Иммунорегуляторная роль пробиотических микроорганизмов при легочных заболеваниях

ИММУНОРЕГУЛЯТОРНАЯ РОЛЬ ПРОБИОТИЧЕСКИХ МИКРООРГАНИЗМОВ ПРИ ЛЕГОЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

В продолжение статьи от 2018 г. о применении пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей

Недавняя статья о применении пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей (по материалам Oxana Zolnikova et al. Application of probiotics for acute respiratory tract infections. Italian Journal of Medicine 2018; volume 12:32-38), опубликованная на нашем сайте, вызвала большой интерес читателей. В связи с этим мы решили добавить небольшой дополнительный материал по данной теме.

Несмотря на то, что ниже представлен материал статьи от 2011 года о перспективах пробиотикотерапии при заболеваниях легких, думается, что в свете событий, связанных с коронавирусом SARS-CoV-2, изложенная информация (в плане иммунотропной активности пробиотиков) будет весьма интересной, особенно с учетом данных о нарушении противовирусного иммунитета у больных COVID-19 на ранней стадии заболевания.

Цитотоксические лимфоциты, такие как цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs) и естественные киллерные клетки (NK), необходимы для контроля вирусной инфекции, а функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов коррелирует с прогрессированием заболевания [1]. Однако не было сообщено, становятся ли цитотоксические лимфоциты у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, функционально истощенными.

В своем недавнем исследовании [2], опубликованном 19 марта 2020 г. в Cellular & Molecular Immunology, ученые из Китая показали, что общее количество NK и CD8⁺ Т-клеток заметно снижалось у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. У пациентов COVID-19 функция NK и CD8⁺ Т-клеток была исчерпана с увеличением экспрессии NKG2A (рецептора, передающего ингибирующий сигнал, который подавляет активацию цитотоксических лимфоцитов). Важно отметить, что у пациентов, выздоравливающих после терапии, восстанавливалось количество NK и CD8⁺ Т-клеток со сниженной экспрессией NKG2A. Эти результаты свидетельствуют о том, что функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов связано с инфекцией SRAS-CoV-2. Таким образом, инфекция SARS-CoV-2 нарушает противовирусный иммунитет на ранней стадии заболевания.

Кратко о CD8⁺ Т-клетках (CD8-цитотоксических T-клетках)

Большинство цитотоксических Т-клеток экспрессируют Т-клеточные рецепторы (TCRs), которые могут распознавать определенный антиген. Антиген представляет собой молекулу, способную стимулировать иммунный ответ и часто производится вирусами. Антигены внутри клетки связываются с молекулами MHC класса I (прим. ред.: MHC – главный комплекс гистосовместимости) выводятся на поверхность клетки молекулой MHC класса I, где они могут быть распознаны Т-клеткой. Если TCR специфичен для этого антигена, он связывается с комплексом молекулы MHC класса I и антигена, и Т-клетка разрушает клетку.

Для того чтобы TCR связывался с молекулой MHC класса I, первая должна сопровождаться гликопротеином под названием CD8, который связывается с постоянной частью молекулы MHC класса I. Поэтому эти Т-клетки (цитотоксические Т-лимфоциты) называются CD8⁺ Т-клетками.

Активация цитотоксических Т-клеток зависит от нескольких одновременных взаимодействий между молекулами, экспрессируемыми на поверхности Т-клетки, и молекулами на поверхности антигенпрезентирующей клетки (АПК). Простая активация наивных CD8⁺ Т-клеток требует взаимодействия с профессиональными антигенпрезентирующими клетками, в основном со зрелыми дендритными клетками. 

При воздействии на инфицированные / дисфункциональные соматические клетки цитотоксические Т-лимфоциты высвобождают цитотоксины перфорин, гранзимы и гранулизин. Через действие перфорина гранзимы входят в цитоплазму клетки-мишени, и их функция сериновой протеазы запускает каскад каспаз, который представляет собой серию цистеиновых протеаз, которые в конечном итоге приводят к апоптозу (программируемой гибели клеток). Апоптоз индуцируется и другими способами.

О роли пробиотиков и кишечной микробиоты в регуляции врожденной и адаптивной иммунной системы

Хотя точный способ действия пробиотиков продолжает изучаться, вполне вероятно, что несколько механизмов работают вместе. Пробиотики выполняют микробиологическую функцию, препятствуя условно-патогенным микроорганизмам занимать функциональные ниши в микробном сообществе кишечника, блокируя эпителиальное прикрепление патогенных бактерий, подавляя их рост с продукцией молочной кислоты, пропионовой кислоты, уксусной кислоты, бактериоцинов и активных форм кислорода [3-6];  они также играют питательную роль, производя ряд витаминов, лактазу и полезные вещества [3-6]. Кроме того, они регулируют кишечный транзит и укрепляют кишечный барьер. Кроме того, пробиотики играют важную роль в регуляции как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, активируя макрофаги, NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, модулируя продукцию IgA, стимулируя toll-подобные рецепторы и модифицируя профиль экспрессии цитокинов [3-6]. Пробиотики воздействуют на иммунную систему и удаленные органы и ткани через различные пути и метаболиты. Например, большое значение для здоровья хозяина играют короткоцепочечные жирные кислоты. Например, французские ученые в своем недавнем исследовании [7] показали, что гриппозная инфекция дистанционно изменяет продукцию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) кишечной микробиотой, которая просто убивает активность альвеолярных макрофагов, что может привести к легочной пневмококковой суперинфекции. И здесь пробиотики могут сыграть важную роль по стимулированию продукции SCFAs, что было показано в ряде исследований. Но это лишь один из примеров. Действие пробиотиков на иммунитет намного обширнее, и в ниже представленной работе от 2011 года предложена лишь часть кишечно-легочной оси пробиотического действия. Большой плюс еще в том, что пробиотики влияют на иммунную систему и удаленные органы и ткани через различные пути, не требуя прямого воздействия. Поэтому укрепление иммунитета с помощью пробиотиков для защиты организма от инфекций более чем оправдано и рекомендовано в качестве наиболее мощного средства профилактики.

1. Zhang, C. et al. NKG2A is a NK cell exhaustion checkpoint for HCV persistence. Nat. Commun. 10, 1507 (2019).
2. Meijuan Zheng, Yong Gao, Gang Wang, Guobin Song, Siyu Liu, Dandan Sun, Yuanhong Xu and Zhigang Tian. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cellular & Molecular Immunology (2020)
3. Vandenplas Y, Huys G, Daube G. Probiotics: an update. J Pediatr (Rio J). 2015;91:6–21.
4. de Kivit S, Tobin MC, Forsyth CB, Keshavarzian A, Landay AL. Regulation of intestinal immune responses through TLR activation: implications for pro- and prebiotics. Front Immunol. 2014;5:60.
5. Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003;17:755–73.
6. Amara AA, Shibl A. Role of probiotics in health improvement, infection control and disease treatment and management. Saudi Pharm J. 2015;23:107–14.
7. Francois Trottein et al., Gut Dysbiosis during Influenza Contributes to Pulmonary Pneumococcal Superinfection through Altered Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Reports 30, 2934–2947 March 3, 2020

Резюме

Повышение осведомленности о роли кишечных комменсальных бактерий в развитии и модуляции иммунной системы привело к большому интересу к терапевтическому потенциалу пробиотиков и других стратегий на основе бактерий для ряда связанных с иммунитетом расстройств. Исследования на животных моделях выявили сильные иммуномодулирующие эффекты многих непатогенных бактерий и предоставили доказательства того, что кишечные микробы могут активировать общий иммунный ответ слизистой оболочки и, таким образом, влиять на участки, удаленные от кишечника, включая дыхательные пути. Респираторные эффекты пробиотиков на животных моделях включают ослабление аллергических реакций дыхательных путей и защиту от респираторных патогенов. Дендритные клетки, по-видимому, играют центральную роль в направлении полезного иммунного ответа на пробиотические бактерии и в трансляции микробных сигналов от врожденной к адаптивной иммунной системе, тогда как регуляторные Т-клетки становятся потенциально ключевыми эффекторами пробиотик-опосредованных реакций, особенно в снижении воспаления. Несмотря на прогресс в фундаментальных исследованиях, клинические испытания пробиотиков при аллергии / астме и респираторных инфекциях в лучшем случае сильно варьировали, что приводило к подрыву доверия к этой потенциальной терапевтической стратегии. Ясно, что многое еще предстоит узнать о детерминантах различных иммунных реакций, вызываемых различными бактериальными штаммами. Потребуется более глубокое знание взаимодействий между введенными пробиотиками и существующей микробиотой, а также понимание того, как диалог между микробами и врожденной иммунной системой преобразуется в полезные / защитные реакции, прежде, чем мы сможем достичь клинически эффективных бактериальных стратегий, которые поддерживают и укрепляют здоровье дыхательных путей. CHEST 2011; 139 (4): 901 – 908

Сокращения: DC = дендритная клетка; GALT = кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань; IDO = индоламин 2,3-диоксигеназа; IFN = интерферон; LAB = молочнокислые бактерии, пробиотики; NK = естественные киллерные клетки; OVA = овальбумин; Th = T хелпер; TLR = Toll-подобный рецептор; Treg = регуляторная Т-клетка

Введение

Непатогенные бактерии, которые способствуют благотворному влиянию на здоровье при приеме внутрь, были названы пробиотиками. Эти "полезные микробы" чаще всего являются видами лактобацилл или бифидобактерий; однако ряд молочнокислых бактерий и непатогенных кишечных палочек также были идентифицированы как имеющие преимущества для здоровья. Кроме того, хотя Продовольственная и сельскохозяйственная организация/Всемирная организация здравоохранения в настоящее время определяют пробиотики как живые микроорганизмы, которые при введении в соответствующей дозе дают пользу здоровью получателя, нежизнеспособные микробы также рассматриваются как пробиотики, поскольку в определенных обстоятельствах они проявляют благотворное воздействие, равное живым бактериям. Пребиотик - это термин, который дается пищевым добавкам, которые обычно не перевариваются и стимулируют рост и / или активность пробиотических бактерий, а препарат, содержащий как пребиотики, так и пробиотики, называется синбиотиком.

Значительное внимание было уделено роли пробиотиков в развитии ЖКТ, иммунной адаптации и ослаблении воспалительных заболеваний ЖКТ. Однако постоянно растет число свидетельств того, что перорально поставляемые пробиотики способны регулировать иммунные реакции за пределами желудочно-кишечного тракта, включая слизистую оболочку дыхательных путей. Ниже приводится краткое изложение наших современных знаний о потенциальных преимуществах и основных механизмах действия пробиотических бактерий в отношении дыхательных путей с акцентом на модуляцию аллергических реакций и защиту от инфекций.

Аллергия и Астма

Гипотеза о микрофлоре предполагает, что возмущения в микробиоте желудочно-кишечного тракта из-за использования антибиотиков и различий в питании в промышленно развитых странах нарушили нормальные микробиота-опосредованные механизмы иммунологической толерантности в слизистой оболочке, что привело к увеличению числа аллергических заболеваний, включая астму.¹ Доказательство принципа было предоставлено на мышиных моделях, где введение антибиотиков вызывает изменение кишечной флоры, нарушение барьерной функции, снижение иммунных ответов T-хелпера (Th) 1 и усиление аллергических реакций дыхательных путей. Гипотеза дополнительно подтверждается эпидемиологическими данными из различных регионов мира, которые связывают вариации микробиоты желудочно-кишечного тракта, в частности сокращение лактобацилл и бифидобактерий, с повышенным уровнем аллергии и астмы.^3,4 Данные также свидетельствуют о том, что сбалансированная микробиота играет положительную роль в поддержании иммунологической толерантности слизистой оболочки в течение длительного времени после постнатального развития.⁵ Тот факт, что эта иммуномодуляция опосредуется безвредными комменсалами, привел к попыткам определить, может ли пробиотическое лечение быть полезным при аллергических расстройствах.

Полученные клинические испытания показали, что кормление матерей с препаратами Lactobacillus rhamnosus GG и Lactobacillus fermentum, в пренатальном и раннем постнатальном периоде может быть эффективным в лечении и профилактике ранних атопических заболеваний у детей.^6,7 Однако был также проведен ряд клинических исследований, в которых не было показано никакого влияния одних и тех же пробиотических штаммов на частоту или тяжесть аллергических заболеваний.⁸ Следует также отметить, что до настоящего времени не было проведено ни одного исследования детей с высоким риском развития аллергии, которое показало бы значительное благотворное влияние пробиотиков на заболеваемость астмой. Однако на животных моделях имеются данные, свидетельствующие о том, что пероральное введение некоторых препаратов может модулировать аллергические реакции в дыхательных путях.^9-12 Эти полезные эффекты специфичны для штамма, и на наблюдаемую эффективность, вероятно, также влияют протоколы сенсибилизации и стимуляции антигена, используемые в модели на животных. Дифференциальный ответ на LAB в моделях астмы дополнительно подчеркивается, по крайней мере, в одном исследовании, демонстрирующем усиление аллергического воспаления дыхательных путей после неонатальной обработки мышей с Lactobacillus casei.¹³ Хотя точный механизм(ы) антиаллергического действия этих бактерий остается неясным, было выделено несколько потенциальных компонентов этой реакции.

Астма - это воспалительное заболевание, опосредованное Т-лимфоцитами, и было высказано предположение, что в нем участвует общая иммунная система слизистой оболочки, причем активированные Т-лимфоциты мигрируют из одного участка слизистой оболочки в другой. В соответствии с этим благотворное действие пробиотических организмов, по-видимому, тесно связано с изменениями баланса Т-клеточных реакций, которые приводят к снижению активности Th2. В частности, из ряда модельных систем появляется все больше свидетельств того, что способность индуцировать регуляторные классы Т-клеток (Treg), которые ослабляют ответы как Th1, так и Th2, может быть критическим элементом в противовоспалительном действии многих пробиотических организмов.

Tregs: эффекторы противоаллергического ответа?

Разнообразные популяции Tregs играют важную роль в регуляции ответов Th2 на аллерген и поддержании функциональной толерантности. Tregs могут быть обнаружены в местах воспаления, и во многих ситуациях их способность мигрировать и оставаться в воспаленной ткани важна для их функции in vivo. В моделях астмы у грызунов CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ Tregs вводятся в легкие и дренируют лимфатические узлы и могут подавлять вызванную аллергеном эозинофилию дыхательных путей, гиперсекрецию слизистой и гиперреактивность [14,15].

Ослабление аллергического ответа дыхательных путей после перорального лечения мышей Lactobacillus reuteri связано со значительным увеличением доли функциональных CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ регуляторных клеток в селезенке и лимфатических узлах средостения.¹⁶ Действительно, CD4⁺ CD25⁺, переносимые от несенсибилизированных мышей, получавших L reuteri, могут ослаблять аллергическую реакцию дыхательных путей у животных, сенсибилизированных овальбумином (OVA). Было также показано, что L rhamnosus GG уменьшает аллергическую реакцию дыхательных путей у мышей с сопутствующим увеличением Foxp3⁺ Т-клеток, но только при введении бактерий в неонатальный период.^9,10 Это привело к предположению, что пробиотическое вмешательство может быть успешным в первую очередь на начальной стадии кишечной колонизации - временной точке, которая, как полагают, имеет решающее значение для созревания и баланса иммунной системы. Однако, как было описано ранее, очевидно, что некоторые лабораторные штаммы могут оказывать глубокое иммунорегуляторное и противоаллергическое действие при введении взрослым мышам. Интересно, что Lyons et al. ¹⁷ продемонстрировали, что один конкретный штамм бифидобактерий индуцировал Tregs только при скармливании мышам в перинатальном периоде, в то время как другой штамм был способен индуцировать Tregs как у взрослых, так и у новорожденных мышей. Только этот второй штамм ослаблял аллергическую реакцию дыхательных путей у взрослых сенсибилизированных OVA мышей. Это говорит о том, что комбинация специфических для штамма бактерий характеристик и специфических для хозяина процессов, таких как иммунологическая зрелость, отбор слизистых лимфоидных антигенов и целостность кишечного барьера, может быть важной для индукции регуляторных ответов хозяина.

Пробиотики могут индуцировать регуляторный ответ, который не требует предварительного воздействия Tregs на определенный аллерген.¹⁶ После активации Tregs может подавлять эффекторные T-клетки антиген-неспецифическим способом, называемым «подавлением наблюдателя»¹⁸, а исследования переноса in vivo показывают, что Tregs может создать регуляторную среду, которая способствует прорастанию новых популяций Tregs с антигенными специфичностями, отличными от специфических особенностей исходной популяции.¹⁸ Таким образом, некоторые Пробиотики могут индуцировать Tregs в лимфоидной ткани, связанной с кишечником (GALT), которая может распространяться на дыхательные пути в ответ на иммунный вызов и воспаление (рис. 1). Это подтверждается тем фактом, что пероральное лечение L. reuteri приводит к увеличению Tregs в дренирующих лимфатических узлах легкого по сравнению с контрольными субъектами, получавшими носитель, только после заражения дыхательных путей у сенсибилизированных мышей.

Однако, несмотря на растущее число доказательств, подтверждающих связь между противовоспалительными эффектами LAB и способностью индуцировать Treg, причинно-следственная связь до сих пор четко не установлена. Считается, что Treg участвуют главным образом в разрешении установленного воспаления,¹⁴ и в то время как адоптивная передача Treg от мышей на корме LAB и зараженных гельминтами мышей может подавлять воспаление дыхательных путей,^15,16 необходимы дополнительные исследования для определения степени, в которой LAB-индукцированные Treg способствуют защите от аллергической реакции дыхательных путей.

Рисунок 1. Предложена кишечно-легочная ось пробиотического действия. Микробы в кишечнике отбираются DCs либо непосредственно из просвета, либо после транслокации через M-клетки в GALT. Комбинация сигналов от микробов приводит к фенотипическим изменениям в DCs и продукции Th1 типа и / или регуляторных медиаторов. IL-12 способствует активации Th1-клеток и продукции IFN-γ NK-клетками. Регуляторные цитокины, такие как IL-10, TGF-β, а также активация IDO и последующая продукция иммуноактивных KYNs способствуют Tregs и истощают Th2-клетки. После иммунного вызова в дыхательных путях клетки активируются в GALT и направляются в слизистую оболочку дыхательных путей, где они способствуют защитным и противовоспалительным реакциям.

AHR = гиперреактивность дыхательных путей; BALT = ассоциированная с бронхами лимфоидная ткань; DC = дендритная клетка; GALT = кишечник-ассоциированная лимфоидная ткань; IDO = индоламин 2,3 диоксигеназа; IFN = интерферон; Kyn = кинуренин; MLN = брыжеечный лимфатический узел; NK = естественная киллерная клетка; TGF = трансформирующий фактор роста; Th = Т-хелпер; Treg = регуляторная Т-клетка.

Дендритные клетки: ключевые трансляторы микробных сигналов

Привлекательная концепция заключается в том, что, контролируя созревание и функцию дендритных клеток (DCs), можно модулировать иммунные реакции слизистой оболочки. Учитывая, что DCs играют ключевую роль в раннем распознавании бактерий и могут индуцировать целый ряд подтипов Treg, вполне понятно, что существует большой интерес к взаимодействию между комменсальными организмами и DCs.

Следовательно, становится очевидным, что, хотя Tregs могут быть основными эффекторами иммунной регуляции, опосредованной пробиотиками, функциональные изменения в DCs после взаимодействия с бактериями имеют решающее значение для организации этих реакций. В частности, способность индуцировать продукцию IL-10 DCs, что предполагает регуляторный фенотип, по-видимому, является ключом к иммунорегуляторному действию многих пробиотиков.¹⁹ Недавно Kwon et al.²⁰ подтвердили, что регуляторные DCs, экспрессирующие высокие уровни IL-10, трансформирующий фактор роста-β, COX-2 и индоламиновую 2,3-диоксигеназу (IDO) приводят к образованию CD4⁺ Foxp3⁺ Tregs после введения мышам пробиотического препарата смешанного штамма. Фермент IDO является стадией, ограничивающей скорость превращения триптофана в иммуноактивные кинуренины. IDO, экспрессирующие DCs, способствуют образованию и поддержанию периферической толерантности за счет истощения аутореактивных Т-клеток и индукции Treg-ответов.²¹ Hayashi et al.²² наблюдали, что способность бактериальных ДНК-производных CpG-мотивов ослаблять аллергический ответ дыхательных путей зависела от повышенной активности IDO в легких, в то время как противовоспалительные эффекты L. reuteri в дыхательных путях OVA-сенсибилизированных и зараженных мышей ассоциируется с повышенной системной, но не локализованной в легких активностью IDO.¹¹ Важно отметить, что поддержание клинически невосприимчивого состояния после воздействия аэроаллергена у атопических лиц было связано с повышением активности IDO и продукции IL-10.²³ В целом представляется, что способность некоторых микробов стимулировать активность IDO, в дополнение к экспрессии IL-10 DCs, может иметь важное значение для формирования регуляторного иммунного ответа и установления толерантности.

Пробиотики и легочная инфекция

Рост резистентности к антибиотикам и потребность в новых и усовершенствованных стратегиях борьбы с инфекционными заболеваниями привели к изучению терапевтического потенциала комменсально индуцированной модуляции иммунного ответа слизистой оболочки. Следовательно, было обнаружено, что некоторые пробиотики действительно обладают защитными эффектами против бактериальных и вирусных инфекций в желудочно-кишечном тракте и дыхательной системе.²⁴ Введение пробиотиков было связано с более низкой частотой развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии,²⁵ уменьшением респираторных инфекций у здоровых и госпитализированных детей, ^26,27 и уменьшением продолжительности простудной инфекции.²⁸ Следует отметить, что помимо непосредственной причины заболеваемости и смертности имеются веские доказательства того, что респираторные инфекции, в частности вирусные инфекции, являются фактором, способствующим не только обострению астмы, но и развитию самого заболевания.²⁹ Действительно, было высказано предположение, что основное внимание потенциального благотворного воздействия пробиотиков при астме должно быть направлено на выявление организмов, способных снижать вирусные инфекции в раннем возрасте.³⁰

В исследованиях на мышах интраназальное введение пробиотиков защищает от респираторных патогенов.^31-33 Однако прямое воздействие пробиотического организма на слизистую оболочку дыхательных путей не требуется, и пробиотик может защитить хозяев от инфекции дыхательных путей за счет взаимодействия с GALT, такими как клетки патчей Пейера, и косвенного повышения респираторного иммунитета (Рис.1).³⁴ Защитные эффекты как интраназальных, так и пероральных пробиотиков обычно связаны с усилением регуляции активности естественных киллеров (NK) клеток и/или макрофагов в слизистой оболочке дыхательных путей.^32,33 NK-клетки являются основными компонентами неспецифического клеточно-опосредованного иммунитета хозяина, распознающего и помогающего контролировать широкий спектр патогенов, включая вирусы, бактерии и межклеточных паразитов.

NK-клетки активируются IL-12, который продуцируется антигенпрезентирующими клетками, такими как макрофаги, DCs и клетки Лангерганса. Здесь опять же данные показывают, что диалог между DCs и бактериями является ключевым для контроля иммунных эффектов пробиотиков за пределами желудочно-кишечного тракта. Koizumi et al.³⁵ продемонстрировали, что кормление мышей Lactobacillus pentosus значительно усиливает NK-активность клеток селезенки и индуцирует NK1.1-позитивные NK- и NK-T-клетки с образованием интерферона (IFN)-γ. Увеличение продукции IFN-γ не происходило в результате прямого действия L. pentosus на NK-клетки, но зависело от IL-12, продуцируемого CD11c⁺ DCs путем TLR-2- и/или TLR4-зависимого взаимодействия между DCs и пробиотиком. Пробиотические штаммы сильно различаются по своей способности индуцировать высокие уровни IL-12 в DCs человека и, следовательно, различаются в DC-зависимой продукции IFN-γ NK-клетками.³⁶

Альвеолярные макрофаги обеспечивают первую линию защиты от организмов, которые достигают нижних дыхательных путей. В дополнение к своей фагоцитарной функции альвеолярные макрофаги могут синтезировать и высвобождать различные белковые и липидные медиаторы при контакте с патогенами или патогенными веществами. Пробиотики хорошо охарактеризованы с точки зрения способности индуцировать выработку цитокинов после контакта с мононуклеарными фагоцитами.^37,38 Способность перорально вводимого L. casei дозозависимо усиливать фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов^39,40, вероятно, способствует ускорению восстановления врожденного иммунного ответа и улучшению результатов после респираторной инфекции Streptococcus pneumoniae у истощенных мышей ⁴¹ и у молодых мышей, инфицированных Pseudomonas aeruginosa.⁴⁰ Здесь опять же высказывается предположение, что стимуляция GALT приводит к общему усилению или примированию врожденного иммунного ответа в дыхательных путях. Однако недавно было показано, что штаммы Lactobacillus salivarius и L. fermentum усиливают как естественные, так и приобретенные иммунные ответы, о чем свидетельствует активация NK-клеток и экспансия Tregs,⁴² тогда как Bifidobacterium infantis может индуцировать Foxp3⁺ T-клетки, которые защищают мышей от инфекции Salmonella typhimurium.⁴³ Следовательно, вероятно, что обе ветви иммунной системы способствуют пробиотик-индуцированной защите от респираторных патогенов. Кроме того, ряд пробиотиков может продуцировать антибактериальные соединения, в том числе Lactobacillus plantarum⁴⁴, которые могут ингибировать индукцию факторов вирулентности и, следовательно, патогенность P. aerogenosa,⁴⁵ что позволяет предположить, что внутренние антибактериальные эффекты пробиотических микроорганизмов могут способствовать защите от респираторных патогенов, если вводить их непосредственно на место заражения.

Вероятно, что противовоспалительная эффективность пробиотика проистекает из комбинации сигнальных путей, активированных в результате специфического паттерна микробных лигандов, взаимодействующих с соответствующими рецепторами на клетках-хозяевах (рис. 2). Однако мало что известно о природе взаимодействий пробиотика с клеткой-хозяином или о том, как можно управлять этими взаимодействиями для получения более сильных регуляторных ответов. Факторы, которые следует учитывать, включают локализацию определенных бактерий в желудочно-кишечном тракте и штамм-специфические компоненты клеточной стенки и продуктов метаболизма.

Рисунок 2. Диалог дендритных клеток DCs с пробиотиками. Пробиотические бактерии могут взаимодействовать с DCs через различные поверхностные молекулы, которые действуют для передачи сигналов через рецепторы, связанные с микробно-молекулярной структурой (MAMP), такие как TLR, которые могут быть внеклеточными или связанными с эндосомами, такими как TLR-9, и лектинами, включая C-лектиновый рецептор DC-SIGN. Важные MAMPs включают в себя LTAs, PGNs, LPSs и ряд CPSs, включая PSA. В дополнение к компонентам клеточной поверхности, секретируемые продукты бактерий могут также влиять на DCs, включая AHLs, часть системы восприятия кворума грамотрицательных бактерий. Вероятно, что определенные комбинации сигналов, инициируемые этими взаимодействиями, определяют ответ DCs и, таким образом, иммунорегуляторную способность отдельных бактериальных штаммов.

+ve = грамположительные бактерии; −ve = грамотрицательные бактерии; AHL = ​​ацил-гомосерин-лактон; CPS = полисахарид, связанный с клеточной стенкой; DC-SIGN = Дендритная специфическая молекула межклеточной адгезии, 3-захватывающий Неинтегрин; LPS = липополисахарид; LTA = липотейхоевая кислота; PGN = пептидогликан; PSA = полисахарид А; TLR = Toll-подобный рецептор. См. Рисунок 1 для расширения другой аббревиатуры.

Выводы

По причинам, изложенным ранее, терапевтическая эффективность живых пробиотических штаммов может быть ограничена. Однако могут быть разработаны и альтернативные подходы. На сегодняшний день ряд компонентов микробной клеточной стенки, включая полисахариды⁵⁰ и липотейхоевые кислоты⁵¹, а также потенциальные секретируемые продукты⁵², были идентифицированы как имеющие решающее значение для иммунорегуляторных эффектов некоторых бактерий и / или для имитации эффекта целых организмов, включая способность ослаблять аллергическую реакцию дыхательных путей у мышей^22,53 (Рис.2). Такие исследования могут привести к разработке методов лечения, которые эффективно доставляют критические триггеры к врожденной иммунной системе таким образом, чтобы имитировать иммунорегуляторные эффекты целых пробиотических организмов, обходя некоторые специфические для штамма и хозяина факторы, которые могут препятствовать эффективности живых бактерий. Независимо от применяемого подхода ясно, что без выявления критических характеристик эффективных пробиотических штаммов или четкого понимания их механизма действия тестирование пробиотической терапии будет оставаться в высшей степени эмпирическим, и поэтому результаты клинических испытаний будут по-прежнему изменчивы и могут служить для запутывания истинного потенциала микробной терапии респираторных расстройств.

Грипп поражает десятки миллионов людей ежегодно и убивает десятки тысяч только в США. Особенно восприимчивы пожилые люди, которые имеют более слабую иммунную систему. Еще больше людей страдают от простудных заболеваний, хотя они обычно уходят через 7-10 дней, эти вирусные инфекции могут привести к вторичным бактериальным инфекциям, таким как пневмония. Лучший способ борьбы с этими болезнями - это в первую очередь их профилактика. Частое мытье рук и другие меры важны для профилактики, но они не идеальны. Многие люди остаются склонными к гриппу и простудам даже после того, как, казалось бы, «все делают правильно».

В поисках способа предотвращения этих инфекций ученые еще в 2008 году предложили использовать специфические штаммы бактерий, известные  как пробиотики. Исследование, проведенное итальянским вирусологом Фабрицио Преглиаско (Fabrizio Pregliasco) с кафедры биомедицинских наук для здравоохранения Миланского университета показало, что сочетание пробиотиков и пребиотиков (смесь бифидо- и лактобактерий с галактоолигосахаридами) уменьшило число гриппозных и гриппоподобных респираторных заболеваний на 75% и простудных заболеваний на 39% у взрослых (см.: Pregliasco F, Anselmi G, Fonte L, et al. A new chance of preventing winter diseases by the administration of synbiotic formulations. J Clin Gastroenterol. 2008 Sep;42 Suppl 3 Pt 2:S224-33).

Друзья, укрепляйте иммунную систему и будьте здоровы!

К разделу: Микробиота и ось кишечник-легкие

Дополнительно см.:

• Респираторные заболевания и ось "Кишечник-Легкие"
• Без сероконверсии: Т-клетки сформировали иммунитет против COVID-19
• Грипп и борьба с пневмококовой инфекцией с помощью микробиоты
• Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей
• Микробиом и COVID-19
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции
• Роль кишечного микробиома при астме
• Как кишечные микробы защищают от гриппа
• Арильный углеводородный рецептор и иммунитет

Литература

1. Noverr MC , Huffnagle GB . The ‘microflora hypothesis’ of allergic diseases . Clin Exp Allergy. 2005; 35 (12): 1511 - 1520.
2. Oyama N, Sudo N, Sogawa H, Kubo C . Antibiotic use during infancy promotes a shift in the T(H)1/T(H)2 balance toward T(H)2-dominant immunity in mice. J Allergy Clin Immunol. 2001; 107 (1): 153 - 159.
3. Björkstén B . Effects of intestinal microfl ora and the environment on the development of asthma and allergy . Springer Semin Immunopathol . 2004; 25 ( 3-4 ): 257 - 270.
4. Kalliomäki M, Kirjavainen P, Eerola E , Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol . 2001; 107 (1): 129 - 134.
5. Sudo N, Yu XN, Aiba Y, et al . An oral introduction of intestinal bacteria prevents the development of a long-term Th2-skewed immunological memory induced by neonatal antibiotic treatment in mice . Clin Exp Allergy . 2002; 32 ( 7 ): 1112 - 1116.
6. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T , Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet . 2003; 361 (9372): 1869 - 1871.
7. Weston S, Halbert A, Richmond P, Prescott SL. Effects of probiotics on atopic dermatitis: a randomised controlled trial . Arch Dis Child . 2005 ; 90 (9): 892 - 897 .
8. Vliagoftis H, Kouranos VD, Betsi GI, Falagas ME. Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma: systematic review of randomized controlled trials . Ann Allergy Asthma Immunol . 2008; 101 (6): 570 - 579 .
9. Blümer N, Sel S, Virna S, et al . Perinatal maternal application of Lactobacillus rhamnosus GG suppresses allergic airway inflammation in mouse offspring. Clin Exp Allergy. 2007; 37 (3): 348 - 357 .
10. Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, et al. Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy. 2007; 37 ( 4 ): 498 - 505 .
11. Forsythe P, Inman MD, Bienenstock J. Oral treatment with live Lactobacillus reuteri inhibits the allergic airway response in mice. Am J Respir Crit Care Med . 2007; 175 (6): 561 - 569 .
12. Hougee S, Vriesema AJ, Wijering SC, et al . Oral treatment with probiotics reduces allergic symptoms in ovalbuminsensitized mice: a bacterial strain comparative study. Int Arch Allergy Immunol. 2010; 151 (2): 107 - 117 .
13. Ezendam J, van Loveren H. Lactobacillus casei Shirota administered during lactation increases the duration of autoimmunity in rats and enhances lung inflammation in mice. Br J Nutr . 2008 ; 99 (1): 83-90 .
14. Leech MD, Benson RA, De Vries A, Fitch PM, Howie SE. Resolution of Der p1-induced allergic airway inflammation is dependent on CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory cells . J Immunol . 2007 ; 179 ( 10 ): 7050 - 7058 .
15. Wilson MS, Taylor MD, Balic A, Finney CA, Lamb JR, Maizels RM. Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells . J Exp Med. 2005; 202 (9): 1199 - 1212 .
16. Karimi K, Inman MD, Bienenstock J, Forsythe P. Lactobacillus reuteri-induced regulatory T cells protect against an allergic airway response in mice . Am J Respir Crit Care Med . 2009 ; 179 (3): 186 - 193 .
17. Lyons A, O’Mahony D, O’Brien F, et al. Bacterial strainspecific induction of Foxp3+ T regulatory cells is protective in murine allergy models . Clin Exp Allergy . 2010 ; 40 (5): 811 - 819 .
18. Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol . 2008 ; 9 (3): 239 - 244.
19. Foligne B , Zoumpopoulou G , Dewulf J , et al. A key role of dendritic cells in probiotic functionality . PLoS ONE. 2007; 2 (3): e313 .
20. Kwon HK, Lee CG, So JS, et al. Generation of regulatory dendritic cells and CD4+ Foxp3+ T cells by probiotics administration suppresses immune disorders . Proc Natl Acad Sci USA . 2010; 107 (5): 2159 - 2164.
21. Mellor AL, Munn DH. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat Rev Immunol . 2004; 4 (10): 762 - 774.
22. Hayashi T, Beck L, Rossetto C, et al. Inhibition of experimental asthma by indoleamine 2,3-dioxygenase. J Clin Invest. 2004; 114 (2): 270 - 279.
23. von Bubnoff D, Fimmers R, Bogdanow M, Matz H , Koch S, Bieber T. Asymptomatic atopy is associated with increased indoleamine 2,3-dioxygenase activity and interleukin-10 production during seasonal allergen exposure. Clin Exp Allergy. 2004; 34 (7): 1056 - 1063 .
24. Goldin BR, Gorbach SL. Clinical indications for probiotics: an overview. Clin Infect Dis. 2008; 46 (suppl 2): S96 - S100 .
25. Morrow LE, Kollef MH, Casale TB. Probiotic prophylaxis of ventilator-associated pneumonia: a blinded, randomized, controlled trial . Am J Respir Crit Care Me . 2010; 182 (8): 1058 - 1064
26. Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial . BMJ. 2001; 322 ( 7298 ): 1327 .
27. Hojsak I, Abdović S, Szajewska H, Milosević M , Krznarić Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010; 125 (5): e1171 - e1177 .
28. de Vrese M, Winkler P, Rautenberg P, et al. Probiotic bacteria reduced duration and severity but not the incidence of common cold episodes in a double blind, randomized, controlled trial . Vaccine . 2006; 24 ( 44-46 ): 6670 - 6674 .
29. Holtzman MJ, Byers DE, Benoit LA, et al . Immune pathways for translating viral infection into chronic airway disease . Adv Immunol . 2009 ; 102 : 245 - 276 .
30. Yoo J, Tcheurekdjian H, Lynch SV, Cabana M, Boushey HA. Microbial manipulation of immune function for asthma prevention: inferences from clinical trials. Proc Am Thorac Soc. 2007; 4 (3): 277 - 282 .
31. Yasui H, Shida K , Matsuzaki T, Yokokura T. Immunomodulatory function of lactic acid bacteria . Antonie van Leeuwenhoek . 1999; 76 (1-4): 383 - 389 .
32. Izumo T, Maekawa T, Ida M, et al. Effect of intranasal adminis tration of Lactobacillus pentosus S-PT84 on influenza virus infection in mice . Int Immunopharmacol. 2010; 10 (9): 1101 - 1106 .
33. Harata G, He F, Hiruta N, et al. Intranasal administration of Lactobacillus rhamnosus GG protects mice from H1N1 influenza virus infection by regulating respiratory immune responses. Lett Appl Microbiol . 2010; 50 (6): 597 - 602 .
34. Harata G, He F, Kawase M, Hosono A, Takahashi K, Kaminogawa S. Differentiated implication of Lactobacil lus GG and L. gasseri TMC0356 to immune responses of murine Peyer’s patch. Microbiol Immunol . 2009; 53 ( 8 ): 475 - 480 .
35. Koizumi S, Wakita D, Sato T, et al. Essential role of Toll-like receptors for dendritic cell and NK1.1(1) cell-dependent activation of type 1 immunity by Lactobacillus pentosus strain S-PT84 . Immunol Lett . 2008; 120 ( 1-2 ): 14 - 19 .
36. Fink LN, Zeuthen LH, Christensen HR, Morandi B, Frøkiaer H, Ferlazzo G. Distinct gut-derived lactic acid bacteria elicit divergent dendritic cell-mediated NK cell responses. Int Immunol. 2007; 19 ( 12 ): 1319 - 1327 .
37. Ghadimi D, de Vrese M, Heller KJ, Schrezenmeir J. Lactic acid bacteria enhance autophagic ability of mononuclear phagocytes by increasing Th1 autophagy-promoting cytokine (IFN-gamma) and nitric oxide (NO) levels and reducing Th2 autophagy-restraining cytokines (IL-4 and IL-13) in response to Mycobacterium tuberculosis antigen. Int Immunopharmacol. 2010; 10 (6): 694 - 706 .
38. Kim DW, Cho SB, Yun CH, et al . Induction of cytokines and nitric oxide in murine macrophages stimulated with enzymatically digested lactobacillus strains. J Microbiol . 2007; 45 (5): 373 - 378 .
39. Villena J, Barbieri N, Salva S, Herrera M, Alvarez S. Enhanced immune response to pneumococcal infection in malnourished mice nasally treated with heat-killed Lactobacillus casei . Microbiol Immunol . 2009; 53 (11): 636 - 646 .
40. Alvarez S, Herrero C, Bru E, Perdigon G. Effect of Lactobacillus casei and yogurt administration on prevention of Pseudomonas aeruginosa infection in young mice . J Food Prot . 2001; 64 (11): 1768 - 1774.
41. Villena J, Racedo S, Agüero G, Bru E , Medina M , Alvarez S . Lactobacillus casei improves resistance to pneumococcal respiratory infection in malnourished mice. J Nutr. 2005 ; 135 (6): 1462 - 1469 .
42. Perez-Cano FJ, Dong H, Yaqoob P. In vitro immunomodulatory activity of Lactobacillus fermentum CECT5716 and Lactobacillus salivarius CECT5713: two probiotic strains isolated from human breast milk . Immunobiology. 2010; 215 ( 12 ): 996 - 1004 .
43. O’Mahony C, Scully P, O’Mahony D, et al. Commensalinduced regulatory T cells mediate protection against pathogen-stimulated NF-kappa B activation . PLoS Pathog. 2008; 4 (8): e1000112
44. Sanz Y, Nadal I, Sánchez E. Probiotics as drugs against human gastrointestinal infections . Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2007; 2 ( 2 ): 148 - 156 .
45. Valdéz JC, Peral MC, Rachid M , Santana M , Perdigón G . Interference of Lactobacillus plantarum with Pseudomonas aeruginosa in vitro and in infected burns: the potential use of probiotics in wound treatment . Clin Microbiol Infect. 2005; 11 (6): 472 - 479
46. Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K, et al. Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123 (2): 335 - 341 .
47. Christensen HR, Frøkiaer H, Pestka JJ. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells . J Immunol . 2002; 168 (1): 171 - 178.
48. Maassen CB, Boersma WJ, van Holten-Neelen C, Claassen E, Laman JD. Growth phase of orally administered Lactobacillus strains differentially affects IgG1/IgG2a ratio for soluble antigens: implications for vaccine development. Vaccine. 2003; 21 (21-22): 2751 – 2757.
49. de Moreno de LeBlanc A, Chaves S, Carmuega E, Weill R, Antóine J, Perdigón G. Effect of long-term continuous consumption of fermented milk containing probiotic bacteria on mucosal immunity and the activity of peritoneal macrophages. Immunobiology . 2008; 213 (2): 97 – 108.
50. Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease . Nature . 2008 ; 453 ( 7195 ): 620 - 625.
51. Grangette C, Nutten S, Palumbo E, et al. Enhanced antiinfl ammatory capacity of a Lactobacillus plantarum mutantsynthesizing modified teichoic acids. Proc Natl Acad Sci U S A  2005; 102 (29): 10321 - 10326.
52. Guéniche A, Bastien P, Ovigne JM, et al. Bifidobacterium longum lysate, a new ingredient for reactive skin. Exp Dermatol. 2010; 19 (8): e1-e8.
53. Liu KJ, Leu SJ, Su CH, Chiang BL, Chen YL, Lee YL. Administration of polysaccharides from Antrodia camphorata modulates dendritic cell function and alleviates allergen-induced T helper type 2 responses in a mouse model of asthma. Immunology. 2010; 129 (3): 351 - 362.