Респираторные заболевания и ось "Кишечник-Легкие"

Модуляция микробиома как новая стратегия лечения и профилактики респираторных инфекций

Резюме

Острые и хронические заболевания нижних дыхательных путей по-прежнему являются основной причиной заболеваемости и смертности в глобальном масштабе. С неуклонным ростом числа респираторных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, таких как Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae, мы быстро приближаемся к наступлению постантибиотической эры. Кроме того, постоянно появляются потенциально опасные новые варианты респираторных вирусов, наиболее ярким недавним примером которых является коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). С этой целью альтернативные стратегии профилактического и терапевтического вмешательства будут иметь решающее значение для борьбы с инфекциями дыхательных путей в будущем. Хронические респираторные заболевания связаны с изменениями в микробиоме легких и кишечника, что, как считается, способствует прогрессированию заболевания и повышению восприимчивости к инфекционным респираторным патогенам. В этом обзоре мы сосредоточимся на том, как модулирование и использование микробиома может стать новой стратегией профилактики и лечения легочных инфекций, а также хронических респираторных заболеваний.

1. Введение

Острые и хронические заболевания нижних дыхательных путей являются одной из ведущих причин смерти во всем мире и третьей по частоте причиной смерти в Соединенных Штатах. В 2021 г. на долю инфекционных и хронических респираторных заболеваний в США пришлось более 550 000 смертей [1]. Только SARS-CoV-2 был 3-й ведущей причиной смерти, опережая все другие причины, за исключением болезней сердца и злокачественных новообразований [1]. Прямые медицинские затраты на лечение заболеваний нижних дыхательных путей, а также косвенные затраты в связи с потерей работоспособности представляют собой значительную социально-экономическую нагрузку [2,3]. Эти состояния становятся все более сложными для лечения из-за постоянного появления бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и новых вариантов вируса, которые способствуют инфицированию и обострению хронического заболевания легких. По оценкам, при отсутствии эффективных контрмер инфицирование МЛУ-штаммами  к 2050 году будет приводить к 317 000 смертей в США ежегодно, что более чем в 10 раз превышает нынешние цифры, что подчеркивает настоятельную необходимость альтернативных стратегий профилактики и вмешательства. [4,5]. Человеческое тело содержит триллионы микроорганизмов и представляет собой сложную сеть бактерий, архей, простейших и грибков, а также бактериофагов и эукариотических вирусов. Подсчитано, что количество микроорганизмов, колонизирующих организм человека, по крайней мере равно количеству соматических клеток, и что 500–1000 видов бактерий населяют наши слизистые оболочки и кожу в любой момент времени [6,7,8,9]. Эти микробы постоянно взаимодействуют друг с другом и с человеком-хозяином, и это жестко регулируемое взаимодействие необходимо для развития и запуска иммунной системы и поддержания гомеостаза [10,11,12]. Когда этот симбиоз нарушается из-за изменений в разнообразии и составе микробиома, возникающий в результате дисбактериоз может предрасполагать или усугублять заболевание локально и в дистальных участках тела. Дисбактериоз может быть вызван различными факторами окружающей среды, такими как лечение антибиотиками, диета и образ жизни, или может быть следствием хронического воспаления, инфекций или нарушений обмена веществ [9,13,14,15,16,17,18,19]. Достижения в области культурально-независимых высокопроизводительных подходов к бактериальному секвенированию, которые позволяют проводить крупномасштабное таксономическое профилирование бактериальных сообществ у пациентов и животных моделей, в сочетании с иммунологическими и мульти-омическими наборами данных, а также механистическими исследованиями на моделях грызунов, не содержащих микробов, убедительно свидетельствуют о том, что аберрантные изменения микробиома являются ключевой причиной заболевания. Многое из этих знаний было получено в ходе проекта Human Microbiome Project (HMP), 10-летней междисциплинарной всемирной работы по характеристике состава здорового микробиома человека в различных участках тела, анализу взаимосвязи между изменениями микробиома и заболеванием, а также предоставлению ресурсов и новых технологий для широкого содействия этим исследованиям в научном сообществе [8,20,21,22]. Важно отметить, что эти исследования также выявили двустороннюю перекрестную связь между микробиотой кишечника и легких, а растущие экспериментальные и клинические данные показывают, что изменения в микробиоте кишечника могут влиять на клинические исходы респираторных инфекций и хронических заболеваний легких [23,24]. Поскольку наше понимание других членов микробиома человека все еще ограничено, мы кратко обобщим значение легочных и кишечных комменсальных бактерий при инфекциях нижних дыхательных путей и хронических заболеваниях легких и рассмотрим, как манипуляции с местной и дистальной микробиотой могут помочь в профилактике заболеваний, а также служить источником новых лекарств или лекарств цели для лечения.

2. Микробиом легких и кишечника и их влияние на респираторные заболевания.

2.1. Кишечная микробиота

Микробиом кишечника выполняет множество важных функций для поддержания гомеостаза хозяина, включая расщепление сложных углеводов, синтез витаминов, поддержание целостности слизистого барьера и защиту от патогенов [25]. Кроме того, кишечные бактерии играют важную роль в развитии и активации местного и системного иммунитета [11]. В желудочно-кишечном тракте человека (ЖКТ) обитает более 10¹⁴ бактерий, и, по оценкам, геномная информация, содержащаяся в этих бактериях, превосходит генетическую информацию, содержащуюся в геноме человека, по крайней мере, в 100 раз [26,27]. Здоровый кишечник содержит более 1000 видов бактерий и, несмотря на высокую степень индивидуальной изменчивости, может быть сведен к основному микробиому, в котором преобладают таксоны, происходящие из типов Firmicutes, Bacteroidetes и, в меньшей степени, Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia [28,29,30,31,32]. В результате доступности кислорода, значения рН и присутствия антимикробных пептидов (AMP) и желчных кислот состав и плотность микробиома сильно варьируются от проксимального до дистального отдела желудочно-кишечного тракта. Он постепенно увеличивается с ~10² колониеобразующих единиц/грамм [КОЕ/г] просветного содержания в кислой, малонаселенной среде проксимального отдела тонкой кишки, богатой желчными кислотами и AMP, и достигает своей наивысшей плотности в толстой кишке (~10¹¹ КОЕ/г) [30]. Из-за более высокой доступности кислорода и селективного давления, обеспечиваемого природными противомикробными препаратами, тонкий кишечник в основном заселен быстрорастущими факультативно-анаэробными бактериями семейств Lactobacillaceae и Enterococcoceae, тогда как в толстом кишечнике преобладают ферментативные анаэробы семейств Bacteroidaceae и Clostridia. [30]. Колонизация желудочно-кишечного тракта индуцируется во время родов при контакте с вагинальной микробиотой и после установления остается относительно стабильной с течением времени [9,30]. Однако диета, образ жизни и статус заболевания могут сильно изменить микробиоту и вызвать дисбиотическое состояние [13,14,15,16,19,33]. Исследования ассоциации всего микробиома (MWAS) в сочетании с механистическими исследованиями на безмикробных или обедненных микробиотой животных установили причинно-следственную связь между дисбактериозом кишечника и патогенезом широкого спектра заболеваний человека, включая не только желудочно-кишечные заболевания, но и системные проявления, такие как ожирение, диабет 2 типа, а также аллергическая астма и респираторные инфекции [34,35].

2.2. Микробиота легких

Хотя хорошо известно, что верхние дыхательные пути (URT) здоровых людей постоянно колонизируются микробами, из-за технических ограничений среда легких исторически считалась стерильной. Недавние достижения в подходах к независимому от культуры бактериальному секвенированию теперь показали, что нижние дыхательные пути (LRT) содержат уникальный микробиом, который играет ключевую роль в стимулировании легочного гомеостаза и может способствовать праймированию популяций местных иммунных клеток [36]. Кроме того, микробиом дыхательных путей стал важным модулятором иммунных реакций на респираторные инфекции и патогенез хронических заболеваний легких [37,38,39,40]. По сравнению с толстой кишкой плотность колонизации LRT у здоровых людей относительно низкая и составляет 10³–10⁵ КОЕ/г легочной ткани [41]. В гомеостатических условиях наиболее многочисленными типами бактерий в легких человека являются Bacteroidetes (45–50 %, род Prevotella), Firmicutes (30–35 %, роды Streptococcus, Veillonella) и в меньшей степени Proteobacteria (10–15 %, роды Haemophilus, Neisseria), Actinobacteria (5%, род Corynebacterium) и Fusobacteria (5%, род Fusobacteria) [41-49]. Микробиота легких носит временный характер и поддерживается за счет непрерывной транслокации микроорганизмов из URT и последующего выведения за счет врожденных иммунных механизмов легких, а не за счет локальной экспансии резидентных в легких бактерий [36,44,46]. Этот баланс между миграцией и элиминацией часто нарушается при респираторных заболеваниях, что приводит к чрезмерному росту бактерий с конкурентным преимуществом и, следовательно, к потере микробного разнообразия. Структурные изменения мелких дыхательных путей и чрезмерное выделение слизи являются отличительными чертами ХОБЛ, астмы и муковисцидоза (CF, Cystic fibrosis). Возникающая в результате обструкция дыхательных путей нарушает мукоцилиарный клиренс, а избыток слизи может дополнительно способствовать колонизации потенциальными патогенами, такими как Pseudomonas aeruginosa, что связано с повышенной смертностью при муковисцидозе и ХОБЛ [50-55]. Кроме того, дефектный клиренс бактерий альвеолярными макрофагами и/или нейтрофилами дыхательных путей наблюдается при ХОБЛ [56-60], астме [61, 62], CF [63], идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ) [64] и после респираторных вирусных инфекций [65-67]. Соответственно, у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями легких, наблюдается повышенная бактериальная нагрузка в легких с повышенным содержанием потенциально патогенных протеобактерий, включая Haemophilus, Moraxella и Pseudomonas spp. [36,40,68,69,70]. В целом дефекты мукоцилиарного клиренса, а также дисфункция макрофагов и нейтрофилов в дыхательных путях могут дополнительно способствовать прогрессированию и обострению заболевания, предрасполагая пациентов к бактериальным инфекциям.

2.3. Ось кишечник-легкие при респираторных заболеваниях

Все больше экспериментальных и клинических данных свидетельствуют о том, что микробиота кишечника и легкие участвуют в непрерывном двунаправленном перекрестном взаимодействии, называемом «осью кишечник-легкие», и что дисбактериоз в любом месте может способствовать развитию и прогрессированию дистальных заболеваний (рис. 1). [71,72]. На животных моделях было показано, что этому диалогу в основном способствуют структурные бактериальные лиганды, такие как липополисахарид (ЛПС), которые связывают и активируют рецепторы распознавания образов (PRR) на клетках-хозяевах [38,73,74,75]. Метаболиты микробиома также играют решающую роль в этом процессе [65,76,77,78,79]. Кроме того, было описано, что миграция активированных иммунных клеток из кишечника в легкие помогает в защите от легочных гельминтов и бактериальных инфекций [80,81]. Важно отметить, что эти защитные механизмы кишечника и легких могли напрямую стимулироваться кишечной микробиотой и были аннулированы у стерильных мышей и мышей, получавших антибиотики, что приводило к повышенной восприимчивости к широкому спектру бактериальных и вирусных респираторных инфекций, а также к хроническим респираторным заболеваниям. [24,65,75,76,81,82,83,84,85,86].

Рисунок 1. Ось кишечник-легкие при респираторных заболеваниях. Непрерывному взаимодействию между кишечником и легкими способствуют лиганды структурных бактериальных рецепторов распознавания образов (PRR), включая компоненты клеточной стенки бактерий, метаболиты кишечного комменсала и мигрирующие иммунные клетки. Бактериальные лиганды и метаболиты PRR высвобождаются в кровоток и связываются с соответствующими рецепторами на иммунных и/или эпителиальных клетках легких, тем самым модулируя иммунитет к респираторным патогенам при хроническом заболевании легких. Легочные инсульты могут вызывать дисбиоз кишечника, однако лежащие в его основе механизмы недостаточно изучены. ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; RSV, респираторно-синцитиальный вирус; PRR, рецептор распознавания образов; ЛПС, липополисахарид; LTA, липотейхоевая кислота; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; DAT, дезаминотирозин. Рисунок создан с помощью BioRender.com.

До 50% пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и одна треть лиц с синдромом раздраженного кишечника (СРК) имеют легочные проявления в диапазоне от субклинических аберраций до хронического заболевания легких [84,87]. Кишечные симптомы при ВЗК предшествуют легочному фенотипу, что указывает на то, что нарушение функции легких может быть следствием дисбиоза кишечника [88]. Кроме того, снижение разнообразия кишечной микробиоты после лечения антибиотиками в течение первых месяцев жизни, а также низкие уровни ЛПС и метаболитов короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), полученных из микробиоты, связаны с развитием детской астмы [89,90,91,92,93,94,95,96]. Соответственно, генетически модифицированные мыши, которые не способны инактивировать ЛПС, демонстрируют сниженный легочный иммунный ответ 2 типа в мышиной модели аллергического воспаления дыхательных путей. Этот эффект исчезал у мышей, получавших антибиотики, и мог восстанавливаться при интраректальном введении ЛПС, что указывает на защитную роль ЛПС кишечного происхождения при аллергической астме [97]. Недавние данные свидетельствуют о том, что SCFAs, конечные продукты ферментации пищевых волокон комменсалами толстой кишки, являются ключевыми модуляторами оси кишечник-легкие и оказывают мощное противовоспалительное действие как локально, так и системно. Пероральные добавки с пищевыми волокнами, короткоцепочечными жирными кислотами или бактериями, продуцирующими короткоцепочечные жирные кислоты, уменьшали воспаление легких у мышиных моделей аллергической астмы, что еще раз подчеркивает важную роль оси кишечник-легкие в формировании иммунитета легких [76,78,86,98,99,100,101]. Сигаретный дым и старение являются основными факторами риска развития ХОБЛ и связаны со сдвигами в микробных сообществах кишечника в сторону уменьшения альфа-разнообразия, а также увеличения соотношения Firmicute/Bacteroidetes, установленных маркеров дисбиоза кишечника [40, 102, 103, 104]. Подобно аллергическому воспалению дыхательных путей, потребление ферментируемых пищевых волокон было связано с улучшением функции легких у пациентов с ХОБЛ и уменьшением патологии легких и воспаления на мышиных моделях ХОБЛ [105, 106]. Кроме того, перенос фекалий от пациентов с ХОБЛ мышам индуцировал воспаление легких и ускорял развитие патологии, подобной ХОБЛ, на соответствующих животных моделях, дополнительно устанавливая связь кишечного микробиома с этиологией хронических заболеваний легких [107]. Важно отметить, что ось кишечник-легкие является двунаправленной, и хорошо известно, что хронические заболевания нижних дыхательных путей часто сопровождаются проявлениями в желудочно-кишечном тракте. Например, у пациентов с астмой наблюдаются структурные изменения в слизистой оболочке кишечника, а ХОБЛ часто сопровождается хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, изменениями кишечного микробиома и более низкими уровнями SCFAs по сравнению со здоровым контролем [82,107,108,109,110,111]. Однако механизмы, лежащие в основе этих изменений, только начинают понимать, и зачастую трудно определить, являются ли различия в микробиоте кишечника причиной и/или следствием хронического респираторного заболевания, и это требует дальнейшего изучения.

Помимо хронических заболеваний, дисбактериоз кишечника был связан с развитием острых инфекций нижних дыхательных путей у детей, и данные, полученные на мышиных моделях, показывают, что кишечная микробиота играет ключевую роль в защите от легочных патогенов [112]. Соответственно, мыши, не содержащие микробов и получавшие антибиотики, проявляют повышенную восприимчивость к вирусу гриппа [71,72,75,79] и респираторно-синцитиальным вирусным инфекциям (RSV) [83] и худшим исходам после инфекций легких, вызванных Streptococcus pneumoniae [38,67,74,81,113], Klebsiella pneumoniae [38,74,85], синегнойной палочкой [114,115] и золотистым стафилококком [116]. Важно отметить, что введения агонистов PRR или переноса фекального материала от контрольных мышей было достаточно для восстановления легочной иммунокомпетентности и обратной восприимчивости к легочным инфекциям у дисбиотических мышей [38,72,74,75,85]. Кроме того, добавление пищевых волокон и метаболитов SCFAs или дезаминотирозина (DAT) обеспечивало защиту от вирусных респираторных инфекций [79,83,117]. Напротив, инфекции вирусом гриппа вызывают транзиторные изменения состава кишечной микробиоты, а также гастроэнтеритоподобные симптомы у мышей и людей, которые нельзя объяснить кишечной тропностью вируса [65, 118-125]. Эти изменения в кишечной микробиоте после гриппозной инфекции дополнительно предрасполагали хозяина к вторичным кишечным инфекциям в мышиных моделях коинфекции [121,124]. Было также показано, что кишечный дисбактериоз, опосредованный вирусом гриппа, оказывает обратное воздействие на легкие, приводя к снижению бактерицидной активности альвеолярных макрофагов и предрасполагая к пневмококковой пневмонии [89]. Важно отметить, что функция альвеолярных макрофагов может быть восстановлена пероральным приемом SCFAs [65]. Сдвиги в кишечной микробиоте в сторону увеличения численности Bacteroidetes и уменьшения Firmicutes наблюдались в мышиной модели инфекции RSV, и специфические микробные профили были связаны с тяжестью заболевания у детей, инфицированных RSV [122,126]. Кишечные проявления также часто отмечаются у лиц, инфицированных SARS-CoV-2, однако, в отличие от вируса гриппа, имеются четкие доказательства того, что SARS-CoV-2 способен продуктивно инфицировать эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта и тем самым напрямую вызывать дисбиоз кишечника [127,128].

3. Стратегии профилактики и вмешательства при респираторных заболеваниях на основе микробиома

Учитывая последствия кишечного микробиома при респираторных заболеваниях, в качестве метода лечения было предложено модулировать состав или активность резидентного микробиома путем добавления субстратов для бактерий (пребиотики), живых бактерий (пробиотики, FMT) или неживых бактериальных препаратов (постбиотики) в качестве новой стратегии профилактики и вмешательства при инфекционных и хронических заболеваниях легких. Кроме того, избирательное уничтожение условно-патогенных микроорганизмов с помощью антибактериальных моноклональных антител или бактериофагов показало многообещающие результаты в предотвращении бактериальной пневмонии у пациентов из группы риска, и оба они будут дополнительно обсуждены ниже и обобщены на рисунке 2.

Рисунок 2. Основанные на микробиоме стратегии профилактики и лечения респираторных заболеваний. Модуляция состава и / или активности кишечной микробиоты для повышения иммунитета легких помогает в защите от респираторных бактериальных инфекций и лечении хронических заболеваний легких. Потребление неперевариваемых пищевых волокон стимулирует выработку биоактивных метаболитов SCFAs комменсальными бактериями толстой кишки, в то время как использование пробиотиков направлено на изменение состава микробиома в сторону полезных бактериальных таксонов, включая продуцентов SCFAs. Точный иммуномодулирующий механизм интраназального или перорального введения постбиотиков остается неясным, но может быть частично обусловлен индукцией DCs и IgA в слизистой оболочке. Кроме того, микробиота легких может быть непосредственно модулирована путем селективного устранения бактериальных патогенов с использованием пробиотических хищных бактерий, антибактериальных моноклональных антител человека или штаммоспецифических бактериофагов. Сокращения: SCFAs - короткоцепочечные жирные кислоты; FMT - трансплантат фекальной микробиоты; DCs - дендритые клетки; IgA - иммуноглобулин А; mAb - моноклональное антитело. Фигура, созданная с помощью BioRender.com.

3.1. Дополнение пребиотиками, живыми бактериями или постбиотиками

3.1.1. Пребиотики

По данным Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков (ISAPP), пребиотик — это «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами для улучшения здоровья хозяина» [129]. Благоприятные эффекты пребиотиков связаны с модулированием состава и/или активности комменсальной микробиоты и включают расширение полезных бактериальных таксонов, а также продукцию противовоспалительных бактериальных метаболитов. Наиболее хорошо изученными и признанными пребиотиками являются неперевариваемые пищевые волокна, такие как фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин и пектин, представляющие собой сложные углеводы, которые метаболизируются в SCFAs комменсальными бактериями в толстой кишке посредством анаэробной ферментации. Эпидемиологические и доклинические данные убедительно свидетельствуют о причинно-следственной связи между потреблением пищевых волокон и здоровьем легких [130,131]. Общая западная диета содержит небольшое количество ферментируемой клетчатки, а связанная с ней кишечная микробиота содержит уменьшенное микробное разнообразие, более низкое содержание бактерий, генерирующих SCFA, и это связано со сниженной функцией легких [132, 133, 134]. Соответственно, увеличение потребления пищевых волокон положительно коррелирует с функцией легких и связано со снижением смертности от респираторных заболеваний до 50% [133, 135, 136, 137]. Было высказано предположение, что наблюдаемые положительные эффекты могут быть, по крайней мере частично, обусловлены биологическими функциями SCFAs, таких как ацетат, пропионат и бутират. SCFAs выполняют важные локальные физиологические функции, стимулируя оборот эпителиальных клеток кишечника, способствуя целостности кишечного барьера и выступая в качестве жизненно важного источника энергии для колоноцитов [138]. Кроме того, SCFAs проявляют противовоспалительные и иммуномодулирующие функции либо локально, либо на периферии посредством активации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) на эпителиальных клетках и/или иммунных клетках [139, 140, 141]. Несколько исследований с использованием мышиных моделей показали, что SCFAs способствуют развитию и дифференцировке экстратимических регуляторных Т-клеток (Tregs) [100, 142, 143, 144] и могут сдерживать аллергическое воспаление дыхательных путей, нарушая работу дендритных клеток, чтобы управлять эффекторными функциями Th2, и подавляя активность врожденных лимфоидных клеток группы 2 (ILC2). [76,78,86]. Кроме того, SCFAs могут способствовать иммунитету легких, модулируя гемопоэз иммунных клеток в костном мозге [78, 115, 117]. Иммуномодулирующие механизмы SCFAs на животных моделях более подробно описаны в таблице 1. Пропионат и ацетат в основном продуцируются представителями типов Bacteroidetes и Actinobacteria, таких как Bacteroides spp. и Bifidobacterium spp., соответственно, которые могут помимо SCFAs также генерировать лактат во время ферментации пищевых волокон [145, 146]. Разлагающие муцин бактерии Akkermansia muciniphila (тип Verrucomicrobia) также продуцируют как пропионат, так и ацетат [147], а Firmicutes, особенно Faecalibacterium prausnitzii (клостридиальный кластер IV), Eubacterium rectale и Roseburia spp. являются основными бутират-продуцирующими бактериями в кишечнике человека [146,148]. Anaerostipes spp. (клостридиальный кластер XIVa) и другие утилизаторы ацетата и лактата в толстой кишке могут дополнительно генерировать бутират за счет взаимодействий перекрестного питания [148]. У людей и мышей, потребляющих диету с высоким содержанием клетчатки, наблюдалось повышенное соотношение полезных SCFA-продуцирующих Bacteroidetes и Firmicutes в кишечнике, что соответствовало более высоким локальным и системным концентрациям SCFAs [78, 100].

Потребление пищи с высоким содержанием клетчатки или добавление SCFAs может уменьшить воспаление дыхательных путей и улучшить функцию легких у пациентов с астмой и это потребление было защитным в животных моделях аллергического воспаления дыхательных путей [76,78,86,98,100,101,149,150]. Аналогичные наблюдения были сделаны у пациентов с ХОБЛ и животных моделей ХОБЛ, где высокое потребление клетчатки было связано со значительным улучшением функции легких и снижением развития и прогрессирования ХОБЛ [105,106,151-155]. Другие исследования показали, что добавки с пищевыми волокнами и SCFAs были защитными в экспериментальных моделях инфекций гриппа и RSV, а также бактериальной пневмонии и вторичных бактериальных инфекций после вирусных инфекций [83,117,156,157,158]. Прямые доказательства того, что наблюдаемые защитные эффекты связаны с SCFAs, были получены в исследованиях с использованием мышей с дефицитом SCFA-рецептора, которые более восприимчивы к бактериальной пневмонии, а также респираторным вирусным инфекциям и проявляют обострение аллергического воспаления дыхательных путей на моделях астмы. Однако точные молекулярные механизмы того, как SCFAs опосредуют их полезные эффекты, еще полностью не изучены. Потребление ферментируемых волокон с пищей для стимулирования роста и активности кишечных бактерий, продуцирующих SCFAs, и, таким образом, дистанционной модуляции иммунитета легких является относительно простой и многообещающей стратегией для ограничения возникновения и прогрессирования хронических заболеваний дыхательных путей, а также может обеспечивать защиту от респираторных бактериальных и вирусных инфекций. В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки потенциального эффекта потребления растворимого инулина с пищей у пациентов с ХОБЛ [159] и приема астматиками пребиотика, который избирательно способствует росту и развитию бифидобактерий [160].

Таблица 1. Роль комменсальных метаболитов в мышиных моделях инфекций и хронических заболеваний легких.

Сокращения: DAT, дезаминотирозин; IAV, вирус гриппа А; RSV, респираторно-синцитиальный вирус; HDAC, гистондеацетилаза; HDM, клещ домашней пыли; OVA, яичный альбумин; DC, дендритная клетка; mLN, медиастинальный лимфатический узел; ILC2, группа 2 врожденных лимфоидных клеток.

3.1.2. Трансплантация фекальной микробиоты и пробиотики

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) от здоровых доноров успешно применялась для лечения пациентов с рецидивирующими кишечными инфекциями Clostridioides difficile и индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом [162]. Эти первоначальные успехи вызвали интерес к потенциальному применению FMT при внекишечных заболеваниях, связанных с дисбиозом кишечника, включая респираторные заболевания. Однако, помимо предложенного клинического испытания, в котором FMT назначают пациентам с SARS-CoV-2 для потенциального ослабления цитокинового шторма и воспаления легких, эффективность FMT для профилактики или лечения респираторных заболеваний еще не рассматривалась в клинике [163]. После того, как фекальные трансплантаты, зараженные лекарственно-устойчивой кишечной палочкой, привели к тяжелому заболеванию и смерти участников клинических испытаний, были высказаны опасения по поводу безопасности для улучшения процесса скрининга доноров [164]. Этот инцидент и другие проблемы безопасности привели к тому, что усилия были сосредоточены на разработке определенных и хорошо охарактеризованных составов живых бактериальных консорциумов фекального происхождения или использовании известных пробиотических штаммов.

ISAAP определяет пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [165]. Пробиотики являются одной из наиболее часто потребляемых пищевых добавок в Соединенных Штатах, несмотря на то, что их эффективность широко обсуждается для многих показаний, включая респираторные заболевания, и ни один пробиотик еще не был одобрен в качестве живого биотерапевтического агента [166]. Однако в некоторых исследованиях сообщалось о благоприятном влиянии на исходы респираторных инфекций и хронических заболеваний дыхательных путей, в основном с использованием животных моделей и в контексте инфекций верхних дыхательных путей у людей [167]. Из-за их критической роли в созревании иммунитета, их способности генерировать биологически активные метаболиты и их критической роли в поддержании функции кишечного барьера и гомеостаза пробиотики, наиболее часто используемые в профилактических и терапевтических целях, относятся к Bifidobacterium (например, B. breve, B.animalis, B.longum) и Lactobacillus (например, L. rhamnosus GG, L. paracasei, L. casei, L. plantarum) и, в меньшей степени, Streptococcus thermophilus и Enterococcus faecium [168]. Дисбиоз кишечника в раннем возрасте, характеризующийся снижением численности и/или изменениями состава кишечных бифидо- и лактобактерий, был связан с аллергической сенсибилизацией и развитием астмы [96,169]. Несколько исследований показывают, что профилактическое и терапевтическое введение пробиотиков может обеспечивать защиту на животных моделях аллергической астмы. У мышей, которым давали определенные штаммы Lactobacilli (например, L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. johnsonii), Bifidobacteria (например, B. lactis, B. breve) или Enterococcus faecalis, наблюдалось ослабление аллергического воспаления дыхательных путей и гиперреактивности дыхательных путей. а также снижение экспрессии легочных цитокинов 2-го типа (IL-4, IL-5, IL-13), в то время как противовоспалительные цитокины, такие как TGF-β и регуляторные Т-клетки, индуцировались [170-175]. Хотя эти исследования указывают на потенциальную защитную роль пробиотиков, исследования на людях, проверяющие эффективность добавок с пробиотиками для предотвращения или лечения астмы, пока недостаточны. Аналогичные наблюдения были сделаны на животных моделях ХОБЛ, вызванной сигаретным дымом, где терапевтические и профилактические пищевые добавки с L. rhamnosus или колонизация комменсалом Parabacteroides goldsteinii уменьшали воспаление и патологию легких [176,177]. Однако клинических данных о положительном влиянии пробиотиков на начало или прогрессирование ХОБЛ у человека нет.

Использование пробиотиков для предотвращения вирусных и бактериальных инфекций нижних дыхательных путей дало многообещающие результаты на животных моделях. Пероральное добавление или интраназальное введение пробиотиков Lactobacilli или Bifidobacteria было защитным в мышиных моделях вируса гриппа, RSV и мышиной пневмонии [173, 178, 179, 180]. Кроме того, пищевые добавки с B. longum,  L. casei или L. rhamnosus улучшали очистку легких от P. aeruginosa, S. pneumoniae или K. pneumoniae соответственно и уменьшали воспаление легких [181-183]. В нескольких клинических исследованиях оценивалось, приводит ли пищевая добавка с пробиотиками к снижению частоты и продолжительности острых инфекций дыхательных путей. Мета-анализ показал умеренный эффект в снижении продолжительности и заболеваемости инфекциями верхних дыхательных путей по сравнению с контрольной группой плацебо [184]. Эффективность пробиотиков в специфической профилактике инфекций нижних дыхательных путей была рассмотрена только в нескольких исследованиях, включая клиническое испытание у пациентов с высоким риском в отделении интенсивной терапии, где ежедневное ротоглотковое и желудочное введение L. rhamnosus значительно снижало частоту VAP по сравнению с плацебо-контролем. [185]. Кроме того, у пациентов с COVID-19, перорально получавших пробиотический коктейль из нескольких штаммов, наблюдался сниженный риск развития дыхательной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную помощь [186]. Хотя эти данные являются многообещающими, необходимы дополнительные клинические данные для поддержки профилактического или терапевтического использования пробиотиков при заболеваниях нижних дыхательных путей.

Помимо увеличения обилия полезных бактерий, дисбиозу можно противодействовать, ограничивая рост патогенных бактерий. Одним из возможных подходов к борьбе с респираторными патогенами является пробиотическое использование хищных бактерий из родов Bdellovibrio spp. или Micavibrio spp. которые специально нацелены на другие грамотрицательные бактерии и охотятся на них. Bdellovibrio прикрепляются к своей жертве, гидролизуют компоненты внешней клеточной стенки и проникают в периплазматическое пространство, где они размножаются и в конечном итоге разрывают клеточную оболочку бактерий-хозяев, чтобы начать новый жизненный цикл [187]. Bdellovibrio имеет широкий круг хозяев, включая основные респираторные патогены [115]. Важно отметить, что B. bacteriovorus, наиболее широко изученный бактериальный хищник, был способен убивать планктонные культуры, а также внедренные в биопленку клинические изоляты с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (XDR) условно-патогенных респираторных патогенов K. pneumoniae, E.coli, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa [188, 189, 190]. Другой хорошо изученный бактериальный хищник, Micavibrio aeruginosavorus, демонстрирует более узкий круг хозяев, чем B. bacteriovorus, и вместо того, чтобы вторгаться в свою жертву, M. aeruginosavorus необратимо прикрепляется к поверхности клетки-жертвы и питается ею, размножаясь снаружи, что в конечном итоге приводит к гибели инфицированных клеток. M. aeruginosavorus проявляет мощную убивающую активность in vitro при совместном культивировании с респираторными патогенами P. aeruginosa, K. pneumoniae и E. coli [187]. Важно отметить, что интраназальное введение как B. bacteriovorus, так и M. aeruginosavorus значительно снижало легочную нагрузку K. pneumoniae в модели пневмонии у крыс, не оказывало неблагоприятного воздействия на хозяина в моделях на грызунах и устранялось в течение нескольких дней с помощью врожденных иммунных механизмов, что стимулировало использование их потенциала для лечения бактериальной пневмонии у людей [191,192,193]. Кроме того, введение B. bacteriovorus обычно демонстрирует низкую иммуногенность на моделях позвоночных из-за уникального состава ЛПС, и в нескольких независимых исследованиях не наблюдалось побочных эффектов при внутривенной инъекции, приеме внутрь или местном применении [191, 192, 193, 194, 195]. Кроме того, B. bacteriovorus присутствует в большом количестве в двенадцатиперстной кишке и подвздошной кишке здоровых людей со значительно сниженным количеством у пациентов с болезнью Крона и глютеновой болезнью (целиакией), что указывает на потенциальную роль B. bacteriovorus в поддержании гомеостаза кишечника [196]. Хотя хорошо известно, что бактерии-хищники обладают мощной способностью уничтожать грамотрицательные респираторные патогены in vitro, и не сообщалось о каких-либо известных неблагоприятных физиологических эффектах при введении в животных моделях, необходимы дальнейшие исследования in vivo, направленные на решение проблем безопасности и воздействия на микробиом хозяина таких бактерий. Хищные бактерии могут использоваться только для одноразового использования из-за потенциального развития адаптивных иммунных ответов хозяина.

3.1.3. Постбиотики

Согласно ISAAP, постбиотики относятся к «препаратам неживых микроорганизмов и/или их компонентов, которые приносят пользу здоровью хозяина», которые должны происходить из определенных микроорганизмов [197]. Хотя они могут присутствовать в постбиотических препаратах, существенно очищенные бактериальные метаболиты и молекулы, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, экзополисахариды и белки, не считаются постбиотиками из-за отсутствия клеточной биомассы [197]. Наиболее часто используемые постбиотики в контексте заболеваний дыхательных путей представляют собой смеси цельных и/или фракционированных бактериальных лизатов распространенных респираторных патогенов, которые, как было показано, снижают частоту острых рецидивирующих респираторных инфекций [198, 199, 200, 201, 202]. Было предложено, чтобы бактериальные лизаты проявляли иммуномодулирующие функции путем активации дендритных клеток слизистой оболочки и стимуляции патоген-специфических IgA-ответов слизистой оболочки, однако точные молекулярные механизмы, лежащие в основе их потенциально полезных клинических эффектов, не ясны [203]. Поливалентные бактериальные лизаты, такие как Бронхо-Ваксом или Исмиген, в настоящее время используются в профилактических целях при лечении инфекций дыхательных путей и обострений ХОБЛ. Умеренно благоприятные исходы были зарегистрированы в ограниченном числе клинических испытаний. Однако из-за относительно небольшого размера выборки этих исследований и противоречивых результатов аналогичных исследований существует явная необходимость в более надежных клинических испытаниях для оценки профилактической или терапевтической эффективности этих постбиотиков.

3.2. Профилактика и лечение инфекций нижних дыхательных путей путем селективного уничтожения условно-патогенных бактериальных патогенов

Условно-патогенные респираторные патогены, включая P. aeruginosa, S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и H. influenzae, обычно обнаруживаются в верхних дыхательных путях человека. Хотя известно, что эти бактерии бессимптомно колонизируют здоровых людей, они могут вызывать тяжелые инфекции нижних дыхательных путей и обострения у пациентов, страдающих хроническими респираторными заболеваниями. Кроме того, они являются основными этиологическими агентами внутрибольничной пневмонии (HAP), включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (VAP), которые из-за их высокой заболеваемости и смертности являются основной причиной смерти среди госпитальных инфекций. Лечение этих инфекций дополнительно осложняется бактериальными штаммами с множественной лекарственной устойчивостью, которые обычно выделяются из нижних дыхательных путей пациентов с HAP и VAP. Таким образом, селективное уничтожение этих бактерий в группах риска, а также терапевтическое вмешательство с помощью независимых от антибиотиков стратегий профилактики и контроля потенциально опасных инфекций легких представляют собой важнейшую область исследований для будущего лечения инфекций нижних дыхательных путей с множественной лекарственной устойчивостью.

3.2.1. Антибактериальные Моноклональные антитела

Разработка и использование моноклональных антител человека (mAbs), нацеленных на бактерии, их факторы вирулентности и/или токсины и инактивирующих их, широко рассматривается как один из наиболее перспективных независимых от антибиотиков подходов к борьбе с инфекционными заболеваниями [204]. Антибактериальные mAbs обладают рядом преимуществ по сравнению с использованием обычных антибиотиков. Из-за их узкой целевой специфичности они не оказывают известного неблагоприятного воздействия на микробиоту хозяина и с меньшей вероятностью вызывают широко распространенную резистентность [205]. Недавние достижения в области технологий mAbs человека теперь позволяют создавать поливалентные mAbs, которые могут оказывать несколько механизмов действия, включая инактивацию факторов вирулентности, а также дополнять отложение и последующую врожденную иммунную активацию для дальнейшего содействия в уничтожении бактерий [206]. При общем периоде полужизни в несколько недель, который может быть дополнительно увеличен путем введения аминокислотных замен в область Fc для увеличения связывания с неонатальным рецептором Fc, однократной инъекции mAbs человека может быть достаточно для обеспечения защиты от инфекции (в отличие от нескольких схем приема антибиотиков в день) [207, 208, 209]. В то время как только три антибактериальных антитела, нацеленные на экзотоксины Clostridioides difficile, Clostridium botulinum или Bacillus anthracis, были одобрены для клинического применения, несколько mAbs для лечения инфекций нижних дыхательных путей в настоящее время находятся в стадии клинической разработки [210, 211]. S. aureus и P. aeruginosa являются ведущими возбудителями бактериальной нозокомиальной пневмонии, включая VAP, и связаны со значительной смертностью и заболеваемостью [212, 213, 214]. Колонизация верхних дыхательных путей S. aureus или P. aeruginosa является известным фактором риска развития VAP, и было показано, что модулирование ротоглоточной колонизации эффективно предотвращает развитие VAP [215, 216]. Из-за высокой частоты изолятов с множественной лекарственной устойчивостью оба патогена являются основными мишенями для разработки моноклональных антител для лечения и профилактики респираторных инфекций. Гремубамаб (MEDI3902; AstraZeneca) представляет собой биспецифическое человеческое IgG1 mAb, которое избирательно связывается с экзополисахаридом Psl P. aeruginosa и белком PcrV системы секреции 3 типа (T3SS), которые являются высококонсервативными факторами вирулентности, и был разработан для профилактики внутрибольничной пневмонии P. aeruginosa у пациентов высокого риска [206,217,218]. Связывание с Psl способствует фиксации комплемента и уничтожению опсонофагоцитарных бактерий нейтрофилами, а также предотвращает прикрепление P. aeruginosa к эпителиальным клеткам дыхательных путей, тогда как нацеливание на PcrV инактивирует T3SS и усиливает внутриклеточное уничтожение бактерий после фагоцитоза [206,219]. Профилактическое, а также терапевтическое введение Гремубамаба доказало высокую защиту на моделях острой пневмонии P. aeruginosa на грызунах, а также на модели VAP на кроликах [206,220,221,222]. Эффективность MEDI3902 в качестве профилактической меры для VAP у взрослых пациентов отделения интенсивной терапии, колонизированных P. aeruginosa, была оценена в ходе 2-й фазы исследования, подтверждающего концепцию. Хотя первичная конечная точка эффективности снижения частоты VAP не была достигнута во всей исследуемой популяции, снижение риска наблюдалось у пациентов с более низким исходным уровнем воспаления [223]. В дополнение к Гремубамабу, моноклональное человеческое IgM-антитело Панобакумаб (AR-101, Аэрумаб; Aridis Pharmaceuticals) находится в стадии клинической разработки для противодействия P. aeruginosa HAP. Панобакумаб нацелен на липополисахарид из широко распространенного P. aeruginosa серотипа O11, на долю которого приходится более 20% всех случаев внутрибольничной пневмонии P. aeruginosa [224]. Связывание Панобакумаба с поверхностными ЛПС приводит к опосредованному комплементом клиренсу P. aeruginosa фагоцитами хозяина in vitro, а терапевтическое введение Панобакумаба снижает бактериальную нагрузку и облегчает воспаление легких на мышиной модели острой инфекции легких P. aeruginosa [225,226]. После многообещающих результатов исследования фазы IIa Панобакумаб в настоящее время находится на поздней стадии клинической разработки в качестве дополнительной терапии к стандартным антибиотикам для лечения внутрибольничной пневмонии [227].

Два антитела в настоящее время проходят клинические исследования для профилактики и лечения нозокомиальной пневмонии, вызванной S. aureus. Сувратоксумаб (MEDI4893; AstraZeneca, аутлицензия Aridis Pharmaceuticals) специфически связывается и нейтрализует порообразующий альфа-токсин S. aureus, высококонсервативный ключевой фактор вирулентности, который экспрессируется в подавляющем большинстве клинических респираторных изолятов S. aureus [228]. Было показано, что сувратоксумаб обеспечивает мощную защиту на животных моделях летальной пневмонии, вызванной S. aureus, и не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов при введении здоровым взрослым людям в плацебо-контролируемом исследовании фазы 1 [207, 229, 230]. Эффективность и безопасность сувратоксумаба для профилактики VAP, вызванной S. aureus, у пациентов с искусственной вентиляцией в отделении интенсивной терапии, колонизированных S. aureus, были дополнительно оценены в ходе исследования 2 фазы. В то время как исследование не достигло своей основной конечной точки, а именно снижения на 50% пневмонии, вызванной S. aureus, в группе сувратоксумаба по сравнению с контрольной группой плацебо, анализ подгрупп пациентов моложе 65 лет показал значительное снижение (47%) в группе, получавшей сувратоксумаб, и связанное с этим сокращение продолжительности госпитализации и пребывания в отделении интенсивной терапии [231, 232]. Запланированное исследование фазы 3 позволит дополнительно оценить эффективность сувратоксумаба в профилактике VAP у пациентов в возрасте до 65 лет. Другое человеческое моноклональное антитело, нацеленное на альфа-токсин S. aureus, тозатоксумаб (AR-301, Salvecin; Aridis Pharmaceuticals), в настоящее время находится в фазе 3 клинической разработки для дополнительного терапевтического лечения VAP, вызванного S. aureus, в сочетании со стандартной терапией антибиотиками [233]. Кроме того, несколько антибактериальных моноклональных антител человека для потенциального лечения респираторных заболеваний находятся в стадии доклинической и ранней клинической разработки, в том числе AR-401 (Aridis Pharmaceuticals) и ASN-5 (Arsanis, более поздняя лицензия, чем BB200), нацеленные на A. baumannii и K. Pneumoniae, соответственно [208].

3.2.2. Бактериофаги и фаговые лизины

Бактериофаги — это вирусы, которые специфически заражают бактерии, прикрепляясь к бактериальным клеткам-мишеням, проникая через мембрану бактериальной клетки и вводя свой генетический материал в цитоплазму хозяина. Облигатно литические фаги, которые преимущественно используются для фаговой терапии, затем захватывают транскрипционные и трансляционные механизмы хозяина и реплицируются внутриклеточно. Вновь собранные вирионы созревают и, достигнув критической массы, литические ферменты (лизины) фагового происхождения растворяют стенку бактериальной клетки, высвобождая потомство фага в окружающую среду [234]. Бактериофаги использовались еще в 1919 году для лечения бактериальной дизентерии, но после открытия антибиотиков в 1940-х годах в западной медицине их не принимали во внимание [234]. Тем временем в Восточной Европе и бывшем Советском Союзе сохранялась терапия на основе фагов для лечения, среди прочего, респираторных инфекций, вызываемых S. aureus, P. aeruginosa, K. pneumoniae и E. coli [234, 235]. С увеличением количества резистентных к лекарственным препаратам бактериальных изолятов и поиском альтернативных стратегий вмешательства, фаготерапия вновь вызвала клинический интерес в западных странах для лечения респираторных инфекций, вызванных бактериальными патогенами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Явным преимуществом использования фагов перед антибиотиками является их определенный диапазон бактерий-хозяев, который позволяет им избирательно уничтожать целевые бактерии, не оказывая неблагоприятного воздействия на микробиоту хозяина. Кроме того, их способность проникать и разрушать бактериальные биопленки, а также их совместимость с антибиотиками и низкая иммуногенность делают их привлекательной альтернативой традиционным антибиотикам. Кроме того, было показано, что фаги восстанавливают чувствительность к антибиотикам бактерий с МЛУ, а свойства природных фагов, такие как широта охвата штаммов и развитие резистентности, могут быть изменены с помощью генной инженерии для создания универсальных синтетических фагов [236]. Кроме того, нелитические генетически модифицированные бактериофаги в качестве средства для селективной доставки генетического материала, кодирующего бактерицидные белки, в настоящее время находятся в доклинической разработке у компании Phico Therapeutics для нацеливания на P. aeruginosa-опосредованную VAP (SASPject PT3.9), S. aureus (SASPject PT1.2), K. pneumonia (SASPject PT4) и E. coli (SASPject PT5). Фаговые препараты показали высокую эффективность при лечении P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii или E. coli и на мышиных моделях легочной инфекции и в настоящее время оцениваются в клинике для лечения респираторных инфекций человека [237,238,239,240,241,242,243,244,245,246]. AP-PA01 (Armata Pharmaceuticals), коктейль из четырех облигатно литических бактериофагов, нацеленных на респираторные инфекции P. aeruginosa, использовался в рамках программы расширенного доступа FDA для успешного лечения пациента с муковисцидозом (CF), страдающего от МЛУ-инфекции P. aeruginosa, а также пациента с VAP и эмпиемой, [247,248]. Фаговый коктейль второго поколения AP-PA02 (Armata Pharmaceuticals) с улучшенным диапазоном действия и повышенной активностью в настоящее время оценивается на безопасность, переносимость и предварительную эффективность в ингаляционной форме в исследовании фазы 1b/2a (SWARM-Pa) у лиц с хроническими инфекциями легких P. aeruginosa и CF [249].

Помимо использования цельных препаратов бактериофагов, для борьбы с бактериальными инфекциями было предложено использовать полученные из фагов эндолизины или сконструированные лизины. Лизины обладают несколькими преимуществами по сравнению с антибиотиками и препаратами цельных фагов, поскольку маловероятно развитие резистентности из-за консервативной природы их мишеней клеточной стенки. Очищенные фаговые и биоинженерные химерные эндолизины демонстрируют мощную бактерицидную активность in vitro в отношении грамположительных и грамотрицательных респираторных патогенов, включая планктонные культуры и биопленки S. pneumoniae, S. aureus, P. aeruginosa и K. pneumoniae [250]. Важно отметить, что введение фаговых эндолизинов резко снижало титры S. pneumoniae в мышиной модели колонизации носоглотки и защищало мышей от летальной пневмококковой пневмонии или легочной инфекции, вызванной P. aeruginosa, соответственно, подчеркивая их потенциал для профилактики и лечения респираторных бактериальных инфекций [177, 251, 252].

4. Выводы и перспективы на будущее

Растет число бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), и, по прогнозам, к 2050 году 10 миллионов человек будут ежегодно умирать от неизлечимых инфекций, что, по оценкам, превзойдет рак и сердечно-сосудистые заболевания вместе взятые [4]. Только в 2019 году 1,27 миллиона смертей во всем мире были напрямую связаны с инфекциями, вызванными МЛУ-возбудителями, в то время как 4,95 миллиона смертей были связаны с инфекциями [253]. Инфекции нижних дыхательных путей являются ведущей причиной смерти среди всех МЛУ-инфекций и часто связаны с приоритетными патогенами S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, A. baumannii и P. aeruginosa. Между тем, сотни миллионов людей во всем мире страдают от хронических заболеваний легких и респираторных вирусных инфекций, с которыми становится все труднее бороться из-за появления новых вариантов вируса. Следовательно, существует острая необходимость в новых терапевтических и профилактических стратегиях, и из-за ключевой роли дисбактериоза легких и кишечника в заболевании нижних дыхательных путей модуляция микробиома стала одним из возможных направлений вмешательства.

Диетические добавки с пребиотиками, пробиотиками или постбиотиками для преднамеренного изменения оси «кишечник-легкие» были бы относительно простым подходом к лечению заболеваний нижних дыхательных путей. Тем не менее, помимо четкой корреляции повышенного потребления пищевых волокон со здоровьем легких, существует ограниченное количество доказательств того, что прием пробиотиков или постбиотиков приводит к клиническому улучшению состояния нижних дыхательных путей. Это может быть, по крайней мере частично, из-за высокой межиндивидуальной вариабельности в ответ на колонизацию пробиотическими штаммами, когда было показано, что некоторые люди более восприимчивы, в то время как другие более резистентны, и пути хозяина по-разному влияли на колонизацию [254, 255, 256]. Кроме того, эффекты пробиотиков, как правило, преходящи, даже у восприимчивых людей, и наблюдаются только во время или вскоре после употребления [254, 257, 258, 259, 260, 261]. Использование специализированных пробиотиков или очищенных микробных продуктов и метаболитов, таких как SCFAs, потенциально может решить эти проблемы. Однако, несмотря на то, что SCFAs и агонисты рецепторов SCFAs успешно использовались для лечения и профилактики инфекций нижних дыхательных путей и аллергического воспаления дыхательных путей на животных моделях, в клинике пока не наблюдалось эффективности [65,76,78,83,86,98,100,117,156,158,161].

Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания сложных перекрестных взаимодействий между хозяином и микробиомом, а также взаимодействия между отдельными членами микробиоты, которые помогут в разработке персонализированных стратегий модуляции микробиоты у отдельных пациентов для достижения максимально возможного результата лечения. Обнадеживающие результаты получены в группах риска при использовании антибактериальных антител или бактериофагов в профилактике и лечении нозокомиальных инфекций дыхательных путей с условно-патогенными возбудителями. В настоящее время проводятся дальнейшие клинические испытания, и благодаря инновациям в технологиях фагов и mAbs, таким как создание поливалентных молекул с различными механизмами действия и потенциальные комбинированные подходы нескольких mAbs для воздействия на несколько респираторных патогенов, они представляют собой жизнеспособную и крайне необходимую альтернативу нынешним антибиотики [208,217].

Дополнительная информация

• Микробиота и Ось Кишечник-легкие
• Роль кишечного микробиома при астме
• Роль микробиоты кишечника и легких в восприимчивости к туберкулезу
• Кишечный микробиом при раке легких
• Микробиота кишечника и фиброз органов
• Кишечная Микробиологическая Метаболомика Бронхиальной Астмы
• Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики
• Ацетат (метаболит кишечных бактерий) восстанавливает убивающую активность альвеолярных макрофагов
• Потребление пищевых волокон с пробиотическим йогуртом снижает риск рака легких
• Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей
• Иммунорегуляторная роль пробиотических микроорганизмов при легочных заболеваниях
• Грипп и борьба с пневмококовой инфекцией с помощью микробиоты
• Микробиом и COVID-19
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции

Литература

1. National Center for Farmworker Health—Statistics. Monthly Provisional Counts of Deaths by Select Causes, 2020–2021. Available online: https://data.cdc.gov/NCHS/Monthly-Provisional-Counts-of-Deaths-by-Select-Cau/9dzk-mvmi (accessed on 8 December 2021).
2. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2020, 396, 1204–1222. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Syamlal, G.; Bhattacharya, A.; Dodd, K.E. Medical Expenditures Attributed to Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Among Workers—United States, 2011–2015. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2020, 69, 809–814. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. O’Neill, J. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations. In The Review on Antimicrobial Resistance. 2014. Available online: https://amr-review.org/sites/default/files/160525_Final%20paper_with%20cover.pdf (accessed on 10 January 2022).
5. Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Department of Health and Human Services. Antibiotics Resistance Threats in the United States; Centers for Disease Control and Prevention: Atlanta, GA, USA, 2013.
6. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016, 164, 337–340. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The human microbiome project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Gilbert, J.A.; Blaser, M.J.; Caporaso, J.G.; Jansson, J.K.; Lynch, S.V.; Knight, R. Current understanding of the human microbiome. Nat. Med. 2018, 24, 392–400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Maslowski, K.M.; Mackay, C.R. Diet, gut microbiota and immune responses. Nat. Immunol. 2011, 12, 5–9. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016, 535, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Blander, J.M.; Longman, R.S.; Iliev, I.D.; Sonnenberg, G.F.; Artis, D. Regulation of inflammation by microbiota interactions with the host. Nat. Immunol. 2017, 18, 851–860. [Google Scholar] [CrossRef]
13. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Cook, M.D.; Allen, J.M.; Pence, B.D.; Wallig, M.A.; Gaskins, H.R.; White, B.A.; Woods, J.A. Exercise and gut immune function: Evidence of alterations in colon immune cell homeostasis and microbiome characteristics with exercise training. Immunol. Cell Biol. 2016, 94, 158–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Benedict, C.; Vogel, H.; Jonas, W.; Woting, A.; Blaut, M.; Schurmann, A.; Cedernaes, J. Gut microbiota and glucometabolic alterations in response to recurrent partial sleep deprivation in normal-weight young individuals. Mol. Metab. 2016, 5, 1175–1186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Karl, J.P.; Margolis, L.M.; Madslien, E.H.; Murphy, N.E.; Castellani, J.W.; Gundersen, Y.; Hoke, A.V.; Levangie, M.W.; Kumar, R.; Chakraborty, N.; et al. Changes in intestinal microbiota composition and metabolism coincide with increased intestinal permeability in young adults under prolonged physiological stress. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G559–G571. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Dethlefsen, L.; Relman, D.A. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108 (Suppl. 1), 4554–4561. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Walker, A.W.; Ince, J.; Duncan, S.H.; Webster, L.M.; Holtrop, G.; Ze, X.; Brown, D.; Stares, M.D.; Scott, P.; Bergerat, A.; et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. 2011, 5, 220–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Gevers, D.; Knight, R.; Petrosino, J.F.; Huang, K.; McGuire, A.L.; Birren, B.W.; Nelson, K.E.; White, O.; Methe, B.A.; Huttenhower, C. The Human Microbiome Project: A community resource for the healthy human microbiome. PLoS Biol. 2012, 10, e1001377. [Google Scholar] [CrossRef]
21. HMP Integrative. The Integrative Human Microbiome Project: Dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host. Microbe. 2014, 16, 276–289. [Google Scholar] [CrossRef]
22. HMP Integrative. The Integrative Human Microbiome Project. Nature 2019, 569, 641–648. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Zhang, D.; Li, S.; Wang, N.; Tan, H.Y.; Zhang, Z.; Feng, Y. The Cross-Talk Between Gut Microbiota and Lungs in Common Lung Diseases. Front. Microbiol. 2020, 11, 301. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Dang, A.T.; Marsland, B.J. Microbes, metabolites, and the gut-lung axis. Mucosal. Immunol. 2019, 12, 843–850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Backhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Gill, S.R.; Pop, M.; Deboy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.J.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.A.; Fraser-Liggett, C.M.; Nelson, K.E. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 2006, 312, 1355–1359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. The Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Donaldson, G.P.; Lee, S.M.; Mazmanian, S.K. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 20–32. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Zhernakova, A.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Schirmer, M.; Vatanen, T.; Mujagic, Z.; Vila, A.V.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 2016, 352, 565–569. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Fan, Y.; Pedersen, O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 55–71. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Gilbert, J.A.; Quinn, R.A.; Debelius, J.; Xu, Z.Z.; Morton, J.; Garg, N.; Jansson, J.K.; Dorrestein, P.C.; Knight, R. Microbiome-wide association studies link dynamic microbial consortia to disease. Nature 2016, 535, 94–103. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Durack, J.; Lynch, S.V. The gut microbiome: Relationships with disease and opportunities for therapy. J. Exp. Med. 2019, 216, 20–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Wypych, T.P.; Wickramasinghe, L.C.; Marsland, B.J. The influence of the microbiome on respiratory health. Nat. Immunol. 2019, 20, 1279–1290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Wang, J.; Li, F.; Sun, R.; Gao, X.; Wei, H.; Li, L.J.; Tian, Z. Bacterial colonization dampens influenza-mediated acute lung injury via induction of M2 alveolar macrophages. Nat. Commun. 2013, 4, 2106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Brown, R.L.; Sequeira, R.P.; Clarke, T.B. The microbiota protects against respiratory infection via GM-CSF signaling. Nat. Commun. 2017, 8, 1512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Man, W.H.; de Steenhuijsen Piters, W.A.; Bogaert, D. The microbiota of the respiratory tract: Gatekeeper to respiratory health. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 259–270. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Budden, K.F.; Shukla, S.D.; Rehman, S.F.; Bowerman, K.L.; Keely, S.; Hugenholtz, P.; Armstrong-James, D.P.H.; Adcock, I.M.; Chotirmall, S.H.; Chung, K.F.; et al. Functional effects of the microbiota in chronic respiratory disease. Lancet Respir. Med. 2019, 7, 907–920. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Mathieu, E.; Escribano-Vazquez, U.; Descamps, D.; Cherbuy, C.; Langella, P.; Riffault, S.; Remot, A.; Thomas, M. Paradigms of Lung Microbiota Functions in Health and Disease, Particularly, in Asthma. Front. Physiol. 2018, 9, 1168. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Hilty, M.; Burke, C.; Pedro, H.; Cardenas, P.; Bush, A.; Bossley, C.; Davies, J.; Ervine, A.; Poulter, L.; Pachter, L.; et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS ONE 2010, 5, e8578. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Huffnagle, G.B.; Dickson, R.P.; Lukacs, N.W. The respiratory tract microbiome and lung inflammation: A two-way street. Mucosal. Immunol. 2017, 10, 299–306. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Dickson, R.P.; Erb-Downward, J.R.; Martinez, F.J.; Huffnagle, G.B. The Microbiome and the Respiratory Tract. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 481–504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Morris, A.; Beck, J.M.; Schloss, P.D.; Campbell, T.B.; Crothers, K.; Curtis, J.L.; Flores, S.C.; Fontenot, A.P.; Ghedin, E.; Huang, L.; et al. Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013, 187, 1067–1075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Segal, L.N.; Alekseyenko, A.V.; Clemente, J.C.; Kulkarni, R.; Wu, B.; Gao, Z.; Chen, H.; Berger, K.I.; Goldring, R.M.; Rom, W.N.; et al. Enrichment of lung microbiome with supraglottic taxa is associated with increased pulmonary inflammation. Microbiome 2013, 1, 19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Dickson, R.P.; Erb-Downward, J.R.; Freeman, C.M.; McCloskey, L.; Beck, J.M.; Huffnagle, G.B.; Curtis, J.L. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann. Am. Thorac. Soc. 2015, 12, 821–830. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Bassis, C.M.; Erb-Downward, J.R.; Dickson, R.P.; Freeman, C.M.; Schmidt, T.M.; Young, V.B.; Beck, J.M.; Curtis, J.L.; Huffnagle, G.B. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals. mBio 2015, 6, e00037. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Marsland, B.J.; Gollwitzer, E.S. Host-microorganism interactions in lung diseases. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 827–835. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Eklof, J.; Sorensen, R.; Ingebrigtsen, T.S.; Sivapalan, P.; Achir, I.; Boel, J.B.; Bangsborg, J.; Ostergaard, C.; Dessau, R.B.; Jensen, U.S.; et al. Pseudomonas aeruginosa and risk of death and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: An observational cohort study of 22 053 patients. Clin. Microbiol. Infect. 2020, 26, 227–234. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Engler, K.; Muhlemann, K.; Garzoni, C.; Pfahler, H.; Geiser, T.; von Garnier, C. Colonisation with Pseudomonas aeruginosa and antibiotic resistance patterns in COPD patients. Swiss Med. Wkly. 2012, 142, w13509. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Flynn, K.M.; Dowell, G.; Johnson, T.M.; Koestler, B.J.; Waters, C.M.; Cooper, V.S. Evolution of Ecological Diversity in Biofilms of Pseudomonas aeruginosa by Altered Cyclic Diguanylate Signaling. J. Bacteriol. 2016, 198, 2608–2618. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Gallego, M.; Pomares, X.; Espasa, M.; Castaner, E.; Sole, M.; Suarez, D.; Monso, E.; Monton, C. Pseudomonas aeruginosa isolates in severe chronic obstructive pulmonary disease: Characterization and risk factors. BMC Pulm. Med. 2014, 14, 103. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Jacobs, D.M.; Ochs-Balcom, H.M.; Noyes, K.; Zhao, J.; Leung, W.Y.; Pu, C.Y.; Murphy, T.F.; Sethi, S. Impact of Pseudomonas aeruginosa Isolation on Mortality and Outcomes in an Outpatient Chronic Obstructive Pulmonary Disease Cohort. Open. Forum. Infect. Dis. 2020, 7, ofz546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Murphy, T.F.; Brauer, A.L.; Eschberger, K.; Lobbins, P.; Grove, L.; Cai, X.; Sethi, S. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008, 177, 853–860. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Belchamber, K.B.R.; Singh, R.; Batista, C.M.; Whyte, M.K.; Dockrell, D.H.; Kilty, I.; Robinson, M.J.; Wedzicha, J.A.; Barnes, P.J.; Donnelly, L.E.; et al. Defective bacterial phagocytosis is associated with dysfunctional mitochondria in COPD macrophages. Eur. Respir. J. 2019, 54, 1802244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Berenson, C.S.; Kruzel, R.L.; Wrona, C.T.; Mammen, M.J.; Sethi, S. Impaired Innate COPD Alveolar Macrophage Responses and Toll-Like Receptor-9 Polymorphisms. PLoS ONE 2015, 10, e0134209. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Bewley, M.A.; Belchamber, K.B.; Chana, K.K.; Budd, R.C.; Donaldson, G.; Wedzicha, J.A.; Brightling, C.E.; Kilty, I.; Donnelly, L.E.; Barnes, P.J.; et al. Differential Effects of p38, MAPK, PI3K or Rho Kinase Inhibitors on Bacterial Phagocytosis and Efferocytosis by Macrophages in COPD. PLoS ONE 2016, 11, e0163139. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Singh, R.; Belchamber, K.B.R.; Fenwick, P.S.; Chana, K.; Donaldson, G.; Wedzicha, J.A.; Barnes, P.J.; Donnelly, L.E.; Consortium, C. Defective monocyte-derived macrophage phagocytosis is associated with exacerbation frequency in COPD. Respir. Res. 2021, 22, 113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Taylor, A.E.; Finney-Hayward, T.K.; Quint, J.K.; Thomas, C.M.; Tudhope, S.J.; Wedzicha, J.A.; Barnes, P.J.; Donnelly, L.E. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD. Eur. Respir. J. 2010, 35, 1039–1047. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Fitzpatrick, A.M.; Holguin, F.; Teague, W.G.; Brown, L.A. Alveolar macrophage phagocytosis is impaired in children with poorly controlled asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, 121, 1372–1378.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Liang, Z.; Zhang, Q.; Thomas, C.M.; Chana, K.K.; Gibeon, D.; Barnes, P.J.; Chung, K.F.; Bhavsar, P.K.; Donnelly, L.E. Impaired macrophage phagocytosis of bacteria in severe asthma. Respir. Res. 2014, 15, 72. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Van de Weert-van Leeuwen, P.B.; Van Meegen, M.A.; Speirs, J.J.; Pals, D.J.; Rooijakkers, S.H.; Van der Ent, C.K.; Terheggen-Lagro, S.W.; Arets, H.G.; Beekman, J.M. Optimal complement-mediated phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa by monocytes is cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-dependent. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2013, 49, 463–470. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Allden, S.J.; Ogger, P.P.; Ghai, P.; McErlean, P.; Hewitt, R.; Toshner, R.; Walker, S.A.; Saunders, P.; Kingston, S.; Molyneaux, P.L.; et al. The Transferrin Receptor CD71 Delineates Functionally Distinct Airway Macrophage Subsets during Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 200, 209–219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Sencio, V.; Barthelemy, A.; Tavares, L.P.; Machado, M.G.; Soulard, D.; Cuinat, C.; Queiroz-Junior, C.M.; Noordine, M.L.; Salome-Desnoulez, S.; Deryuter, L.; et al. Gut Dysbiosis during Influenza Contributes to Pulmonary Pneumococcal Superinfection through Altered Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Rep. 2020, 30, 2934–2947.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Hang, D.T.T.; Choi, E.J.; Song, J.Y.; Kim, S.E.; Kwak, J.; Shin, Y.K. Differential effect of prior influenza infection on alveolar macrophage phagocytosis of Staphylococcus aureus and Escherichia coli: Involvement of interferon-gamma production. Microbiol. Immunol. 2011, 55, 751–759. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Sun, K.; Metzger, D.W. Inhibition of pulmonary antibacterial defense by interferon-gamma during recovery from influenza infection. Nat. Med. 2008, 14, 558–564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Huang, Y.J.; Nelson, C.E.; Brodie, E.L.; Desantis, T.Z.; Baek, M.S.; Liu, J.; Woyke, T.; Allgaier, M.; Bristow, J.; Wiener-Kronish, J.P.; et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127, 372–381.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Tiew, P.Y.; Mac Aogain, M.; Chotirmall, S.H. The current understanding and future directions for sputum microbiome profiling in chronic obstructive pulmonary disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2021, 28, 121–133. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Patel, I.S.; Seemungal, T.A.; Wilks, M.; Lloyd-Owen, S.J.; Donaldson, G.C.; Wedzicha, J.A. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax 2002, 57, 759–764. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Abt, M.C.; Osborne, L.C.; Monticelli, L.A.; Doering, T.A.; Alenghat, T.; Sonnenberg, G.F.; Paley, M.A.; Antenus, M.; Williams, K.L.; Erikson, J.; et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity 2012, 37, 158–170. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Bradley, K.C.; Finsterbusch, K.; Schnepf, D.; Crotta, S.; Llorian, M.; Davidson, S.; Fuchs, S.Y.; Staeheli, P.; Wack, A. Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection. Cell Rep. 2019, 28, 245–256.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Clarke, T.B.; Davis, K.M.; Lysenko, E.S.; Zhou, A.Y.; Yu, Y.; Weiser, J.N. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat. Med. 2010, 16, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Clarke, T.B. Early innate immunity to bacterial infection in the lung is regulated systemically by the commensal microbiota via nod-like receptor ligands. Infect. Immun. 2014, 82, 4596–4606. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Ichinohe, T.; Pang, I.K.; Kumamoto, Y.; Peaper, D.R.; Ho, J.H.; Murray, T.S.; Iwasaki, A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 5354–5359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Cait, A.; Hughes, M.R.; Antignano, F.; Cait, J.; Dimitriu, P.A.; Maas, K.R.; Reynolds, L.A.; Hacker, L.; Mohr, J.; Finlay, B.B.; et al. Microbiome-driven allergic lung inflammation is ameliorated by short-chain fatty acids. Mucosal. Immunol. 2018, 11, 785–795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 2015, 6, 6734. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Steed, A.L.; Christophi, G.P.; Kaiko, G.E.; Sun, L.; Goodwin, V.M.; Jain, U.; Esaulova, E.; Artyomov, M.N.; Morales, D.J.; Holtzman, M.J.; et al. The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon. Science 2017, 357, 498–502. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Huang, Y.; Mao, K.; Chen, X.; Sun, M.A.; Kawabe, T.; Li, W.; Usher, N.; Zhu, J.; Urban, J.F., Jr.; Paul, W.E.; et al. S1P-dependent interorgan trafficking of group 2 innate lymphoid cells supports host defense. Science 2018, 359, 114–119. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Gray, J.; Oehrle, K.; Worthen, G.; Alenghat, T.; Whitsett, J.; Deshmukh, H. Intestinal commensal bacteria mediate lung mucosal immunity and promote resistance of newborn mice to infection. Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaaf9412. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Budden, K.F.; Gellatly, S.L.; Wood, D.L.; Cooper, M.A.; Morrison, M.; Hugenholtz, P.; Hansbro, P.M. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 55–63. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Antunes, K.H.; Fachi, J.L.; de Paula, R.; da Silva, E.F.; Pral, L.P.; Dos Santos, A.A.; Dias, G.B.M.; Vargas, J.E.; Puga, R.; Mayer, F.Q.; et al. Microbiota-derived acetate protects against respiratory syncytial virus infection through a GPR43-type 1 interferon response. Nat. Commun. 2019, 10, 3273. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Yazar, A.; Atis, S.; Konca, K.; Pata, C.; Akbay, E.; Calikoglu, M.; Hafta, A. Respiratory symptoms and pulmonary functional changes in patients with irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 1511–1516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Fagundes, C.T.; Amaral, F.A.; Vieira, A.T.; Soares, A.C.; Pinho, V.; Nicoli, J.R.; Vieira, L.Q.; Teixeira, M.M.; Souza, D.G. Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice. J. Immunol. 2012, 188, 1411–1420. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Lewis, G.; Wang, B.; Shafiei Jahani, P.; Hurrell, B.P.; Banie, H.; Aleman Muench, G.R.; Maazi, H.; Helou, D.G.; Howard, E.; Galle-Treger, L.; et al. Dietary Fiber-Induced Microbial Short Chain Fatty Acids Suppress ILC2-Dependent Airway Inflammation. Front. Immunol. 2019, 10, 2051. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Mateer, S.W.; Maltby, S.; Marks, E.; Foster, P.S.; Horvat, J.C.; Hansbro, P.M.; Keely, S. Potential mechanisms regulating pulmonary pathology in inflammatory bowel disease. J. Leukoc. Biol. 2015, 98, 727–737. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Black, H.; Mendoza, M.; Murin, S. Thoracic manifestations of inflammatory bowel disease. Chest 2007, 131, 524–532. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Abrahamsson, T.R.; Jakobsson, H.E.; Andersson, A.F.; Bjorksten, B.; Engstrand, L.; Jenmalm, M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin. Exp. Allergy 2014, 44, 842–850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Russell, S.L.; Gold, M.J.; Hartmann, M.; Willing, B.P.; Thorson, L.; Wlodarska, M.; Gill, N.; Blanchet, M.R.; Mohn, W.W.; McNagny, K.M.; et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Rep. 2012, 13, 440–447. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Slob, E.M.A.; Brew, B.K.; Vijverberg, S.J.H.; Kats, C.; Longo, C.; Pijnenburg, M.W.; van Beijsterveldt, T.; Dolan, C.V.; Bartels, M.; Magnusson, P.; et al. Early-life antibiotic use and risk of asthma and eczema: Results of a discordant twin study. Eur. Respir. J. 2020, 55, 1902021. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Ahmadizar, F.; Vijverberg, S.J.H.; Arets, H.G.M.; de Boer, A.; Turner, S.; Devereux, G.; Arabkhazaeli, A.; Soares, P.; Mukhopadhyay, S.; Garssen, J.; et al. Early life antibiotic use and the risk of asthma and asthma exacerbations in children. Pediatr. Allergy Immunol. 2017, 28, 430–437. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Bisgaard, H.; Li, N.; Bonnelykke, K.; Chawes, B.L.; Skov, T.; Paludan-Muller, G.; Stokholm, J.; Smith, B.; Krogfelt, K.A. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 128, 646–652.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Marra, F.; Marra, C.A.; Richardson, K.; Lynd, L.D.; Kozyrskyj, A.; Patrick, D.M.; Bowie, W.R.; Fitzgerald, J.M. Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma. Pediatrics 2009, 123, 1003–1010. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Metsala, J.; Lundqvist, A.; Virta, L.J.; Kaila, M.; Gissler, M.; Virtanen, S.M. Prenatal and post-natal exposure to antibiotics and risk of asthma in childhood. Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 137–145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Arrieta, M.C.; Stiemsma, L.T.; Dimitriu, P.A.; Thorson, L.; Russell, S.; Yurist-Doutsch, S.; Kuzeljevic, B.; Gold, M.J.; Britton, H.M.; Lefebvre, D.L.; et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 2015, 7, 307ra152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Qian, G.; Jiang, W.; Zou, B.; Feng, J.; Cheng, X.; Gu, J.; Chu, T.; Niu, C.; He, R.; Chu, Y.; et al. LPS inactivation by a host lipase allows lung epithelial cell sensitization for allergic asthma. J. Exp. Med. 2018, 215, 2397–2412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Theiler, A.; Barnthaler, T.; Platzer, W.; Richtig, G.; Peinhaupt, M.; Rittchen, S.; Kargl, J.; Ulven, T.; Marsh, L.M.; Marsche, G.; et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 764–776. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Thio, C.L.; Chi, P.Y.; Lai, A.C.; Chang, Y.J. Regulation of type 2 innate lymphoid cell-dependent airway hyperreactivity by butyrate. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 142, 1867–1883.e12. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Thorburn, A.N.; McKenzie, C.I.; Shen, S.; Stanley, D.; Macia, L.; Mason, L.J.; Roberts, L.K.; Wong, C.H.; Shim, R.; Robert, R.; et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat. Commun. 2015, 6, 7320. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Maslowski, K.M.; Vieira, A.T.; Ng, A.; Kranich, J.; Sierro, F.; Yu, D.; Schilter, H.C.; Rolph, M.S.; Mackay, F.; Artis, D.; et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 2009, 461, 1282–1286. [Google Scholar] [CrossRef]
102. O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. Gut microbiota and aging. Science 2015, 350, 1214–1215. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Chiu, Y.C.; Lee, S.W.; Liu, C.W.; Lan, T.Y.; Wu, L.S. Relationship between gut microbiota and lung function decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A 1-year follow-up study. Respir. Res. 2022, 23, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Biedermann, L.; Zeitz, J.; Mwinyi, J.; Sutter-Minder, E.; Rehman, A.; Ott, S.J.; Steurer-Stey, C.; Frei, A.; Frei, P.; Scharl, M.; et al. Smoking cessation induces profound changes in the composition of the intestinal microbiota in humans. PLoS ONE 2013, 8, e59260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Vaughan, A.; Frazer, Z.A.; Hansbro, P.M.; Yang, I.A. COPD and the gut-lung axis: The therapeutic potential of fibre. J. Thorac. Dis. 2019, 11, S2173–S2180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Jang, Y.O.; Lee, S.H.; Choi, J.J.; Kim, D.H.; Choi, J.M.; Kang, M.J.; Oh, Y.M.; Park, Y.J.; Shin, Y.; Lee, S.W. Fecal microbial transplantation and a high fiber diet attenuates emphysema development by suppressing inflammation and apoptosis. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 1128–1139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Li, N.; Dai, Z.; Wang, Z.; Deng, Z.; Zhang, J.; Pu, J.; Cao, W.; Pan, T.; Zhou, Y.; Yang, Z.; et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2021, 22, 274. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Rutten, E.P.A.; Lenaerts, K.; Buurman, W.A.; Wouters, E.F.M. Disturbed intestinal integrity in patients with COPD: Effects of activities of daily living. Chest 2014, 145, 245–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Keely, S.; Talley, N.J.; Hansbro, P.M. Pulmonary-intestinal cross-talk in mucosal inflammatory disease. Mucosal. Immunol. 2012, 5, 7–18. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Ekbom, A.; Brandt, L.; Granath, F.; Lofdahl, C.G.; Egesten, A. Increased risk of both ulcerative colitis and Crohn’s disease in a population suffering from COPD. Lung 2008, 186, 167–172. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Bowerman, K.L.; Rehman, S.F.; Vaughan, A.; Lachner, N.; Budden, K.F.; Kim, R.Y.; Wood, D.L.A.; Gellatly, S.L.; Shukla, S.D.; Wood, L.G.; et al. Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Commun. 2020, 11, 5886. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Walker, C.L.; Perin, J.; Katz, J.; Tielsch, J.M.; Black, R.E. Diarrhea as a risk factor for acute lower respiratory tract infections among young children in low income settings. J. Glob. Health 2013, 3, 010402. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Schuijt, T.J.; Lankelma, J.M.; Scicluna, B.P.; de Sousae Melo, F.; Roelofs, J.J.; de Boer, J.D.; Hoogendijk, A.J.; de Beer, R.; de Vos, A.; Belzer, C.; et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut 2016, 65, 575–583. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Robak, O.H.; Heimesaat, M.M.; Kruglov, A.A.; Prepens, S.; Ninnemann, J.; Gutbier, B.; Reppe, K.; Hochrein, H.; Suter, M.; Kirschning, C.J.; et al. Antibiotic treatment-induced secondary IgA deficiency enhances susceptibility to Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J. Clin. Investig. 2018, 128, 3535–3545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Dessein, R.; Bauduin, M.; Grandjean, T.; Le Guern, R.; Figeac, M.; Beury, D.; Faure, K.; Faveeuw, C.; Guery, B.; Gosset, P.; et al. Antibiotic-related gut dysbiosis induces lung immunodepression and worsens lung infection in mice. Crit. Care 2020, 24, 611. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Gauguet, S.; D’Ortona, S.; Ahnger-Pier, K.; Duan, B.; Surana, N.K.; Lu, R.; Cywes-Bentley, C.; Gadjeva, M.; Shan, Q.; Priebe, G.P.; et al. Intestinal Microbiota of Mice Influences Resistance to Staphylococcus aureus Pneumonia. Infect. Immun. 2015, 83, 4003–4014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Pattaroni, C.; Lopez-Mejia, I.C.; Riva, E.; Pernot, J.; Ubags, N.; Fajas, L.; Nicod, L.P.; Marsland, B.J. Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c(−) Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8(+) T Cell Metabolism. Immunity 2018, 48, 992–1005.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Dilantika, C.; Sedyaningsih, E.R.; Kasper, M.R.; Agtini, M.; Listiyaningsih, E.; Uyeki, T.M.; Burgess, T.H.; Blair, P.J.; Putnam, S.D. Influenza virus infection among pediatric patients reporting diarrhea and influenza-like illness. BMC Infect. Dis. 2010, 10, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Qin, N.; Zheng, B.; Yao, J.; Guo, L.; Zuo, J.; Wu, L.; Zhou, J.; Liu, L.; Guo, J.; Ni, S.; et al. Influence of H7N9 virus infection and associated treatment on human gut microbiota. Sci. Rep. 2015, 5, 14771. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Bartley, J.M.; Zhou, X.; Kuchel, G.A.; Weinstock, G.M.; Haynes, L. Impact of Age, Caloric Restriction, and Influenza Infection on Mouse Gut Microbiome: An Exploratory Study of the Role of Age-Related Microbiome Changes on Influenza Responses. Front. Immunol. 2017, 8, 1164. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Deriu, E.; Boxx, G.M.; He, X.; Pan, C.; Benavidez, S.D.; Cen, L.; Rozengurt, N.; Shi, W.; Cheng, G. Influenza Virus Affects Intestinal Microbiota and Secondary Salmonella Infection in the Gut through Type I Interferons. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005572. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Groves, H.T.; Cuthbertson, L.; James, P.; Moffatt, M.F.; Cox, M.J.; Tregoning, J.S. Respiratory Disease following Viral Lung Infection Alters the Murine Gut Microbiota. Front. Immunol. 2018, 9, 182. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Wang, J.; Li, F.; Wei, H.; Lian, Z.X.; Sun, R.; Tian, Z. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiota-mediated Th17 cell-dependent inflammation. J. Exp. Med. 2014, 211, 2397–2410. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Yildiz, S.; Mazel-Sanchez, B.; Kandasamy, M.; Manicassamy, B.; Schmolke, M. Influenza A virus infection impacts systemic microbiota dynamics and causes quantitative enteric dysbiosis. Microbiome 2018, 6, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Zhang, Q.; Hu, J.; Feng, J.W.; Hu, X.T.; Wang, T.; Gong, W.X.; Huang, K.; Guo, Y.X.; Zou, Z.; Lin, X.; et al. Influenza infection elicits an expansion of gut population of endogenous Bifidobacterium animalis which protects mice against infection. Genome. Biol. 2020, 21, 99. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Harding, J.N.; Siefker, D.; Vu, L.; You, D.; DeVincenzo, J.; Pierre, J.F.; Cormier, S.A. Altered gut microbiota in infants is associated with respiratory syncytial virus disease severity. BMC Microbiol. 2020, 20, 140. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Xiao, F.; Tang, M.; Zheng, X.; Liu, Y.; Li, X.; Shan, H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020, 158, 1831–1833.e3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Lamers, M.M.; Beumer, J.; van der Vaart, J.; Knoops, K.; Puschhof, J.; Breugem, T.I.; Ravelli, R.B.G.; van Schayck, J.P.; Mykytyn, A.Z.; Duimel, H.Q.; et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science 2020, 369, 50–54. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Young, R.P.; Hopkins, R.J.; Hanson, C. Connecting Dietary Fiber Directly with Good Lung Health. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016, 13, 1869–1870. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Young, R.P.; Hopkins, R.J.; Marsland, B. The Gut-Liver-Lung Axis. Modulation of the Innate Immune Response and Its Possible Role in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2016, 54, 161–169. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Hanson, C.; Lyden, E.; Rennard, S.; Mannino, D.M.; Rutten, E.P.; Hopkins, R.; Young, R. The Relationship between Dietary Fiber Intake and Lung Function in the National Health and Nutrition Examination Surveys. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016, 13, 643–650. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Wypych, T.P.; Marsland, B.J.; Ubags, N.D.J. The Impact of Diet on Immunity and Respiratory Diseases. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017, 14, S339–S347. [Google Scholar] [CrossRef]
134. De Filippo, C.; Cavalieri, D.; Di Paola, M.; Ramazzotti, M.; Poullet, J.B.; Massart, S.; Collini, S.; Pieraccini, G.; Lionetti, P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 14691–14696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Root, M.M.; Houser, S.M.; Anderson, J.J.; Dawson, H.R. Healthy Eating Index 2005 and selected macronutrients are correlated with improved lung function in humans. Nutr. Res. 2014, 34, 277–284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Chuang, S.C.; Norat, T.; Murphy, N.; Olsen, A.; Tjonneland, A.; Overvad, K.; Boutron-Ruault, M.C.; Perquier, F.; Dartois, L.; Kaaks, R.; et al. Fiber intake and total and cause-specific mortality in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort. Am. J. Clin. Nutr. 2012, 96, 164–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Park, Y.; Subar, A.F.; Hollenbeck, A.; Schatzkin, A. Dietary fiber intake and mortality in the NIH-AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2011, 171, 1061–1068. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; Gonzalez, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Brown, A.J.; Goldsworthy, S.M.; Barnes, A.A.; Eilert, M.M.; Tcheang, L.; Daniels, D.; Muir, A.I.; Wigglesworth, M.J.; Kinghorn, I.; Fraser, N.J.; et al. The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J. Biol. Chem. 2003, 278, 11312–11319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Le Poul, E.; Loison, C.; Struyf, S.; Springael, J.Y.; Lannoy, V.; Decobecq, M.E.; Brezillon, S.; Dupriez, V.; Vassart, G.; Van Damme, J.; et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25481–25489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Taggart, A.K.; Kero, J.; Gan, X.; Cai, T.Q.; Cheng, K.; Ippolito, M.; Ren, N.; Kaplan, R.; Wu, K.; Wu, T.J.; et al. (D)-beta-Hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMA-G. J. Biol. Chem. 2005, 280, 26649–26652. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly, Y.M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; deRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Riviere, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microbiol. 2016, 7, 979. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017, 19, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Derrien, M.; Vaughan, E.E.; Plugge, C.M.; de Vos, W.M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004, 54, 1469–1476. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Louis, P.; Flint, H.J. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol. Lett. 2009, 294, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Berthon, B.S.; Macdonald-Wicks, L.K.; Gibson, P.G.; Wood, L.G. Investigation of the association between dietary intake, disease severity and airway inflammation in asthma. Respirology 2013, 18, 447–454. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Halnes, I.; Baines, K.J.; Berthon, B.S.; MacDonald-Wicks, L.K.; Gibson, P.G.; Wood, L.G. Soluble Fibre Meal Challenge Reduces Airway Inflammation and Expression of GPR43 and GPR41 in Asthma. Nutrients 2017, 9, 57. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Kan, H.; Stevens, J.; Heiss, G.; Rose, K.M.; London, S.J. Dietary fiber, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease in the atherosclerosis risk in communities study. Am. J. Epidemiol. 2008, 167, 570–578. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Varraso, R.; Willett, W.C.; Camargo, C.A., Jr. Prospective study of dietary fiber and risk of chronic obstructive pulmonary disease among US women and men. Am. J. Epidemiol. 2010, 171, 776–784. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Jang, Y.O.; Kim, O.H.; Kim, S.J.; Lee, S.H.; Yun, S.; Lim, S.E.; Yoo, H.J.; Shin, Y.; Lee, S.W. High-fiber diets attenuate emphysema development via modulation of gut microbiota and metabolism. Sci. Rep. 2021, 11, 7008. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Szmidt, M.K.; Kaluza, J.; Harris, H.R.; Linden, A.; Wolk, A. Long-term dietary fiber intake and risk of chronic obstructive pulmonary disease: A prospective cohort study of women. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 1869–1879. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Kaluza, J.; Harris, H.; Wallin, A.; Linden, A.; Wolk, A. Dietary Fiber Intake and Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Prospective Cohort Study of Men. Epidemiology 2018, 29, 254–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Moriyama, M.; Ichinohe, T. High ambient temperature dampens adaptive immune responses to influenza A virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 3118–3125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Chakraborty, K.; Raundhal, M.; Chen, B.B.; Morse, C.; Tyurina, Y.Y.; Khare, A.; Oriss, T.B.; Huff, R.; Lee, J.S.; St Croix, C.M.; et al. The mito-DAMP cardiolipin blocks IL-10 production causing persistent inflammation during bacterial pneumonia. Nat. Commun. 2017, 8, 13944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Galvao, I.; Tavares, L.P.; Correa, R.O.; Fachi, J.L.; Rocha, V.M.; Rungue, M.; Garcia, C.C.; Cassali, G.; Ferreira, C.M.; Martins, F.S.; et al. The Metabolic Sensor GPR43 Receptor Plays a Role in the Control of Klebsiella pneumoniae Infection in the Lung. Front. Immunol. 2018, 9, 142. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Fiber Metabolism in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04459156 (accessed on 19 January 2022).
160. The Effects of Prebiotics on Gut Bacterial Parameters, Immune Function & Exercise-Induced Airway Inflammation. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02872675 (accessed on 15 February 2022).
161. Machado, M.G.; Patente, T.A.; Rouille, Y.; Heumel, S.; Melo, E.M.; Deruyter, L.; Pourcet, B.; Sencio, V.; Teixeira, M.M.; Trottein, F. Acetate Improves the Killing of Streptococcus pneumoniae by Alveolar Macrophages via NLRP3 Inflammasome and Glycolysis-HIF-1alpha Axis. Front. Immunol. 2022, 13, 773261. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Tan, P.; Li, X.; Shen, J.; Feng, Q. Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease: An Update. Front. Pharmacol. 2020, 11, 574533. [Google Scholar] [CrossRef]
163. The Impact of Fecal Microbiota Transplantation as an Immunomodulation on the Risk Reduction of COVID-19 Disease Progression With Escalating Cytokine Storm and Inflammatory Parameters. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04824222 (accessed on 18 January 2022).
164. DeFilipp, Z.; Bloom, P.P.; Torres Soto, M.; Mansour, M.K.; Sater, M.R.A.; Huntley, M.H.; Turbett, S.; Chung, R.T.; Chen, Y.B.; Hohmann, E.L. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2043–2050. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
166. Freedman, S.B.; Schnadower, D.; Tarr, P.I. The Probiotic Conundrum: Regulatory Confusion, Conflicting Studies, and Safety Concerns. JAMA 2020, 323, 823–824. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Clarke, T.C.; Black, L.I.; Stussman, B.J.; Barnes, P.M.; Nahin, R.L. Trends in the use of complementary health approaches among adults: United States, 2002–2012. Natl. Health Stat. Rep. 2015, 79, 1–16. [Google Scholar]
168. Azad, M.A.K.; Sarker, M.; Li, T.; Yin, J. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: An Overview. Biomed. Res. Int. 2018, 2018, 9478630. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Lynch, S.V.; Boushey, H.A. The microbiome and development of allergic disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2016, 16, 165–171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
170. Feleszko, W.; Jaworska, J.; Rha, R.D.; Steinhausen, S.; Avagyan, A.; Jaudszus, A.; Ahrens, B.; Groneberg, D.A.; Wahn, U.; Hamelmann, E. Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy 2007, 37, 498–505. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Forsythe, P.; Inman, M.D.; Bienenstock, J. Oral treatment with live Lactobacillus reuteri inhibits the allergic airway response in mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 175, 561–569. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Hougee, S.; Vriesema, A.J.; Wijering, S.C.; Knippels, L.M.; Folkerts, G.; Nijkamp, F.P.; Knol, J.; Garssen, J. Oral treatment with probiotics reduces allergic symptoms in ovalbumin-sensitized mice: A bacterial strain comparative study. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 151, 107–117. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Fujimura, K.E.; Demoor, T.; Rauch, M.; Faruqi, A.A.; Jang, S.; Johnson, C.C.; Boushey, H.A.; Zoratti, E.; Ownby, D.; Lukacs, N.W.; et al. House dust exposure mediates gut microbiome Lactobacillus enrichment and airway immune defense against allergens and virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 805–810. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Wu, C.T.; Chen, P.J.; Lee, Y.T.; Ko, J.L.; Lue, K.H. Effects of immunomodulatory supplementation with Lactobacillus rhamnosus on airway inflammation in a mouse asthma model. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2016, 49, 625–635. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Zhang, B.; An, J.; Shimada, T.; Liu, S.; Maeyama, K. Oral administration of Enterococcus faecalis FK-23 suppresses Th17 cell development and attenuates allergic airway responses in mice. Int. J. Mol. Med. 2012, 30, 248–254. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Carvalho, J.L.; Miranda, M.; Fialho, A.K.; Castro-Faria-Neto, H.; Anatriello, E.; Keller, A.C.; Aimbire, F. Oral feeding with probiotic Lactobacillus rhamnosus attenuates cigarette smoke-induced COPD in C57Bl/6 mice: Relevance to inflammatory markers in human bronchial epithelial cells. PLoS ONE 2020, 15, e0225560. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Lai, H.C.; Lin, T.L.; Chen, T.W.; Kuo, Y.L.; Chang, C.J.; Wu, T.R.; Shu, C.C.; Tsai, Y.H.; Swift, S.; Lu, C.C. Gut microbiota modulates COPD pathogenesis: Role of anti-inflammatory Parabacteroides goldsteinii lipopolysaccharide. Gut 2021, 71, 209–321. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Zelaya, H.; Alvarez, S.; Kitazawa, H.; Villena, J. Respiratory Antiviral Immunity and Immunobiotics: Beneficial Effects on Inflammation-Coagulation Interaction during Influenza Virus Infection. Front. Immunol. 2016, 7, 633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Fonseca, W.; Lucey, K.; Jang, S.; Fujimura, K.E.; Rasky, A.; Ting, H.A.; Petersen, J.; Johnson, C.C.; Boushey, H.A.; Zoratti, E.; et al. Lactobacillus johnsonii supplementation attenuates respiratory viral infection via metabolic reprogramming and immune cell modulation. Mucosal. Immunol. 2017, 10, 1569–1580. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Rice, T.A.; Brenner, T.A.; Percopo, C.M.; Ma, M.; Keicher, J.D.; Domachowske, J.B.; Rosenberg, H.F. Signaling via pattern recognition receptors NOD2 and TLR2 contributes to immunomodulatory control of lethal pneumovirus infection. Antiviral. Res. 2016, 132, 131–140. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Alvarez, S.; Herrero, C.; Bru, E.; Perdigon, G. Effect of Lactobacillus casei and yogurt administration on prevention of Pseudomonas aeruginosa infection in young mice. J. Food Prot. 2001, 64, 1768–1774. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Villena, J.; Oliveira, M.L.; Ferreira, P.C.; Salva, S.; Alvarez, S. Lactic acid bacteria in the prevention of pneumococcal respiratory infection: Future opportunities and challenges. Int. Immunopharmacol. 2011, 11, 1633–1645. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Vieira, A.T.; Rocha, V.M.; Tavares, L.; Garcia, C.C.; Teixeira, M.M.; Oliveira, S.C.; Cassali, G.D.; Gamba, C.; Martins, F.S.; Nicoli, J.R. Control of Klebsiella pneumoniae pulmonary infection and immunomodulation by oral treatment with the commensal probiotic Bifidobacterium longum 5(1A). Microbes. Infect. 2016, 18, 180–189. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Hao, Q.; Dong, B.R.; Wu, T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane. Database Syst. Rev. 2015, 7, CD006895. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Morrow, L.E.; Kollef, M.H.; Casale, T.B. Probiotic prophylaxis of ventilator-associated pneumonia: A blinded, randomized, controlled trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 1058–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
186. d’Ettorre, G.; Ceccarelli, G.; Marazzato, M.; Campagna, G.; Pinacchio, C.; Alessandri, F.; Ruberto, F.; Rossi, G.; Celani, L.; Scagnolari, C.; et al. Challenges in the Management of SARS-CoV2 Infection: The Role of Oral Bacteriotherapy as Complementary Therapeutic Strategy to Avoid the Progression of COVID-19. Front. Med. 2020, 7, 389. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Dashiff, A.; Junka, R.A.; Libera, M.; Kadouri, D.E. Predation of human pathogens by the predatory bacteria Micavibrio aeruginosavorus and Bdellovibrio bacteriovorus. J. Appl. Microbiol. 2011, 110, 431–444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Sun, Y.; Ye, J.; Hou, Y.; Chen, H.; Cao, J.; Zhou, T. Predation Efficacy of Bdellovibrio bacteriovorus on Multidrug-Resistant Clinical Pathogens and Their Corresponding Biofilms. Jpn. J. Infect. Dis. 2017, 70, 485–489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
189. Kadouri, D.E.; To, K.; Shanks, R.M.; Doi, Y. Predatory bacteria: A potential ally against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. PLoS ONE 2013, 8, e63397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
190. Iebba, V.; Totino, V.; Santangelo, F.; Gagliardi, A.; Ciotoli, L.; Virga, A.; Ambrosi, C.; Pompili, M.; De Biase, R.V.; Selan, L.; et al. Bdellovibrio bacteriovorus directly attacks Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus Cystic fibrosis isolates. Front. Microbiol. 2014, 5, 280. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Shatzkes, K.; Singleton, E.; Tang, C.; Zuena, M.; Shukla, S.; Gupta, S.; Dharani, S.; Rinaggio, J.; Kadouri, D.E.; Connell, N.D. Examining the efficacy of intravenous administration of predatory bacteria in rats. Sci. Rep. 2017, 7, 1864. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Shatzkes, K.; Chae, R.; Tang, C.; Ramirez, G.C.; Mukherjee, S.; Tsenova, L.; Connell, N.D.; Kadouri, D.E. Examining the safety of respiratory and intravenous inoculation of Bdellovibrio bacteriovorus and Micavibrio aeruginosavorus in a mouse model. Sci. Rep. 2015, 5, 12899. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Shatzkes, K.; Singleton, E.; Tang, C.; Zuena, M.; Shukla, S.; Gupta, S.; Dharani, S.; Onyile, O.; Rinaggio, J.; Connell, N.D.; et al. Predatory Bacteria Attenuate Klebsiella pneumoniae Burden in Rat Lungs. mBio 2016, 7, e01847-16. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Schwudke, D.; Linscheid, M.; Strauch, E.; Appel, B.; Zahringer, U.; Moll, H.; Muller, M.; Brecker, L.; Gronow, S.; Lindner, B. The obligate predatory Bdellovibrio bacteriovorus possesses a neutral lipid A containing alpha-D-Mannoses that replace phosphate residues: Similarities and differences between the lipid As and the lipopolysaccharides of the wild type strain B. bacteriovorus HD100 and its host-independent derivative HI100. J. Biol. Chem. 2003, 278, 27502–27512. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Dwidar, M.; Monnappa, A.K.; Mitchell, R.J. The dual probiotic and antibiotic nature of Bdellovibrio bacteriovorus. BMB Rep. 2012, 45, 71–78. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Iebba, V.; Santangelo, F.; Totino, V.; Nicoletti, M.; Gagliardi, A.; De Biase, R.V.; Cucchiara, S.; Nencioni, L.; Conte, M.P.; Schippa, S. Higher prevalence and abundance of Bdellovibrio bacteriovorus in the human gut of healthy subjects. PLoS ONE 2013, 8, e61608. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Salminen, S.; Collado, M.C.; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, E.M.M.; Sanders, M.E.; Shamir, R.; Swann, J.R.; Szajewska, H.; et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [Google Scholar] [CrossRef]
198. Braido, F.; Melioli, G.; Candoli, P.; Cavalot, A.; Di Gioacchino, M.; Ferrero, V.; Incorvaia, C.; Mereu, C.; Ridolo, E.; Rolla, G.; et al. The bacterial lysate Lantigen B reduces the number of acute episodes in patients with recurrent infections of the respiratory tract: The results of a double blind, placebo controlled, multicenter clinical trial. Immunol. Lett. 2014, 162, 185–193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
199. Braido, F.; Melioli, G.; Cazzola, M.; Fabbri, L.; Blasi, F.; Moretta, L.; Canonica, G.W.; Group, A.S. Sub-lingual administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate (PMBL) in patients with moderate, severe, or very severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) according to the GOLD spirometric classification: A multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase IV study (AIACE study: Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation). Pulm. Pharmacol. Ther. 2015, 33, 75–80. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Braido, F.; Tarantini, F.; Ghiglione, V.; Melioli, G.; Canonica, G.W. Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2007, 2, 335–345. [Google Scholar] [PubMed]
201. Cazzola, M.; Anapurapu, S.; Page, C.P. Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: A meta-analysis. Pulm. Pharmacol. Ther. 2012, 25, 62–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Cazzola, M.; Noschese, P.; Di Perna, F. Value of adding a polyvalent mechanical bacterial lysate to therapy of COPD patients under regular treatment with salmeterol/fluticasone. Ther. Adv. Respir. Dis. 2009, 3, 59–63. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Kearney, S.C.; Dziekiewicz, M.; Feleszko, W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann. Allergy Asthma. Immunol. 2015, 114, 364–369. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Czaplewski, L.; Bax, R.; Clokie, M.; Dawson, M.; Fairhead, H.; Fischetti, V.A.; Foster, S.; Gilmore, B.F.; Hancock, R.E.; Harper, D.; et al. Alternatives to antibiotics-a pipeline portfolio review. Lancet Infect. Dis. 2016, 16, 239–251. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Jones-Nelson, O.; Tovchigrechko, A.; Glover, M.S.; Fernandes, F.; Rangaswamy, U.; Liu, H.; Tabor, D.E.; Boyd, J.; Warrener, P.; Martinez, J.; et al. Antibacterial Monoclonal Antibodies Do Not Disrupt the Intestinal Microbiome or Its Function. Antimicrob. Agents. Chemother. 2020, 64, e02347-19. [Google Scholar] [CrossRef]
206. DiGiandomenico, A.; Keller, A.E.; Gao, C.; Rainey, G.J.; Warrener, P.; Camara, M.M.; Bonnell, J.; Fleming, R.; Bezabeh, B.; Dimasi, N.; et al. A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 262ra155. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Yu, X.Q.; Robbie, G.J.; Wu, Y.; Esser, M.T.; Jensen, K.; Schwartz, H.I.; Bellamy, T.; Hernandez-Illas, M.; Jafri, H.S. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI4893, an Investigational, Extended-Half-Life, Anti-Staphylococcus aureus Alpha-Toxin Human Monoclonal Antibody, in Healthy Adults. Antimicrob. Agents. Chemother. 2017, 61, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Zurawski, D.V.; McLendon, M.K. Monoclonal Antibodies as an Antibacterial Approach Against Bacterial Pathogens. Antibiotics 2020, 9, 155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
209. Robbie, G.J.; Criste, R.; Dall’acqua, W.F.; Jensen, K.; Patel, N.K.; Losonsky, G.A.; Griffin, M.P. A novel investigational Fc-modified humanized monoclonal antibody, motavizumab-YTE, has an extended half-life in healthy adults. Antimicrob. Agents. Chemother. 2013, 57, 6147–6153. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Wilcox, M.H.; Gerding, D.N.; Poxton, I.R.; Kelly, C.; Nathan, R.; Birch, T.; Cornely, O.A.; Rahav, G.; Bouza, E.; Lee, C.; et al. Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 305–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
211. Theuretzbacher, U.; Outterson, K.; Engel, A.; Karlen, A. The global preclinical antibacterial pipeline. Nat. Rev. Microbiol. 2020, 18, 275–285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
212. Jones, R.N. Microbial etiologies of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia. Clin. Infect. Dis. 2010, 51 (Suppl. 1), S81–S87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
213. Koulenti, D.; Tsigou, E.; Rello, J. Nosocomial pneumonia in 27 ICUs in Europe: Perspectives from the EU-VAP/CAP study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017, 36, 1999–2006. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
214. Kollef, M.H.; Chastre, J.; Fagon, J.Y.; Francois, B.; Niederman, M.S.; Rello, J.; Torres, A.; Vincent, J.L.; Wunderink, R.G.; Go, K.W.; et al. Global prospective epidemiologic and surveillance study of ventilator-associated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Crit. Care Med. 2014, 42, 2178–2187. [Google Scholar] [CrossRef]
215. Paling, F.P.; Hazard, D.; Bonten, M.J.M.; Goossens, H.; Jafri, H.S.; Malhotra-Kumar, S.; Sifakis, F.; Weber, S.; Kluytmans, J.; for the ASPIRE-ICU Study Team. Association of Staphylococcus aureus Colonization and Pneumonia in the Intensive Care Unit. JAMA Netw. Open. 2020, 3, e2012741. [Google Scholar] [CrossRef]
216. Bonten, M.J.; Kollef, M.H.; Hall, J.B. Risk factors for ventilator-associated pneumonia: From epidemiology to patient management. Clin. Infect. Dis. 2004, 38, 1141–1149. [Google Scholar] [CrossRef]
217. DiGiandomenico, A.; Sellman, B.R. Antibacterial monoclonal antibodies: The next generation? Curr. Opin. Microbiol. 2015, 27, 78–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
218. Tabor, D.E.; Oganesyan, V.; Keller, A.E.; Yu, L.; McLaughlin, R.E.; Song, E.; Warrener, P.; Rosenthal, K.; Esser, M.; Qi, Y.; et al. Pseudomonas aeruginosa PcrV and Psl, the Molecular Targets of Bispecific Antibody MEDI3902, Are Conserved Among Diverse Global Clinical Isolates. J. Infect. Dis. 2018, 218, 1983–1994. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Thanabalasuriar, A.; Surewaard, B.G.; Willson, M.E.; Neupane, A.S.; Stover, C.K.; Warrener, P.; Wilson, G.; Keller, A.E.; Sellman, B.R.; DiGiandomenico, A.; et al. Bispecific antibody targets multiple Pseudomonas aeruginosa evasion mechanisms in the lung vasculature. J. Clin. Investig. 2017, 127, 2249–2261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
220. Le, H.N.; Quetz, J.S.; Tran, V.G.; Le, V.T.M.; Aguiar-Alves, F.; Pinheiro, M.G.; Cheng, L.; Yu, L.; Sellman, B.R.; Stover, C.K.; et al. MEDI3902 Correlates of Protection against Severe Pseudomonas aeruginosa Pneumonia in a Rabbit Acute Pneumonia Model. Antimicrob. Agents. Chemother. 2018, 62, e02565-17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
221. Le, H.N.; Tran, V.G.; Vu, T.T.T.; Gras, E.; Le, V.T.M.; Pinheiro, M.G.; Aguiar-Alves, F.; Schneider-Smith, E.; Carter, H.C.; Sellman, B.R.; et al. Treatment Efficacy of MEDI3902 in Pseudomonas aeruginosa Bloodstream Infection and Acute Pneumonia Rabbit Models. Antimicrob. Agents. Chemother. 2019, 63, e22710-19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
222. Aguiar-Alves, F.; Le, H.N.; Tran, V.G.; Gras, E.; Vu, T.; Dong, O.; Quetz, J.S.; Cheng, L.I.; Yu, L.; Sellman, B.R.; et al. Anti-virulence Bispecific Monoclonal Antibody Mediated Protection Against Pseudomonas aeruginosa Ventilator-Associated Pneumonia in a Rabbit Model. Antimicrob. Agents. Chemother. 2021, 66, e02022-21. [Google Scholar] [CrossRef]
223. Chastre, J.; François, B.; Bourgeois, M.; Komnos, A.; Ferrer, R.; Rahav, G.; De Schryver, N.; Lepape, A.; Koksal, I.; Luyt, C.-E.; et al. Efficacy, Pharmacokinetics (PK), and Safety Profile of MEDI3902, an Anti-Pseudomonas aeruginosa Bispecific Human Monoclonal Antibody in Mechanically Ventilated Intensive Care Unit Patients; Results of the Phase 2 EVADE Study Conducted by the Public-Private COMBACTE-MAGNET Consortium in the Innovative Medicines Initiative (IMI) Program. Open. Forum. Infect. Dis. 2020, 7, S377–S378. [Google Scholar] [CrossRef]
224. Lu, Q.; Eggimann, P.; Luyt, C.E.; Wolff, M.; Tamm, M.; Francois, B.; Mercier, E.; Garbino, J.; Laterre, P.F.; Koch, H.; et al. Pseudomonas aeruginosa serotypes in nosocomial pneumonia: Prevalence and clinical outcomes. Crit. Care. 2014, 18, R17. [Google Scholar] [CrossRef]
225. Horn, M.P.; Zuercher, A.W.; Imboden, M.A.; Rudolf, M.P.; Lazar, H.; Wu, H.; Hoiby, N.; Fas, S.C.; Lang, A.B. Preclinical in vitro and in vivo characterization of the fully human monoclonal IgM antibody KBPA101 specific for Pseudomonas aeruginosa serotype IATS-O11. Antimicrob. Agents. Chemother. 2010, 54, 2338–2344. [Google Scholar] [CrossRef]
226. Secher, T.; Fauconnier, L.; Szade, A.; Rutschi, O.; Fas, S.C.; Ryffel, B.; Rudolf, M.P. Anti-Pseudomonas aeruginosa serotype O11 LPS immunoglobulin M monoclonal antibody panobacumab (KBPA101) confers protection in a murine model of acute lung infection. J. Antimicrob. Chemother. 2011, 66, 1100–1109. [Google Scholar] [CrossRef]
227. Que, Y.A.; Lazar, H.; Wolff, M.; Francois, B.; Laterre, P.F.; Mercier, E.; Garbino, J.; Pagani, J.L.; Revelly, J.P.; Mus, E.; et al. Assessment of panobacumab as adjunctive immunotherapy for the treatment of nosocomial Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014, 33, 1861–1867. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
228. Tabor, D.E.; Yu, L.; Mok, H.; Tkaczyk, C.; Sellman, B.R.; Wu, Y.; Oganesyan, V.; Slidel, T.; Jafri, H.; McCarthy, M.; et al. Staphylococcus aureus Alpha-Toxin Is Conserved among Diverse Hospital Respiratory Isolates Collected from a Global Surveillance Study and Is Neutralized by Monoclonal Antibody MEDI4893. Antimicrob. Agents. Chemother. 2016, 60, 5312–5321. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
229. Hua, L.; Hilliard, J.J.; Shi, Y.; Tkaczyk, C.; Cheng, L.I.; Yu, X.; Datta, V.; Ren, S.; Feng, H.; Zinsou, R.; et al. Assessment of an anti-alpha-toxin monoclonal antibody for prevention and treatment of Staphylococcus aureus-induced pneumonia. Antimicrob. Agents. Chemother. 2014, 58, 1108–1117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
230. Oganesyan, V.; Peng, L.; Damschroder, M.M.; Cheng, L.; Sadowska, A.; Tkaczyk, C.; Sellman, B.R.; Wu, H.; Dall’Acqua, W.F. Mechanisms of neutralization of a human anti-alpha-toxin antibody. J. Biol. Chem. 2014, 289, 29874–29880. [Google Scholar] [CrossRef]
231. Francois, B.; Jafri, H.S.; Chastre, J.; Sanchez-Garcia, M.; Eggimann, P.; Dequin, P.F.; Huberlant, V.; Vina Soria, L.; Boulain, T.; Bretonniere, C.; et al. Efficacy and safety of suvratoxumab for prevention of Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia (SAATELLITE): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 2 pilot trial. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 1313–1323. [Google Scholar] [CrossRef]
232. Kollef, M.H.; Betthauser, K.D. Monoclonal antibodies as antibacterial therapies: Thinking outside of the box. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 1201–1202. [Google Scholar] [CrossRef]
233. Adjunctive Therapy to Antibiotics in the Treatment of S. Aureus Ventilator-Associated Pneumonia With AR-301. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03816956 (accessed on 11 January 2022).
234. Lin, D.M.; Koskella, B.; Lin, H.C. Phage therapy: An alternative to antibiotics in the age of multi-drug resistance. World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. 2017, 8, 162–173. [Google Scholar] [CrossRef]
235. Sulakvelidze, A.; Alavidze, Z.; Morris, J.G., Jr. Bacteriophage therapy. Antimicrob. Agents. Chemother. 2001, 45, 649–659. [Google Scholar] [CrossRef]
236. Chan, B.K.; Sistrom, M.; Wertz, J.E.; Kortright, K.E.; Narayan, D.; Turner, P.E. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci. Rep. 2016, 6, 26717. [Google Scholar] [CrossRef]
237. Debarbieux, L.; Leduc, D.; Maura, D.; Morello, E.; Criscuolo, A.; Grossi, O.; Balloy, V.; Touqui, L. Bacteriophages can treat and prevent Pseudomonas aeruginosa lung infections. J. Infect. Dis. 2010, 201, 1096–1104. [Google Scholar] [CrossRef]
238. Pabary, R.; Singh, C.; Morales, S.; Bush, A.; Alshafi, K.; Bilton, D.; Alton, E.W.; Smithyman, A.; Davies, J.C. Antipseudomonal Bacteriophage Reduces Infective Burden and Inflammatory Response in Murine Lung. Antimicrob. Agents. Chemother. 2016, 60, 744–751. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
239. Roach, D.R.; Leung, C.Y.; Henry, M.; Morello, E.; Singh, D.; Di Santo, J.P.; Weitz, J.S.; Debarbieux, L. Synergy between the Host Immune System and Bacteriophage Is Essential for Successful Phage Therapy against an Acute Respiratory Pathogen. Cell Host. Microbe. 2017, 22, 38–47.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
240. Forti, F.; Roach, D.R.; Cafora, M.; Pasini, M.E.; Horner, D.S.; Fiscarelli, E.V.; Rossitto, M.; Cariani, L.; Briani, F.; Debarbieux, L.; et al. Design of a Broad-Range Bacteriophage Cocktail That Reduces Pseudomonas aeruginosa Biofilms and Treats Acute Infections in Two Animal Models. Antimicrob. Agents. Chemother. 2018, 62, e02573-17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
241. Chegini, Z.; Khoshbayan, A.; Taati Moghadam, M.; Farahani, I.; Jazireian, P.; Shariati, A. Bacteriophage therapy against Pseudomonas aeruginosa biofilms: A review. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2020, 19, 45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
242. Jeon, J.; Ryu, C.M.; Lee, J.Y.; Park, J.H.; Yong, D.; Lee, K. In Vivo Application of Bacteriophage as a Potential Therapeutic Agent To Control OXA-66-Like Carbapenemase-Producing Acinetobacter baumannii Strains Belonging to Sequence Type 357. Appl. Environ. Microbiol. 2016, 82, 4200–4208. [Google Scholar] [CrossRef]
243. Hua, Y.; Luo, T.; Yang, Y.; Dong, D.; Wang, R.; Wang, Y.; Xu, M.; Guo, X.; Hu, F.; He, P. Phage Therapy as a Promising New Treatment for Lung Infection Caused by Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii in Mice. Front. Microbiol. 2017, 8, 2659. [Google Scholar] [CrossRef]
244. Singla, S.; Harjai, K.; Katare, O.P.; Chhibber, S. Bacteriophage-loaded nanostructured lipid carrier: Improved pharmacokinetics mediates effective resolution of Klebsiella pneumoniae-induced lobar pneumonia. J. Infect. Dis. 2015, 212, 325–334. [Google Scholar] [CrossRef]
245. Dufour, N.; Debarbieux, L.; Fromentin, M.; Ricard, J.D. Treatment of Highly Virulent Extraintestinal Pathogenic Escherichia coli Pneumonia With Bacteriophages. Crit. Care Med. 2015, 43, e190–e198. [Google Scholar] [CrossRef]
246. Furfaro, L.L.; Payne, M.S.; Chang, B.J. Bacteriophage Therapy: Clinical Trials and Regulatory Hurdles. Front. Cell Infect. Microbiol. 2018, 8, 376. [Google Scholar] [CrossRef]
247. Law, N.; Logan, C.; Yung, G.; Furr, C.L.; Lehman, S.M.; Morales, S.; Rosas, F.; Gaidamaka, A.; Bilinsky, I.; Grint, P.; et al. Successful adjunctive use of bacteriophage therapy for treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection in a cystic fibrosis patient. Infection 2019, 47, 665–668. [Google Scholar] [CrossRef]
248. Maddocks, S.; Fabijan, A.P.; Ho, J.; Lin, R.C.Y.; Ben Zakour, N.L.; Dugan, C.; Kliman, I.; Branston, S.; Morales, S.; Iredell, J.R. Bacteriophage Therapy of Ventilator-associated Pneumonia and Empyema Caused by Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019, 200, 1179–1181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
249. Ph 1/2 Study Evaluating Safety and Tolerability of Inhaled AP-PA02 in Subjects with Chronic Pseudomonas Aeruginosa Lung Infections and Cystic Fibrosis. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04596319 (accessed on 10 January 2022).
250. Vazquez, R.; Garcia, E.; Garcia, P. Phage Lysins for Fighting Bacterial Respiratory Infections: A New Generation of Antimicrobials. Front. Immunol. 2018, 9, 2252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
251. Witzenrath, M.; Schmeck, B.; Doehn, J.M.; Tschernig, T.; Zahlten, J.; Loeffler, J.M.; Zemlin, M.; Muller, H.; Gutbier, B.; Schutte, H.; et al. Systemic use of the endolysin Cpl-1 rescues mice with fatal pneumococcal pneumonia. Crit. Care Med. 2009, 37, 642–649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
252. Raz, A.; Serrano, A.; Hernandez, A.; Euler, C.W.; Fischetti, V.A. Isolation of Phage Lysins That Effectively Kill Pseudomonas aeruginosa in Mouse Models of Lung and Skin Infection. Antimicrob. Agents. Chemother. 2019, 63, e00024-19. [Google Scholar] [CrossRef]
253. Antimicrobial Resistance, C. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: A systematic analysis. Lancet 2022, 399, 629–655. [Google Scholar] [CrossRef]
254. Zmora, N.; Zilberman-Schapira, G.; Suez, J.; Mor, U.; Dori-Bachash, M.; Bashiardes, S.; Kotler, E.; Zur, M.; Regev-Lehavi, D.; Brik, R.B.; et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell 2018, 174, 1388–1405.e21. [Google Scholar] [CrossRef]
255. Zhang, C.; Derrien, M.; Levenez, F.; Brazeilles, R.; Ballal, S.A.; Kim, J.; Degivry, M.C.; Quere, G.; Garault, P.; van Hylckama Vlieg, J.E.; et al. Ecological robustness of the gut microbiota in response to ingestion of transient food-borne microbes. ISME J. 2016, 10, 2235–2245. [Google Scholar] [CrossRef]
256. Senok, A.C.; Ismaeel, A.Y.; Botta, G.A. Probiotics: Facts and myths. Clin. Microbiol. Infect. 2005, 11, 958–966. [Google Scholar] [CrossRef]
257. Sierra, S.; Lara-Villoslada, F.; Sempere, L.; Olivares, M.; Boza, J.; Xaus, J. Intestinal and immunological effects of daily oral administration of Lactobacillus salivarius CECT5713 to healthy adults. Anaerobe 2010, 16, 195–200. [Google Scholar] [CrossRef]
258. Lahti, L.; Salonen, A.; Kekkonen, R.A.; Salojarvi, J.; Jalanka-Tuovinen, J.; Palva, A.; Oresic, M.; de Vos, W.M. Associations between the human intestinal microbiota, Lactobacillus rhamnosus GG and serum lipids indicated by integrated analysis of high-throughput profiling data. PeerJ 2013, 1, e32. [Google Scholar] [CrossRef]
259. Wang, C.; Nagata, S.; Asahara, T.; Yuki, N.; Matsuda, K.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. Intestinal Microbiota Profiles of Healthy Pre-School and School-Age Children and Effects of Probiotic Supplementation. Ann. Nutr. Metab. 2015, 67, 257–266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
260. Rochet, V.; Rigottier-Gois, L.; Sutren, M.; Krementscki, M.N.; Andrieux, C.; Furet, J.P.; Tailliez, P.; Levenez, F.; Mogenet, A.; Bresson, J.L.; et al. Effects of orally administered Lactobacillus casei DN-114 001 on the composition or activities of the dominant faecal microbiota in healthy humans. Br. J. Nutr. 2006, 95, 421–429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
261. Goossens, D.; Jonkers, D.; Russel, M.; Stobberingh, E.; Van Den Bogaard, A.; Stockbrügger, R. The effect of Lactobacillus plantarum 299v on the bacterial composition and metabolic activity in faeces of healthy volunteers: A placebo-controlled study on the onset and duration of effects. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 18, 495–505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!