Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19

Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19: что мы знаем в 2021 году?

Резюме: Предпосылки: Основные последствия COVID-19 для питания включают снижение потребления пищи, гиперкатаболизм и быстрое истощение мышц. Некоторые исследования показали, что недоедание является серьезной проблемой среди пациентов, госпитализированных из-за инфекции COVID-19, и исход пациентов с SARS-CoV-2 во многом зависит от их статуса питания. Целью этого исследования был сбор полезной информации о возможных элементах питания и пробиотической терапии у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2.

Методы: обзор литературы, включая исследования, опубликованные до 13.09.2021.

Результаты: Пробиотики могут поддерживать пациентов, ингибируя рецептор ACE2, то есть прохождение вируса в клетку, а также могут быть эффективными в подавлении иммунного ответа, вызванного каскадом провоспалительных цитокинов. В рационе пациентов крайне важно обеспечить адекватное потребление питательных микроэлементов, таких как омега-3 жирные кислоты (2–4 г / сутки), селен (300–450 мкг / сутки) и цинк (30–50 мг / сутки). г) и витамины А (900–700 мкг / сутки), Е (135 мг / сутки), D (20 000–50 000 МЕ), С (1–2 г / сутки), B6 ​​и B12. Более того, суточная норма калорий должна составлять ≥1500–2000 с 75–100 г белка.

Заключение: В заключение следует отметить, что лечение дисбактериоза кишечника, включающее адекватное потребление пребиотических пищевых волокон и пробиотиков, может оказаться чрезвычайно полезным инструментом для иммуномодуляции как у пациентов с COVID-19, так и в профилактических целях у лиц, не инфицированных в анамнезе.

Последние данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 13 сентября 2021 г.) показывают, что во всем мире 224 511 226 человек дали положительный результат на SARS-CoV-2. К сожалению, во всем мире также зарегистрировано 4627540 смертей, связанных с инфекцией COVID-19 [1]. Прогностические модели и первоначальные эпидемиологические данные показывают, что новые варианты SARS-CoV-2 связаны с более высокой трансмиссивностью [2,3]. С другой стороны, количество вакцинированных быстро растет. По данным ВОЗ, во всем мире было введено 5 776 127 976 доз вакцины [1]. Можно ожидать, что вышеупомянутый вирус передается менее эффективно в теплые месяцы. Однако механизмы, относящиеся к этому аспекту, еще недостаточно изучены. Более того, в настоящее время SARS-CoV-2 не следует рассматривать как сезонную болезнь [4].

Статус питания влияет на инфекционные заболевания через множество механизмов. Среди прочего, избыточный вес / ожирение способствует перепроизводству провоспалительного интерлейкина IL-6 и снижает цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NKs). Хуже исход наблюдался у пациентов с ожирением и гриппом H1N1 [5]. Недоедание также связано с уменьшением запасов белка и влияет на иммунную систему. И ожирение, и недоедание влияют на исход COVID-19 [6]. Ниже мы обсуждаем связь между статусом питания и аспектами, связанными с COVID-19. Как резюмируется в обзоре Ochoa, три основных фенотипа были идентифицированы как имеющие повышенный риск тяжелой инфекции: пожилые и слабые, полиморбидные или с хроническим заболеванием и с тяжелым ожирением [7]. Несмотря на то, что большинство инфекций протекает бессимптомно или в легкой форме, все больше и больше данных указывают на возможные отдаленные последствия заболевания [8]. Даже у пациентов из группы низкого риска могут наблюдаться хронические симптомы COVID-19. В исследовании COVERSCAN у 42% взрослых, выздоровевших от COVID-19 и наблюдавшихся не менее чем через 4 недели, было 10 или более симптомов, а у 60% был тяжелый пост-COVID-19 синдром с одним органом (70%) и полиорганные (29%) поражения [9]. В другом исследовании 47 780 пациентов находились под наблюдением после пребывания в больнице из-за COVID-19. Среднее время наблюдения составило 140 дней. Ровно 29,4% потребовалось повторная госпитализация (в основном из-за диабета, сердечно-сосудистого заболевания, хронического заболевания почек или печени), а 12,3% умерли после выписки [10].

Некоторые исследования показали, что недоедание является серьезной проблемой среди пациентов, госпитализированных из-за инфекции COVID-19. В исследовании Юя, посвященном населению Ухани, недоедание, оцененное в соответствии с критериями GLIM [11], было связано с более длительным пребыванием в больнице [12]. Данные Чжао показали, что в отделении интенсивной терапии оценка NRS 2002 выше 3 коррелировала с более высоким уровнем смертности и продолжительностью пребывания в больнице [13]. Также было доказано, что оценка питания с помощью шкалы mNUTRIC позволяет прогнозировать исход у пациентов с критическим заболеванием, вызванным COVID-19 [14]. Следовательно, скрининг питания в амбулаторных условиях и во время госпитализации признан важной проблемой [15]. Более того, некоторые маркеры воспаления и недоедания оказались полезными для прогнозирования смертности. В метаанализе Zinellu было показано, что низкие уровни преальбумина в сыворотке были связаны с серьезностью COVID-19 и смертностью пациентов. [16]. Также были изучены несколько потенциальных эффектов микронутриентов в поддержке лечения COVID [17]. Анализы показали, что дефицит витамина D был обнаружен более чем у двух третей госпитализированных пациентов, а 42% имели дефицит селена [18].

Начальная фаза пандемии вызвала введение новых рекомендаций по лечению. Европейское общество клинического питания и метаболизма (ESPEN) опубликовало рекомендации по клиническому питанию в свете пандемии COVID-19 [19]. Более чем один год пандемического кризиса во всем мире выявил множество научных вопросов и будущих стратегий для исследователей [20], а также новые перспективы решения практических задач поддержки питания. В обзоре Thibault подчеркивается некоторая обратная связь «с поля» пандемической войны, противоречащая руководящим принципам в практических условиях [21]. Предложенный алгоритм предполагает, что энтеральное питание (ЭП) не всегда может быть осуществимо в отделении интенсивной терапии (ОИТ), особенно для пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке большого объема, и может быть полезна поддержка полного или дополнительного парентерального питания (ПП). Кроме того, важны простота использования и выполнимость протоколов питания, учитывая нехватку специалистов в области здравоохранения. Авторы отчета предполагают, что измерение расхода энергии не всегда возможно с помощью косвенной калориметрии из-за проблем с дезактивацией оборудования, и в таких ситуациях могут быть полезны прогнозные уравнения.

В рекомендациях для пациентов, выздоровевших от инфекции, подчеркивается необходимость наблюдения за питанием и поддержки со стороны общества [22]. Хотя инфекция SARS-CoV-2 в основном связана с респираторными проблемами, ретроспективный анализ 1141 случая пациентов с COVID-19 показал, что у 16% были ТОЛЬКО симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [23]. Недавний метаанализ подтвердил, что у 11,8% пациентов с легким течением инфекции и у 17,1% с тяжелым течением инфекции наблюдались симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта [24].

Примечательно, что наблюдалась связь между дисбактериозом кишечника и инфекциями дыхательных путей [25]. Потенциальная ось кишечник – легкие рассматривается как один из целевых механизмов контроля инфекции и поддержки лечения. У некоторых пациентов с COVID-19 в кишечнике снижается уровень пробиотических бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium [26]. Zuo et al. показали, что фекальные метагеномы пациентов с высокой инфекционностью SARS-CoV-2 характеризуются обилием условно-патогенных микроорганизмов (Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis и Morganella morganii) [27]. Эти бактерии влияют на иммунную систему как локально, так и системно [28].

Модуляция микробиоты - многообещающая стратегия для улучшения иммунологических механизмов и ограничения воздействия вирусных инфекций [29,30]. Штаммы пробиотиков увеличивают регуляторные Т-клетки, снижают продукцию провоспалительных цитокинов, увеличивают высвобождение противовоспалительных медиаторов и улучшают противовирусную защиту [27,28]. Более того, пробиотики повышают иммунитет слизистых оболочек и улучшают как кишечный, так и легочный барьер, помогая поддерживать гомеостаз [27,31]. Пробиотики усиливают иммунную систему и снижают воспалительный статус, а затем могут способствовать действию против SARS-CoV-2 [32,33]. Кроме того, было высказано предположение о потенциальном индуцированном пробиотиками ингибирующем эффекте на ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2) [27,34]. Модификация экспрессии ACE2 с помощью микробов влияет на проникновение SARS-CoV-2 в клетки [34]. Примечательно, что ACE2 высоко экспрессируется в тканях легких и кишечника. Белок-спайк вышеупомянутого вируса нацелен на ACE2 в качестве связывающего рецептора для входа в клетку. Пробиотики, которые вводятся перорально, оказывают противовирусное действие через ось кишечник – легкие [35]. Микробиота кишечника может модулировать иммунологическую активность легких через бактериальные метаболиты и бактериальные липополисахариды [36]. Примечательно, что бактериальные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), липополисахариды (LPS) и экзополисахариды (EPS), обеспечивают непрямой противовирусный эффект посредством модуляции иммунной системы хозяина (влияние на IFN-γ, IgA, IL-12, NK-клетки и многие другие) [37]. Ось микробиота - миРНК человека также может использоваться в качестве терапевтического подхода для пациентов с COVID-19 [32]. Недавно, в 2021 году, было показано, что существует связь между использованием пробиотиков, жирных кислот омега-3, поливитаминов и добавок витамина D и снижением риска положительного результата теста на SARS-CoV-2 у женщин (это наблюдение не подтвердилось у мужчин) [38]. Пробиотики способствуют восстановлению баланса кишечной микробиоты и функционального гомеостаза, а также предотвращают вторжение патогенных микробов, в том числе за счет увеличения секреции муцинов [35,38-40]. Таким образом, вышеупомянутые исследования показывают, что изменение микробиоты кишечника путем введения пробиотических штаммов, по-видимому, очень необходимо пациентам с COVID-19. В настоящем описательном обзоре мы представляем иммуномодулирующие свойства пробиотиков и их связь с COVID-19. Первоначальные исследования показывают, что изменения микробиоты специфичны для инфекции COVID-19 и могут быть связаны с тяжестью заболевания [41].

Материалы и методы

Обзор литературы проводили все авторы. Включены исследования, опубликованные до 13.09.2021. Ключевые слова для поиска: («coronavirus» или «severe acute respiratory syndrome coronavirus 2» или «severe acute respiratory syndrome coronavirus 2» или «SARS-CoV-2» или «COVID-19» или «severe acute respiratory syndrome coronavirus 2») и («Nutrition» или «Diet» или «Home nutrition» или «Enteral nutrition» или «parenteral nutrition» или «probiotics» или «probiotic mixtures»). Критериями исключения были статьи, опубликованные после этой даты и / или не содержащие вышеупомянутых поисковых слов и / или физиотерапии, связанной с приемом пробиотиков и / или приемом пребиотиков.

Состояние питания

Основные последствия COVID-19 для питания включают снижение потребления пищи, гиперкатаболизм и быстрое истощение мышц. Несколько факторов способствуют снижению потребления пищи, например, одышка, анорексия и стресс [42]. Кроме того, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, например тошнота, диарея и боль / дискомфорт в животе, также способствуют ухудшению состояния питания пациентов [43]. Примечательно, что большинство пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии (ОИТ), подвержены высокому риску недоедания. Следовательно, состояние питания пациентов с COVID-19 необходимо регулярно оценивать. При оценке нутритивного статуса также следует учитывать возможность развития саркопении [42]. Чжоу и др. отметили, что COVID-19 связан с отрицательными исходами у пожилых людей и пациентов с гипоальбуминемией [44]. Альбумин - отрицательный белок острой фазы. Снижение его концентрации в сыворотке крови зависит не только от наличия недостаточности питания, но и связано с воспалением [45]. Снижение уровня преальбумина может быть связано с прогнозом прогрессирования острого респираторного дистресс-синдрома. Лимфопения также является негативным прогностическим фактором у этих пациентов [44].

Как упоминалось выше, согласно недавно опубликованным исследованиям, исход пациентов с SARS-CoV-2 сильно связан с их статусом питания [46,47]. В исследовании Hyoung Im et al. был измерен статус питания 50 госпитализированных пациентов с COVID-19 в отношении витаминов (B1, B6, B12, D) и минералов (селен, фолат, цинк) [18]. Дефицит витамина D наблюдался у 76% пациентов (тяжелый дефицит - пороговое значение ≤10 нг/дл - 24% пациентов в группе COVID-19 и 7,3% в контрольной группе). Кроме того, низкий уровень селена отмечен у 42% пациентов. По остальным измеренным параметрам существенных недостатков не наблюдалось. Однако было отмечено, что все тяжелобольные пациенты испытывали дефицит более чем одного питательного вещества. В целом эти результаты показывают, что дефицит как витамина D, так и селена связан с ослабленным иммунитетом у пациентов с COVID-19. Авторы также предполагают, что дефицит питательных веществ может способствовать возникновению этого заболевания и увеличивать его тяжесть [18]. Примечательно, что витамин D, который играет важную роль в иммунитете человека, снижает острые респираторные инфекции и пневмонию [48,49]. Alexander et al. рекомендуют раннее вмешательство в питание с использованием нутриентов (например, цинка, селена и витамина D) для повышения устойчивости к противовирусным препаратам против COVID-19 [50]. Эти добавки следует вводить особенно в регионах с высоким риском развития COVID-19 или как можно скорее при подозрении на инфекцию SARS-CoV-2 [50].

Рекомендуется оценивать состояние питания пациентов с помощью соответствующих инструментов, например, скрининга пищевых рисков 2002 (NRS 2002) [51]. Более того, оценка питания должна основываться на новых критериях, установленных для диагностики недоедания, то есть Глобальной инициативе лидерства по недоеданию 2019 (GLIM 2019) [42]. Эти критерии могут быть очень полезны, так как они учитывают многие аспекты питания и позволяют оценить тяжесть недоедания. Кроме того, критерии GLIM 2019 основаны на глобальном консенсусе и, следовательно, должны хорошо подходить для эпидемии COVID-19 [42].

Поддержка питания

Внедрение соответствующей нутритивной поддержки пациентам, страдающим COVID-19, зависит от их статуса питания и тяжести заболевания. Оральная диета предпочтительна в случае подтвержденной легкой инфекции COVID-19. Кроме того, предпочтительно проводить консультации по питанию, контролировать пероральное кормление и при необходимости вводить пероральные пищевые добавки (ONS) [51]. Пероральная высококалорийная диета с высоким содержанием белка, обогащенная ONS, предпочтительна, если пациенты могут эффективно питаться перорально [52].

Следует подчеркнуть, что ЭП предпочтительнее ПП у пациентов с COVID-19 из-за улучшения целостности кишечника и иммунных функций [42,52]. ЭП следует вводить как можно раньше после поступления пациентов с SARS-CoV-2 в отделение интенсивной терапии. В связи с тем, что ЭП может вызывать нежелательные явления, рекомендуется начинать введение смеси для энтерального введения с трофических доз и систематически увеличивать дозировку с учетом переносимости пациентом, гемодинамической стабильности и метаболических аспектов [53]. В настоящее время в этом случае рекомендуется использовать стандартную изомолярную полимерную формулу. Среднее потребление энергии и белка должно составлять около 25 ккал / кг / день и 1,3 г / кг / день соответственно [42,53]. Тем не менее, ЭП следует начинать осторожно из-за высокого риска синдрома возобновления питания (рефидинг-синдром). Поэтому увеличение энтеральной смеси следует проводить по следующему графику: День I, 10 ккал / кг / день; День II, 15 ккал / кг / сут; День III, 20 ккал / кг / сут; День 4, 25 ккал / кг / сут [42]. Кроме того, в случае острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в настоящее время рекомендуется обогащение ЭП омега-3 жирными кислотами (3,5 г эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты) [42].

ПП следует начинать в случае высокого риска аспирации, непереносимости энтеральной смеси, недостаточного энтерального питания и при неэффективной работе кишечника [42,53]. Введение ПП следует рассматривать, если потребности в энергии и белке, т.е. <70% потребности, не покрываются энтерально. Дополнительное ПП не следует применять до 4-го дня [42]. Парентеральная формула (аналогично ЭП может быть обогащена омега-3 жирными кислотами [42].

Обобщая аспекты нутритивного статуса и нутриционной поддержки пациентов с COVID-19, следует подчеркнуть, что все пациенты должны рассматриваться как группы риска недоедания. Оценка их нутритивного статуса должна проводиться с использованием стандартных методов. Критерии GLIM 2019 могут быть полезны в контексте эпидемии. Нутриционная поддержка, такая как ЭП и особенно ПП, требует тщательной оценки перед введением из-за высокого риска синдрома возобновления питания. Тип нутриционной поддержки должен основываться на состоянии питания пациента и тяжести заболевания COVID-19.

Питание пациентов при легком течении инфекции SARS-CoV-2 в домашних условиях

Хотя в этом отношении нет строгих рекомендаций, похоже, что питание должно строиться (как и в случае более тяжелого течения) на сбалансированной диете, содержащей оптимальное количество белков и других питательных веществ и обеспечивающей достаточное количество витаминов и макро- и микроэлементов [52].

Во время болезни очень важно, чтобы пациент поддерживал все метаболические функции, нормальную массу тела и мышечную массу, поэтому рекомендуется высококалорийная диета с высоким содержанием белка. Ежедневное потребление калорий должно составлять ≥1500–2000, из которых 75–100 г / день белка. Если у пациента отсутствует аппетит, ему следует предоставить в течение 24–48 часов продукты медицинского питания, также известные как продукты для специальных медицинских целей или пероральные пищевые добавки (ONS), чтобы удовлетворить их потребности в питании. Нутридринки следует принимать в течение ≥1 месяца, обеспечивая ≥400 ккал в день и ≥30 г белка в день [52,54,55].

Полученные результаты

Диета как фактор повышения иммунной системы

Исследования показали, что дефицит витаминов и минералов отрицательно влияет на эффективность лечения вирусных инфекций [56]. Пищевые добавки повышают иммунитет [57]. Микронутриенты, которые имеют особое значение для ухода за пациентами, включают омега-3 жирные кислоты (EPA и DHA), селен и цинк, а также витамины A, E, D, C, B6 и B12. В частности, витамин C, D, цинк, селен и другие ингибируют производство медиаторов воспаления во время вирусной инфекции [56]. В недавней статье Хативада и Субеди описали селен как мощный иммунный фактор в борьбе с SARS-CoV-2, в то же время подчеркнув роль других микроэлементов, упомянутых выше [58]. В рекомендациях ESPEN подтверждается положительная роль этих иммуностимулирующих компонентов пищи, но при этом отмечается, что при небольшом количестве доступных исследований трудно рекомендовать дозировку для пациентов с COVID-19. Похоже, что диетическое потребление этих питательных веществ пациентами должно быть увеличено до уровня, намного превышающего рекомендуемые диетические нормы (RDA). Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обратитесь к статьям Di Rezno et al. и Calder et al. [58,59].

Витамин D

Витамин D обладает иммуностимулирующим действием из-за присутствия рецептора витамина D в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках. Кроме того, он также стимулирует выработку антимикробных белков, таких как кателицидин и β-дефенсин. Участвуя в их синтезе, витамин D способствует нормальному составу кишечной микробиоты, повышая уровень экспрессии белков плотных контактов в эпителиальных клетках кишечника. Его основные источники включают жирную рыбу, печень, яйца и лесные грибы [60]. Профилактическая доза витамина D составляет 2000 МЕ / сут (50 мкг / сут), 1600–4000 МЕ для взрослых с ожирением и 1200–2000 МЕ для детей и подростков с ожирением. Рекомендуется, чтобы доза 20 000–50 000 МЕ была поддерживающей при инфекциях дыхательных путей [61,62].

Витамин А

Витамин А считается одним из важнейших питательных микроэлементов. Его основная роль заключается в поддержании механического барьера против патогенов, участвуя в дифференцировке эпителиальной ткани и кожи. В форме ретиноевой кислоты он участвует в дифференцировке и пролиферации иммунных клеток [63]. Кроме того, он усиливает иммунный ответ кишечника. В форме провитамина А он содержится в овощах, таких как морковь, лист петрушки, шпинат, капуста и брокколи, а также во фруктах, особенно в абрикосе и персике. Бета-каротин в небольших количествах присутствует в молоке и молочных продуктах, таких как масло. Суточная профилактическая доза, рекомендуемая при инфекциях, составляет 900–700 мкг / сут [61].

Витамин С

Витамин С является важным водорастворимым антиоксидантом, защищающим иммунные клетки от окислительного стресса. Более того, он участвует в передаче сигналов клеток и эпигенетических процессах [63]. Это было связано с более короткой продолжительностью и менее серьезными симптомами инфекций верхних и нижних дыхательных путей, в то же время снижая риск заражения. Потребность в витамине С повышается во время инфекции, а его дефицит нарушает фагоцитоз [63]. Продукты, богатые витамином С, включают лист петрушки, сладкий перец, капусту (Brassica), а также цитрусовые [60]. Профилактическая доза составляет 200 мг / сут, поддерживающая доза при инфекциях дыхательных путей - 1-2 г / сут [61,62].

Витамин Е

Витамин Е существует в основном в форме токоферолов, которые в большом количестве присутствуют в орехах и растительных маслах. В форме токотриенолов его можно найти в некоторых семенах и зернах. В липидной среде он действует как антиоксидант. Он защищает клеточные мембраны от активных форм кислорода, поддерживает целостность эпителиальных барьеров и стимулирует Т-клетки [63]. Это особенно важно из-за своей роли в регулировании восприимчивости организма к инфекционным заболеваниям, включая инфекции дыхательных путей [63,64]. Он снижает риск заражения у здоровых взрослых людей старше 60 лет. Профилактическая доза для мужчин составляет 10 мг, а для женщин - 8–11 мг эквивалента α-токоферола на человека в сутки. Рекомендуемая доза для лечения инфекций дыхательных путей составляет 135 мг / сут [61].

Цинк

Дефицит цинка, особенно у детей, связан с повышенным риском диареи и развития пневмонии. Это особенно важно для Т-клеток, так как цинк необходим для их созревания [63]. Диетические источники цинка включают моллюски, мясо, печень, сыр, некоторые злаки (гречиху) и цельнозерновой хлеб [60]. Суточная профилактическая доза составляет 8–11 мг / сут, а при инфекциях дыхательных путей - 30–50 мг / сут [61].

Селен

Селен - это питательное вещество, имеющее ключевое значение для иммунной системы. Он играет важную антиоксидантную роль, влияет на функцию лейкоцитов и естественных киллеров (NK) и, следовательно, модулирует антиоксидантную систему защиты хозяина. Селен содержится в рыбе, моллюсках, мясе, яйцах и некоторых орехах, особенно в бразильских орехах [58]. В настоящее время рекомендуемое потребление селена для взрослых составляет от 25 до 100 мкг / день, в среднем 60 мкг / день для мужчин и 53 мкг / день для женщин. Переносимый верхний уровень потребления был установлен на уровне 300–450 мкг / сут [61]. См. дополнительно: Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19

Омега-3 жирные кислоты

Рекомендуемое количество омега-3 жирных кислот для профилактики составляет примерно 250 г / день, а в случае инфекции рекомендуемая доза составляет 2–4 г / день [61]. Их основная польза для здоровья объясняется их противовоспалительным и антиагрегантным действием из-за их превращения в организме в активные метаболиты, а именно резольвины и протектины [65]. Они включают линоленовую кислоту (ALA), которая содержится в основном в маслах семян, особенно в льняном масле, семенах льна и чиа. ALA превращается в другие полиненасыщенные кислоты: эйкозапентаеновую кислоту (EPA) и докозагексаеновую кислоту (DHA). ALA не может заменить рыбий жир, несмотря на то, что она является предшественником EPA и DHA, из-за низкой скорости превращения, которая недостаточна для удовлетворения пищевых потребностей человека в этих кислотах [66].

ЭПК (EPA) и ДГК (DHA) легко получить из жирной рыбы, водорослей и морепродуктов. Учтите, однако, что их содержание различается в зависимости от вида рыб (Таблица 1). Большое количество содержится в жирной рыбе, обитающей в холодной воде, включая такие виды, как лосось, анчоусы, сельдь, скумбрия (атлантические и тихоокеанские), тунец (голубой тунец и альбакор) и сардины, с одним из самых высоких уровней полезных жирных кислот. Еще одним хорошим источником являются водоросли, например, Chlorella vulgaris (CV) и Fucus sp. [67]. С другой стороны, в креветках, омарах, морском гребешке, тилапии или треске практически нет жирных кислот омега-3.

Таблица 1. Чтобы обеспечить 250 мг/сут ЭПК (EPA) и ДГК (DHA) (в профилактических целях), человек должен есть [54].

EPA, эйкозапентаеновая кислота; DHA, докозагексаеновая кислота.

Омега-3 жирные кислоты также могут поставляться в форме добавок (рыбий жир), хотя, согласно литературным данным, большинство из них не обеспечивают удовлетворительное количество этих ценных масел (Таблица 2) [68]. Большинство добавок, обозначенных как рыбий жир, содержат всего 12% DHA, 18% EPA и более 70% растительного масла. С другой стороны, рыбий жир с лекарственным статусом, например Omacor, содержит более 40% DHA, более 50% EPA и всего 6% других жирных кислот омега-3 [68]. Другие рекомендуемые препараты омега-3 жирных кислот с медицинским статусом включают Omtryg, Epanova и Vascepa.

Таблица 2. Содержание ЭПК (EPA) и ДГК (DHA) в обычно используемых добавках [54].

Куркумин - это натуральный терапевтический вариант. В рандомизированном исследовании (идентификатор ClinicalTrials.gov: CTRI / 2020/05/025482) было показано, что пероральный куркумин (доза 525 мг два раза в день) с пиперином (2,5 мг) может использоваться в качестве адъювантной терапии для пациентов с COVID- 19 [69].

Элементы иммунного питания как потенциальная дополнительная терапия для пациентов с COVID-19

В контексте иммунного питания стоит рассмотреть полифенолы. Это красочные вещества с антиоксидантными [70] и противовоспалительными свойствами [71,72] и документально подтвержденными эффектами на состояние кишечной микробиоты [73]. Хорошими источниками полифенолов являются какао-продукты, темные ягоды, семена (например, льняное семя), орехи (например, фундук, каштан), овощи, и сушеные травы [74]. Исследования подтвердили их положительное участие в обменных процессах. Например, они влияют на метаболизм липидов, в частности, за счет снижения холестерина ЛПНП, повышения холестерина ЛПВП и нормализации дислипидемии [75]. Кроме того, они активируют противовоспалительный путь Nrf2 [76] и ингибируют провоспалительные каскады, опосредованные NF-κB и AP-1. Важно отметить их полезную роль в профилактике инфекций гриппа [77,78]. Документально подтверждено, что полифенолы способны модифицировать клеточные сигнальные пути и снижать репликацию вирусов [71,78]. Исследование, проведенное Lin et al. исследовали полифенолы, обнаруженные в винограде (Vitis vinifera), горце японском (Polygonum cuspidatum) и клюкве (Vaccinium macrocarpon), и обнаружили, что они ингибируют репликацию другого вируса, MERS, в модели in vitro [79].

Иммуностимулирующие эффекты наблюдались также у аминокислот, признанных иммунонутриентами: глутамина и аргинина [58,80,81]. Аргинин регулирует иммунную функцию и влияет на обмен веществ. Согласно литературным данным, его оптимальное потребление имеет решающее значение при борьбе с воспалением при инфекциях, фиброзных заболеваниях и иммунной регуляции в целом, поскольку оно поддерживает метаболизм иммунных клеток [58]. В случае инфекции рекомендуемая доза составляет 25–35 г / сут [82,83]. С другой стороны, глутамин - самая универсальная аминокислота в нашем организме. Потребление глутамина иммунными клетками соответствует потреблению глюкозы. Кроме того, он является важным элементом пролиферации лимфоцитов и активации нейтрофилов. Его истощение нарушает иммунную функцию и увеличивает восприимчивость к инфекционным заболеваниям [58].

Микробиота при COVID-19

В желудочно-кишечном тракте человека обитает 10¹⁴ микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы и археи [84]. Существует четыре других основных типа: Proteobacteria, Fusobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia  [85–87].

Микробиота выполняет ряд функций, жизненно важных для здоровья и жизни человека. Кишечные бактерии участвуют в пищеварении и играют важную роль в здоровом метаболизме жирных кислот. Они также производят определенные полезные для здоровья питательные вещества, особенно ценные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), витамины и аминокислоты [88]. Микробиом модулирует иммунную систему и влияет на метаболизм ксенобиотиков [89]. Более того, комменсальные бактерии конкурируют с другими микроорганизмами за пространство и ресурсы и производят антимикробные белки (AMPs), предотвращая адгезию патогенов и способствуя целостности кишечного барьера [90,91]. Кратковременные изменения в привычках питания оказывают незначительное влияние на состав бактерий, в отличие от лечения антибиотиками, воздействие которых является мощным, что приводит к потере таксономического разнообразия и увеличению количества потенциально патогенных бактерий [92]. Это может привести к дисбиозу и повышению кишечной проницаемости [93].

Дисбиоз кишечника поражает пациентов, страдающих воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), синдромом раздраженного кишечника (СРК), глютеновой болезнью (целиакией), колоректальным раком (CRC), печеночной энцефалопатией и нейродегенеративными заболеваниями [94]. Со временем неблагоприятные изменения в составе микробиоты были также подтверждены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями и депрессией [95–97].

Однако эффекты дисбиоза не ограничиваются висцеральной областью, поскольку дисбиоз желудочно-кишечного тракта связан с респираторными заболеваниями воспалительного происхождения, то есть аллергией, астмой и хронической обструктивной болезнью легких [98,99]. Вещества, вырабатываемые микробиотой в кишечнике, например SCFAs, стимулируют элементы иммунной системы, которые транспортируются в легкие через лимфатическую систему [100,101]. Другое контролируемое исследование на мышах продемонстрировало, что вирусная инфекция легких приводит к неблагоприятным изменениям в составе микробиоты кишечника, проявляющимся в увеличении количества Bacteroidetes и снижении численности Firmicutes [102]. Микробиота кишечника может быть многообещающей мишенью для лечения вирусных инфекций [103,104]. Примечательно, что микробиота кишечника (в зависимости от ее состава и активности) может как способствовать, так и предотвращать вирусные инфекции, регулируя иммунный ответ [103].

К списку факторов, влияющих на здоровье кишечника, может быть добавлен еще один пункт, а именно пандемия SARS-CoV-2. Нарушения со стороны кишечника, наблюдаемые при тяжелом течении инфекции SARS-CoV-2, связаны с дисбиозом кишечника. Госпитализированные пациенты с COVID-19 жалуются на тошноту, рвоту, потерю аппетита и диарею [105]. Примечательно, что от диареи страдают от 1,3% до 29,3% пациентов, госпитализированных из-за инфекции SARS-CoV-2 [105]. Более того, было отмечено, что пациенты с тяжелой формой COVID-19 чаще проявляют желудочно-кишечные симптомы, чем пациенты с более легким течением [106]. Было высказано предположение, что диарея у этих пациентов может быть связана с изменением функции рецептора ACE2 из-за взаимодействия между SARS-CoV-2 и ACE2 в кишечнике [107]. ACE2 присутствует во многих органах, включая ткань легких, слизистую оболочку носоглотки, головной мозг, эпителий желудка, двенадцатиперстную кишку, тонкий и толстый кишечник, что делает тонкий и толстый кишечник очень восприимчивым к инфекции SARS-CoV-2 [108–110]. ACE2 является важной частью ренин-ангиотензиновой системы [111]. SARS-CoV-2 в основном реплицируется в клетках респираторного эпителия. Он может инфицировать иммунные клетки, такие как макрофаги, моноциты, активированные Т-клетки и дендритные клетки [111]. SARS-CoV-2 использует рецептор ACE2 для проникновения в клетки [112]. После связывания ACE2 вирус попадает в цитозоль клетки-хозяина через расщепление S-белка [113]. Этот белок является одним из четырех структурных белков, расположенных на внешней поверхности этого вируса, и он регулирует взаимодействия вируса с рецепторами на поверхности клетки-хозяина. Следует подчеркнуть, что SARS-CoV-2 на 80% имеет общий геном с другими типами коронавируса человека [113]. Недавно было показано, что SARS-CoV-2 и SARS-CoV используют разные области в мотиве связывания рецептора S-белка и представляют разные взаимодействия для связывания ACE2 [113].

И частота диареи, и высокий уровень смертности среди пожилых людей из-за COVID-19 могут быть связаны с дисбактериозом кишечника и концепцией оси кишечник – легкие [114]. В результате неблагоприятных изменений в составе кишечной микробиоты и нарушения целостности кишечного эпителия происходит активизация кишечных иммунных ответов, что впоследствии приводит к развитию кишечного воспаления. Это явление связано с уже упомянутой повышенной кишечной проницаемостью, которую в просторечии называют «дырявым кишечником», что позволяет бактериальным метаболитам и бактериям проникать в кровоток [114].

В настоящее время уже известно, что легкие, как и кишечник, имеют собственное микробное сообщество, функция которого заключается в поддержании гомеостаза дыхательной системы, в то время как состояние дисбактериоза в этом органе может способствовать развитию заболеваний легких [115,116]. Более того, неблагоприятные изменения в респираторной микробиоте также пагубно влияют на микробиоту кишечника. Согласно научной литературе, вирусные инфекции дыхательных путей снижают относительное количество лактобацилл и лактококков, одновременно увеличивая количество Enterobacteriaceae в кишечной микробиоте [117,118]. У пациентов с COVID-19 микробиота кишечника была нарушена даже при отсутствии симптомов и после выздоровления [119]. Gu et al. отметили, что инфекция SARS-CoV-2 была связана с заметным снижением бактериального разнообразия кишечника и значительным увеличением числа условно-патогенных микроорганизмов: Rothia, Actinomyces, Veillonella и Streptococcus [120]. Следуя отчету исследования Trompette et al., теперь мы знаем, что здоровая микробиота кишечника поддерживает иммунитет дыхательных путей за счет ферментации растительных волокон и производства SCFAs, что может увеличить количество дендритных клеток в легочной ткани, таким образом подавляет аллергические реакции, в то время как низкие уровни SCFA связаны с более высокой частотой аллергических заболеваний дыхательных путей [101]. Более того, дисбиоз может способствовать миграции SARS-CoV-2 из легких в клетки кишечного эпителия через рецептор ACE2. Было высказано предположение, что нарушения кишечной микробиоты могут иметь ключевое значение в выздоровлении пациентов с тяжелой формой COVID-19 [41,114]. В пилотном исследовании наблюдались значительные неблагоприятные изменения в составе микробиоты кишечника, которые сохранялись дольше, чем симптомы инфекции COVID-19 и SARS-CoV-2. Пациенты имели большее количество Coprobacillus, Clostridium hathewayi и Clostridium ramosum по сравнению с контрольной группой, в то время как численность противовоспалительной бактерии Faecalibacterium prausnitzii снижалась по мере увеличения тяжести заболевания [41]. Интересно, что существует обратная корреляция между штаммами Bacteroides dorei, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron и Bacteroides massiliensis, которые подавляют экспрессию ACE2 в кишечнике мыши, и уровнями SARS-CoV-2 в образцах фекалий госпитализированных пациентов [41]. Похоже, что использование соответствующих микробов, ингибирующих активность рецептора ACE2, может помочь уменьшить вирусную инвазию в клетки человека и, таким образом, ослабить воспалительный процесс [26]. Например, Lactobacillus и Bifidobacterium spp. синтезируют белки, являющиеся ACE-ингибиторами, с потенциалом снижения тяжести воспаления у пациентов с инфекциями дыхательных путей [121]. Между тем, были сообщения о снижении численности этих бактерий у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [122, 123]. Не установлено какой-либо конкретной причины нарушений микробиоты кишечника у пациентов с COVID-19, и неясно, вызваны ли они противовирусной фармакотерапией, сочетанием симптомов заболевания или самой инфекцией [124].

Похоже, что еще одна причина, по которой COVID-19 опасен для пациентов в тяжелой форме, может заключаться в значительной потере аппетита. Определенная взаимосвязь наблюдалась между потерей аппетита и снижением калорийности у мышей и значительным увеличением отношения Bacteroidetes к численности Firmicutes, что также было отмечено в исследовании изменений микробиоты во время респираторно-вирусной инфекции [103,125]. Снижение калорийности пищи (которое наблюдается у пациентов с COVID-19 из-за значительной потери аппетита) может способствовать ухудшению их состояния [126].

Помимо вирусной инфекции, которая может усугубить состояние пациентов с COVID-19, вызывая воспаление кишечника и дисбактериоз, ученые также упоминают антибиотики, которые широко используются в западных странах. Антибиотики, принимаемые в терапевтических целях, воздействуют на все бактерии, повышая риск колонизации кишечника патогенной биотой и, как следствие, повреждая кишечный барьер. Существует множество публикаций, в которых обсуждаются неблагоприятные дисбиотические эффекты антибиотиков [92,127–130].

Академическая литература, изучающая роль пробиотиков в подавлении активности вирусов, предполагает, что существует реальный потенциал использования определенных бактериальных штаммов для повышения выживаемости инфицированных пациентов. Однако наши текущие знания о конкретных механизмах, лежащих в основе противовирусной активности бактерий, остаются неопределенными. Согласно определению ФАО / ВОЗ, пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [131]. Было высказано предположение, что механизмы могут включать в себя производство метаболитов, бактериоцинов и противовирусных соединений, препятствующих адсорбции и интернализации вируса клетками, а также иммуномодуляции, повышающей иммунитет к вирусу [132]. Инфекция COVID-19 поражает ткань легких, а затем активирует воспалительную реакцию, увеличивая высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как IFN-γ и TNF-α. Пробиотики могут регулировать иммунный ответ в дыхательной системе [133]. Иммуностимулирующие свойства пробиотиков определяются их компонентами, то есть веществами, активирующими цитокины, такими как липотейхоевая кислота, пептидогликан, лиганды Toll-подобного рецептора (TLR) и мурамилдипептид [134].

Пробиотики могут поддерживать пациентов, ингибируя рецептор ACE2, то есть прохождение вируса в клетку, а также могут быть эффективными в подавлении иммунного ответа, вызванного каскадом провоспалительных цитокинов [134]. Пациенты с COVID-19 имеют повышенные уровни различных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-6 и IL-10, TNF-α, IFN-γ, и могут иметь так называемый цитокиновый шторм [135] . Более того, было замечено, что повышенные уровни этих цитокинов у пациентов представляют собой фактор риска тяжелого течения заболевания и могут потребовать госпитализации в отделение интенсивной терапии [135]. Стоит отметить, что Lactobacillus casei демонстрирует стимулирующее действие на клетки кишечной лимфатической ткани (GALT) для выработки иммуноглобулина A (IgA). Педиатрические пациенты с диареей получали 2 × 10⁸ колониеобразующих единиц (КОЕ) / 250 мг перорально два раза в день в течение семи дней путем внутривенной гидратации жидкости [136]. Секреторный IgA признан одним из важнейших компонентов врожденного иммунитета во время инфекции [137]. Колонизация кишечника пробиотическими бактериями приводит к увеличению количества В-клеток и, следовательно, к увеличению экспрессии IgA в лимфатических узлах и толстой кишке, а также к увеличению количества Th-клеток и дендритных клеток, ответственных за экспрессию IL-23. Эти реакции уменьшают частоту респираторных вирусных инфекций и ослабляют их симптомы [135]. Интересно, что Lactobacillus paracasei содержит ACE2 [138]. Пероральное введение ACE2 (с Lactobacillus paracasei) может служить защитой от COVID-19 за счет связывания SARS-CoV-2 и, таким образом, предотвращения его взаимодействия с рецепторами ACE2 в клетках человека и возникающей в результате инфекции [139]. В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований было высказано предположение, что пробиотики и пребиотики повышают иммуногенность. Они влияют на показатели сероконверсии и серопротекции у вакцинированных против гриппа взрослых [140]. Kullar et al. показали, что смесь пробиотиков с множеством воздействий может быть эффективной в снижении частоты диареи, связанной с COVID-19 [141]. Однако это было подтверждено в одном испытании. Авторы изучили литературу до марта 2021 года. Кроме того, в исследовании, зарегистрированном в системе ClinicalTrials.gov (идентификатор: NCT04517422), оценивалось использование смеси пробиотиков, включая Lactobacillus plantarum CECT7481, Lactobacillus plantarum CECT 7484, Lactobacillus plantarum CECT 7485 и P. acidilactici CECT 7483 у пациентов с COVID-19. Текущий статус этого испытания - «завершено» по состоянию на 05.06.2021, и результаты будут вскоре опубликованы.

На сегодняшний день изучен ряд различных пробиотиков с точки зрения их пользы для здоровья при респираторных заболеваниях [142]. Наиболее известные из них, молочнокислые бактерии (МКБ) Lactobacillus spp. и бифидобактерии наиболее широко изучены в этом отношении. Наибольшее количество исследований воздействия МКБ на здоровье изучали их активность при вирусных инфекциях, вызванных H1N1 и RSV. Было продемонстрировано, что Lactobacillus plantarum L-137, L. plantarum DK119, L. rhamnosus CLR1505, L. gasseri TMC0356, Bifidobacterium longum BB536 и B. animalis ssp. Lactis BB12 участвует в противовирусной защите, модулируя иммунный ответ и производство цитокинов. Более того, все вышеупомянутые пробиотики сокращали продолжительность и уменьшали тяжесть инфекций, улучшали здоровье кишечника и общий иммунитет [143]. Результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований на людях показывают положительный эффект пробиотической терапии при инфекциях дыхательных путей (ИДП). Введение L. rhamnosus GG (10⁸ КОЕ) с молоком 3 раза в день в течение 7 месяцев, комбинации L. acidophilus (мин. 10⁹ / капсула) и B. bifidum (мин. 10⁹ / капсула) (информация о штаммах не предоставлена) в капсулах 2 раза в день в течение 3 месяцев и смесь L. acidophilus (мин. 10⁹ на капсулу) и B. bifidum (мин. 10⁹ на капсулу) (информация о штамме не предоставляется) в капсулах 2 раза в день или L. casei DN 114001 2 раза в день в ферментированном йогурте были связаны со снижением риска ИДП и продолжительности эпизодов ИДП, уменьшением кашля, риска лихорадки и ринореи у детей и взрослых [132]. Противовирусное действие было также продемонстрировано на Lactobacillus fermentum ACA-DC179, Enterococcus faecium PCK38, Lactobacillus pentosus PCA227 и Lactobacillus plantarum PCA236 и PCS22 [144]. Однако обратите внимание, что микробиота кишечника гораздо более разнообразна и не ограничивается бактериями родов Bifidobacteria и Lactobacillus spp. По этой причине должны быть доступны дополнительные исследования других типов пробиотических бактерий, чтобы обеспечить оптимальную профилактику и лечение вирусных инфекций, в том числе вызванных SARS-CoV-2 [142]. Более того, соответствующие дозы конкретных пробиотиков в этих случаях еще не установлены. В связи с тем, что применение пробиотиков при COVID-19 является относительно неизведанной областью, существует необходимость в проведении дальнейших исследований, в том числе в отношении потенциальных побочных эффектов употребления пробиотиков.

Как упоминалось выше, микробиота кишечника тесно связана с функционированием иммунной системы. Некоторые респираторные инфекции связаны с дисбиотическими изменениями микробиоты кишечника. Hegazy et al. исследовали роль привычек питания и образа жизни в контексте модуляции микробиоты кишечника и исходов COVID-19 [145]. В это исследование вошли 200 пациентов с COVID-19. Было отмечено, что ежедневное потребление продуктов, содержащих пребиотики, а также меньшее количество сахара, регулярная физическая активность и достаточный сон связаны с более легким течением болезни и быстрым очищением от вируса. Авторы пришли к выводу, что вышеупомянутые факторы могут потенциально модулировать микробиом кишечника, и тяжесть заболевания может быть уменьшена [145].

4. Выводы

В заключение следует отметить, что лечение дисбиоза кишечника, включающее адекватное потребление пребиотических пищевых волокон и пробиотиков, может оказаться чрезвычайно полезным инструментом для иммуномодуляции как у пациентов с COVID-19, так и в профилактических целях у лиц, не инфицированных в анамнезе [143, 146]. Сбалансированная диета, реализованная в нужный момент, - мощный инструмент поддержки организма пациента. Использование пробиотической / пребиотической терапии у пациентов с диареей, по-видимому, является полезным дополнительным лечением (рис. 1). Использование определенных пробиотиков, демонстрирующих потенциал для снижения вирусной патогенности и тяжести симптомов, вызванных SARS-CoV-2, может оказать значительную поддержку пациентам, но необходимо разработать подробные рекомендации [147]. Без сомнения, повышенное потребление белков, витаминов и микроэлементов будет способствовать укреплению иммунной функции у инфицированных. Кроме того, противовоспалительные диетические компоненты, такие как жирные кислоты ЭПК (EPA) и ДГК (DHA) и полифенолы, способны ослаблять провоспалительные эффекты вируса.

Рисунок 1. Иммунное питание пациентов с COVID-19

Дополнительная информация:

• Роль пробиотиков в управлении COVID-19
• COVID-19 и сопутствующие нарушения здоровья
• Пробиотики нового поколения и их метаболиты при COVID-19
• Ферментированное молоко, обогащенное мёдом, и его польза для здоровья (в контексте COVID-19)
• Является ли микробиом кишечника мишенью для адъювантного лечения COVID-19?
• Без сероконверсии: Т-клетки сформировали иммунитет против COVID-19
• Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19
• Связь между региональным статусом селена и исходами случаев COVID-19
• Микробиом и COVID-19
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции
• Пробиотики и COVID-19
• Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики

Литература

1. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard|WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard with Vaccination Data. Available online: https://covid19.who.int/ (accessed on 21 September 2021).
2. Davies, N.G.; Abbott, S.; Barnard, R.C.; Jarvis, C.I.; Kucharski, A.J.; Munday, J.D.; Pearson, C.A.B.; Russell, T.W.; Tully, D.C.; Washburne, A.D.; et al. Estimated Transmissibility and Impact of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England. Science 2021, 372, eabg3055, doi:10.1126/science.abg3055.
3. Volz, E.; Mishra, S.; Chand, M.; Barrett, J.C.; Johnson, R.; Geidelberg, L.; Hinsley, W.R.; Laydon, D.J.; Dabrera, G.; O’Toole, Á.; et al. Assessing Transmissibility of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England. Nature 2021, 593, 266–269, doi:10.1038/s41586-021-03470-x.
4. Maciorowski, D.; Sharma, D.; Kunamneni, A. Environmental factors and their role in the transmission of SARS-CoV-2. Biosaf. Health 2021, doi:10.1016/j.bsheal.2021.07.005.
5. Hagau, N.; Slavcovici, A.; Gonganau, D.N.; Oltean, S.; Dirzu, D.S.; Brezoszki, E.S. Clinical aspects and cytokine response in severe H1N1 influenza A virus infection. Crit. Care 2010, 14, R203, doi:10.1186/cc9324.
6. Fedele, D.; De Francesco, A.; Riso, S.; Collo, A. Obesity, malnutrition, and trace element deficiency in the coronavirus disease (COVID-19) pandemic: An overview. Nutrition 2021, 81, 111016, doi:10.1016/j.nut.2020.111016.
7. Ochoa, J.B.; Cárdenas, D.; Goiburu, M.E.; Bermúdez, C.; Carrasco, F.; Correia, M.I.T.D. Lessons Learned in Nutrition Therapy in Patients With Severe COVID-19. J. Parenter. Enter. Nutr. 2020, 44, 1369–1375.
8. Palmer, K.; Monaco, A.; Kivipelto, M.; Onder, G.; Maggi, S.; Michel, J.P.; Prieto, R.; Sykara, G.; Donde, S. The Potential Long- Term Impact of the COVID-19 Outbreak on Patients with Non-Communicable Diseases in Europe: Consequences for Healthy Ageing. Aging Clin. Exp. Res. 2020, 32, 1189–1194.
9. Dennis, A.; Wamil, M.; Alberts, J.; Oben, J.; Cuthbertson, D.J.; Wootton, D.; Crooks, M.; Gabbay, M.; Brady, M.; Hishmeh, L.; et al. Multiorgan Impairment in Low-Risk Individuals with Post-COVID-19 Syndrome: A Prospective, Community-Based Study. BMJ Open 2021, 11, e048391, doi:10.1136/bmjopen-2020-048391.
10. Ayoubkhani, D.; Khunti, K.; Nafilyan, V.; Maddox, T.; Humberstone, B.; Diamond, I.; Banerjee, A. Post-Covid Syndrome in Individuals Admitted to Hospital with Covid-19: Retrospective Cohort Study. BMJ 2021, 372, n693, doi:10.1136/bmj.n693.
11. Cederholm, T.; Jensen, G.L.; Correia, M.I.T.D.; Gonzalez, M.C.; Fukushima, R.; Higashiguchi, T.; Baptista, G.; Barazzoni, R.; Blaauw, R.; Coats, A.; et al. GLIM Criteria for the Diagnosis of Malnutrition—A Consensus Report from the Global Clinical Nutrition Community. Clin. Nutr. 2019, 38, 1–9, doi:10.1016/j.clnu.2018.08.002.
12. Yu, Y.; Ye, J.; Chen, M.; Jiang, C.; Lin, W.; Lu, Y.; Ye, H.; Li, Y.; Wang, Y.; Liao, Q.; et al. Malnutrition Prolongs the Hospitalization of Patients with COVID-19 Infection: A Clinical Epidemiological Analysis. J. Nutr. Health Aging 2021, 25, 369–373, doi:10.1007/s12603-020-1541-y.
13. Zhao, X.; Li, Y.; Ge, Y.; Shi, Y.; Lv, P.; Zhang, J.; Fu, G.; Zhou, Y.; Jiang, K.; Lin, N.; et al. Evaluation of Nutrition Risk and Its Association With Mortality Risk in Severely and Critically Ill COVID-19 Patients. J. Parenter. Enter. Nutr. 2021, 45, 32–42, doi:10.1002/jpen.1953.
14. Zhang, P.; He, Z.; Yu, G.; Peng, D.; Feng, Y.; Ling, J.; Wang, Y.; Li, S.; Bian, Y. The Modified NUTRIC Score Can Be Used for Nutritional Risk Assessment as Well as Prognosis Prediction in Critically Ill COVID-19 Patients. Clin. Nutr. 2021, 40, 534–541, doi:10.1016/j.clnu.2020.05.051.
15. Ali, A.M.; Kunugi, H. Approaches to Nutritional Screening in Patients with Coronavirus Disease 2019 (Covid-19). Int. J. Environ. Res. Public. Health 2021, 18, 2772.
16. Zinellu, A.; Mangoni, A.A. Serum Prealbumin Concentrations, COVID-19 Severity, and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Med. 2021, 8, 14, doi:10.3389/fmed.2021.638529.
17. Alexander, J.; Tinkov, A.; Strand, T.A.; Alehagen, U.; Skalny, A.; Aaseth, J. Early Nutritional Interventions with Zinc, Selenium and Vitamin D for Raising Anti-Viral Resistance against Progressive COVID-19. Nutrients 2020, 12, 2358.
18. Im, J.H.; Je, Y.S.; Baek, J.; Chung, M.H.; Kwon, H.Y.; Lee, J.S. Nutritional Status of Patients with COVID-19. Int. J. Infect. Dis. 2020, 100, 390–393, doi:10.1016/j.ijid.2020.08.018
19. Barazzoni, R.; Bischoff, S.C.; Breda, J.; Wickramasinghe, K.; Krznaric, Z.; Nitzan, D.; Pirlich, M.; Singer, P. ESPEN Expert Statements and Practical Guidance for Nutritional Management of Individuals with SARS-CoV-2 Infection. Clin. Nutr. 2020, 39, 1631–1638.
20. Mechanick, J.I.; Carbone, S.; Dickerson, R.N.; Hernandez, B.J.D.; Hurt, R.T.; Irving, S.Y.; Li, D.Y.; McCarthy, M.S.; Mogensen, K.M.; Gautier, J.B.O.; et al. Clinical Nutrition Research and the COVID-19 Pandemic: A Scoping Review of the ASPEN COVID- 19 Task Force on Nutrition Research. J. Parenter. Enter. Nutr. 2021, 45, 13–31, doi:10.1002/jpen.2036.
21. Thibault, R.; Coëffier, M.; Joly, F.; Bohé, J.; Schneider, S.M.; Déchelotte, P. How the Covid-19 Epidemic Is Challenging Our Practice in Clinical Nutrition—Feedback from the Field. Eur. J. Clin. Nutr. 2021, 75, 407–416, doi:10.1038/s41430-020-00757-6.
22. Cawood, A.L.; Walters, E.R.; Smith, T.R.; Sipaul, R.H.; Stratton, R.J. A Review of Nutrition Support Guidelines for Individuals with or Recovering from COVID-19 in the Community. Nutrients 2020, 12, 3230, doi:10.3390/nu12113230.
23. Luo, S.; Zhang, X.; Xu, H. Don’t Overlook Digestive Symptoms in Patients With 2019 Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 18, 1636–1637, doi:10.1016/j.cgh.2020.03.043
24. Cheung, K.S.; Hung, I.F.N.; Chan, P.P.Y.; Lung, K.C.; Tso, E.; Liu, R.; Ng, Y.Y.; Chu, M.Y.; Chung, T.W.H.; Tam, A.R.; et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples From a Hong Kong Cohort: System- atic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2020, 159, 81–95, doi:10.1053/j.gastro.2020.03.065
25. Chan, C.K.Y.; Tao, J.; Chan, O.S.; Li, H.B.; Pang, H. Preventing Respiratory Tract Infections by Synbiotic Interventions: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv. Nutr. 2020, 11, 979–988, doi:10.1093/advances/nmaa003
26. Bottari, B.; Castellone, V.; Neviani, E. Probiotics and Covid-19. Int. J. Food Sci. Nutr. 2021, 72, 293–299, doi:10.1080/09637486.2020.1807475
27. Zuo, T.; Liu, Q.; Zhang, F.; Lui, G.C.Y.; Tso, E.Y.; Yeoh, Y.K.; Chen, Z.; Boon, S.S.; Chan, F.K.; Chan, P.K.; et al. Depicting SARS- CoV-2 faecal viral activity in association with gut microbiota composition in patients with COVID-19. Gut 2021, 70, 276–284, doi:10.1136/gutjnl-2020-322294
28. Kaźmierczak-Siedlecka, K.; Roviello, G.; Catalano, M.; Polom, K. Gut Microbiota Modulation in the Context of Immune-Related Aspects of Lactobacillus spp. and Bifidobacterium spp. in Gastrointestinal Cancers. Nutrients 2021, 13, 2674, https://doi.org/10.3390/nu13082674
29. Chattopadhyay, I.; Shankar, E.M. SARS-CoV-2-Indigenous Microbiota Nexus: Does Gut Microbiota Contribute to Inflammation and Disease Severity in COVID-19? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 96, doi:10.3389/fcimb.2021.590874
30. De Oliveira, G.L.V.; Oliveira, C.N.S.; Pinzan, C.F.; de Salis, L.V.V.; Cardoso, C.R.d.B. Microbiota Modulation of the Gut-Lung Axis in COVID-19. Front. Immunol. 2021, 12, 214
31. Jeżewska-Frąckowiak, J.; Łubkowska, B.; Sobolewski, I.; Skowron, P.M. Probiotics in the times of COVID-19. Acta Biochim. Pol. 2021, 68, 393–398, doi:10.18388/abp.2020_5691
32. Hong, B.S.; Kim, M-R. Interplays between human microbiota and microRNAs in COVID-19 pathogenesis: A literature review. Phys. Act. Nutr. 2021, 2, 1–7, doi:10.20463/pan.2021.0008.
33. Santacroce, L.; Inchingolo, F.; Topi, S.; Del Prete, R.; Di Cosola, M.; Charitos, I.A.; Montagnani, M. Potential beneficial role of probiotics on the outcome of COVID-19 patients: An evolving perspective. Diabetes Metab Syndr. 2021, 15, 295–301, doi:10.1016/j.dsx.2020.12.040.
34. Mulak, A. The impact of probiotics on interactions within the microbiota-gut-lung triad in COVID-19. Int. J. Food Sci. Nutr. 2021, 4, 577–578, doi:10.1080/09637486.2020.1850651.
35. Hung, Y.-P.; Lee, C.C.; Lee, J.C.; Tsai, P.-J.; Ko, W-C. Gut Dysbiosis during COVID-19 and Potential Effect of Probiotics. Micro- organisms 2021, 9, 1605, doi:10.3390/microorganisms9081605.
36. Santacroce, L.; Man, A.; Charitos, I.A.; Haxhirexha, K.; Topi, S. Current knowledge about the connection between health status and gut microbiota from birth to elderly. A narrative review. Front. Biosci. 2021, 26, 135–148, doi:10.52586/4930.
37. Lee, N.-K.; Paik, H-D. Prophylactic effects of probiotics on respiratory viruses including COVID-19: A review. Food Sci. Biotech- nol. 2021, 30, 1–9, doi:10.1007/s10068-021-00913-z.
38. Louca, P.; Murray, B.; Klaser, K.; Graham, M.S.; Mazidi, M.; Leeming, E.R.; Thompson, E.; Bowyer, R.; Drew, D.A.; Nguyen, L.H.; et al. Modest effects of dietary supplements during the COVID-19 pandemic: Insights from 445 850 users of the COVID- 19 Symptom Study app. BMJ Nutr. Prev. Health 2021, 4, 149–157, doi:10.1136/bmjnph-2021-000250.
39. Peng, J.; Zhang, M.; Yao, G.; Kwok, L.-Y.; Zhang, W. Probiotics as Adjunctive Treatment for Patients Contracted COVID-19: Current Understanding and Future Needs. Front. Nutr. 2021, 8, 669808, doi:10.3389/fnut.2021.669808.
40. Santacroce, L.; Charitos, I.A.; Carretta, D.M.; De Nitto, E.; Lovero, R. The human coronaviruses (HCoVs) and the molecular mechanisms of SARS-CoV-2 infection. J. Mol. Med. 2021, 99, 93–106, doi:10.1007/s00109-020-02012-8.
41. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.C.Y.; Yeoh, Y.K.; Li, A.Y.L.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.C.K.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955.e8, doi:10.1053/j.gastro.2020.05.048.
42. Thibault, R.; Seguin, P.; Tamion, F.; Pichard, C.; Singer, P. Nutrition of the COVID-19 Patient in the Intensive Care Unit (ICU): A Practical Guidance. Crit. Care 2020, 24, 447, doi:10.1186/s13054-020-03159-z.
43. Kaźmierczak-Siedlecka, K.; Vitale, E.; Makarewicz, W. COVID-19—Gastrointestinal and Gut Microbiota-Related Aspects. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 10853–10859, doi:10.26355/eurrev_202010_23448.
44. Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Clinical Course and Risk Factors for Mortality of Adult Inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A Retrospective Cohort Study. Lancet 2020, 395, 1054–1062, doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
45. Kaźmierczak-Siedlecka, K.; Folwarski, M.; Ruszkowski, J.; Skonieczna-Żydecka, K.; Szafrański, W.; Makarewicz, W. Effects of 4 Weeks of Lactobacillus Plantarum 299v Supplementation on Nutritional Status, Enteral Nutrition Tolerance, and Quality of Life in Cancer Patients Receiving Home Enteral Nutrition—A Double-Blind, Randomized, and Placebo-Controlled Trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 9684–9694, doi:10.26355/eurrev_202009_23059.
46. Laviano, A.; Koverech, A.; Zanetti, M. Nutrition Support in the Time of SARS-CoV-2 (COVID-19). Nutrition 2020, 74, 110834, doi:10.1016/j.nut.2020.110834.
47. Mehta, S. Nutritional Status and COVID-19: An Opportunity for Lasting Change? Clin. Med. 2020, 20, 270–273, doi:10.7861/clinmed.2020-0187.
48. Zemb, P.; Bergman, P.; Camargo, C.A.; Cavalier, E.; Cormier, C.; Courbebaisse, M.; Hollis, B.; Joulia, F.; Minisola, S.; Pilz, S.; et al. Vitamin D Deficiency and the COVID-19 Pandemic. J. Glob. Antimicrob. Resist. 2020, 22, 133–134, doi:10.1016/j.jgar.2020.05.006.
49. Ali, N. Role of Vitamin D in Preventing of COVID-19 Infection, Progression and Severity. J. Infect. Public Health 2020, 13, 1373–1380, doi:10.1016/j.jiph.2020.06.021.
50. Mohan, M.; Cherian, J.J.; Sharma A. Exploring links between vitamin D deficiency and COVID-19. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008874, doi:10.1371/journal.ppat.1008874.
51. Stachowska, E.; Folwarski, M.; Jamioł-Milc, D.; Maciejewska, D.; Skonieczna-Żydecka, K. Nutritional Support in Coronavirus 2019 Disease. Medicina 2020, 56, 289, doi:10.3390/medicina56060289.
52. Aguila, E.J.T.; Cua, I.H.Y.; Fontanilla, J.A.C.; Yabut, V.L.M.; Causing, M.F.P. Gastrointestinal Manifestations of COVID-19: Im- pact on Nutrition Practices. Nutr. Clin. Pract. 2020, 35, 800–805, https://doi.org/10.1002/ncp.10554.
53. Martindale, R.; Patel, J.J.; Taylor, B.; Arabi, Y.M.; Warren, M.; McClave, S.A. Nutrition Therapy in Critically Ill Patients with Coronavirus Disease (COVID-19). J. Parenter. Enter. Nutr. 2020, 44, 1174–1184, doi:10.1002/jpen.1930.
54. Stachowska, E. Jak żywić pacjenta z COVID w domu? Kluczowe Zalecenia 2020, 27, 258–263. (In Polish)
55. Semba, R.D.; Tang, A.M. Micronutrients and the Pathogenesis of Human Immunodeficiency Virus Infection. Br. J. Nutr. 1999, 81, 181–189, doi:10.1017/s0007114599000379.
56. Khatiwada, S.; Subedi, A. A Mechanistic Link Between Selenium and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Curr. Nutr. Rep. 2021, 1–12, doi:10.1007/s13668-021-00354-4.
57. Yaseen, M.O.; Jamshaid, H.; Saif, A.; Hussain, T. Immunomodulatory role and potential utility of various nutrients and dietary components in SARS-CoV-2 infection. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2021, doi:10.1024/0300-9831/a000715.
58. Di Renzo, L.; Gualtieri, P.; Pivari, F.; Soldati, L.; Attinà, A.; Cinelli, G.; Leggeri, C.; Caparello, G.; Barrea, L.; Scerbo, F.; et al. Eating Habits and Lifestyle Changes during COVID-19 Lockdown: An Italian Survey. J. Transl. Med. 2020, 18, 229, doi:10.1186/s12967-020-02399-5.
59. Calder, P.C.; Carr, A.C.; Gombart, A.F.; Eggersdorfer, M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections. Nutrients 2020, 12, 1181, doi:10.3390/nu12041181.
60. Jarosz, M.; Rychlik, E.; Stoś, K.; Charzewska, J. Normy Żywienia dla Populacji Polski i ich Zastosowanie; Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego-Państwowy Zakład Higieny: Warsaw, Poland, 2020; p. 465.
61. Di Renzo, L.; Gualtieri, P.; Pivari, F.; Soldati, L.; Attinà; A.; Leggeri, C.; Cinelli, G.; Tarsitano, M.G.; Caparello, G.; Carrano, E.; et al. COVID-19: Is there a role for immunonutrition in obese patient?. J. Transl. Med. 2020, 18, 415, doi:10.1186/s12967-020-02594-4.
62. Bold, J.; Harris, M.; Fellows, L.; Chouchane, M. Nutrition, the digestive system and immunity in COVID-19 infection. Gastroen- terol. Hepatol. Bed Bench. 2020, 13, 331–340.
63. Elmadfa, I.; Meyer, A.L. The Role of the Status of Selected Micronutrients in Shaping the Immune Function. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2019, 19, 1100–1115, doi:10.2174/1871530319666190529101816.
64. Lewis, E.D.; Meydani, S.N.; Wu, D. Regulatory Role of Vitamin E in the Immune System and Inflammation. IUBMB Life 2019, 71, 487–494, doi:10.1002/iub.1976.
65. Innes, J.K.; Calder, P.C. Marine Omega-3 (N-3) Fatty Acids for Cardiovascular Health: An Update for 2020. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1362, doi:10.3390/ijms21041362.
66. Chilton, F.H.; Dutta, R.; Reynolds, L.M.; Sergeant, S.; Mathias, R.A.; Seeds, M.C. Precision Nutrition and Omega-3 Polyunsatu- rated Fatty Acids: A Case for Personalized Supplementation Approaches for the Prevention and Management of Human Dis- eases. Nutrients 2017, 9, 1165, doi:10.3390/nu9111165.
67. Merino, J.J.; Parmigiani-Izquierdo, J.M.; Toledano Gasca, A.; Cabaña-Muñoz, M.E. The Long-Term Algae Extract (Chlorella and Fucus Sp) and Aminosulphurate Supplementation Modulate SOD-1 Activity and Decrease Heavy Metals (Hg++, Sn) Levels in Patients with Long-Term Dental Titanium Implants and Amalgam Fillings Restorations. Antioxidants 2019, 8, 101, doi:10.3390/antiox8040101.
68. Hilleman, D.E.; Wiggins, B.S.; Bottorff, M.B. Critical Differences Between Dietary Supplement and Prescription Omega-3 Fatty Acids: A Narrative Review. Adv. Ther. 2020, 37, 656–670, doi:10.1007/s12325-019-01211-1.
69. Pawar, K.S.; Mastud, R.N.; Pawar, S.K.; Pawar, S.S.; Bhoite, R.R.; Bhoite, R.R.; Kulkarni, M.V.; Deshpande, A.R. Oral Curcumin With Piperine as Adjuvant Therapy for the Treatment of COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Front. Pharmacol. 2021, 12, 669362, doi:10.3389/fphar.2021.669362.
70. Franco, M.N.; Galeano-Díaz, T.; López, O.; Fernández-Bolaños, J.G.; Sánchez, J.; De Miguel, C.; Gil, M.V.; Martín-Vertedor, D. Phenolic Compounds and Antioxidant Capacity of Virgin Olive Oil. Food Chem. 2014, 163, 289–298, doi:10.1016/j.foodchem.2014.04.091.
71. Iddir, M.; Brito, A.; Dingeo, G.; Fernandez Del Campo, S.S.; Samouda, H.; La Frano, M.R.; Bohn, T. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients 2020, 12, 1562, doi:10.3390/nu12061562.
72. Somerville, V.; Bringans, C.; Braakhuis, A. Polyphenols and Performance: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Med. 2017, 47, 1589–1599, doi:10.1007/s40279-017-0675-5.
73. Cardona, F.; Andrés-Lacueva, C.; Tulipani, S.; Tinahones, F.J.; Queipo-Ortuño, M.I. Benefits of Polyphenols on Gut Microbiota and Implications in Human Health. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 1415–1422, doi:10.1016/j.jnutbio.2013.05.001.
74. Pérez-Jiménez, J.; Neveu, V.; Vos, F.; Scalbert, A. Identification of the 100 richest dietary sources of polyphenols: An application of the Phenol-Explorer database. Eur. J. Clin. Nutr. 2010, 64, 112–120, doi:10.1038/ejcn.2010.221.
75. Cicerale, S.; Lucas, L.; Keast, R. Biological Activities of Phenolic Compounds Present in Virgin Olive Oil. Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 458–479, doi:10.3390/ijms11020458.
76. González-Gallego, J.; Sánchez-Campos, S.; Tuñón, M.J. Anti-Inflammatory Properties of Dietary Flavonoids. Nutr. Hosp. 2007, 22, 287–293.
77. Luganini, A.; Terlizzi, M.E.; Catucci, G.; Gilardi, G.; Maffei, M.E.; Gribaudo, G. The Cranberry Extract Oximacro® Exerts in Vitro Virucidal Activity Against Influenza Virus by Interfering With Hemagglutinin. Front. Microbiol. 2018, 9, 1826, doi:10.3389/fmicb.2018.01826.
78. Bahramsoltani, R.; Sodagari, H.R.; Farzaei, M.H.; Abdolghaffari, A.H.; Gooshe, M.; Rezaei, N. The Preventive and Therapeutic Potential of Natural Polyphenols on Influenza. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2016, 14, 57–80, doi:10.1586/14787210.2016.1120670.
79. Lin, S.-C.; Ho, C.-T.; Chuo, W.-H.; Li, S.; Wang, T.T.; Lin, C.-C. Effective Inhibition of MERS-CoV Infection by Resveratrol. BMC Infect. Dis. 2017, 17, 144, doi:10.1186/s12879-017-2253-8.
80. Kim, H. Glutamine as an Immunonutrient. Yonsei Med. J. 2011, 52, 892–897, doi:10.3349/ymj.2011.52.6.892.
81. Efron, D.; Barbul, A. Role of Arginine in Immunonutrition. J. Gastroenterol. 2000, 35 (Suppl. 12), 20–23.
82. Cruzat, V.; Macedo Rogero, M.; Noel Keane, K.; Curi, R.; Newsholme, P. Glutamine: Metabolism and Immune Function, Sup- plementation and Clinical Translation. Nutrients 2018, 10, 1564, doi:10.3390/nu10111564.
83. Böger, R.H.; Bode-Böger, S.M. The Clinical Pharmacology of L-Arginine. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001, 41, 79–99, doi:10.1146/annurev.pharmtox.41.1.79.
84. Gill, S.R.; Pop, M.; DeBoy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.J.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.A.; Fraser-Liggett, C.M.; Nelson, K.E. Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome. Science 2006, 312, 1355–1359, doi:10.1126/science.1124234.
85. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora. Science 2005, 308, 1635–1638, doi:10.1126/science.1110591.
86. Lagier, J.-C.; Million, M.; Hugon, P.; Armougom, F.; Raoult, D. Human Gut Microbiota: Repertoire and Variations. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012, 2, 136, doi:10.3389/fcimb.2012.00136.
87. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the Human Gut Microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836, doi:10.1042/BCJ20160510.Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915–1920, doi:10.1126/science.1104816.
88. Seksik, P.; Landman, C. Understanding Microbiome Data: A Primer for Clinicians. Dig. Dis. 2015, 33 (Suppl. 1), 11–16, doi:10.1159/000437034.
89. Khosravi, A.; Yáñez, A.; Price, J.G.; Chow, A.; Merad, M.; Goodridge, H.S.; Mazmanian, S.K. Gut Microbiota Promotes Hema- topoiesis Tocontrol Bacterial Infection. Cell Host Microbe 2014, 15, 374–381, doi:10.1016/j.chom.2014.02.006.
90. Moens, E.; Veldhoen, M. Epithelial Barrier Biology: Good Fences Make Good Neighbours. Immunology 2012, 135, 1–8, doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03506.x.
91. Lange, K.; Buerger, M.; Stallmach, A.; Bruns, T. Effects of Antibiotics on Gut Microbiota. Dig. Dis. 2016, 34, 260–268, doi:10.1159/000443360.
92. Mosca, A.; Leclerc, M.; Hugot, J.P. Gut Microbiota Diversity and Human Diseases: Should We Reintroduce Key Predators in Our Ecosystem? Front. Microbiol. 2016, 7, 455, doi:10.3389/fmicb.2016.00455.
93. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14, doi:10.3390/microorganisms7010014.
94. Gurung, M.; Li, Z.; You, H.; Rodrigues, R.; Jump, D.B.; Morgun, A.; Shulzhenko, N. Role of Gut Microbiota in Type 2 Diabetes Pathophysiology. EBioMedicine 2020, 51, 102590, doi:10.1016/j.ebiom.2019.11.051.
95. Tang, W.H.W.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196, doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.309715.
96. Zalar, B.; Haslberger, A.; Peterlin, B. The Role of Microbiota in Depression—A Brief Review. Psychiatr. Danub. 2018, 30, 136–141, doi:10.24869/psyd.2018.136.
97. Fujimura, K.E.; Lynch, S.V. Microbiota in Allergy and Asthma and the Emerging Relationship with the Gut Microbiome. Cell Host Microbe 2015, 17, 592–602, doi:10.1016/j.chom.2015.04.007.
98. Budden, K.F.; Gellatly, S.L.; Wood, D.L.A.; Cooper, M.A.; Morrison, M.; Hugenholtz, P.; Hansbro, P.M. Emerging Pathogenic Links between Microbiota and the Gut-Lung Axis. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 55–63, doi:10.1038/nrmicro.2016.142.
99. Anand, S.; Mande, S.S. Diet, Microbiota and Gut-Lung Connection. Front. Microbiol. 2018, 9, 2147, doi:10.3389/fmicb.2018.02147.
100. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Pattaroni, C.; Lopez-Mejia, I.C.; Riva, E.; Pernot, J.; Ubags, N.; Fajas, L.; Nicod, L.P.; Marsland,
101. B.J. Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c- Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8+ T Cell Metab- olism. Immunity 2018, 48, 992–1005.e8, doi:10.1016/j.immuni.2018.04.022.
102. Groves, H.T.; Cuthbertson, L.; James, P.; Moffatt, M.F.; Cox, M.J.; Tregoning, J.S. Respiratory Disease Following Viral Lung Infection Alters the Murine Gut Microbiota. Front. Immunol. 2018, 9, 182, doi:10.3389/fimmu.2018.00182.
103. Yang, M.; Yang, Y.; He, Q.; Zhu, P.; Liu, M.; Xu, J.; Zhao, M. Intestinal Microbiota-A Promising Target for Antiviral Therapy? Front. Immunol. 2021, 12, 676232, doi:10.3389/fimmu.2021.676232.
104. Walton, G.E.; Gibson, G.R.; Hunter, K.A. Mechanisms linking the human gut microbiome to prophylactic and treatment strate- gies for COVID-19. Br. J. Nutr. 2021, 126, 219–227, doi:10.1017/S0007114520003980.
105. Lee, I.-C.; Huo, T.-I.; Huang, Y.-H. Gastrointestinal and Liver Manifestations in Patients with COVID-19. J. Chin. Med. Assoc. 2020, 83, 521–523, doi:10.1097/JCMA.0000000000000319.
106. Guan, W.-J.; Ni, Z.-Y.; Hu, Y.; Liang, W.-H.; Ou, C.-Q.; He, J.-X.; Liu, L.; Shan, H.; Lei, C.-L.; Hui, D.S.C.; et al. Clinical Charac- teristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1708–1720, doi:10.1056/NEJMoa2002032.
107. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Krüger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, T.S.; Herrler, G.; Wu, N.-H.; Nitsche, A.; et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020, 181, 271–280.e8, doi:10.1016/j.cell.2020.02.052.
108. Hamming, I.; Timens, W.; Bulthuis, M.L.C.; Lely, A.T.; Navis, G.J.; van Goor, H. Tissue Distribution of ACE2 Protein, the Func- tional Receptor for SARS Coronavirus. A First Step in Understanding SARS Pathogenesis. J. Pathol. 2004, 203, 631–637, doi:10.1002/path.1570.
109. Yan, R.; Zhang, Y.; Li, Y.; Xia, L.; Guo, Y.; Zhou, Q. Structural Basis for the Recognition of SARS-CoV-2 by Full-Length Human ACE2. Science 2020, 367, 1444–1448, doi:10.1126/science.abb2762.
110. Liang, W.; Feng, Z.; Rao, S.; Xiao, C.; Xue, X.; Lin, Z.; Zhang, Q.; Qi, W. Diarrhoea May Be Underestimated: A Missing Link in 2019 Novel Coronavirus. Gut 2020, 69, 1141–1143, doi:10.1136/gutjnl-2020-320832.
111. Liang, Y.; Wang, M.L.; Chien, C.S.; Yarmishyn, A.A.; Yang, Y.P.; Lai, W.Y.; Luo, Y.H.; Lin, Y.T.; Chen, Y.J.; Chang, P.C.; et al. Highlight of Immune Pathogenic Response and Hematopathologic Effect in SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-Cov-2 Infection. Front. Immunol. 2020, 11, 1022, doi:10.3389/fimmu.2020.01022.
112. Wan, Y.; Shang, J.; Graham, R.; Baric, R.S.; Li, F. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: An Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J. Virol. 2020, 94, e00127-20, doi:10.1128/JVI.00127-20.
113. Hatmal, M.M.M.; Alshaer, W.; Al-Hatamleh, M.A.; Hatmal, M.; Smadi, O.; Taha, M.O.; Oweida, A.J.; Boer, J.C.; Mohamud, R.; Plebanski, M. Comprehensive Structural and Molecular Comparison of Spike Proteins of SARS-CoV-2, SARS-CoV and MERS- CoV, and Their Interactions with ACE2. Cells 2020, 9, 2638, doi:10.3390/cells9122638.
114. Aktas, B.; Aslim, B. Gut-Lung Axis and Dysbiosis in COVID-19. Turk. J. Biol. 2020, 44, 265–272, doi:10.3906/biy-2005-102.
115. Sze, M.A.; Dimitriu, P.A.; Hayashi, S.; Elliott, W.M.; McDonough, J.E.; Gosselink, J.V.; Cooper, J.; Sin, D.D.; Mohn, W.W.; Hogg, J.C. The Lung Tissue Microbiome in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012, 185, 1073–1080, doi:10.1164/rccm.201111-2075OC.
116. Yang, D.; Xing, Y.; Song, X.; Qian, Y. The Impact of Lung Microbiota Dysbiosis on Inflammation. Immunology 2020, 159, 156–166, doi:10.1111/imm.13139.
117. Wang, J.; Li, F.; Wei, H.; Lian, Z.-X.; Sun, R.; Tian, Z. Respiratory Influenza Virus Infection Induces Intestinal Immune Injury via Microbiota-Mediated Th17 Cell-Dependent Inflammation. J. Exp. Med. 2014, 211, 2397–2410, doi:10.1084/jem.20140625.
118. Hanada, S.; Pirzadeh, M.; Carver, K.Y.; Deng, J.C. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia. Front. Immunol. 2018, 9, 2640, doi:10.3389/fimmu.2018.02640.
119. Kim, H.S. Do an Altered Gut Microbiota and an Associated Leaky Gut Affect COVID-19 Severity? mBio 2021, 12, e03022-20. doi:10.1128/mBio.03022-20.
120. Gu, S.; Chen, Y.; Wu, Z.; Chen, Y.; Gao, H.; Lv, L.; Guo, F.; Zhang, X.; Luo, R.; Huang, C.; et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients with COVID-19 or H1N1 Influenza. Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2020, doi:10.1093/cid/ciaa709.
121. Ettinger, G.; MacDonald, K.; Reid, G.; Burton, J.P. The Influence of the Human Microbiome and Probiotics on Cardiovascular Health. Gut Microbes 2014, 5, 719–728, doi:10.4161/19490976.2014.983775.
122. Mak, J.W.Y.; Chan, F.K.L.; Ng, S.C. Probiotics and COVID-19: One Size Does Not Fit All. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 644–645, doi:10.1016/S2468-1253(20)30122-9.
123. XU Kaijin, C.H.; XU Kaijin, C.H. Management of COVID-19: The Zhejiang experience. J. Zhejiang Univ. Med. Sci. 2020, 49, 147–157, doi:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.02.
124. Aguila, E.J.T.; Lontok, M.A.D.C.; Aguila, E.J.T. Letter: Role of Probiotics in the COVID-19 Pandemic. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020, 52, 931–932, doi:10.1111/apt.15898.
125. Wang, S.; Huang, M.; You, X.; Zhao, J.; Chen, L.; Wang, L.; Luo, Y.; Chen, Y. Gut Microbiota Mediates the Anti-Obesity Effect of Calorie Restriction in Mice. Sci. Rep. 2018, 8, 13037, doi:10.1038/s41598-018-31353-1.
126. Groves, H.T.; Higham, S.L.; Moffatt, M.F.; Cox, M.J.; Tregoning, J.S. Respiratory Viral Infection Alters the Gut Microbiota by Inducing Inappetence. mBio 2020, 11, e03236-19, doi:10.1128/mBio.03236-19.
127. Zaura, E.; Brandt, B.W.; Teixeira de Mattos, M.J.; Buijs, M.J.; Caspers, M.P.M.; Rashid, M.-U.; Weintraub, A.; Nord, C.E.; Savell, A.; Hu, Y.; et al. Same Exposure but Two Radically Different Responses to Antibiotics: Resilience of the Salivary Microbiome versus Long-Term Microbial Shifts in Feces. mBio 2015, 6, e01693-15, doi:10.1128/mBio.01693-15.
128. Neuman, H.; Forsythe, P.; Uzan, A.; Avni, O.; Koren, O. Antibiotics in Early Life: Dysbiosis and the Damage Done. FEMS Microbiol. Rev. 2018, 42, 489–499, doi:10.1093/femsre/fuy018.
129. Vangay, P.; Ward, T.; Gerber, J.S.; Knights, D. Antibiotics, Pediatric Dysbiosis, and Disease. Cell Host Microbe 2015, 17, 553–564, doi:10.1016/j.chom.2015.04.006.
130. Kim, S.; Covington, A.; Pamer, E.G. The Intestinal Microbiota: Antibiotics, Colonization Resistance, and Enteric Pathogens. Immunol. Rev. 2017, 279, 90–105, doi:10.1111/imr.12563.
131. Reid, G.; Jass, J.; Sebulsky, M.T.; McCormick, J.K. Potential Uses of Probiotics in Clinical Practice. Clin. Microbiol. Rev. 2003, 16, 658–672, doi:10.1128/CMR.16.4.658-672.2003.
132. Lehtoranta, L.; Pitkäranta, A.; Korpela, R. Probiotics in Respiratory Virus Infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014, 33, 1289–1302, doi:10.1007/s10096-014-2086-y.
133. Gohil, K.; Samson, R.; Dastager, S.; Dharne, M. Probiotics in the prophylaxis of COVID-19: Something is better than nothing. 3 Biotech 2021, 11, 1, doi:10.1007/s13205-020-02554-1.
134. Kanauchi, O.; Andoh, A.; AbuBakar, S.; Yamamoto, N. Probiotics and Paraprobiotics in Viral Infection: Clinical Application and Effects on the Innate and Acquired Immune Systems. Curr. Pharm. Des. 2018, 24, 710–717, doi:10.2174/1381612824666180116163411.
135. Han, H.; Ma, Q.; Li, C.; Liu, R.; Zhao, L.; Wang, W.; Zhang, P.; Liu, X.; Gao, G.; Liu, F.; et al. Profiling Serum Cytokines in COVID-19 Patients Reveals IL-6 and IL-10 Are Disease Severity Predictors. Emerg. Microbes Infect. 2020, 9, 1123–1130, doi:10.1080/22221751.2020.1770129.
136. Lai, H.-H.; Chiu, C.-H.; Kong, M.-S.; Chang, C.-J.; Chen, C.-C. Probiotic Lactobacillus Casei: Effective for Managing Childhood Diarrhea by Altering Gut Microbiota and Attenuating Fecal Inflammatory Markers. Nutrients 2019, 11, 1150, doi:10.3390/nu11051150.
137. Matricardi, P.M.; Dal Negro, R.W.; Nisini, R. The First, Holistic Immunological Model of COVID-19: Implications for Prevention, Diagnosis, and Public Health Measures. Pediatr. Allergy Immunol. Off. Publ. Eur. Soc. Pediatr. Allergy Immunol. 2020, 31, 454–470, doi:10.1111/pai.13271.
138. Verma, A.; Xu, K.; Du, T.; Zhu, P.; Liang, Z.; Liao, S.; Zhang, J.; Raizada, M.K.; Grant, M.B.; Li, Q. Expression of Human ACE2 in Lactobacillus and Beneficial Effects in Diabetic Retinopathy in Mice. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2019, 14, 161–170, doi:10.1016/j.omtm.2019.06.007.
139. Rizzo, P.; Vieceli Dalla Sega, F.; Fortini, F.; Marracino, L.; Rapezzi, C.; Ferrari, R. COVID-19 in the Heart and the Lungs: Could We “Notch” the Inflammatory Storm? Basic Res. Cardiol. 2020, 115, 31, doi:10.1007/s00395-020-0791-5.
140. Lei, W.T.; Shih, P.C.; Liu, S.J.; Lin, C.Y.; Yeh, T.L. Effect of Probiotics and Prebiotics on Immune Response to Influenza Vaccina- tion in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2017, 9, 1175, doi:10.3390/nu9111175.
141. Kullar, R.; Johnson, S.; McFarland, L.V.; Goldstein, E.J.C. Potential Roles for Probiotics in the Treatment of COVID-19 Patients and Prevention of Complications Associated with Increased Antibiotic Use. Antibiotics 2021, 4, 408, doi:10.3390/antibiotics10040408.
142. Akour, A. Probiotics and COVID-19: Is there any link? Lett. Appl. Microbiol. 2020, 71, 229–234. doi:10.1111/lam.13334.
143. Dhar, D.; Mohanty, A. Gut Microbiota and Covid-19- Possible Link and Implications. Virus Res. 2020, 285, 198018, doi:10.1016/j.virusres.2020.198018.
144. Maragkoudakis, P.A.; Chingwaru, W.; Gradisnik, L.; Tsakalidou, E.; Cencic, A. Lactic Acid Bacteria Efficiently Protect Human and Animal Intestinal Epithelial and Immune Cells from Enteric Virus Infection. Int. J. Food Microbiol. 2010, 141 (Suppl. 1), S91–S97, doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2009.12.024.
145. Hegazy, M.A.E.; Ashoush, O.A.; Hegazy, M.T.; Wahba, M.; Lithy, R.M.; Abdel-Hamid, H.M.; Abdelfatah, D.; Ibrahim, M.H.E.D.; Abdelghani, A. Beyond probiotic legend: ESSAP gut microbiota health score to delineate SARS-COV-2 infection severity. Br. J. Nutr. 2021, doi:10.1017/S0007114521001926.
146. Sencio, V.; Machado, M.G.; Trottein, F. The Lung–Gut Axis during Viral Respiratory Infections: The Impact of Gut Dysbiosis on Secondary Disease Outcomes. Mucosal Immunol. 2021, 14, 1–9, doi:10.1038/s41385-020-00361-8.
147. Shahbazi, R.; Yasavoli-Sharahi, H.; Alsadi, N.; Ismail, N.; Matar, C. Probiotics in Treatment of Viral Respiratory Infections and Neuroinflammatory Disorders. Molecules 2020, 25, 4891, doi:10.3390/molecules25214891.

Будьте здоровы!