Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей

Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей

Примечание редактора. Данный краткий обзорный материал предложен нами в целях дополнительного информирования об иммунотропных свойствах пробиотических микроорганизмов в свете сложившейся эпидемиологической ситуации в мире, связанной с коронавирусом, и необходимостью поиска эффективных средств для укрепления иммунной защиты организма. Ведь, как известно, большему риску заражения инфекционными заболеваниями подвержены люди с ослабленным иммунитетом. Стоит отметить, что 18 марта 2020 г. Испанская академия питания и диетологии установила Рекомендации по питанию для испанского населения в условиях кризиса в области здравоохранения COVID-19. В документе представлены 7 рекомендаций по питанию, которым следует следовать всему испанскому населению, особенно пациентам с COVID-19 с легкой и/или бессимптомной симптоматикой на дому. Применительно к теме нашего обзора, то он отчасти затрагивает 4-ю рекомендацию испанских диетологов - выбор молочных продуктов (источников пробиотиков). Когда речь идет о рекомендации по потреблению ферментированного молока, такого как йогурт, кефир и т.д., речь идет только о натуральном типе, а не о других ароматизированных, ароматизированных, фруктовых сортах и т.д. Проще говоря, мы затрагиваем тему пробиотиков в укреплении иммунитета против вирусных инфекций.

Резюме.

В данном обзоре рассмотрены некоторые опубликованные результаты о роли кишечной микрофлоры в профилактике острых респираторных инфекций. Основные биологические свойства пробиотических бактерий представлены в контексте их модулирующей активности на воспалительный иммунный ответ. Были проанализированы имеющиеся данные о снижении возможного риска, длительности и тяжести симптомов респираторной инфекции при приеме пробиотических препаратов. Рассмотрены и обсуждены потенциальные противовирусные пробиотические механизмы.

Вступление

Общепризнано, что острые респираторные инфекции (ОРВИ) доминируют в глобальной структуре распространения заболевания, и статистика показывает, что ОРВИ превосходят другие инфекции. Среди известных в настоящее время респираторных инфекторов большинство составляют вирусы (более 200 патогенов). Вирусные возбудители ОРВИ относятся к различным семействам вирусов, поэтому более значимыми являются РНК-содержащие вирусы: Пикорнавириды (Рicornaviridae) - риновирусы, энтеровирусы; Ортомиксовириды (Оrthomyxoviridae) - вирусы гриппа; Парамиксовириды (Рaramyxoviridae) - вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, метапневмовирусы; Реовириды (Reoviridae ) - ротавирусы; Coronaviridae (Сoronaviridae ) -короновирусы, ДНК-содержащие вирусы; Adenoviridae (Adenoviridae) - аденовирусы; Rarvoviridae (Rarvoviridae) - бокавирусы. Среди них есть как хорошо известные, так и новые штаммы вирусов. Штаммы были идентифицированы благодаря развитию методов молекулярно-биологических исследований в последние годы¹. Вирусы обладают очень важной способностью изменять свою собственную антигенную структуру. Таким образом, это приводит к формированию высокотоксичных штаммов, которые становятся устойчивыми к этиотропным препаратам.

Контроль острого легочного воспаления

Эпителий дыхательных путей - это входные ворота для вирусов. Человеческий организм веками совершенствовал свои собственные защитные механизмы. Неспецифические факторы являются первым уровнем защиты: в секрете дыхательных путей содержатся стойка (цепкая) слизь, непрерывное движение ресничек столбчатого эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, секреторный иммуноглобулин А (IgA). Другие защитные факторы, такие как лектины С-типа (конглутинин, Маннан-связывающий белок, поверхностно-активные белки A и D) формируют антиинфекционный барьер, лектины были связаны с вирусными углеводами, чтобы вызвать их агрегацию и обеспечить их лучшее всасывание фагоцитами ^1,2. Чтобы заразиться, вирус должен преодолеть эти неспецифические факторы резистентности дыхательных путей. Основная мишень для этого состоит в реснитчатых столбчатых эпителиальных клетках. При инфицировании вирусная РНК / ДНК будет идентифицирована Толл-подобными рецепторами (TLR-3) и геном (RIG-I), которые запускают высвобождение ранних медиаторов воспаления: интерферонов (IFN) типа I, поэтому проапоптотические факторы были усилены в эпителиальных клетках; фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и хемокины (CXCL8 и CXCL11) активируют естественные киллеры (NK) и полиморфонуклеоциты. В результате происходит разрушение вирусной нуклеиновой кислоты и ограничение репликации вируса^2,3. Влияние вирусной инфекции на дендритные клетки (DCs) приводит к каскаду реакций с активацией клеток CD4⁺ и CD8⁺ и последующему развитию. специфического Т- и В-клеточного иммунитета (рис. 1).

Рисунок 1. Модель иммунологического ответа легких на вирусную инфекцию. А) Эпителий легких. Вирусная РНК / ДНК (viral RNA/DNA) распознается рецепторами TLR-3 и RIG-I, каждый запускает высвобождение интерферонов IFN, фактора некроза опухоли TNF-α и хемокинов. IFNs типа I усиливают проапоптотические факторы в эпителиальных клетках, в то время как TNF-α и хемокины активируют NK-клетками и полиморфонуклеоциты PMNs. Вирусная РНК / ДНК взаимодействует с дендритными клетками (DCs). B) Регионарные лимфатические узлы. DCs способствуют активации CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток, которые мигрируют обратно в инфицированный эпителий с последующим высвобождением медиаторов и воспалительных клеток, включая иммуноглобулин A (IgA).

Селективная роль комменсальной микробиоты в иммунных реакциях на вирус гриппа

Микробиом человека является ключевым ресурсом для формирования и поддержки естественного иммунитета и адаптационных возможностей организма. Влияние нормальной флоры на иммунорегуляцию вне пищеварительной системы, особенно в легких, было установлено недавно, и в настоящее время она является предметом активных исследований. Сигналы передаются синантропными бактериями, и их метаболиты взаимодействуют с TLRs, индуцируя эффекторные функции, которые связаны с экспрессией ядерного транскрипционного фактора (NF-kB), DCs, T-регуляторных лимфоцитов, хемокинов и цитокинов. Бактериальные метаболиты, особенно короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), напрямую влияют на эпителиальные и иммунные клетки, поэтому иммунный ответ значительно усиливается. Было продемонстрировано, что SCFAs влияют на рецепторы распознавания образов (PRR) путем активации NF-kB, TNF-α и снижают стимуляцию PRR^3-6 (рис. 2). Модели экспериментов на животных подтверждают, что кишечная микробиота участвует в поддержании противовирусного респираторного иммунитета. В частности, как это было продемонстрировано Ichiohe et al., длительный (в течение 3 недель) прием антибиотиков резко снижал резистентность к интраназальной вирусной инфекции гриппа А. Это сопровождалось повышением вирусных титров и снижением уровня IgA и IgG, а также деактивацией CD8⁺ и CD4⁺ Т-клеток по сравнению с животными без антибиотиков. Введение TLR-лигандов (комменсальных бактериальных пептидогликанов) восстанавливало подавленный антибиотиками противовирусный иммунный ответ⁴. Этот факт подтверждает полученные сигналы в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, когда-то передававшиеся на слизистые оболочки других биотопов, включая дыхательные пути, для усиления защиты от инфекции. Таким образом, это дает основание исследовать любые возможности применения пробиотика как для комплексного лечения ОРЗ, так и для профилактики заболеваний. Однако возник вопрос: все ли пробиотические бактерии обладают иммунотропной активностью? Большая часть исследований посвящена этому, и в настоящее время в иммуномодулирующей активности симбиотических бактерий обнаружены значительные межродовые, межвидовые и межнапорные различия. Было установлено, что существующие различия были не только в доказательствах, но и в вопросе иммунотропных эффектов^7,8.

Влияние пробиотиков на здоровье при острых респираторных инфекциях

Эксперименты на животных

Клинический потенциал пробиотических препаратов был продемонстрирован экспериментами на животных. Во многих статьях было показано пероральное или интраназальное введение штаммов Lactobacillus pentosus^9,10, L. casei Shirota^11,12, L. plantarum^13,14, L. delbrueckii ssp. Bulgaricus OLL1073R1¹⁵, L. rhamnosus GG^16,17, L. gasseri TMC0356¹⁸, Lactococcus lactis ssp. Cremoris FC¹⁹, L. brevis KB²⁰ или B. breve YIT4064²¹ помогли подавить симптомы инфекции у мышей, инфицированных вирусом гриппа. Одновременно это вызывает снижение титров вирусной нагрузки, усиление иммунитета слизистой оболочки (повышение уровня IgА в слюне и сыворотке крови), более интенсивную генерацию IFNs I типа, фактор некроза опухоли и увеличение количества Т-хелперов в паренхиме легких. Администрация L. plantarum NCIMB 8826 и L. reuteri F275 также уменьшала выраженность воспаления и смертность у мышей, которые были инфицированы пневмовирусом²². Кроме того, L. rhamnosus CRL1505 и L. rhamnosus CRL1506 защищали мышей от респираторно-синцитиальной вирусной инфекции²³. Одновременное введение L. rhamnosus и B. lactis способствовало увеличению IFN-γ, интерлейкина IL-4, IL-10, и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже, а также количества и активности фагоцитарных клеток и NK-клеток^24,25.

Рисунок 2. Модель регуляторного влияния желудочно-кишечной микрофлоры на иммунологию легких. Кишечные бактерии взаимодействуют с Toll-подобными рецепторами TLRs и активируют ядерный фактор транскрипции NF-kB и функции дендритных клеток DCs как из просвета кишечника, так и после транслокации. DCs модулируют активность T-регуляторных лимфоцитов (Treg) и различных регуляторных цитокинов [интерлейкин IL-10, фактор некроза опухолей TGF-α, интерферон INF-γ, интерлейкин IL-6]. Будучи бактериальными метаболитами, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) непосредственно влияют на эпителиальные и иммунные клетки, оказывая тем самым значительное влияние на иммунный ответ.

Проведение клинических испытаний

Полученные экспериментальные данные в целом укладываются в результаты клинических впечатлений. Серия клинических исследований профилактического воздействия пробиотиков на вирусную респираторную инфекцию (в разных возрастных группах) подтвердила эффективность противовирусных пробиотиков у детей и у взрослых ^26-41. Изучены моно-препараты с различным содержанием видов/штаммов лактобацилл и сложные лекарственные препараты с лакто- и бифидобактериями. В представленных исследованиях есть много результатов, связанных только с оценкой количества и тяжести эпизодов респираторной инфекции, в то время как о динамике вирусной нагрузки известно лишь немногим исследованиям^26-41. Анализ полученных результатов позволяет предположить, что действие пробиотиков, несомненно, является высокоспецифичным для штаммов и предопределяет их клиническую эффективность. Также была получена интересная информация о влиянии лактобацилл на поствакцинальный иммунитет. Davidson et al. продемонстрировали, что введение LGG в течение 28 дней после вакцинации усиливало иммунный ответ с увеличением титра в защитных антителах по сравнению с группой, которой вводили только вакцины против гриппа⁴². Аналогичные результаты были также представлены другими исследователями^43,44. Систематический Кокрановский обзор был опубликован в 2015 году. В него были включены результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовало 3720 человек (по возрастным группам), принимавших пробиотики в среднем за 3 зимних месяца. Пробиотики имеют преимущество перед плацебо в соответствии со следующими критериями, так как было установлено: I) количество участников после ОРЗ в пробиотической группе было меньше [по крайней мере после 1 эпизода ОРЗ: отношение шансов (ОШ) 0,53, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,76, Р<0,001; испытуемые после ≥3 эпизодов: ОР 0,53, 95% ДИ 0,36-0,80, Р=0,002]; II) наблюдалось снижение средней продолжительности эпизода ОРЗ [средняя разница (МD) -1.89; 95% ДИ от -2,03 до -1,75, Р <0,001], и испытуемые значительно реже прибегали к лечению антибиотиками в этот период после приема пробиотиков [отношение риска (RR) 0,65; 95% ДИ 0,45-0,94]⁴⁵. Назначение пробиотика детям - отдельное дело. Как было доказано в опубликованном систематическом обзоре и метаанализе в 2016 году, назначение пробиотиков детям (6269 человек от младенцев до 18 лет) снизило заболеваемость. Число пациентов с 1 эпизодом ОРИ (RR 0,89, 95% ДИ 0,82–0,96, Р = 0,004) было значительно ниже, с общим уменьшением числа дней болезни (MD - 0,16; 95% ДИ –0,29 до –0,02, P = 0.03). Дети с пробиотическим введением отсутствовали в школе или нуждались в дневном лечении в течение меньшего количества дней (MD - 0,94, 95% ДИ –1,72 до –0,15, P = 0,02)⁴⁶. Таким образом, точка зрения доказательной медицины заключается в том, что пробиотическое введение значительно улучшает профилактику ОРИ как среди взрослого населения, так и среди младенцев. Что касается пневмонии, вероятно, место и роль пробиотиков в лечении внебольничной пневмонии будут обсуждаться долго. В основном, применение пробиотика рассматривается с точки зрения микробиотической коррекции после лечения антибиотиками. Профилактика нозокомиальной инфекции и лечение пробиотиками очень интересны для ученых. Метаанализ, проведенный для 2972 пациентов в отделениях интенсивной терапии, был опубликован в 2016 году⁴⁷. В ходе анализа было подтверждено снижение частоты внутрибольничных инфекций (RR 0,80, 95% ДИ 0,68-0,95, Р=0,009) и увеличение частоты ИВЛ-ассоциированной пневмонии у пациентов с искусственной вентиляцией легких (RR 0,74, 95% ДИ 0,61-0,90, Р=0,002)⁴⁷.

Возможный механизм действия симбиотических бактерий при респираторных вирусных инфекциях

На сегодняшний день ключевые молекулярные механизмы были раскрыты в соответствии с симбиотическими бактериями, усиливающими вирусный ответ. Возможно, противовирусный пробиотический эффект мог быть реализован различными способами.

• Прежде всего, существует эволюционный антагонизм между бактериями и вирусами. Было установлено, что симбиотическая бактериальная флора постоянно продуцирует нуклеолитические ферменты (нуклеазы), которые циркулируют в крови и лимфе. Эти ферменты могут быть ответственны за протеолиз капсидов вириона^4,7. Кроме того, пептидогликаны и мурамилпептиды, как часть бактериальной стенки, значительно усиливают антивирусную защиту организма. Взаимодействуя с внутриклеточными NOD-рецепторами, они дополнительно индуцируют сигнальный каскад реакций, который приводит к синтезу воспалительных цитокинов иммунными компетентными клетками и активации механизмов иммунной защиты организма^48,4.
• Пробиотики могут блокировать прикрепление вируса также посредством процесса конкуренции для определенных рецепторов. Регенерация слизистой оболочки усиливается за счет способности муцина предотвращать прикрепление вируса к эпителиальным клеткам и подавлять репликацию вируса.
• Противовирусный эффект пробиотиков также связан с их способностью продуцировать антимикробные пептиды, дегидрогеназы и NOs. Пробиотики также продемонстрировали способность модулировать функции эпителиальных клеток, дендритных клеток, CD4⁺ CD8⁺ Т-лимфоцитов, NK-клеток и стимулировать синтез секреторных иммуноглобулинов, помогая нейтрализовать вирус^50,51.

Выводы

Недавние исследования состава и функций микробиома человека вызвали большой интерес к цели применения и разработки пробиотиков для предотвращения ОРВИ. Однако вопрос о свойствах пробиотических микроорганизмов, который необходимо подчеркнуть для профилактики или выбора лечения этой конкретной патологии, остается открытым. Исходя из таксономии, большинство обычно используемых пробиотических бактерий представляют собой виды Lactobacillus и Bifidobacterium. Однако их пробиотические эффекты обладают специфичностью штамма, что, очевидно, влияет на их биологическую активность. Способность введения пробиотиков для профилактики и лечения ОРЗ может быть более эффективной, что было продемонстрировано представленными результатами мета-анализа.

Со своей стороны, в целях укрепления иммунитета против инфекций, мы бы рекомендовали к применению физиологичные пробиотики - сочетание активных культур бифидо- и пропионовокислых бактерий, т.к. указанная комбинация пробиотических микроорганизмов (Bifidobacterium longum B379M + Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii KM-186)  помимо повышенной иммуномодулирующей активности, обладает выраженным синергизмом в плане антибиотического и антимутагенного действия.

К разделу: Микробиота и ось кишечник-легкие

См. дополнительно:

• Без сероконверсии: Т-клетки сформировали иммунитет против COVID-19
• Микробиом и COVID-19
• Грипп и борьба с пневмококовой инфекцией с помощью микробиоты: дисбиоз кишечника во время гриппа способствует легочной пневмококковой суперинфекции через измененную продукцию КЦЖК, в частности, уксусной кислоты.
• Иммунорегуляторная роль пробиотических микроорганизмов при легочных заболеваниях
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции

К разделу: Пробиотики и иммунитет

Литература: