Восприимчивость кишечника к вирусной инвазии

Восприимчивость кишечника к вирусной инвазии: вклад диеты, микробиоты и кишечной нервной системы в сохранение слизистого барьера

Резюме

Просвет желудочно-кишечного тракта является богатым источником эукариотических и прокариотических вирусов, которые вместе с бактериями, грибами и другими микроорганизмами составляют микробиоту кишечника. Патогенные вирусы, населяющие эту нишу, могут вызывать как местные, так и системные осложнения; среди них способность вируса разрушать барьер слизистой оболочки является одним из механизмов, связанных с развитием диареи и тканевой инвазии. В этом обзоре собраны недавние доказательства, показывающие, что диета, микробиота кишечника и кишечная нервная система способствуют поддержанию или нарушению слизистого барьера в контексте вирусной атаки.

1. Введение

Постоянно растет количество доказательств того, что изменения в просвете кишечника влияют на хозяина на многих физиологических уровнях. В связи с этим, исследования микробиоты кишечника и их воздействия на местные клеточные системы, такие как кишечный эпителий, кишечные иммунные клетки и кишечные нервные клетки, приобрели большую популярность в качестве средства для получения доказательств, касающихся широкого круга заболеваний, включая новые мишени для лечения. Более того, состав и поведение кишечной микробиоты подвержены изменениям, вызванным диетой, которые, следовательно, могут способствовать здоровью и / или болезням. В настоящем обзоре мы решили взглянуть на еще одного обитателя просвета кишечника: вирусы.

Одной из замечательных особенностей вирома кишечника человека является его индивидуальность и постоянство во времени. Стабильность его состава связана с несколькими консорциумами вирусных геномов, которые широко распространены, устойчивы и индивидуально специфичны [1]. В то время как эти стабильные консорциумы составляют относительно небольшую часть всего вирома кишечника, их способность влиять на остальную местную микробиоту и, следовательно, на состояние здоровья хозяина, безусловно, заслуживает исследования.

2. Какие типы вирусов встречаются в кишечнике?

Виром кишечника человека состоит в основном из (1) бактериофагов, инфицирующих бактерии и археи, и (2) эукариотических вирусов, способных реплицироваться в клетках человека. Небольшие количества вирусов растительного и животного происхождения, которые попадают в организм с пищей, также могут быть обнаружены в содержимом кишечника [2]. Основные семейства и роды эукариотических вирусов, обнаруженных в кишечнике, представлены в таблице 1.

Метагеномные инструменты сыграли важную роль в характеристике подавляющего большинства вирусов, которые нельзя культивировать. В настоящее время известно, что эукариотический кишечный виром постепенно расширяется с возрастом [3]. В отличие от того, что происходит с кишечным бактериальным микробиомом, который может сильно совпадать между членами семьи, существует замечательная межличностная вариабельность кишечных вирусов, даже между близнецами [4]. Кроме того, передача кишечного вирома от матери ребенку незначительна по сравнению с передачей микробиома кишечных бактерий [5]. С другой стороны, внутриличностная вариация виромов с течением времени минимальна [1,4]. Кроме того, виром в целом способен влиять на транскрипционный статус неинфицированных клеток (за счет высвобождения инфицированными интерферона и других цитокинов), не вызывая вирусного заболевания [6], что позволяет предположить, что некоторые эукариотические вирусы могут считаться резидентами кишечника человека [4].

Таблица 1. Эукариотические вирусы микробиоты желудочно-кишечного тракта. Адаптировано из [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]. ^(а) Этот тип вируса также обнаруживается у здоровых/бессимптомных хозяев. ^(b) Этиологическая роль этого вируса при гастроэнтерите человека остается неопределенной.

3. Путь кишечного вируса

Патогенный или нет, но для того, чтобы процветать в желудочно-кишечном тракте, вирус должен выдержать несколько проблем, которые начинаются задолго до того, как он находит свою клеточную мишень (см. [23] для всестороннего обзора). Фаза между вирусами, когда вирусная частица подвергается воздействию переменных и потенциально агрессивных сред, является первой из таких проблем. При оптимальных условиях температуры, влажности и рН норовирус человека и полиовирус, например, могут сохраняться в течение нескольких месяцев; однако при воздействии более жестких условий их стабильность может резко снизиться до нескольких дней [23,24,25].

При пероральном приеме вируса существуют механизмы начальной очистки, не специфичные для хозяина. Слюна и ферменты во рту, а также слизь и реснички пищевода предназначены для устранения и / или нейтрализации микробных угроз. Как показано на рисунке 1, низкий pH желудка, дополнительные пищеварительные ферменты и соли желчных кислот - это другие барьеры, с которыми сталкиваются вирусы при перемещении по желудочно-кишечному тракту [24]. Это химическое оружие не влияет на все вирусы одинаково; в то время как вирусы в оболочке, как известно, инактивируются желчными солями, вирусы без оболочки могут им противостоять [23]. С другой стороны, протеазы желудка и кишечника могут увеличивать инфекционность некоторых вирусов, как было показано для семейства Reoviridae [26].

Рис. 1. Барьеры, создаваемые хозяином для очистки вирусов, путешествующих по желудочно-кишечному тракту. Вирусы пищевого происхождения могут сталкиваться с различными препятствиями на пути к клетке-мишени. Рот, желудок и кишечник содержат физические, химические и биологические барьеры, которые уменьшают количество вирусов в просвете и снижают доступность для его цели. Кроме того, внутриклеточные противовирусные механизмы предназначены для дестабилизации вируса и нейтрализации его способности к репликации. BE: ферменты щеточной каймы, D: дефензины, DC: дендритные клетки, EC: энтероциты, GA: желудочная кислота, GC: бокаловидные клетки, IB: кишечные бактерии, Ig: иммуноглобулин, IM: слизь кишечника, PC: париетальные клетки, SE: растворимые ферменты, SN: нейроны подслизистой оболочки, TJ: плотное соединение, TLR: толл-подобный рецептор, VP: вирусная частица, VR: вирусный рецептор, VS: вирусный сенсор.

Вирусы, которые пережили вышеуказанные барьеры, все еще должны проникать через слой слизи, покрывающий люминальный эпителий желудочно-кишечного тракта. В желудке и толстой кишке это гелеобразное вещество расслоено на внешний, менее плотный слой и внутренний слой, который прочно прикреплен к эпителию и более устойчив к колонизации бактериями, тогда как в тонкой кишке был описан только один слой слабо прикрепленной слизи [27]. Слизь образуется высокогликозилированными белками, известными как муцины, которые при высвобождении из бокаловидных клеток (см. рис. 1) способны образовывать сшитую сеть с высокой способностью связывать воду, придавая слизи ее характерные реологические свойства [27]. Кишечная слизь содержит набор антимикробных пептидов, полученных от хозяина, известных как дефензины. Способность дефензинов нейтрализовать вирусы слизи зависит от нескольких механизмов, включая внеклеточную агрегацию, нарушение оболочки и блокирование рецепторов [28]. Слизь также содержит димерный IgA и лактоферрин, которые обладают противовирусными свойствами, о которых сообщалось in vitro и на животных моделях [23,29].

Эпителий желудочно-кишечного тракта выстлан клетками, которые соединены плотными соединениями, чтобы предотвратить неспецифическое прохождение люминального материала через парацеллюлярный путь. В этом первом клеточном слое можно обнаружить различные типы клеток; для того, чтобы вирус попал в клетки эпителиальной природы, а именно энтероциты и бокаловидные клетки (см. рис.1), он должен связываться со специфическим вирусным рецептором и подвергаться рецептор-опосредованному эндоцитозу [30]. Следовательно, клетки, экспрессирующие такие рецепторы, становятся потенциальными мишенями вируса. Однако эпителий кишечника также содержит клетки, имеющие иммунное значение, такие как дендритные клетки, и М-клетки, которые можно найти в специализированном эпителии, таком как лимфоидная ткань слизистой оболочки. Последние способны отбирать образцы и транспортировать люминальные антигены [31], поэтому поглощение вируса и транскитоз через М-клетки могут происходить без необходимости экспрессии вирусных рецепторов. Недавно было сообщено, что некоторые вирусы могут способствовать тесной диссоциации соединений, чтобы связывать дополнительные молекулы ко-рецепторов, которые расположены в соединительном комплексе [32]. Наконец, в качестве дополнительного механизма инфекции было предложено оппортунистическое проникновение вируса через эпителий кишечника, который был нарушен поражением или где нарушены плотные соединения [33,34].

Как только вирус получает доступ во внутриклеточный компартмент, могут иметь место стадии экспрессии и репликации. В случае РНК-вирусов, которых большинство среди вирусов, поражающих кишечник, РНК высвобождается из его оболочки. (+) РНК-вирусы транслируются рибосомами хозяина, тогда как (-) РНК-вирусы должны сначала транскрибироваться в положительную цепь РНК, которая затем может транслироваться. Вновь транслированный полипептид затем расщепляется вирусными протеазами, образуя набор белков, необходимых для репликации вирусного генома и организации капсида. Наконец, копии РНК упаковываются и высвобождаются в процессе, который сопровождается гибелью клетки-хозяина [30]. Недавно было показано, что некоторые виды энтеровирусов также подвергаются нелитическому высвобождению [35]. Следует отметить, что при контакте с клеткой-хозяином вирус сталкивается с новым множеством угроз. Среди них вирусные сенсоры, которые представляют собой поверхностные и внутриклеточные молекулы врожденной иммунной системы хозяина, которые приводят к сборке противовирусных эффекторных ответов. Они распознают молекулярные паттерны либо поступающего вируса, либо образуются во время его репликации. В кишечнике сенсоры RIG-I, MDA-5 и NLRP6 активируют интерфероны III типа при обнаружении вируса, которые стимулируют ответы, которые действуют локально на эпителиальный слой. TLR3, с другой стороны, косвенно активирует ответы интерферона I типа (IFN), которые активны в собственной пластинке [36]. IFN могут высвобождаться из инфицированных клеток и передавать сигнал соседним клеткам, вызывая антивирусное состояние, которое снижает их восприимчивость к инфекции. В свою очередь, вирусные протеазы эволюционировали, чтобы расщеплять некоторые рецепторы распознавания образов, подавляя IFN-опосредованные ответы [30]. Наконец, эпителиальные клетки характеризуются быстрым обновлением, что может быть особенно проблемным для вирусов, направляющихся во вторичную ткань хозяина. Более того, вирусная инфекция может приводить к ускоренному обновлению эпителиальных клеток за счет IFN-зависимого механизма I типа [37], ответ, который может ограничивать распространение микробов в кишечнике, но также потенциально влияет на функциональность тканей.

4. Общее влияние кишечных вирусов на здоровье кишечника

Вирусная инфекция составляет от 75% до 90% детского острого инфекционного гастроэнтерита в промышленно развитых странах [38]. У взрослых вирусы также являются основной причиной диарейных заболеваний пищевого происхождения [39]. Хотя другие ткани (например, мозг, легкие) также могут быть затронуты, как показано в таблице 1, патогенные кишечные вирусы обычно вызывают гастроэнтерит с симптомами, включая рвоту и диарею. Инфекционная диарея развивается в результате одного или нескольких из следующих механизмов: гипермотивация (повышенная подвижность), усиленная секреция эпителия, снижение абсорбции осмолитов или повышение проницаемости эпителия [24].

Хотя существует множество доказательств, указывающих на патогенный эффект кишечных вирусов, исследователи начинают сосредотачиваться на потенциально благоприятном влиянии некоторых вирусов на общее состояние здоровья. Сообщалось, что норовирусная инфекция у мышей способна восстанавливать некоторые потери архитектуры и иммунологические нарушения, которые наблюдаются у мышей, свободных от микробов, или когда обычные мыши подвергаются лечению антибиотиками [40]. Кроме того, было высказано предположение, что резидентные вирусы могут способствовать здоровью кишечника, подавляя сигналы воспаления. Этот вывод был сделан после наблюдения, что мыши, получавшие коктейль из противовирусных препаратов, демонстрируют более высокие патологические показатели химически индуцированного колита по сравнению с мышами, которые не получали противовирусные препараты [41]. Более того, при активации TLR3 и 7 (которые распознают двухцепочечную и одноцепочечную вирусную РНК соответственно) дендритные клетки высвобождают IFN-бета, противовоспалительный цитокин [41].

Передача сигналов вирусными молекулами через TLR может потенциально защищать кишечный барьер за счет снижения проницаемости эпителия. Однако представление о микробе, который является либо полностью патогенным, либо всегда полезным, вероятно, устарело. Например, мы показали, что Poly (I:C), синтетический лиганд, имитирующий вирусную двухцепочечную РНК, снижает проницаемость толстой кишки для макромолекул при интраректальном введении крысам [42]. Однако та же вирусоподобная молекула увеличивала проницаемость подвздошной кишки при применении ex vivo (см. Ссылку [42] и рисунок 2 для ранее неопубликованных данных). Уменьшение воспаления и диареи можно рассматривать как эволюционный признак, продлевающий пребывание данного паразита в кишечном тракте хозяина. С другой стороны, повышение проницаемости эпителия может потенциально способствовать усилению иммунитета против патогена, ответ, который очень востребован разработчиками вакцин [43].

Рис. 2. Белок клаудин 7 в слизистой оболочке подвздошной кишки при лечении агонистом TLR3. Подвздошную кишку крысы обрабатывали ex vivo в течение 2 ч либо носителем (физиологическим раствором), либо TLR3-агонистом, Poly(I:C) (200 мкг/мл). Клаудин 7 (Cld7), компонент плотных соединений, но также имеющий значение для клеточной адгезии, был проанализирован методом иммунофлуоресценции (DAPI). На графике каждая линия представляет одну крысу (всего n = 6) и связывает значение, полученное в обработанной носителем части подвздошной кишки, со значением, полученным в соответствующей ткани, обработанной Poly (I:C). В каждом случае была потеря специфического (бокового) сигнала. Полоса = 25 мкм, * p <0,05 по парному t-критерию. Исходные данные предоставлены Лорето Олаварриа-Рамирес (Loreto Olavarría-Ramírez).

5. Изменения слизистого барьера при вирусной инфекции.

Динамический объект, такой как барьер слизистой оболочки, легко адаптирует некоторые из своих свойств в ответ на окружающую среду, и вирусы использовали эту пластичность различными способами. В то время как способность ротавируса подавлять IFN-опосредованные ответы облегчает его инфекционный процесс, не вызывая существенного воспаления слизистой оболочки кишечника [44], норовирусы оказывают пагубное воздействие на эпителий кишечника, нарушая функции обеих клеток (то есть повышенный оборот и усиленный апоптоз энтероцитов, а также архитектуру и физиологию тканей, что приводит к уменьшению впитывающей поверхности и повышенной проницаемости. Последнее было связано со снижением экспрессии белков плотных контактов [45]. Также повышенное количество интраэпителиальных лимфоцитов наблюдалось при дуоденальной норовирусной инфекции [46]. С другой стороны, мышиный астровирус способен избирательно инфицировать бокаловидные клетки, секретирующие слизь, и функционально модифицировать слизь таким образом, чтобы предположить изменение восприимчивости хозяина к инфекции [47].

Некоторые вирусы (например, полиовирус) вызывают изменения в трафике белков и влияют на секреторные пути. Это может привести к снижению экспрессии молекул MHC класса I, как показано in vitro с использованием линии лимфобластоидных клеток шимпанзе [48]. Кроме того, неструктурный белок, обнаруженный в пикорнавирусах, который, как и виропорины, может индуцировать образование пор в клеточной мембране хозяина, нарушает ионный гомеостаз [49], таким образом потенциально нарушая секреторную функцию, зависящую от везикул.

На барьерную функцию слизистой оболочки кишечника сильно влияют стрессовые факторы окружающей среды, включая изменения в питании и дисбактериоз. Точно так же изменения кишечной нервной системы, местного регулятора физиологии кишечника, могут резонировать с барьерной функцией кишечника. Мы обсудим влияние вирусной инфекции на эти три элемента, а также то, как они могут повлиять на восприимчивость слизистой оболочки к вирусной атаке.

6. Взаимодействие между кишечными бактериями и потенциально патогенными вирусами

Здоровая микробиота кишечника, как правило, используется для защиты от патогенов. Бактерии являются наиболее изученным компонентом микробиоты кишечника, и их вклад в защиту хозяина от инвазии патогенов был широко показан. Механизмы, участвующие в защите от других бактерий, явление, известное как устойчивость к колонизации, могут быть косвенными, такими как вытеснение вредных микробов из-за конкуренции за пространство и питательные вещества и/или усиление иммунных реакций слизистой оболочки [50]. Кроме того, некоторые комменсальные (а также пробиотические) бактерии обладают способностью непосредственно убивать патогенные организмы [50].

Примечательно, что некоторые вирусы, включая некоторые полиовирусы и норовирусы, требуют присутствия бактерий для того, чтобы стать инфекционными или повысить их инфекционность; другие могут быть дополнительно использованы этими прокариотическими организмами (см. [51,52,53] для нескольких исчерпывающих обзоров). Бактериальные продукты на поверхности, такие как липополисахариды и другие гликаны, могут действовать как стабилизаторы вирусных частиц, повышая их термостабильность и устойчивость к дезинфицирующим растворам. Липополисахариды также увеличивают способность полиовируса прикрепляться к своим эукариотическим клеткам-мишеням [51]. Исследования in vitro показывают, что вирусная генетическая рекомбинация может быть облегчена комменсальными бактериями, действующими в качестве резервуара для генетического материала, полученного из нескольких вирусов [53]. Клинические доказательства, которые указывают на (но не различают) вышеуказанные механизмы, включают следующее: (1) бактериальный состав кишечника пациентов, страдающих гастроэнтеритом, связанным с норовирусом, отличался от того, о котором сообщалось для бессимптомных носителей норовируса [54]; (2) у группы пожилых жителей медицинского учреждения, которые ежедневно принимали пробиотический напиток в течение, по крайней мере, двух месяцев, наблюдалась значительно менее стойкая лихорадка при заражении норовирусом в зимний сезон, по сравнению с пожилыми пациентами, которые не принимали пробиотические бактерии [55]. Позже было показано, что пробиотический напиток, содержащий штамм Lactobacillus casei Shirota, снижает риск инфекции, а также количество клеток вредных бактерий, включая Clostridium difficile, у пожилых пациентов [56]; (3) дети, страдающие гастроэнтеритом, связанным с вирусно-бактериальными смешанными инфекциями, имели значительно более высокий балл тяжести заболевания, чем дети, страдающие только вирусной инфекцией [57]. Эти отчеты подтверждают представление о том, что бактериальный контекст оказывает клинически значимое влияние на патогенность вируса. Это наблюдение может быть справедливо и для других органов, восприимчивых к вирусной инфекции, таких как печень [58].

Исследования, посвященные влиянию вирусов на комменсальную микробиоту, по-прежнему немногочисленны. О дисбактериозе кишечника сообщалось у пациентов, инфицированных ВИЧ, HCV и HBV, хотя основной мишенью этих патогенов является не кишечник [53]. Что касается желудочно-кишечных вирусов, исследование обнаружило небольшую когорту инфицированных норовирусом пациентов, у которых обнаружен дисбактериоз кишечника, заключающийся в значительной потере Bacteroidetes с увеличением Proteobacteria [59]. В том же исследовании было обнаружено, что одна операционная таксономическая единица Escherichia coli частично способствовала увеличению протеобактерий [59]. Более позднее исследование продемонстрировало способность норовируса человека эффективно связывать клеточную мембрану и бактериальные пили определенных видов из типа Proteobacteria [60]. В другом контексте взаимодействие вируса гриппа и бактерий (например, Streptococcus pneumoniae) усиливает приспособленность патогена in vivo и его транслокацию в среднее ухо мыши, что приводит к более высокому бактериальному бремени в тканях и более высокой смертности, чем наблюдаемое без предварительного смешивания бактери и вируса [61]. Обретают ли комменсальные непатогенные кишечные бактерии инфекционные свойства при взаимодействии с вирусами, еще предстоит выяснить.

7. Недоедание и вирусные инфекции кишечника.

Идея взаимодействия между недостаточным питанием и инфекцией, первоначально предложенная Scrimshaw et al. в 1959 г. и позже опубликованная в виде монографии Всемирной организации здравоохранения в 1968 г. [62], оставалась относительно неизменной на протяжении нескольких десятилетий. Здесь пара инфекций и недоедания была связана с нарушением иммунитета и повышенной смертностью. В этом порочном круге люди, ослабленные инфекцией (включая гастроэнтерит с диареей), были менее склонны обеспечивать свои семьи и общины. Недоедающие дети были предрасположены к ранней смерти от инфекционных заболеваний [62]. Хотя нынешнее состояние снабжения продовольствием, а также ожидаемая продолжительность жизни улучшились почти во всем мире, и инфекция больше не является первой причиной смерти на большинстве континентов, за исключением Африки [63], всего десять лет назад более трети смертей у детей в возрасте до пяти лет все еще могли быть связаны с недостаточным питанием [64].

Хотя тяжелое недоедание часто связано с более высокими показателями инфицирования или ухудшением симптомов, это не относится ко всем типам кишечных вирусов. Это было показано в данных анализа, полученных из Глобального многоцентрового исследования кишечника, в котором детей с диареей средней и тяжелой степени сравнивали со здоровыми людьми соответствующего возраста и классифицировали как детей с острым недоеданием или лучшим питательным статусом [65]. Здесь была обнаружена обратная взаимосвязь между ассоциацией норовируса с диареей и статусом питания, что означает, что норовирус на 28% слабее связан с диареей у детей с недостаточным питанием, чем у детей с лучшим питательным статусом [65]. Более того, летальность, связанная с присутствием каждого патогена, включенного в исследование, была выше среди недоедающих детей, но у детей с норовирусом это увеличение было менее выраженным [65]. Потенциальное снижение экспрессии поверхностных белков, необходимых для доступа вируса к клетке-мишени, заслуживает исследования, поскольку оно внесет вклад в прояснение связи недостаточности питания и снижения эффективности пероральных вакцин, что до сих пор остается предметом споров [66].

Сегодня, в дополнение к белково-энергетической недостаточности, поставка микронутриентов является предметом исследований для тех, кто изучает восприимчивость к кишечной инфекции, а также возможные методы лечения. Например, у турецких дошкольников сообщалось о связи между дефицитом витамина D (в форме 25-гидрокси витамина D3 в сыворотке) и диареей, вызванной ротавирусом [67]. Эксперименты in vitro с использованием эпителиальных клеток кишечника свиней показали, что витамин D способен ингибировать репликацию ротавируса свиней через сигнальный путь гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-I) [68], который, как известно, способствует противовирусным ответам в кишечный эпителий, включая экспрессию интерферонов I типа (IFN-β) [69]. Другое исследование показало распространенность дефицита цинка в популяции нигерийских детей, страдающих диареей, стул которых был положительным на кишечные вирусные патогены в 62% случаев [70].

Недоедание - это широкий термин, который в настоящее время включает как недоедание, так и избыточное потребление энергии. В связи с этим сравнительно небольшое количество исследований изучали связь между сочетанием высококалорийной диеты / ожирения / избыточного веса и восприимчивости к вирусной инфекции. Было показано, что дети и подростки с ожирением и избыточным весом заражаются ротавирусной инфекцией примерно в два раза чаще, чем их худые сверстники [71]. Более того, у детей и подростков, страдающих диабетом 1 типа, начало этого метаболического заболевания в 79% случаев сопровождается энтеровирусными инфекциями [72].

Продолжительное потребление калорийной диеты может повлиять на состав микробиоты кишечника, причем различные роды и виды бактерий будут затронуты сильнее (см. Обзор [73]). В дополнение к многочисленным эффектам дисбактериоза, вызванного диетой, сокращение «полезных кишечных бактерий» может, в свою очередь, привести к оппортунистической вирусной атаке; насколько нам известно, это не было проверено напрямую. Однако мы и другие обнаружили снижение содержания представителей семейства Lactobacillaceae в кишечнике грызунов, получавших диету с высоким содержанием жиров (см. [74,75] и рисунок 3). Было показано, что молочнокислые бактерии защищают эпителий кишечника человека и животных от вирусной инфекции с помощью различных механизмов, включая индукцию высвобождения АФК и конкуренцию за места прикрепления на эпителии [76]. Напротив, у пациентов с вирусной диареей меньше лактобацилл, чем у здоровых добровольцев [77].

Рис. 3. Относительное содержание семейства Lactobacillaceae в содержимом слепой кишки крыс на диете с высоким содержанием жиров (HF). Крысы получали диету, содержащую 62% калорий из жира, начиная с 30-го дня после рождения. Контрольные группы соответствующего возраста получали обычную пищу, содержащую только 14% калорий из жира. в области V3-V4 гена 16S рРНК, с использованием платформы Illumina MiSeq. * p < 0,05 по PERMANOVA, n = 5. Исходные данные Алехандры Лопес-Агилеры и Йоханы Эйзагирре-Веласкес (Alejandra Lopez-Aguilera and Johana Eyzaguirre-Velásquez).

8. Кишечные нейроны и слизистая оболочка при вирусной атаке.

Ткань кишечника иннервируется двумя основными типами нейронов, оба из которых могут подвергаться вирусной инфекции: первое подразделение, характеризующееся их анатомической связью с отдаленными тканями, называется кишечно-фугальными нейронами; вторая подгруппа нейронов полностью содержится в ткани кишечника; они и поддерживающая их глия составляют энтеральную нервную систему (ЭНС) [78,79].

Вирусные эффекты на ЭНС, которые приводят к нарушению моторики желудочно-кишечного тракта и, следовательно, вызывают беспокойство в кишечном сплетении, изучены значительно больше, чем влияние на секрецию и проницаемость, которые регулируются подслизистым сплетением. Исследования Lundgreen et al. были ключевыми для демонстрации значения подслизистого сплетения в возникновении вирусной диареи [80]. Они провели эксперименты с камерой Уссинга, чтобы измерить изменения разности потенциалов на стенке кишечника, которые представляют секрецию электролитов и были более выражены в тканях, взятых у мышей, инфицированных ротавирусом, по сравнению со здоровыми. Эта разница была менее заметна при использовании тетродотоксина или лидокаина, препаратов, блокирующих нервную функцию. Авторы подсчитали, что по крайней мере две трети секреторной реакции слизистой оболочки на этот вирус можно отнести к ЭНС [80]. Электрическая проводимость (т.е. проницаемость) ткани кишечника также была значительно увеличена ротавирусом, однако в этом случае фармакологическая блокада нерва не повлияла на проводимость ткани [80].

Кроме того, кишечник является резервуаром нейротропных вирусов, которые не обязательно классифицируются как кишечные вирусы, но находят убежище в клетках кишечной нервной системы (ЭНС). Например, вирус ветряной оспы поражает кишечные кишечные нервы человека, которые затем становятся источником латентного вируса, способного реактивироваться и вызывать заболевание [81,82]. Имеются также данные о том, что подслизистые и кишечные ганглии двенадцатиперстной кишки инфицированы вирусом простого герпеса 1 типа [83]. Чаще всего кишечные глиальные клетки являются основными мишенями для нейротропных вирусов, включая ВИЧ и аденовирус 41 [84]. Присутствие таких вирусных токсинов и антигенов в ЭНС, в частности в подслизистом сплетении, потенциально может нарушить слизистый барьер из-за чрезмерной активации иммунного ответа. Наконец, ось кишечник-мозг вовлечена в инфекцию SARS-CoV-2. Было высказано предположение, что вирус перемещается по нейронам [85]. В этом смысле вдыхаемые вирионы SARS-CoV-2 могут получать доступ к обонятельному тракту и посредством антероградного мультисинаптического транспорта потенциально инфицировать кишечник через волокна блуждающего нерва. Степень взаимодействия между вирусом и блуждающим нервом / ЭНС еще предстоит выяснить.

9. Заключительные замечания

Взаимодействие между кишечными вирусами, кишечными бактериями и тканью кишечника является сложным и остается открытой областью научных исследований. Получение знаний о механизмах, участвующих во взаимодействии вируса с другими компонентами кишечной экосистемы, может привести к лучшему пониманию патогенеза желудочно-кишечных инфекций и может позволить улучшить текущие терапевтические стратегии. Высокая межиндивидуальная изменчивость кишечного вирома должна рассматриваться как ключевой фактор для определения того, как частота инфекции и интенсивность желудочно-кишечных симптомов могут варьироваться в популяции. Даже тип / степень взаимодействия, которое клетки-хозяева и бактерии поддерживают с потенциально патогенным вирусом, может определять индивидуальную предрасположенность к кишечным заболеваниям. Кроме того, изучение взаимодействия вируса с ЭНС и его влияния на ось кишечник-мозг может расширить наши знания относительно (1) влияния вирусной инвазии на функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и (2) использования нервных путей патогенными вирусами из кишечника для нацеливания на мозг и наоборот.

Дополнительная информация по вирусам и т.п.:

• Роль микробиоты в вирусных инфекциях
• Вирусные инфекции, микробиом и пробиотики
• Кишечные бактерии защищают вирусов, вызывающих рассеянный склероз
• Непереносимость глютена оказалась связанной с кишечными вирусами
• Грипп и борьба с пневмококовой инфекцией с помощью микробиоты
• Пробиотики эффективны в лечении ротавирусной инфекции
• Селен, селенопротеины и вирусная инфекция
• Пробиотики нового поколения и их метаболиты при COVID-19
• Микробиом и COVID-19
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции
• Связь между региональным статусом селена и исходами случаев COVID-19
• Дефицит селена связан с риском смертности от COVID-19

Литература

1. Shkoporov, A.N.; Clooney, A.G.; Sutton, T.D.; Ryan, F.J.; Daly, K.M.; Nolan, J.A.; McDonnell, S.A.; Khokhlova, E.V.; Draper, L.A.; Forde, A.; et al. The human gut virome is highly diverse, stable, and individual specific. Cell Host Microbe 2019, 26, 527–541. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Carding, S.R.; Davis, N.; Hoyles, L. Review article: The human intestinal virome in health and disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 46, 800–815. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Lim, E.S.; Zhou, Y.; Zhao, G.; Bauer, I.K.; Droit, L.; Ndao, I.M.; Warner, B.B.; Tarr, P.I.; Wang, D.; Holtz, L.R. Early life dynamics of the human gut virome and bacterial microbiome in infants. Nat. Med. 2015, 21, 1228–1234. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Reyes, A.; Haynes, M.; Hanson, N.; Angly, F.E.; Heath, A.C.; Rohwer, F.; Gordon, J.I. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nat. Cell Biol. 2010, 466, 334–338. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Maqsood, R.; Rodgers, R.; Rodriguez, C.; Handley, S.A.; Ndao, I.M.; Tarr, P.I.; Warner, B.B.; Lim, E.S.; Holtz, L.R. Discordant transmission of bacteria and viruses from mothers to babies at birth. Microbiome 2019, 7, 156. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Virgin, H.W. The virome in mammalian physiology and disease. Cell 2014, 157, 142–150. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Lun, J.H.; Crosbie, N.D.; White, P.A. Genetic diversity and quantification of human mastadenoviruses in wastewater from Sydney and Melbourne, Australia. Sci. Total. Environ. 2019, 675, 305–312. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Brassard, J.; Gagné, M.-J.; Leblanc, D.; Poitras, Élyse; Houde, A.; Boras, V.F.; Inglis, G.D. Association of age and gender with Torque teno virus detection in stools from diarrheic and non-diarrheic people. J. Clin. Virol. 2015, 72, 55–59. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Reuter, G.; Pankovics, P.; Boros, A. Nonsuppurative (Aseptic) meningoencephalomyelitis associated with neurovirulent astro-virus infections in humans and animals. Clin. Microbiol. Rev. 2018, 31. [Google Scholar] [CrossRef]
10. de Graaf, M.; van Beek, J.; Koopmans, M.P. Human norovirus transmission and evolution in a changing world. Nat. Rev. Micro-biol. 2016, 14, 421–433. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Oka, T.; Wang, Q.; Katayama, K.; Saif, L.J. Comprehensive review of human sapoviruses. Clin. Microbiol. Rev. 2015, 28, 32–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Li, L.; Kapoor, A.; Slikas, B.; Bamidele, O.S.; Wang, C.; Shaukat, S.; Alam Masroor, M.; Wilson, M.L.; Ndjango, J.-B.N.; Peeters, M.; et al. Multiple diverse circoviruses infect farm animals and are commonly found in human and chimpanzee feces. J. Virol. 2009, 84, 1674–1682. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Lodha, A.; De Silva, N.; Petric, M.; Moore, A.M. Human torovirus: A new virus associated with neonatal necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr. 2007, 94, 1085–1088. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. De, R.; Liu, L.; Qian, Y.; Zhu, R.; Deng, J.; Wang, F.; Sun, Y.; Dong, H.; Jia, L.; Zhao, L. Risk of acute gastroenteritis associated with human bocavirus infection in children: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2017, 12, e0184833. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Väisänen, E.; Mohanraj, U.; Kinnunen, P.M.; Jokelainen, P.; Al, E.V.E.; Barakat, A.M.; Sadeghi, M.; Jalilian, F.A.; Majlesi, A.; Masika, M.; et al. Global distribution of human protoparvoviruses. Emerg. Infect. Dis. 2018, 24, 1292–1299. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Ganesh, B.; Bányai, K.; Martella, V.; Jakab, F.; Masachessi, G.; Kobayashi, N. Picobirnavirus infections: Viral persistence and zoonotic potential. Rev. Med. Virol. 2012, 22, 245–256. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Berlin, L.E.; Rorabaugh, M.L.; Heidrich, F.; Roberts, K.; Doran, T.; Modlin, J.F. Aseptic meningitis in infants <2 years of age: Diagnosis and etiology. J. Infect. Dis 1993, 168, 888–892. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Olijve, L.; Jennings, L.; Walls, T. Human parechovirus: An increasingly recognized cause of sepsis-like illness in young infants. Clin. Microbiol. Rev. 2017, 31, e00047–17. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Tan, S.Z.K.; Tan, M.Z.Y.; Prabakaran, M. Saffold virus, an emerging human cardiovirus. Rev. Med. Virol. 2017, 27, e1908. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Reuter, G.; Pankovics, P.; Boros, Á. Saliviruses—The first knowledge about a newly discovered human picornavirus. Rev. Med. Virol. 2016, 27, e1904. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Li, K.; Guo, J.; Zhao, R.; Xue, Y.; Chen, L.; Yang, J.; Peng, J.; Jin, Q. Prevalence of 10 human polyomaviruses in fecal samples from children with acute gastroenteritis: A case-control study. J. Clin. Microbiol. 2013, 51, 3107–3109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Crawford, S.E.; Ramani, S.; Tate, J.E.; Parashar, U.D.; Svensson, L.; Hagbom, M.; Franco, M.A.; Greenberg, H.B.; O’Ryan, M.; Kang, G.; et al. Rotavirus infection. Nat. Rev. Dis. Primers 2017, 3, 17083. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Pfeiffer, J.K. Innate host barriers to viral trafficking and population diversity: Lessons learned from poliovirus. Adv. Virus Res. 2010, 77, 85–118. [Google Scholar]
24. Michelangeli, F.; Ruiz, M.C. I, 2. Physiology and pathophysiology of the gut in relation to viral diarrhea. Perspect. Med. Virol. 2003, 9, 23–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Kotwal, G.; Cannon, J.L. Environmental persistence and transfer of enteric viruses. Curr. Opin. Virol. 2014, 4, 37–43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Amerongen, H.M.; Wilson, G.A.; Fields, B.N.; Neutra, M.R. Proteolytic processing of reovirus is required for adherence to intestinal M cells. J. Virol. 1994, 68, 8428–8432. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Johansson, M.E.V.; Sjövall, H.; Hansson, G.C. The gastrointestinal mucus system in health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 352–361. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Wilson, S.S.; Wiens, M.E.; Smith, J.G. Antiviral mechanisms of human defensins. J. Mol. Biol. 2013, 425, 4965–4980. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Ochoa, T.J.; Cleary, T.G. Effect of lactoferrin on enteric pathogens. Biochimie 2009, 91, 30–34. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Wells, A.I.; Coyne, C.B. Enteroviruses: A gut-wrenching game of entry, detection, and evasion. Viruses 2019, 11, 460. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Davis, I.C.; Owen, R.L. The immunopathology of M cells. Springer Semin. Immunopathol. 1997, 18, 421–448. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Sharif, M.; Baek, Y.-B.; Naveed, A.; Stalin, N.; Kang, M.-I.; Park, S.-I.; Soliman, M.; Cho, K.-O. Porcine sapovirus-induced tight junction dissociation via activation of RhoA/ROCK/MLC signaling pathway. J. Virol. 2021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Kuss, S.K.; Etheredge, C.A.; Pfeiffer, J.K. Multiple host barriers restrict poliovirus trafficking in mice. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000082. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Cui, T.; Theuns, S.; Xie, J.; Nauwynck, H.J. Porcine rotavirus mainly infects primary porcine enterocytes at the basolateral surface. Veter. Res. 2019, 50, 110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Bird, S.W.; Maynard, N.D.; Covert, M.W.; Kirkegaard, K. Nonlytic viral spread enhanced by autophagy components. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 13081–13086. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Segrist, E.; Cherry, S. Using diverse model systems to define intestinal epithelial defenses to enteric viral infections. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Sun, L.; Miyoshi, H.; Origanti, S.; Nice, T.J.; Barger, A.C.; Manieri, N.A.; Fogel, L.A.; French, A.R.; Piwnica-Worms, D.; Piwnica-Worms, H.; et al. Type I interferons link viral infection to enhanced epithelial turnover and repair. Cell Host Microbe 2015, 17, 85–97. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Hartman, S.; Brown, E.; Loomis, E.; Russell, H.A. Gastroenteritis in children. Am. Fam. Physician 2019, 99, 159–165. [Google Scholar]
39. Pires, S.M.; Fischer-Walker, C.L.; Lanata, C.F.; Devleesschauwer, B.; Hall, A.J.; Kirk, M.D.; Duarte, A.S.R.; Black, R.E.; Angulo, F.J. Aetiology-specific estimates of the global and regional incidence and mortality of diarrhoeal diseases commonly transmitted through food. PLoS ONE 2015, 10, e0142927. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Kernbauer, E.; Ding, Y.; Cadwell, K. An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria. Nat. Cell Biol. 2014, 516, 94–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Yang, J.Y.; Kim, M.S.; Kim, E.; Cheon, J.H.; Lee, Y.S.; Kim, Y.; Lee, S.H.; Seo, S.U.; Shin, S.H.; Choi, S.S.; et al. Enteric viruses ameliorate gut inflammation via toll-like receptor 3 and toll-like receptor 7-mediated interferon-beta production. Immunity 2016, 44, 889–900. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Moyano-Porcile, V.; Olavarría-Ramírez, L.; González-Arancibia, C.; Bravo, J.A.; Julio-Pieper, M. Short-term effects of Poly(I:C) on gut permeability. Pharmacol. Res. 2015, 101, 130–136. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Homayun, B.; Lin, X.; Choi, H.-J. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for biopharmaceuticals. Pharmaceutics 2019, 11, 129. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Sen, A.; Namsa, N.D.; Feng, N.; Greenberg, H.B. Rotavirus reprograms multiple interferon receptors and restricts their intestinal antiviral and inflammatory functions. J. Virol. 2020, 94. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Kaufman, S.S.; Chatterjee, N.K.; Fuschino, M.E.; Morse, D.L.; Morotti, R.A.; Magid, M.S.; Gondolesi, G.E.; Florman, S.S.; Fishbein, T.M. Characteristics of human calicivirus enteritis in intestinal transplant recipients. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005, 40, 328–333. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Troeger, H.; Loddenkemper, C.; Schneider, T.; Schreier, E.; Epple, H.-J.; Zeitz, M.; Fromm, M.; Schulzke, J.-D.; Troeger, H.; Loddenkemper, C.; et al. Structural and functional changes of the duodenum in human norovirus infection. Gut 2008, 58, 1070–1077. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Cortez, V.; Boyd, D.F.; Crawford, J.C.; Sharp, B.; Livingston, B.; Rowe, H.M.; Davis, A.; Alsallaq, R.; Robinson, C.G.; Vogel, P.; et al. Astrovirus infects actively secreting goblet cells and alters the gut mucus barrier. Nat. Commun. 2020, 11, 2097. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Deitz, S.B.; Dodd, D.A.; Cooper, S.; Parham, P.; Kirkegaard, K. MHC I-dependent antigen presentation is inhibited by poliovirus protein 3A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 13790–13795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Madan, V.; Sánchez-Martínez, S.; Vedovato, N.; Rispoli, G.; Carrasco, L.; Nieva, J.L. Plasma membrane-porating domain in poliovirus 2B protein. A short peptide mimics viroporin activity. J. Mol. Biol. 2007, 374, 951–964. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Pickard, J.M.; Zeng, M.Y.; Caruso, R.; Núñez, G. Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol. Rev. 2017, 279, 70–89. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Karst, S.M. The influence of commensal bacteria on infection with enteric viruses. Nat. Rev. Genet. 2016, 14, 197–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Neu, U.; Mainou, B.A. Virus interactions with bacteria: Partners in the infectious dance. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008234. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Li, N.; Ma, W.-T.; Pang, M.; Fan, Q.-L.; Hua, J.-L. The commensal microbiota and viral infection: A comprehensive review. Front. Immunol. 2019, 10, 1551. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Mori, K.; Konishi, N.; Suzuki, Y.; Harada, S.; Maeda, M.; Akase, S.; Obata, H.; Monma, C.; Nagano, M.; Kimoto, K.; et al. Comparison between patients with norovirus-related gastroenteritis and asymptomatic carriers with respect to distribu-tion of antibody-complexed viral particles and intestinal flora. J. Med. Virol. 2018, 90, 1882–1887. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Nagata, S.; Asahara, T.; Ohta, T.; Yamada, T.; Kondo, S.; Bian, L.; Wang, C.; Yamashiro, Y.; Nomoto, K. Effect of the continuous intake of probiotic-fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota on fever in a mass outbreak of norovirus gastroenteritis and the faecal microflora in a health service facility for the aged. Br. J. Nutr. 2011, 106, 549–556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Nagata, S.; Asahara, T.; Wang, C.; Suyama, Y.; Chonan, O.; Takano, K.; Daibou, M.; Takahashi, T.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. The effectiveness of lactobacillus beverages in controlling infections among the residents of an aged care facility: A randomized placebo-controlled double-blind trial. Ann. Nutr. Metab. 2015, 68, 51–59. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Mathew, S.; Smatti, M.K.; Al Ansari, K.; Nasrallah, G.K.; Al Thani, A.A.; Yassine, H.M. Mixed viral-bacterial infections and their effects on gut microbiota and clinical illnesses in children. Sci. Rep. 2019, 9, 865. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Giuffrè, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Crocè, L.S. A story of liver and gut microbes: How does the intestinal flora affect liver disease? A review of the literature. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2020, 318, G889–G906. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Nelson, A.M.; Walk, S.T.; Taube, S.; Taniuchi, M.; Houpt, E.R.; Wobus, C.E.; Young, V.B. Disruption of the human gut microbiota following norovirus infection. PLoS ONE 2012, 7, e48224. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Almand, E.A.; Moore, M.D.; Outlaw, J.; Jaykus, L.-A. Human norovirus binding to select bacteria representative of the human gut microbiota. PLoS ONE 2017, 12, e0173124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Rowe, H.M.; Meliopoulos, V.A.; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, J.W. Direct interactions with influenza promote bacterial adherence during respiratory infections. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Scrimshaw, N.S.; Taylor, E.C.; Gordon, E.J. Interactions of Nutrition and Infection; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 1968; Volume 57, pp. 3–329. [Google Scholar]
63. Solomons, N.W. Malnutrition and infection: An update. Br. J. Nutr. 2007, 98, S5–S10. [Google Scholar] [CrossRef]
64. UNICEF; WHO. Levels and Trends in Child Mortality, Report 2011; United Nations International Children’s Fund: New York, NY, USA, 2011. [Google Scholar]
65. Tickell, K.D.; Sharmin, R.; Deichsel, E.L.; Lamberti, L.M.; Walson, J.L.; Faruque, A.S.G.; Pavlinac, P.B.; Kotloff, K.L.; Chisti, M.J. The effect of acute malnutrition on enteric pathogens, moderate-to-severe diarrhoea, and associated mortality in the Global Enteric Multicenter Study cohort: A post-hoc analysis. Lancet Glob. Health 2020, 8, e215–e224. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Parker, E.P.; Ramani, S.; Lopman, B.A.; Church, J.A.; Iturriza-Gómara, M.; Prendergast, A.J.; Grassly, N.C. Causes of impaired oral vaccine efficacy in developing countries. Futur. Microbiol. 2018, 13, 97–118. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Bucak, I.H.; Ozturk, A.B.; Almis, H.; Cevik, M.Ö.; Tekin, M.; Konca, Ç.; Turgut, M.; Bulbul, M. Is there a relationship between low vitamin D and rotaviral diarrhea? Pediatr. Int. 2016, 58, 270–273. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Zhao, Y.; Yu, B.; Mao, X.; He, J.; Huang, Z.; Zheng, P.; Yu, J.; Han, G.; Liang, X.; Chen, D. Effect of 25-hydroxyvitamin D3on rotavirus replication and gene expressions of RIG-I signalling molecule in porcine rotavirus–infected IPEC-J2 cells. Arch. Anim. Nutr. 2015, 69, 227–235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Broquet, A.H.; Hirata, Y.; McAllister, C.S.; Kagnoff, M.F. RIG-I/MDA5/MAVS are required to signal a protective IFN response in rotavirus-infected intestinal epithelium. J. Immunol. 2010, 186, 1618–1626. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Afolabi, O.F.; Saka, A.O.; Ojuawo, A.; Biliaminu, S.A. Serum zinc levels of hospitalized children with acute diarrhea differ by the isolated viruses. Int. J. Health Sci. 2019, 13, 4–10. [Google Scholar]
71. Das, S.K.; Chisti, M.J.; Huq, S.; Malek, M.A.; Vanderlee, L.; Kaur, G.; Salam, M.A.; Ahmed, T.; Faruque, A.S.G.; Al Mamun, A. Clinical characteristics, etiology and antimicrobial susceptibility among overweight and obese individuals with diarrhea: Observed at a large diarrheal disease hospital, Bangladesh. PLoS ONE 2013, 8, e70402. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Salvatoni, A.; Baj, A.; Bianchi, G.; Federico, G.; Colombo, M.; Toniolo, A. Intrafamilial spread of enterovirus infections at the clinical onset of type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes 2013, 14, 407–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Singh, R.K.; Chang, H.-W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med. 2017, 15, 1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Cani, P.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. LeComte, V.; Kaakoush, N.O.; Maloney, C.A.; Raipuria, M.; Huinao, K.D.; Mitchell, H.M.; Morris, M.J. Changes in gut microbiota in rats fed a high fat diet correlate with obesity-associated metabolic parameters. PLoS ONE 2015, 10, e0126931. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Maragkoudakis, P.A.; Chingwaru, W.; Gradisnik, L.; Tsakalidou, E.; Cencic, A. Lactic acid bacteria efficiently protect human and animal intestinal epithelial and immune cells from enteric virus infection. Int. J. Food Microbiol. 2010, 141, S91–S97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Ma, C.; Wu, X.; Nawaz, M.; Li, J.; Yu, P.; Moore, J.E.; Xu, J. Molecular characterization of fecal microbiota in patients with viral diarrhea. Curr. Microbiol. 2011, 63, 259–266. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Vergnolle, N.; Cirillo, C. Neurons and glia in the enteric nervous system and epithelial barrier function. Physiology 2018, 33, 269–280. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Spencer, N.J.; Hu, H. Enteric nervous system: Sensory transduction, neural circuits and gastrointestinal motility. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 338–351. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Lundgren, O. Role of the enteric nervous system in the fluid and electrolyte secretion of rotavirus diarrhea. Science 2000, 287, 491–495. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Holland-Cunz, S.; Göppl, M.; Rauch, U.; Bär, C.; Klotz, M.; Schäfer, K.-H. Acquired intestinal aganglionosis after a lytic infection with varicella-zoster virus. J. Pediatr. Surg. 2006, 41, e29–e31. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Gershon, A.A.; Chen, J.; Gershon, M.D. Use of saliva to identify varicella zoster virus infection of the gut. Clin. Infect. Dis. 2015, 61, 536–544. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Gesser, R.M.; Koo, S.C. Oral inoculation with herpes simplex virus type 1 infects enteric neuron and mucosal nerve fibers within the gastrointestinal tract in mice. J. Virol. 1996, 70, 4097–4102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Giuffrè, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; Da Silveira, A.B.M.; Monda, V.M.; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, R.M.; Luzzati, R.; Crocè, L.S. You talking to me? Says the Enteric Nervous System (ENS) to the microbe. How intestinal microbes interact with the ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Fenrich, M.; Mrdenovic, S.; Balog, M.; Tomic, S.; Zjalic, M.; Roncevic, A.; Mandic, D.; Debeljak, Z.; Heffer, M. SARS-CoV-2 dissemination through peripheral nerves explains multiple organ injury. Front. Cell. Neurosci. 2020, 14, 229. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]