диабет за счет стимуляции глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1) [58]. Кроме того, было показано, что супернатант Propionibacterium freundenreichii стимулировал экспрессию MUC-2, уменьшал инфильтрацию лейкоцитов и воспаление на бокаловидных клетках и уменьшал воспалительные цитокины (IL-6, TNF-α и IL-1β) [59].

Респираторные комменсальные бактерии могут быть источником развития NGPs. Бактерии слизистой оболочки носа человека Corynebacterium pseudodiphtheriticum могут рассматриваться как кандидаты для модуляции респираторных иммунных ответов и борьбы с RSV [60]. У мышей, инфицированных RSV, C. pseudodiphtheriticum индуцирует секрецию IFN-β, TNF-α, IL-6 и IL-10, которые могут ограничивать воспаление во время RSV-инфекции и, следовательно, уменьшать травму.

5. Введение пробиотиков по оси Кишечник–Легкие в контексте инфекций дыхательных путей

Различные исследования показали, что ось кишечник – легкие участвует в нескольких заболеваниях [61]. Некоторые исследования показали, что заболевания легких могут усугубляться нарушением микробиоты кишечника. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) вызывается дефицитом питательных веществ, связанным с уменьшением количества противовоспалительных молекул, секретируемых здоровыми бактериями [62]. Муковисцидоз (МВ) также может усугубляться нарушением кишечной микробиоты у детей. Уменьшение Bacteroides spp. был связан с увеличением IL-8 и воспалением у пациентов с муковисцидозом [63]. Сегментированные нитчатые бактерии в кишечнике усиливают иммунный ответ TH17 / IL17A и нарушают баланс иммунного гомеостаза в легких. Это приводит к аутоиммунитету ревматоидного артрита (РА), который может вызывать легочные осложнения у 59% пациентов [64]. Изобилие Lachnospira и Clostridum neonatale связано с астмой у детей [65]. Кроме того, снижение количества Akkermansia, Bifidobacteria и Faecalibacteria в кишечнике новорожденных связано с риском развития астмы [34]. Микробиота кишечника регулирует баланс иммунитета не только в кишечнике, но и в других органах.

Изменения в составе микробиоты кишечника могут привести к респираторным инфекциям [61,66,67]. Было показано, что вирус птичьего гриппа H5N1 (IAV) уменьшал количество Bacteroidetes и увеличивал количество Firmicutes через семь дней после заражения. Истощение кишечной микробиоты, вызванное IAV, способствует инвазии бактериальных патогенов [67]. Точно так же пациенты, инфицированные H7N9, показали снижение микробного разнообразия кишечной микробиоты [68]. При инфекции человека H7N9, F. prausnitzii, Bifidobacterium spp., Roseburia intestinalis и lactobacillus spp. были снижены, в то время как патогенные E. coli и Clostridium butyricum были увеличены [69]. Инфекция RSV у мышей также изменила состав микробиоты: бактериоидеты увеличились, а фирмикуты уменьшились. Инфекции дыхательных путей могут влиять на иммунный ответ в легких, изменяя микробиоту кишечника. Yu et al. (2015) предположили, что изменение микробиоты кишечника может подавлять механизмы иммунного распознавания в легких. В результате функции иммунного ответа не могут быть реализованы, что снижает способность выводить вирусы из легких [70].

Примечательно, что связь между кишечником и легкими является двунаправленной [61]. Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) вызывает повреждение легких путем усиления воспаления, что приводит к изменениям в томографии и способствует инфекции дыхательных путей [71]. Кроме того, пероральное лечение антибиотиками у мышей ухудшает инфекцию гриппа А, показывая важность микробиоты для инфекции дыхательных путей [71]. Другое исследование показало, что муковисцидоз ответственен за нарушение микробиоты кишечника. Это поддерживает отношения между легкими и кишечником. Dumas et al. (2018) пришли к выводу, что введение пробиотиков (интраназально или перорально) улучшает иммунитет и снижает уровень легочного вируса. Это поддерживает отношения между легкими и кишечником [72].

Пероральное введение NGPs во время вирусной легочной инфекции может помочь предотвратить кишечную инфекцию и дисбактериоз. Они также помогают бороться с вирусными легочными инфекциями, уменьшая воспаление или воздействуя непосредственно на вирус циркулирующими бактериальными метаболитами. Последние, продуцируемые кишечными бактериями, перемещаются по кровотоку, чтобы модулировать иммунный ответ в отдаленных органах [73]. Эти метаболиты играют ключевую роль в диалоге между микробиотой кишечника и легкими. Они могут быть получены из проглоченных питательных веществ, поскольку они не могут быть найдены в пище или продуцироваться клетками млекопитающих. Они попадают в воротную вену, достигая печени, где они будут метаболизироваться. Молекулы, которые не были метаболизированы, попадают в периферическое кровообращение, чтобы достичь дистальных органов тела.

6. Метаболиты, полученные из пробиотиков, как полезные медиаторы вирусной инфекции?

Многие исследования показали, что микробиота кишечника содержит здоровые бактерии, и супернатант этих NGPs может помочь бороться с заболеваниями кишечника и других органов [74,75]. Использование NGPs может позволить открыть новые молекулы для борьбы с респираторными вирусными инфекциями. Было показано, что наряду с осью кишечник - легкие задействованы несколько факторов, включая системное распространение компонентов бактериального происхождения и продуктов метаболической деградации.

Действительно, кишечная микробиота генерирует метаболиты, которые включают фолат, индолы, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), серотонин, вторичные желчные кислоты, дезаминотирозин (DAT), а также SCFAs (таблица 1). Мы обсуждаем здесь три из этих метаболитов (бутират, DAT и вторичные желчные кислоты) и их потенциальную полезность при лечении вирусной инфекции дыхательных путей, такой как COVID-19 (рисунок 2).

Рисунок 2. Модель воздействия метаболитов, производных от пробиотиков (NGPs), на инфицированные легкие. В острой фазе инфекции SARS CoV-2 выделяются воспалительные цитокины (штормовые цитокины), и образуются частицы мусора в дыхательных путях и отек легких, что приводит к респираторной недостаточности. После перорального введения NGPs их метаболиты переносятся кровью в легкие, где они могут регулировать иммунную систему или репликацию вируса. Бутират увеличивает пролиферацию макрофагов, которые экспрессируют более низкий уровень хемокинового (мотив C-X-C) лиганда 1 (CXCL1), тем самым уменьшая приток нейтрофилов в легкие. Вторичные метаболиты желчных кислот напрямую влияют на CD4⁺ Т-клетки или уменьшают количество потомков вирусов. Метаболиты дезаминотирозина (DAT) усиливают выработку интерферонов I типа (IFN) путем амплификации рецептора интерферона-α/β (IFNAR) и активатора транскрипции 1 (STAT1) и активируют лимфоциты. Рисунок создан на BioRender.com (доступ 19 мая 2020 г.).

Таблица 1. Метаболиты следующего поколения или распространенные метаболиты пробиотиков, участвующие в заболеваниях.

6.1. Бутират

Наиболее изученными бактериальными метаболитами, вероятно, являются SCFAs (например, бутират, пропионат и ацетат). Некоторые бактерии, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Akkermansia muciniphila и Bacteroides spp., продуцируют ацетат [87], тогда как пропионат продуцируют Propionibacterium freudenreichii, Roseburia inulinivorans, Bacteroides spp., Veillonella spp. и Salmonella spp. [88]. Roseburia spp., F. prausnitzii и Eubacterium rectale производят бутират. Было показано, что микробиота кишечника и их метаболиты, включая SCFAs, могут регулировать воспаление хозяина и модулировать иммунитет против патогенов. Бутират считается иммуномодулирующим соединением. Кроме того, он работает как важный источник энергии, позволяя клеткам толстой кишки размножаться и поддерживать здоровую барьерную функцию кишечника [89]. У пациентов с бактериями, продуцирующими бутират, вероятность развития вирусной инфекции нижних дыхательных путей (LRTI) была ниже [76]. Исследование на мышах показало, что бутират, ингибируя гистондеацетилазу, восстанавливает IL-10 в легких [90]. Кроме того, бутират способствует здоровью удаленных органов, таких как легкие. Бутират или пропионат способствует увеличению моноцитов лимфоцитарного антигена 6C (Ly6C) в легких во время гриппа [91]. Эти моноциты дифференцируются в активированные макрофаги, экспрессирующие более низкий уровень хемоаттрактанта нейтрофилов (CXCL1). Таким образом, приток нейтрофилов снижается, что приводит к снижению легочной иммунопатологии, опосредованной гриппом.

6.2. Дезаминотирозин (DAT)

Другой микробный метаболит, называемый дезаминотирозин (DAT), присоединился к SCFAs, влияя на легочную реакцию. Было показано, что DAT защищает мышей от вируса гриппа. Это также подтвердили Steed et al. (2017), которые продемонстрировали защиту DAT от гриппа и снижение иммунопатологии легких [77]. Кроме того, было показано, что кишечные бактерии Clostridium orbiscindens вырабатывают DAT, который спасает мышей, инфицированных гриппом, леченных антибиотиками. Продукция DAT происходит во время метаболизма флавоноидов у определенных видов [92]. Флавоноиды - это группа структурно разнообразных водорастворимых полифенольных соединений растительного происхождения, содержащихся в ряде пищевых продуктах, включая яблоки, ягоды, чай, цитрусовые и красное вино [93]. Эти флавоноиды активируют секрецию IFN типа I и защищают от гриппа за счет усиления рецептора интерферона-α/β (IFNAR) и сигнального преобразователя и активатора передачи сигналов транскрипции 1 (STAT1) [94].

6.3. Вторичные желчные кислоты

В печени холестерин превращается в первичные желчные кислоты, холевую кислоту (CA) и хенодезоксихолевую кислоту (CDCA). Было показано, что CDCA подавляет некоторые вирусы, такие как ротавирус [95]. Некоторые исследования in vitro также показали, что CDCA ингибирует три различных штамма вируса гриппа A (IAV), включая патогенный H5N1 [78]. Обработка CDCA приводила к уменьшению количества вирусов как в инфицированных клетках A549, так и в клетках MDCK. CDCA может блокировать ядерный экспорт вирусного рибонуклеопротеина (vRNP), нарушая репликацию IAV in vitro [78].

Кишечные бактерии могут преобразовывать CA и CDCA во вторичные желчные кислоты, дезоксихолевую кислоту (DCA), литохолевую кислоту (LCA) и урсодезоксихолевую кислоту (UDCA). Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium и Ruminococcus являются основными кишечными бактериями, участвующими в метаболизме желчных кислот. Некоторые исследования начали показывать противовоспалительную роль желчных кислот, особенно во врожденной иммунной системе. Они подавляют NF-κB-зависимые сигнальные пути и ингибируют NLRP3-зависимую активность инфламмасом [96]. Кроме того, две вторичные желчные кислоты, происходящие из CDCA, UCDA и гиодезоксихолевая кислота (HDCA), показали гораздо более слабую ингибирующую активность против IAV. Дополнительные противовоспалительные роли двух различных производных LCA были обнаружены как у людей, так и у грызунов, которые напрямую влияют на CD4⁺ Т-клетки: Т-хелперные клетки, экспрессирующие дифференцировку клеток IL-17 (TH17), ингибируются 3-oxoLCA, тогда как дифференцировка регуляторных Т-клеток (Treg) усиливается за счет isoalloLCA [97].

7. Выводы

В период пандемии COVID-19, когда отсутствуют фармакологические стратегии профилактики или лечения, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных методах лечения с использованием пробиотиков. Новые данные предполагают, что изменения иммунного гомеостаза, вызванные SARS CoV-2, могут быть опосредованы микробиотой кишечника. Пожилые люди имеют менее разнообразную кишечную флору, в которой полезные микроорганизмы ухудшаются [98]; это согласуется с наблюдением, что пожилые люди более восприимчивы к SARS CoV-2 и более тяжелому COVID-19 [99,100].

Структура и функции кишечной флоры могут быть потенциальным биологическим механизмом, лежащим в основе различной восприимчивости различных групп людей к SARS CoV-2. Ведение NGPs, выделенных из кишечника человека, может восстановить микробиоту и улучшить иммунитет в легких. Действительно, несколько исследований показали связь между кишечником и легкими. Взаимодействие между этими двумя органами может быть основано на растворимых микробных метаболитах, транспортируемых через кровообращение. Микробиота кишечника генерирует множество диффундирующих метаболитов, включая вторичные желчные кислоты, DAT и SCFAs.

NGPs могут восстанавливать иммунный ответ, либо корректируя изменения кишечной микробиоты, либо выделяя метаболиты, которые действуют в легких. Поэтому, учитывая потенциальное положительное влияние пробиотиков при респираторно-вирусной инфекции, следует рассмотреть возможность использования их в качестве терапевтических агентов при инфекциях SARS CoV-2. Однако необходимы доклинические и клинические исследования, чтобы подтвердить возможное использование этих NGPs или их метаболитов в борьбе с COVID-19.

Дополнительная информация

• Роль пробиотиков в управлении COVID-19
• COVID-19 и сопутствующие нарушения здоровья
• Микробиом и COVID-19
• Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики
• Роль микробиоты в вирусных инфекциях
• Является ли микробиом кишечника мишенью для адъювантного лечения COVID-19?
• Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19
• Ферментированное молоко, обогащенное мёдом, и его польза для здоровья (в контексте COVID-19)
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции
• Связь между региональным статусом селена и исходами случаев COVID-19
• Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19

Отдельно см.:

• Восприимчивость кишечника к вирусной инвазии

Литература

1. Lai, C.-C.; Shih, T.-P.; Ko, W.-C.; Tang, H.-J.; Hsueh, P.-R. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and Coronavirus Disease-2019 (COVID-19): The Epidemic and the Challenges. Int. J. Antimicrob. Agents 2020, 55, 105924. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Qin, C.; Zhou, L.; Hu, Z.; Zhang, S.; Yang, S.; Tao, Y.; Xie, C.; Ma, K.; Shang, K.; Wang, W.; et al. Dysregulation of Immune Response in Patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; et al. Clinical Features of Patients Infected with 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497–506. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Zhang, R.; Wang, X.; Ni, L.; Di, X.; Ma, B.; Niu, S.; Liu, C.; Reiter, R.J. COVID-19: Melatonin as a Potential Adjuvant Treatment. Life Sci. 2020, 250, 117583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Luo, P.; Liu, Y.; Qiu, L.; Liu, X.; Liu, D.; Li, J. Tocilizumab Treatment in COVID-19: A Single Center Experience. J. Med. Virol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Gou, W.; Fu, Y.; Yue, L.; Chen, G.; Cai, X.; Shuai, M.; Xu, F.; Yi, X.; Chen, H.; Zhu, Y.; et al. Gut Microbiota May Underlie the Predisposition of Healthy Individuals to COVID-19. medRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Kruglikov, I.L.; Shah, M.; Scherer, P.E. Obesity and Diabetes as Comorbidities for COVID-19: Underlying Mechanisms and the Role of Viral-Bacterial Interactions. eLife 2020, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Gu, S.; Chen, Y.; Wu, Z.; Chen, Y.; Gao, H.; Lv, L.; Guo, F.; Zhang, X.; Luo, R.; Huang, C.; et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients with COVID-19 or H1N1 Influenza. Clin. Infect. Dis. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Xu, K.; Cai, H.; Shen, Y.; Ni, Q.; Chen, Y.; Hu, S.; Li, J.; Wang, H.; Yu, L.; Huang, H.; et al. Management of corona virus disease-19 (COVID-19): The Zhejiang experience. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2020, 49, 147–157. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Zuo, T.; Liu, Q.; Zhang, F.; Lui, G.C.-Y.; Tso, E.Y.; Yeoh, Y.K.; Chen, Z.; Boon, S.S.; Chan, F.K.; Chan, P.K.; et al. Depicting SARS-CoV-2 Faecal Viral Activity in Association with Gut Microbiota Composition in Patients with COVID-19. Gut 2021, 70, 276–284. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Dhar, D.; Mohanty, A. Gut Microbiota and Covid-19- Possible Link and Implications. Virus Res. 2020, 285, 198018. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.C.Y.; Yeoh, Y.K.; Li, A.Y.L.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.C.K.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Yeoh, Y.K.; Zuo, T.; Lui, G.C.-Y.; Zhang, F.; Liu, Q.; Li, A.Y.; Chung, A.C.; Cheung, C.P.; Tso, E.Y.; Fung, K.S.; et al. Gut Microbiota Composition Reflects Disease Severity and Dysfunctional Immune Responses in Patients with COVID-19. Gut 2021, 70, 698–706. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Sokol, H.; Contreras, V.; Maisonnasse, P.; Desmons, A.; Delache, B.; Sencio, V.; Machelart, A.; Brisebarre, A.; Humbert, L.; Deryuter, L.; et al. SARS-CoV-2 Infection in Nonhuman Primates Alters the Composition and Functional Activity of the Gut Microbiota. Gut Microbes 2021, 13, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Passioti, M.; Maggina, P.; Megremis, S.; Papadopoulos, N.G. The Common Cold: Potential for Future Prevention or Cure. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014, 14, 413. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Lee, E.-S.; Song, E.-J.; Nam, Y.-D.; Lee, S.-Y. Probiotics in Human Health and Disease: From Nutribiotics to Pharmabiotics. J. Microbiol. 2018, 56, 773–782. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics Consensus Statement on the Scope and Appropriate Use of the Term Probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Hao, Q.; Dong, B.R.; Wu, T. Probiotics for Preventing Acute Upper Respiratory Tract Infections. Cochrane Database Syst. Rev. 2015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Vouloumanou, E.K.; Makris, G.C.; Karageorgopoulos, D.E.; Falagas, M.E. Probiotics for the Prevention of Respiratory Tract Infections: A Systematic Review. Int. J. Antimicrob. Agents 2009, 34, 197.e1–197.e10. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Long, J.D.; Morris, A. Probiotics in Preventing Acute Upper Respiratory Tract Infections. Am. J. Nurs. 2017, 117, 69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Weizman, Z.; Asli, G.; Alsheikh, A. Effect of a Probiotic Infant Formula on Infections in Child Care Centers: Comparison of Two Probiotic Agents. Pediatrics 2005, 115, 5–9. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Belkacem, N.; Serafini, N.; Wheeler, R.; Derrien, M.; Boucinha, L.; Couesnon, A.; Cerf-Bensussan, N.; Gomperts Boneca, I.; Di Santo, J.P.; Taha, M.-K.; et al. Lactobacillus Paracasei Feeding Improves Immune Control of Influenza Infection in Mice. PLoS ONE 2017, 12, e0184976. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Jung, Y.-J.; Lee, Y.-T.; Ngo, V.L.; Cho, Y.-H.; Ko, E.-J.; Hong, S.-M.; Kim, K.-H.; Jang, J.-H.; Oh, J.-S.; Park, M.-K.; et al. Heat-Killed Lactobacillus Casei Confers Broad Protection against Influenza A Virus Primary Infection and Develops Heterosubtypic Immunity against Future Secondary Infection. Sci. Rep. 2017, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Ruiz, L.; Delgado, S.; Ruas-Madiedo, P.; Sánchez, B.; Margolles, A. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front. Microbiol. 2017, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Wong, C.B.; Odamaki, T.; Xiao, J. Beneficial Effects of Bifidobacterium Longum Subsp. Longum BB536 on Human Health: Modulation of Gut Microbiome as the Principal Action. J. Funct. Foods 2019, 54, 506–519. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Mahooti, M.; Abdolalipour, E.; Salehzadeh, A.; Mohebbi, S.R.; Gorji, A.; Ghaemi, A. Immunomodulatory and Prophylactic Effects of Bifidobacterium Bifidum Probiotic Strain on Influenza Infection in Mice. World J. Microbiol. Biotechnol. 2019, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. O’Toole, P.W.; Marchesi, J.R.; Hill, C. Next-Generation Probiotics: The Spectrum from Probiotics to Live Biotherapeutics. Nat. Microbiol. 2017, 2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Chang, C.-J.; Lin, T.-L.; Tsai, Y.-L.; Wu, T.-R.; Lai, W.-F.; Lu, C.-C.; Lai, H.-C. Next Generation Probiotics in Disease Amelioration. J. Food Drug Anal. 2019, 27, 615–622. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Lordan, C.; Thapa, D.; Ross, R.P.; Cotter, P.D. Potential for Enriching Next-Generation Health-Promoting Gut Bacteria through Prebiotics and Other Dietary Components. Gut Microbes 2020, 11, 1–20. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Alameddine, J.; Godefroy, E.; Papargyris, L.; Sarrabayrouse, G.; Tabiasco, J.; Bridonneau, C.; Yazdanbakhsh, K.; Sokol, H.; Altare, F.; Jotereau, F. Faecalibacterium Prausnitzii Skews Human DC to Prime IL10-Producing T Cells Through TLR2/6/JNK Signaling and IL-10, IL-27, CD39, and IDO-1 Induction. Front. Immunol. 2019, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Roychowdhury, S.; Cadnum, J.; Glueck, B.; Obrenovich, M.; Donskey, C.; Cresci, G.A.M. Faecalibacterium Prausnitzii and a Prebiotic Protect Intestinal Health in a Mouse Model of Antibiotic and Clostridium Difficile Exposure. J. Parenter. Enter. Nutr. 2018, 42, 1156–1167. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Munukka, E.; Rintala, A.; Toivonen, R.; Nylund, M.; Yang, B.; Takanen, A.; Hänninen, A.; Vuopio, J.; Huovinen, P.; Jalkanen, S.; et al. Faecalibacterium Prausnitzii Treatment Improves Hepatic Health and Reduces Adipose Tissue Inflammation in High-Fat Fed Mice. ISME J. 2017, 11, 1667–1679. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Savin, K.W.; Zawadzki, J.; Auldist, M.J.; Wang, J.; Ram, D.; Rochfort, S.; Cocks, B.G. Faecalibacterium Diversity in Dairy Cow Milk. PLoS ONE 2019, 14, e0221055. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Fujimura, K.E.; Sitarik, A.R.; Havstad, S.; Lin, D.L.; Levan, S.; Fadrosh, D.; Panzer, A.R.; LaMere, B.; Rackaityte, E.; Lukacs, N.W.; et al. Neonatal Gut Microbiota Associates with Childhood Multisensitized Atopy and T Cell Differentiation. Nat. Med. 2016, 22, 1187–1191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Hu, J.; Zhang, L.; Lin, W.; Tang, W.; Chan, F.K.L.; Ng, S.C. Review Article: Probiotics, Prebiotics and Dietary Approaches during COVID-19 Pandemic. Trends Food Sci. Technol. 2021, 108, 187–196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Ramirez-Farias, C.; Slezak, K.; Fuller, Z.; Duncan, A.; Holtrop, G.; Louis, P. Effect of Inulin on the Human Gut Microbiota: Stimulation of Bifidobacterium Adolescentis and Faecalibacterium Prausnitzii. Br. J. Nutr. 2009, 101, 541–550. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Nogacka, A.M.; Salazar, N.; Arboleya, S.; Ruas-Madiedo, P.; Mancabelli, L.; Suarez, A.; Martinez-Faedo, C.; Ventura, M.; Tochio, T.; Hirano, K.; et al. In Vitro Evaluation of Different Prebiotics on the Modulation of Gut Microbiota Composition and Function in Morbid Obese and Normal-Weight Subjects. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 906. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Finegold, S.M.; Li, Z.; Summanen, P.H.; Downes, J.; Thames, G.; Corbett, K.; Dowd, S.; Krak, M.; Heber, D. Xylooligosaccharide Increases Bifidobacteria but Not Lactobacilli in Human Gut Microbiota. Food Funct. 2014, 5, 436–445. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Lensu, S.; Pariyani, R.; Mäkinen, E.; Yang, B.; Saleem, W.; Munukka, E.; Lehti, M.; Driuchina, A.; Lindén, J.; Tiirola, M.; et al. Prebiotic Xylo-Oligosaccharides Ameliorate High-Fat-Diet-Induced Hepatic Steatosis in Rats. Nutrients 2020, 12, 3225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Zhang, T.; Li, Q.; Cheng, L.; Buch, H.; Zhang, F. Akkermansia muciniphila Is a Promising Probiotic. Microb. Biotechnol. 2019, 12, 1109–1125. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Ansaldo, E.; Slayden, L.C.; Ching, K.L.; Koch, M.A.; Wolf, N.K.; Plichta, D.R.; Brown, E.M.; Graham, D.B.; Xavier, R.J.; Moon, J.J.; et al. Akkermansia muciniphila Induces Intestinal Adaptive Immune Responses during Homeostasis. Science 2019, 364, 1179–1184. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Bian, X.; Wu, W.; Yang, L.; Lv, L.; Wang, Q.; Li, Y.; Ye, J.; Fang, D.; Wu, J.; Jiang, X.; et al. Administration of Akkermansia muciniphila Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Ulcerative Colitis in Mice. Front. Microbiol. 2019, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Ashrafian, F.; Shahriary, A.; Behrouzi, A.; Moradi, H.R.; Keshavarz Azizi Raftar, S.; Lari, A.; Hadifar, S.; Yaghoubfar, R.; Ahmadi Badi, S.; Khatami, S.; et al. Akkermansia muciniphila-Derived Extracellular Vesicles as a Mucosal Delivery Vector for Amelioration of Obesity in Mice. Front. Microbiol. 2019, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Zhu, L.; Lu, X.; Liu, L.; Voglmeir, J.; Zhong, X.; Yu, Q. Akkermansia muciniphila Protects Intestinal Mucosa from Damage Caused by S. Pullorum by Initiating Proliferation of Intestinal Epithelium. Vet. Res. 2020, 51. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Quintana-Hayashi, M.; Padra, M.; Padra, J.; Benktander, J.; Lindén, S. Mucus-Pathogen Interactions in the Gastrointestinal Tract of Farmed Animals. Microorganisms 2018, 6, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Ridley, C.; Thornton, D.J. Mucins: The Frontline Defence of the Lung. Biochem. Soc. Trans. 2018, 46, 1099–1106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Ehre, C.; Worthington, E.N.; Liesman, R.M.; Grubb, B.R.; Barbier, D.; O’Neal, W.K.; Sallenave, J.-M.; Pickles, R.J.; Boucher, R.C. Overexpressing Mouse Model Demonstrates the Protective Role of Muc5ac in the Lungs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 16528–16533. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Ottman, N.; Geerlings, S.Y.; Aalvink, S.; de Vos, W.M.; Belzer, C. Action and Function of Akkermansia muciniphila in Microbiome Ecology, Health and Disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017, 31, 637–642. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A Purified Membrane Protein from Akkermansia muciniphila or the Pasteurized Bacterium Improves Metabolism in Obese and Diabetic Mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Wang, J.; Xiang, R.; Wang, R.; Zhang, B.; Gong, W.; Zhang, J.; Zhang, M.; Wang, M. The Variable Oligomeric State of Amuc_1100 from Akkermansia muciniphila. J. Struct. Biol. 2020, 212, 107593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Sun, F.; Zhang, Q.; Zhao, J.; Zhang, H.; Zhai, Q.; Chen, W. A Potential Species of Next-Generation Probiotics? The Dark and Light Sides of Bacteroides Fragilis in Health. Food Res. Int. 2019, 126, 108590. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Zhang, W.; Zhu, B.; Xu, J.; Liu, Y.; Qiu, E.; Li, Z.; Li, Z.; He, Y.; Zhou, H.; Bai, Y.; et al. Bacteroides Fragilis Protects against Antibiotic-Associated Diarrhea in Rats by Modulating Intestinal Defenses. Front. Immunol. 2018, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Casterline, B.W.; Hecht, A.L.; Choi, V.M.; Bubeck Wardenburg, J. The Bacteroides Fragilis Pathogenicity Island Links Virulence and Strain Competition. Gut Microbes 2017, 8, 374–383. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. Inducible Foxp3+ Regulatory T-Cell Development by a Commensal Bacterium of the Intestinal Microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 12204–12209. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Ramakrishna, C.; Kujawski, M.; Chu, H.; Li, L.; Mazmanian, S.K.; Cantin, E.M. Bacteroides Fragilis Polysaccharide A Induces IL-10 Secreting B and T Cells That Prevent Viral Encephalitis. Nat. Commun. 2019, 10, 2153. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Alvarez, C.A.; Jones, M.B.; Hambor, J.; Cobb, B.A. Characterization of Polysaccharide A Response Reveals Interferon Responsive Gene Signature and Immunomodulatory Marker Expression. Front. Immunol. 2020, 11, 556813. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Zhao, X.; Yang, J.; Ju, Z.; Wu, J.; Wang, L.; Lin, H.; Sun, S. Clostridium Butyricum Ameliorates Salmonella Enteritis Induced Inflammation by Enhancing and Improving Immunity of the Intestinal Epithelial Barrier at the Intestinal Mucosal Level. Front. Microbiol. 2020, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Tomaro-Duchesneau, C.; LeValley, S.L.; Roeth, D.; Sun, L.; Horrigan, F.T.; Kalkum, M.; Hyser, J.M.; Britton, R.A. Discovery of a Bacterial Peptide as a Modulator of GLP-1 and Metabolic Disease. Sci. Rep. 2020, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Ma, S.; Yeom, J.; Lim, Y.-H. Dairy Propionibacterium Freudenreichii Ameliorates Acute Colitis by Stimulating MUC2 Expression in Intestinal Goblet Cell in a DSS-Induced Colitis Rat Model. Sci. Rep. 2020, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Kanmani, P.; Clua, P.; Vizoso-Pinto, M.G.; Rodriguez, C.; Alvarez, S.; Melnikov, V.; Takahashi, H.; Kitazawa, H.; Villena, J. Respiratory Commensal Bacteria Corynebacterium Pseudodiphtheriticum Improves Resistance of Infant Mice to Respiratory Syncytial Virus and Streptococcus Pneumoniae Superinfection. Front. Microbiol. 2017, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Zhang, D.; Li, S.; Wang, N.; Tan, H.-Y.; Zhang, Z.; Feng, Y. The Cross-Talk Between Gut Microbiota and Lungs in Common Lung Diseases. Front. Microbiol. 2020, 11, 301. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Vaughan, A.; Frazer, Z.A.; Hansbro, P.M.; Yang, I.A. COPD and the Gut-Lung Axis: The Therapeutic Potential of Fibre. J. Thorac. Dis. 2019, 11, S2173–S2180. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Antosca, K.M.; Chernikova, D.A.; Price, C.E.; Ruoff, K.L.; Li, K.; Guill, M.F.; Sontag, N.R.; Morrison, H.G.; Hao, S.; Drumm, M.L.; et al. Altered Stool Microbiota of Infants with Cystic Fibrosis Shows a Reduction in Genera Associated with Immune Programming from Birth. J. Bacteriol. 2019, 201. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Bradley, C.P.; Teng, F.; Felix, K.M.; Sano, T.; Naskar, D.; Block, K.E.; Huang, H.; Knox, K.S.; Littman, D.R.; Wu, H.-J.J. Segmented Filamentous Bacteria Provoke Lung Autoimmunity by Inducing Gut-Lung Axis Th17 Cells Expressing Dual TCRs. Cell Host Microbe 2017, 22, 697–704.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Hufnagl, K.; Pali-Schöll, I.; Roth-Walter, F.; Jensen-Jarolim, E. Dysbiosis of the Gut and Lung Microbiome Has a Role in Asthma. Semin. Immunopathol. 2020, 42, 75–93. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Hanada, S.; Pirzadeh, M.; Carver, K.Y.; Deng, J.C. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia. Front. Immunol. 2018, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Yildiz, S.; Mazel-Sanchez, B.; Kandasamy, M.; Manicassamy, B.; Schmolke, M. Influenza A Virus Infection Impacts Systemic Microbiota Dynamics and Causes Quantitative Enteric Dysbiosis. Microbiome 2018, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Qin, N.; Zheng, B.; Yao, J.; Guo, L.; Zuo, J.; Wu, L.; Zhou, J.; Liu, L.; Guo, J.; Ni, S.; et al. Influence of H7N9 Virus Infection and Associated Treatment on Human Gut Microbiota. Sci. Rep. 2015, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Wang, B.; Yao, M.; Lv, L.; Ling, Z.; Li, L. The Human Microbiota in Health and Disease. Engineering 2017, 3, 71–82. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Yu, B.; Dai, C.; Chen, J.; Deng, L.; Wu, X.; Wu, S.; Zhao, C.; Jiang, Z.; Chen, X. Dysbiosis of Gut Microbiota Induced the Disorder of Helper T Cells in Influenza Virus-Infected Mice. Hum. Vaccines Immunother. 2015, 11, 1140–1146. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Ichinohe, T.; Pang, I.K.; Kumamoto, Y.; Peaper, D.R.; Ho, J.H.; Murray, T.S.; Iwasaki, A. Microbiota Regulates Immune Defense against Respiratory Tract Influenza A Virus Infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 5354–5359. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Dumas, A.; Bernard, L.; Poquet, Y.; Lugo-Villarino, G.; Neyrolles, O. The Role of the Lung Microbiota and the Gut-Lung Axis in Respiratory Infectious Diseases. Cell. Microbiol. 2018, 20, e12966. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Anand, S.; Mande, S.S. Diet, Microbiota and Gut-Lung Connection. Front. Microbiol. 2018, 9, 2147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Postler, T.S.; Ghosh, S. Understanding the Holobiont: How Microbial Metabolites Affect Human Health and Shape the Immune System. Cell Metab. 2017, 26, 110–130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Sittipo, P.; Shim, J.; Lee, Y. Microbial Metabolites Determine Host Health and the Status of Some Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5296. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Haak, B.W.; Littmann, E.R.; Chaubard, J.-L.; Pickard, A.J.; Fontana, E.; Adhi, F.; Gyaltshen, Y.; Ling, L.; Morjaria, S.M.; Peled, J.U.; et al. Impact of Gut Colonization with Butyrate Producing Microbiota on Respiratory Viral Infection Following Allo-HCT. Blood 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Steed, A.L.; Christophi, G.P.; Kaiko, G.E.; Sun, L.; Goodwin, V.M.; Jain, U.; Esaulova, E.; Artyomov, M.N.; Morales, D.J.; Holtzman, M.J.; et al. The Microbial Metabolite Desaminotyrosine Protects from Influenza through Type I Interferon. Science 2017, 357, 498–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Luo, L.; Han, W.; Du, J.; Yang, X.; Duan, M.; Xu, C.; Zeng, Z.; Chen, W.; Chen, J. Chenodeoxycholic Acid from Bile Inhibits Influenza A Virus Replication via Blocking Nuclear Export of Viral Ribonucleoprotein Complexes. Molecules 2018, 23, 3315. [Google Scholar] [CrossRef]
79. LeBlanc, J.G.; Milani, C.; de Giori, G.S.; Sesma, F.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Bacteria as Vitamin Suppliers to Their Host: A Gut Microbiota Perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013, 24, 160–168. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Konopelski, P.; Ufnal, M. Indoles—Gut Bacteria Metabolites of Tryptophan with Pharmacotherapeutic Potential. Curr. Drug Metab. 2018, 19, 883–890. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Xie, R.; Jiang, P.; Lin, L.; Jiang, J.; Yu, B.; Rao, J.; Liu, H.; Wei, W.; Qiao, Y. Oral Treatment with Lactobacillus Reuteri Attenuates Depressive-like Behaviors and Serotonin Metabolism Alterations Induced by Chronic Social Defeat Stress. J. Psychiatr. Res. 2020, 122, 70–78. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Bravo, J.A.; Forsythe, P.; Chew, M.V.; Escaravage, E.; Savignac, H.M.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Ingestion of Lactobacillus Strain Regulates Emotional Behavior and Central GABA Receptor Expression in a Mouse via the Vagus Nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16050–16055. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Elinav, E. Metabolites: Messengers between the Microbiota and the Immune System. Genes Dev. 2016, 30, 1589–1597. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Breyner, N.M.; Michon, C.; de Sousa, C.S.; Vilas Boas, P.B.; Chain, F.; Azevedo, V.A.; Langella, P.; Chatel, J.M. Microbial Anti-Inflammatory Molecule (MAM) from Faecalibacterium Prausnitzii Shows a Protective Effect on DNBS and DSS-Induced Colitis Model in Mice through Inhibition of NF-ΚB Pathway. Front. Microbiol. 2017, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Cani, P.D.; de Vos, W.M. Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 2017, 8, 1765. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Ottman, N.; Reunanen, J.; Meijerink, M.; Pietilä, T.E.; Kainulainen, V.; Klievink, J.; Huuskonen, L.; Aalvink, S.; Skurnik, M.; Boeren, S.; et al. Pili-like Proteins of Akkermansia muciniphila Modulate Host Immune Responses and Gut Barrier Function. PLoS ONE 2017, 12, e0173004. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Fernández, J.; Redondo-Blanco, S.; Gutiérrez-del-Río, I.; Miguélez, E.M.; Villar, C.J.; Lombó, F. Colon Microbiota Fermentation of Dietary Prebiotics towards Short-Chain Fatty Acids and Their Roles as Anti-Inflammatory and Antitumour Agents: A Review. J. Funct. Foods 2016, 25, 511–522. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Zheng, L.; Kelly, C.J.; Battista, K.D.; Schaefer, R.; Lanis, J.M.; Alexeev, E.E.; Wang, R.X.; Onyiah, J.C.; Kominsky, D.J.; Colgan, S.P. Microbial-Derived Butyrate Promotes Epithelial Barrier Function through IL-10 Receptor–Dependent Repression of Claudin-2. J. Immunol. 2017, 199, 2976–2984. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Chakraborty, K.; Raundhal, M.; Chen, B.B.; Morse, C.; Tyurina, Y.Y.; Khare, A.; Oriss, T.B.; Huff, R.; Lee, J.S.; St Croix, C.M.; et al. The Mito-DAMP Cardiolipin Blocks IL-10 Production Causing Persistent Inflammation during Bacterial Pneumonia. Nat. Commun. 2017, 8, 13944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Dang, A.T.; Marsland, B.J. Microbes, Metabolites, and the Gut–Lung Axis. Mucosal Immunol. 2019, 12, 843–850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Murota, K.; Nakamura, Y.; Uehara, M. Flavonoid Metabolism: The Interaction of Metabolites and Gut Microbiota. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2018, 82, 600–610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Panche, A.N.; Diwan, A.D.; Chandra, S.R. Flavonoids: An Overview. J. Nutr. Sci. 2016, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Lobel, L.; Garrett, W.S. Take DAT, Flu! Immunity 2017, 47, 400–402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Kim, Y.; Chang, K.-O. Inhibitory Effects of Bile Acids and Synthetic Farnesoid X Receptor Agonists on Rotavirus Replication. J. Virol. 2011, 85, 12570–12577. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Guo, C.; Xie, S.; Chi, Z.; Zhang, J.; Liu, Y.; Zhang, L.; Zheng, M.; Zhang, X.; Xia, D.; Ke, Y.; et al. Bile Acids Control Inflammation and Metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome. Immunity 2016, 45, 944. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Hang, S.; Paik, D.; Yao, L.; Kim, E.; Trinath, J.; Lu, J.; Ha, S.; Nelson, B.N.; Kelly, S.P.; Wu, L.; et al. Bile Acid Metabolites Control TH17 and Treg Cell Differentiation. Nature 2019, 576, 143–148. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Nagpal, R.; Mainali, R.; Ahmadi, S.; Wang, S.; Singh, R.; Kavanagh, K.; Kitzman, D.W.; Kushugulova, A.; Marotta, F.; Yadav, H. Gut Microbiome and Aging: Physiological and Mechanistic Insights. Nutr. Healthy Aging 2018, 4, 267–285. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Goyal, P.; Choi, J.J.; Pinheiro, L.C.; Schenck, E.J.; Chen, R.; Jabri, A.; Satlin, M.J.; Campion, T.R.; Nahid, M.; Ringel, J.B.; et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 2372–2374. [Google Scholar] [CrossRef]
100. 100. Lake, M.A. What We Know so Far: COVID-19 Current Clinical Knowledge and Research. Clin. Med. 2020, 20, 124–127. [Google Scholar] [CrossRef]