Микробно-метаболомные основания для разработки методов лечения астмы

Кишечная Микробиологическая Метаболомика Бронхиальной Астмы

---

Поиск оснований для разработки методов лечения астмы, ориентированных на микробов и метаболитов 

Резюме. В этом обзоре мы обсуждаем метаболиты кишечного микроба, связанные с происхождением и патофизиологией астмы, хронического респираторного заболевания, на которое влияет микробиом.

Бронхиальная астма - хроническое заболевание дыхательных путей. Ключевым звеном является бронхоспазм (сужение просвета бронхов), обусловленный специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами, проявляющаяся повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, приступов удушья, чувства стеснения в груди и кашля.

Хотя микробиомы кишечника и дыхательных путей могут играть важную роль в развитии астмы, мы сосредоточимся здесь на микробиоме кишечника и метаболомных путях, участвующих в онтогенезе иммунной системы. Классы метаболитов с существующими доказательствами того, что продукты микробного происхождения влияют на риск развития астмы, включают короткоцепочечные жирные кислоты, полиненасыщенные жирные кислоты и желчные кислоты. Хотя метаболиты триптофана и сфинголипиды имеют известные ассоциации с астмой, необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, в какой степени микробиом вносит свой вклад в воздействие этих метаболитов на астму. Эти классы метаболитов могут влиять на иммунную функцию одним из двух способов: (I) стимулируя рост или зрелость определенных популяций иммунных клеток или (II) влияя на антигенную нагрузку путем увеличения числа или вида специфических бактерий. Более полное понимание того, как кишечные микробы и метаболиты взаимодействуют, чтобы изменить риск развития астмы и заболеваемости, откроет путь для целенаправленной диагностики и лечения.

1. Введение: Микробиом-Метаболомные ассоциации при астме

Астма и другие аллергические заболевания имеют хорошо известные ассоциации с ранними воздействиями окружающей среды, которые изменяют микробиоту кишечника, такими как проживание на ферме, способ родоразрешения, состояние грудного вскармливания и наличие собаки в доме [1]. Поскольку все больше данных о животных и человеке указывают на важную роль кишечного микробиома в развитии астмы [2], начинают выясняться соответствующие метаболомные механизмы, лежащие в основе этой ассоциации [3]. Интеграция метаболомных данных с данными микробиома кишечника была особенно плодотворной в понимании оси кишечник-легкие, поскольку она относится к астме. Здесь мы рассматриваем набор метаболитов и групп метаболитов, которые, по-видимому, связывают микробиоту кишечника с развитием астмы и патофизиологией и онтологией иммунной системы. Некоторые из этих классов, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, относительно хорошо изучены и понятны, в то время как другие, включая сфинголипиды, включают более многочисленные метаболиты с менее прямыми отношениями к астме и аллергии. В то время как мы сосредоточимся здесь на классах метаболитов, наиболее широко обсуждаемых в современной литературе, будущие непредвзятые исследования метаболомики астмы, вероятно, выявят дополнительные важные пути.

2. Короткоцепочечные Жирные Кислоты

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) вырабатываются различными кишечными микробами путем ферментации пищевых волокон. Наиболее распространенными SCFA являются ацетат, пропионат и бутират. SCFAs оказывает влияние на физиологию хозяина путем лигирования рецепторов, связанных с G-белком, включая GPR41, GPR43 и GRP109A, и эпигенетической модификации путем ингибирования деацетилазы гистонов (HDAC) [4]. Ранние данные были более сильными в отношении ингибирующей деацетилазы гистона активности пропионата и бутирата, но недавнее исследование показало, что ацетат также может ингибировать деацетилазу гистона [5]. SCFAs обладают важными иммуномодулирующими свойствами, в том числе индукцией дифференцировки Т-регуляторных клеток у мышей [6,7,8,9], снижением переноса и выживания эозинофилов [10] и стимулированием продукции антител слизистой оболочки [11].

Соответственно, SCFAs защищают от аллергических заболеваний на мышиной модели, включая модели легочного аллергического воспаления и пищевой аллергии [12,13,14]. Многочисленные обсервационные исследования на людях показали, что уменьшение SCFA в кале в младенческом возрасте связано с астмой и аллергией в более позднем возрасте. В двух когортах младенцев, одной канадской и другой эквадорской, уровень фекального ацетата в возрасте 3 месяцев был ниже у испытуемых, у которых после развились атопия и хрипы [15,16]. В другом исследовании европейские дети из групп с высоким процентным содержанием фекальных бутиратов и пропионата имели меньший риск последующей атопии и астмы [17]. Некоторые экспериментальные данные на мышах и данные наблюдений за людьми даже предполагают, что фекальный ацетат во время беременности может влиять на риск развития астмы и атопии у потомства [18,19,20]. Микробный метаболизм SCFAs также может быть актуален локально в дыхательных путях: одно исследование бронхиального микробиома выявило повышенную прогнозируемую способность к метаболизму SCFAs в ассоциации с астмой [21]. В совокупности эти результаты подчеркивают роль SCFAs в развитии астмы и атопии и предполагают, что лечение, направленное на SCFAs, может быть эффективной профилактической стратегией.

3. Полиненасыщенные жирные кислоты

 

Основными семействами полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) являются омега-3 жирные кислоты, включая α-линоленовую кислоту и ее метаболиты: эйкозапентановую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК); и омега-6 жирные кислоты, включая линолевую кислоту и ее метаболит арахидоновую кислоту. Поскольку Омега-6 жирные кислоты дают начало воспалительным эйкозаноидам [22], а омега-3 жирные кислоты вытесняют омега-6 жирные кислоты в клеточных мембранах и дают начало противовоспалительным про-разрешающим медиаторам [23,24], считается, что высокое соотношение омега-6 к омега-3 жирным кислотам является проаллергическим. Хотя высококачественные доказательства ограничены в отношении постнатальных добавок омега-3 жирных кислот для предотвращения астмы или аллергии [25,26], недавно было сообщено о перспективном снижении хрипов на 30,7% в возрасте 3 лет у потомства матерей, рандомизированных в клиническом исследовании для получения омега-3 жирных кислот во время беременности [27].

В то время как диетическое потребление является доминирующим источником незаменимых омега-3 и омега-6 жирных кислот, а ПНЖК не синтезируются членами человеческой микробиоты, накопленные данные указывают на важность взаимодействия ПНЖК с микробами в патогенезе астмы. В многочисленных исследованиях на людях фекальные ПНЖК в раннем возрасте были обратно связаны с астмой и аллергией. В возрасте одного месяца фекальная омега-3 докозапентаеновая кислота была снижена у младенцев с риском развития атопии или астмы [28], а в поперечном анализе 3-летних детей несколько высоко коррелированных фекальных омега-3 и омега-6 жирных кислот были обратно связаны с астмой или рецидивирующим хрипом [29]. В исследовании пробиотической добавки с Lactobacillus rhamnosus GG у детей с высоким риском развития астмы уровни омега-3 жирных кислот в кале, включая докозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту, были выше у здоровых лиц контрольной группы и у тех, кто был дополнен L. rhamnosus GG по сравнению с теми, кто подвергался риску развития астмы и не получал добавки [30]. В этом исследовании пробиотические добавки, по-видимому, имели толерогенные эффекты: образцы фекальной стерильной воды от 6-месячных младенцев, получавших L. rhamnosus GG, индуцировали повышенную дифференцировку Т-регуляторных клеток и продукцию IL-10 по сравнению с образцами от младенцев, получавших плацебо [30].

Несколько исследований на людях показали, что диетическое потребление омега-3 жирных кислот изменяет состав кишечной микробиоты [31,32,33,34,35], и таксоны, увеличенные в связи с потреблением омега-3 жирных кислот, как было замечено, включают продуцентов SCFAs [31,32,33,36]. В дополнение к потенциально увеличивающейся продукции SCFAs, ПНЖК может метаболизироваться микробами кишечника человека с образованием метаболитов, включая конъюгированные линолевые кислоты (CLAs) [37,38]. Интересно, что производители SCFAs, которые увеличиваются с потреблением омега-3 жирных кислот, такие как Bifidobacterium, Lactobacillus и Roseburia spp., являются одними из наиболее активных при метаболизме ПНЖК в CLAs, что предполагает пребиотический эффект омега-3 жирных кислот, который может включать отбор для продуцентов SCFAs [37,39,40,41,42]. Действительно, потребление CLA или микробная продукция также были связаны с повышением SCFAs кишечника [43,44], демонстрируя биохимическую связь между короткоцепочечными и длинноцепочечными жирными кислотами.

Несколько небольших (n=28–40 субъектов) рандомизированных контролируемых испытаний добавок CLA на человека для лечения астмы или аллергии дают многообещающие доказательства того, что сама CLA может улучшить контроль над существующим заболеванием. Добавление CLA у пациентов с избыточной массой тела и легкой формой астмы привело к потере веса и улучшению гиперреактивности дыхательных путей [45]. У взрослых с аллергией на пыльцу березы добавки CLA снижали чихание, выработку TNF-α, интерферона IFN-γ и интерлейкина-5 и высвобождение эозинофильного нейротоксина [46]. У детей в возрасте от 6 до 18 лет с легкой астмой и аллергической сенсибилизацией добавление CLA не улучшало легочную функцию или симптомы, но было связано с более низкой продукцией эозинофильного катионного белка плазмы и мононуклеаров периферической крови IFN-γ и интерлейкина-4 [47]. Потенциальные механизмы, с помощью которых CLA может уменьшить воспаление дыхательных путей, включают активацию пероксисомного пролифератор-активированного рецептора-γ (PPARy) [48], активацию GPR40 [49] и/или снижение воспалительной продукции эйкозаноидов [50,51].

12,13-дигидрокси-9-октадеценовая кислота (12,13-diHOME) является еще одним потенциально важным метаболитом омега-6 линолевой кислоты (изолейкотоксином), который связан с астмой. Перитонеальная инъекция 12,13-diHOME на мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей привела к увеличению циркулирующего и легочного 12,13-diHOME с сопутствующим воспалением дыхательных путей, увеличению IgE и уменьшению T-регуляторных клеток легкого [38]. В исследованиях на людях 12,13-diHOME был повышен в дыхательных путях взрослых астматиков с аллергией на березу после березового вызова [52], а также в кале младенцев с высоким риском последующей астмы и атопии [28]. Этот метаболит оказался связан с составом микробиоты, что было установлено с помощью метагеномного анализа образцов детского стула методом дробовика [38]. Бактериальные, но не человеческие гены, кодирующие ферменты эпоксидгидролазы, которые катализируют продукцию 12,13-diHOME, присутствовали в более высоких количествах в образцах от детей с высоким риском развития астмы и атопии. Были идентифицированы конкретные виды бактерий, которые содержат соответствующие ферменты и, следовательно, обладают способностью продуцировать 12,13-diHOME. Кормление E. coli, сконструированной для чрезмерной экспрессии этих эпоксид-гидролаз, привело к снижению Т-регуляторных клеток легких в модели аллергических заболеваний дыхательных путей у мышей [38].

Подводя итог, можно сказать, что ПНЖК влияют на состав фекальных микробиомов и связаны с повышенной продукцией ряда метаболитов и классов метаболитов, которые влияют на риск заболевания астмой, включая SCFA, CLA и 12,13-diHOME (рис. 1). Тем не менее, ПНЖК обладают многими эффектами, которые не зависят от микробиома, а другие факторы, включая рацион питания и генетические изменения в генах пути ПНЖК, такие как FADS1 / 2, оказывают значительное влияние на биодоступность ПНЖК [53]. Будущие исследования должны будут определить степень, в которой микробные метаболические пути опосредуют связи между ПНЖК и развитием астмы и патофизиологией, а также учесть роль диетических и генетических факторов.

 

Рисунок 1. Схема механизмов влияния полиненасыщенных жирных кислот на патофизиологию бронхиальной астмы. Пути, в которых необходим микробный метаболизм, выделяются значком микроба.

4. Желчные кислоты

Первичные желчные кислоты, холевая кислота и шенодезоксихолевая кислота, синтезируются в печени, где они могут быть конъюгированы таурином или глицином и затем секретируются в двенадцатиперстную кишку. Большинство желчных кислот всасывается дистально в кишечнике и возвращается в печень через энтерогепатическую циркуляцию. Ферментативная активность кишечных микробов приводит к образованию вторичных желчных кислот, таких как дезоксихолевая кислота и литохоловая кислота [54], а сами желчные кислоты обладают антимикробной активностью и могут влиять на микробный состав кишечника [55,56].

Метаболизм желчных кислот в организме

 

Исследования in vitro и на мышах показывают защитное действие желчных кислот на аллергическое воспаление дыхательных путей с помощью множества механизмов, включая некоторые желчные кислоты, которые вырабатываются в результате микробной модификации. Урсодезоксихолевая кислота, микробно-модифицированная желчная кислота, предотвращает эозинофильное воспаление при первичном билиарном циррозе [57] и уменьшает эозинофильное воспаление дыхательных путей у OVA-сенсибилизированных мышей путем лигирования ядерных фарнезоидных х-рецепторов (FXR) дендритных клеток (DCs) [58]. Хенодезоксихолевая кислота, первичная желчная кислота, аналогично уменьшает мышиную аллергическую болезнь дыхательных путей через активность агониста фарнезоидного X-рецептора в легких [59]. Конъюгированные желчные кислоты, которые не подвергались микробной модификации, значительно уменьшают вызванные аллергеном воспалительные реакции дыхательных путей, метаплазию слизи и гиперреактивность дыхательных путей [60]. Эти эффекты были приписаны ингибированию ответа воспалительного развернутого белка [60]. Кроме того, недавно было обнаружено, что истощение кишечных микробных желчных кислот приводит к снижению RORγ⁺ регуляторных Т-клеток кишечника через механизм, включающий активность желчных кислот на рецепторе витамина D [61], хотя неясно, оказывает ли это влияние на отдаленные органы, такие как легкие.

Ограниченные данные исследований на людях связывают желчные кислоты с астмой. В когортном исследовании при рождении содержание сульфатированных в моче желчных кислот, гликолитохолата, гликохолината и гликогиохолата было повышено, а уровень тауроурсодезоксихолата был снижен в возрасте 3 месяцев у детей с атопией и одышкой в ​​возрасте 1 года [15]. При сравнении метаболитов кала у 35 детей с астмой и у 20 неатопических контролей были обнаружены значительные различия в содержании таурохенодезоксихолата, таурохолата и гликохолата, а также были выявлены дополнительные различия в содержании желчных кислот в кале между субъектами, страдающими астмой, и лицами с пищевой аллергией. [62]. Наконец, плазменные желчные кислоты (таурохолат и гликодезоксихолат) были выше у взрослых астматиков, чем у здоровых лиц контрольной группы, и в частности у лиц с высоким фракционным выбросом оксида азота, маркера Th2-высокой астмы [63]. Оксид азота сам по себе увеличивает печеночную продукцию и микробный метаболизм желчных кислот, что позволяет предположить, что желчные кислоты могут служить биомаркерами Th2-высокого эндотипа астмы [63]. Будущие исследования будут полезны для выяснения наиболее важных механизмов, с помощью которых желчные кислоты и их модификация микробами влияют на астму, а также того, имеет ли путь желчных кислот отношение к профилактике астмы, заболеваемости в условиях существующей астмы или и того, и другого.

5. Триптофан

Триптофан является незаменимой аминокислотой и может метаболизироваться несколькими основными путями, чтобы либо производить производные кинуренина (основной путь), производные серотонина, которые должны использоваться в синтезе белка, либо метаболизироваться фекальными микробами [64]. Метаболизм триптофана является сложным, и пути, по которым используется триптофан, варьируются в зависимости от участка тела и контекста [64]. Кишечные микробы являются основными участниками метаболизма триптофана; по оценкам, 90% серотонина в организме вырабатывается кишечными микробами [65].

Существуют доказательства того, что метаболиты триптофана играют роль в патофизиологии астмы (рис. 2). Индолеамин 2,3-диоксигеназы-1 (IDO) метаболизирует триптофан с образованием производных кинуренина в антигенпрезентирующих клетках и других клетках, находящихся в лимфатических узлах и воспалительных тканях. Экспрессия IDO индуцируется IFN-γ и ингибируется Th2-цитокинами, включая IL-4 и IL-13 [66,67]. Активность IDO и метаболиты кинуренина обладают противовоспалительными и толерогенными свойствами, включая уменьшение воспаления Т-клеток за счет снижения доступности триптофана [68] и стимулирования Т-регуляторных клеток [69,70]. Интересно, что IDO ингибирует рост внутриклеточных патогенов. Таким образом, IDO может индуцироваться бактериальными мотивами посредством лигирования TLRs и индукции IFN-γ, и, в свою очередь, может ингибировать рост микробов [71,72].

 

Рисунок 2. Схема механизмов влияния метаболических путей триптофана на патофизиологию бронхиальной астмы. Как указывает значок микроба, микробное воздействие индуцирует выработку интерферона-γ, а кишечные бактерии участвуют в метаболизме триптофана до индола, триптамина и других метаболитов с активностью на арильном углеводородном рецепторе. Сокращения: AHR = ариловый углеводородный рецептор; IDO = Индоламин 2,3-диоксигеназа-1.

---

Метаболиты триптофана также влияют на иммунный гомеостаз через взаимодействия с арилуглеводородным рецептором, лиганд-активируемым фактором транскрипции, который определяет воздействие, включая полиароматические углеводороды и токсины окружающей среды, и влияет на транскрипцию широкого спектра генов [73]. Арилуглеводородный рецептор экспрессируется в иммунных клетках, клетках кишечного эпителия и др. [73]. Известно, что метаболиты триптофана, включая индол-3-ацетат, индол-3-альдегид, индол и триптамин, активируют арильный углеводородный рецептор [74], и многие из этих метаболитов продуцируются микробами, обитающими в кишечнике человека [64,75]. Активация арилуглеводородных рецепторов способствует толерогенным дендритным клеткам [76], дифференцировке Th17 и Т-регуляторных клеток [77] и воздействует на гомеостаз врожденных лимфоидных клеток (ILC) в кишечнике путем стимуляции клеток ILC₃ с образованием IL-22 и подавления функции ILC₂, включая экспрессию IL-33 рецептора, IL-5, IL-13 и амфирегулин [78]. Он также усиливает барьерную функцию эпителия кишечника, включая реакцию на IL-10 [79,80], хотя есть некоторые противоречивые данные по этому вопросу [81]. Как и активность IDO, активация арильных углеводородных рецепторов влияет и зависит от микробного состава [64].

Многочисленные данные подтверждают защитный эффект метаболизма триптофана через путь IDO и активацию арильных углеводородных рецепторов при астме. На мышиной модели астмы экспрессия IDO, индуцированная активацией TLR9 бактериальными ДНК-мотивами, снижает гиперреактивность дыхательных путей [82], а активация арильных углеводородных рецепторов уменьшает воспаление дыхательных путей и гиперреактивность [83,84]. Исследования на людях также подтверждают толерогенную роль IDO и снижение активности IDO у людей с астмой. В исследовании, проведенном на 205 детях, уровень триптофана и кинуренина был выше, а активность IgE и IDO ниже у пациентов с астмой и аллергическим ринитом [85]. В другой детской популяции активность IDO в периферической крови и индуцированной мокроте была ниже у детей с аллергической астмой, чем у здоровых контрольных групп [86]. Этот результат был более выражен у детей с высокими FE_NO уровнями (Фракция выдыхаемого NO – ред.). В исследовании, в котором испытуемые с астмой и без нее были экспериментально инфицированы риновирусом, хотя активность IDO не индуцировалась инфекцией, исходная легочная активность IDO была ниже, а циркулирующие триптофан и хинолиновая кислота, метаболит кинуренинового пути, были повышены у астматиков [87].

Связывая эти данные с микробиомом кишечника, в скрининге продуктов, продуцируемых пробиотиками, D-триптофан был идентифицирован как метаболит, продуцируемый Lactobacillus rhamnosus GG и Lactobacillus casei W56, который при скармливании мышам увеличивал Т-регуляторные клетки легких и кишечника и уменьшал аллергические заболевания дыхательных путей [88]. В этом исследовании аллергическое заболевание дыхательных путей было связано с уменьшением микробного разнообразия кишечника, и разнообразие было увеличено введением D-триптофана. В отличие от своего энантиомера L-триптофана, D-триптофан является непротеиногенным метаболитом и вырабатывается многочисленными бактериями. В дополнение к активности на рецепторах клеток-хозяев, включая GPR109B, D-триптофан может метаболизироваться IDO с образованием метаболитов кинуренина, что может объяснять его толерогенные эффекты [88]. Далее подтверждая роль микробного метаболизма триптофана в кишечнике при аллергических заболеваниях, исследования метаболизма человека связывают снижение метаболизма триптофана в кале с пищевой аллергией [62,89]. Необходимы дополнительные исследования для определения влияния кишечного микробного метаболизма триптофана на развитие астмы и заболеваемость.

6. Сфинголипиды

Сфинголипиды - это биоактивные эукариотические липиды, которые играют роль в регуляции роста клеток, межклеточных взаимодействиях и других клеточных функциях [90]. Некоторые сфинголипиды, особенно сфингозин-1-фосфат, играют четко определенную роль в иммунной функции. В частности, градиенты концентрации сфингозин-1-фосфата контролируют выход Т-клеток из лимфатических узлов в циркуляцию [91]. Сфингозин-1-фосфат стимулирует аллергическое воспаление дыхательных путей на мышиной модели и повышается в дыхательных путях астматиков после заражения аллергеном [92,93,94].

В то время как сфингозин-1-фосфат, по-видимому, вызывает астму, другие метаболиты сфинголипидов могут быть защитными. Фермент, кодируемый геном ORMDL3 в области 17q21, которая является наиболее реплицированным генетическим локусом астмы у детей, ингибирует первый этап синтеза сфинголипидов de novo [95,96]. Модель мыши, которая сверхэкспрессирует ORMDL3, демонстрирует повышенное ремоделирование дыхательных путей и уровень чувствительности к IgE [97]. Либо введение мириоцина, который, как и ORMDL3, ингибирует фермент серинпальмитоилтрансферазы, инициирующий синтез сфинголипидов, либо гетерозиготный нокаут гена серинпальмитоилтрансферазы у мышей приводит к снижению синтеза сфинголипидов de novo и повышению реактивности дыхательных путей [98].

Несколько исследований на людях подтверждают доклинические доказательства связи между сфинголипидами и астмой. В образце детской астмы сфинголипиды были снижены у пациентов с вариантами высокого риска в локусе 17q21, что способствует экспрессии ORMDL3, и у пациентов с неаллергической астмой по сравнению с пациентами с аллергической астмой или здоровыми контролями [99]. Синтез сфинголипидов de novo также был ниже у детей с астмой, чем у контрольных [99]. В другом человеческом исследовании циркулирующие сфинголипиды были обратно связаны с детской астмой и рецидивирующими хрипами, а те, кто имел генетические варианты с высоким риском экспрессии ORMDL3, демонстрировали ограниченную пользу от приема добавок витамина D по сравнению с теми, кто имел варианты с низким риском [100]. Эти результаты свидетельствуют о том, что витамин D может влиять на метаболизм сфинголипидов, оказывая защитное действие на детскую астму. В другом исследовании аллергенной стимуляции у людей, имеющих аллергию на клеща домашней пыли, функцию легких и гиперреактивность дыхательных путей, коррелировали с концентрациями сфингозин-1-фосфата в плазме, которые увеличивались после стимуляции аллергеном у субъектов, у которых развились симптомы как на ранней, так и на поздней фазе [101]. Между тем, сфинганин, который вырабатывается на ранних стадиях синтеза сфинголипидов de novo, повышался только после введения аллергена у субъектов, у которых не развился астматический ответ. Вместе эти результаты подтверждают концепцию, согласно которой сфингозин-1-фосфат способствует развитию астмы, тогда как сфинголипиды на ранних этапах синтеза de novo могут быть защитными.

Сфинголипиды могут быть пищевыми, производными от хозяина или продуцироваться ограниченным числом микробных таксонов, в частности таксонами типа Bacteroidetes. Интересно, что бактерии, продуцирующие сфинголипиды, относятся к числу доминирующих резидентов кишечника человека [102]. В частности, сфинголипиды, продуцируемые Bacteroides fragilis, могут иметь отношение к здоровью человека, поскольку они являются лигандами инвариантного рецептора естественных клеток-киллеров и модулируют инвариантное привлечение и пролиферацию естественных клеток-киллеров в толстой кишке [103]. Соответственно, низкий уровень фекальных сфинголипидов в молодости был связан с пищевой аллергией в двух исследованиях на людях [62,89]. Однако этот эффект производных от бактероидов сфинголипидов на инвариантный естественный гомеостаз клеток-киллеров, по-видимому, ограничен толстой кишкой и не влияет на восприимчивость к астме [103]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, могут ли сфинголипиды микробного происхождения влиять на патофизиологию астмы через другие механизмы.

7. Выводы

Взаимодействие микробиома и метаболитов широко распространено в организме человека и имеет отношение ко многим человеческим заболеваниям, включая астму. Среди метаболитов микробного происхождения наиболее убедительно доказано, что SCFAs, ПНЖК и желчные кислоты вносят свой вклад в патофизиологию астмы. Сфинголипиды и метаболиты триптофана достойны будущих исследований как потенциально важные пути. Из этих классов некоторые, включая SCFAs и 12,13-diHOME, по-видимому, играют определенную роль в раннем возрасте до начала заболевания, в то время как другие, включая CLAs и триптофановые метаболиты кинуренинового пути, лучше всего изучаются в контексте существующей астмы. Эти результаты дают основание для разработки методов лечения астмы и других заболеваний, ориентированных на микробов и метаболитов. Стратегии включают пробиотики, пребиотики и другие диетические модификации, дополняющие или ингибирующие микробные метаболиты. Поскольку понимание взаимодействия метаболитов и микробов продолжает расти, мы ожидаем, что дополнительные знания будут направлять подходы точной медицины к здоровью и болезням.

См. дополнительно: 

• Роль кишечного микробиома при астме (2019)
• Влияние "Йодпропионикса" на течение бронхиальной астмы в условиях йодной недостаточности
• Кишечная микрофлора помогает определить риск развития астмы у детей (2015)

К разделу: Микробиота и ось кишечник-легкие

К разделу: МИКРОБИОМ и МЕТАБОЛОМ

Литература.

1. Liu, A.H. Revisiting the hygiene hypothesis for allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 136, 860–865. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Huang, Y.J.; Boushey, H.A. The Microbiome in Asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 135, 25–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Herbst, T.; Sichelstiel, A.; Schär, C.; Yadava, K.; Bürki, K.; Cahenzli, J.; McCoy, K.; Marsland, B.J.; Harris, N.L. Dysregulation of allergic airway inflammation in the absence of microbial colonization. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 184, 198–205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Jin, U.H.; Cheng, Y.; Park, H.; Davidson, L.A.; Callaway, E.S.; Chapkin, R.S.; Jayaraman, A.; Asante, A.; Allred, C.; Weaver, E.A.; et al. Short chain fatty acids enhance aryl hydrocarbon (Ah) responsiveness in mouse colonocytes and Caco-2 human colon cancer cells. Sci. Rep. 2017, 7, 10163. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly-Y, M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S.; Lee, Y.K.; Mazmanian, S.K.; et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; deRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Theiler, A.; Bärnthaler, T.; Platzer, W.; Richtig, G.; Peinhaupt, M.; Rittchen, S.; Kargl, J.; Ulven, T.; Marsh, L.M.; Marsche, G.; et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 764–776. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Kim, M.; Qie, Y.; Park, J.; Kim, C.H. Gut Microbial Metabolites Fuel Host Antibody Responses. Cell Host Microbe 2016, 20, 202–214. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Zaiss, M.M.; Rapin, A.; Lebon, L.; Dubey, L.K.; Mosconi, I.; Sarter, K.; Piersigilli, A.; Menin, L.; Walker, A.W.; Rougemont, J.; et al. The Intestinal Microbiota Contributes to the Ability of Helminths to Modulate Allergic Inflammation. Immunity 2015, 43, 998–1010. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Tan, J.; McKenzie, C.; Vuillermin, P.J.; Goverse, G.; Vinuesa, C.G.; Mebius, R.E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Dietary Fiber and Bacterial SCFA Enhance Oral Tolerance and Protect against Food Allergy through Diverse Cellular Pathways. Cell Rep. 2016, 15, 2809–2824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Arrieta, M.-C.; Stiemsma, L.T.; Dimitriu, P.A.; Thorson, L.; Russell, S.; Yurist-Doutsch, S.; Kuzeljevic, B.; Gold, M.J.; Britton, H.M.; Lefebvre, D.L.; et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 2015, 7, ra152–ra307. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Arrieta, M.C.; Arévalo, A.; Stiemsma, L.; Dimitriu, P.; Chico, M.E.; Loor, S.; Vaca, M.; Boutin, R.C.T.; Morien, E.; Jin, M.; et al. Associations between infant fungal and bacterial dysbiosis and childhood atopic wheeze in a nonindustrialized setting. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 142, 424–434. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Roduit, C.; Frei, R.; Ferstl, R.; Loeliger, S.; Westermann, P.; Rhyner, C.; Schiavi, E.; Barcik, W.; Rodriguez-Perez, N.; Wawrzyniak, M.; et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Allergy 2019, 74, 799–809. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Nakajima, A.; Kaga, N.; Nakanishi, Y.; Ohno, H.; Miyamoto, J.; Kimura, I.; Hori, S.; Sasaki, T.; Hiramatsu, K.; Okumura, K.; et al. Maternal High Fiber Diet during Pregnancy and Lactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice. J. Immunol. 2017, 199, 3516–3524. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Thorburn, A.N.; McKenzie, C.I.; Shen, S.; Stanley, D.; MacIa, L.; Mason, L.J.; Roberts, L.K.; Wong, C.H.Y.; Shim, R.; Robert, R.; et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat. Commun. 2015, 6, 7320. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Lee-Sarwar, K.A.; Kelly, R.S.; Lasky-Su, J.; Zeiger, R.S.; O’Connor, G.T.; Sandel, M.T.; Bacharier, L.B.; Beigelman, A.; Rifas-Shiman, S.L.; Carey, V.J.; et al. Fecal short-chain fatty acids in pregnancy and offspring asthma and allergic outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020, 8, 1100–1102.e13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Durack, J.; Lynch, S.V.; Nariya, S.; Bhakta, N.R.; Beigelman, A.; Castro, M.; Dyer, A.M.; Israel, E.; Kraft, M.; Martin, R.J.; et al. Features of the bronchial bacterial microbiome associated with atopy, asthma, and responsiveness to inhaled corticosteroid treatment. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 140, 63–75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Fanning, L.B.; Boyce, J.A. Lipid mediators and allergic diseases. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013, 111, 155–162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Wada, M.; DeLong, C.J.; Hong, Y.H.; Rieke, C.J.; Song, I.; Sidhu, R.S.; Yuan, C.; Warnock, M.; Schmaier, A.H.; Yokoyama, C.; et al. Enzymes and receptors of prostaglandin pathways with arachidonic acid-derived versus eicosapentaenoic acid-derived substrates and products. J. Biol. Chem. 2007, 282, 22254–22266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Serhan, C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014, 510, 92–101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Schindler, T.; Sinn, J.K.; Osborn, D.A. Polyunsaturated fatty acid supplementation in infancy for the prevention of allergy. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 10, CD010112. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Muley, P.; Shah, M.; Muley, A. Omega-3 fatty acids supplementation in children to prevent asthma: Is it worthy?—A systematic review and meta-analysis. J. Allergy 2015, 2015, 312052. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Bisgaard, H.; Stokholm, J.; Chawes, B.L.; Vissing, N.H.; Bjarnadóttir, E.; Schoos, A.-M.M.; Wolsk, H.M.; Pedersen, T.M.; Vinding, R.K.; Thorsteinsdóttir, S.; et al. Fish Oil–Derived Fatty Acids in Pregnancy and Wheeze and Asthma in Offspring. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2530–2539. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Fujimura, K.E.; Sitarik, A.R.; Havstad, S.; Lin, D.L.; Levan, S.; Fadrosh, D.; Panzer, A.R.; LaMere, B.; Rackaityte, E.; Lukacs, N.W.; et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat. Med. 2016, 22, 1187–1191. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Lee-Sarwar, K.A.; Kelly, R.S.; Lasky-Su, J.; Zeiger, R.S.; O’Connor, G.T.; Sandel, M.; Bacharier, L.B.; Beigelman, A.; Laranjo, N.; Gold, D.R.; et al. Integrative Analysis of the Intestinal Metabolome of Childhood Asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 442–454. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Durack, J.; Kimes, N.E.; Lin, D.L.; Rauch, M.; McKean, M.; McCauley, K.; Panzer, A.R.; Mar, J.S.; Cabana, M.D.; Lynch, S.V. Delayed gut microbiota development in high-risk for asthma infants is temporarily modifiable by Lactobacillus supplementation. Nat. Commun. 2018, 9, 707. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Watson, H.; Mitra, S.; Croden, F.C.; Taylor, M.; Wood, H.M.; Perry, S.L.; Spencer, J.A.; Quirke, P.; Toogood, G.J.; Lawton, C.L.; et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal microbiota. Gut 2017, 67, 1974–1983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Noriega, B.S.; Sanchez-Gonzalez, M.A.; Salyakina, D.; Coffman, J. Understanding the Impact of Omega-3 Rich Diet on the Gut Microbiota. Case Rep. Med. 2016, 2016, 3089303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Simoes, C.D.; Maukonen, J.; Kaprio, J.; Rissanen, A.; Pietilainen, K.H.; Saarela, M. Habitual Dietary Intake Is Associated with Stool Microbiota Composition in Monozygotic Twins. J. Nutr. 2013, 143, 417–423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Younge, N.; Yang, Q.; Seed, P.C. Enteral High Fat-Polyunsaturated Fatty Acid Blend Alters the Pathogen Composition of the Intestinal Microbiome in Premature Infants with an Enterostomy. J. Pediatr. 2017, 181, 93–101. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Andersen, A.D.; Mølbak, L.; Michaelsen, K.F.; Lauritzen, L. Molecular fingerprints of the human fecal microbiota from 9 to 18 months old and the effect of fish oil supplementation. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011, 53, 303–309. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Menni, C.; Zierer, J.; Pallister, T.; Jackson, M.A.; Long, T.; Mohney, R.P.; Steves, C.J.; Spector, T.D.; Valdes, A.M. Omega-3 fatty acids correlate with gut microbiome diversity and production of N-carbamylglutamate in middle aged and elderly women. Sci. Rep. 2017, 7, 11079. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Devillard, E.; McIntosh, F.M.; Duncan, S.H.; Wallace, R.J. Metabolism of linoleic acid by human gut bacteria: Different routes for biosynthesis of conjugated linoleic acid. J. Bacteriol. 2007, 189, 2566–2570. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Levan, S.R.; Stamnes, K.A.; Lin, D.L.; Panzer, A.R.; Fukui, E.; McCauley, K.; Fujimura, K.E.; McKean, M.; Ownby, D.R.; Zoratti, E.M.; et al. Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonates at high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immune tolerance. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1851–1861. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Kishino, S.; Takeuchi, M.; Park, S.-B.; Hirata, A.; Kitamura, N.; Kunisawa, J.; Kiyono, H.; Iwamoto, R.; Isobe, Y.; Arita, M.; et al. Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acid bacteria affecting host lipid composition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 17808–17813. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Gorissen, L.; Raes, K.; Weckx, S.; Dannenberger, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L.; De Smet, S. Production of conjugated linoleic acid and conjugated linolenic acid isomers by Bifidobacterium species. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010, 87, 2257–2266. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Hennessy, A.A.; Barrett, E.; Paul Ross, R.; Fitzgerald, G.F.; Devery, R.; Stanton, C. The production of conjugated α-linolenic, γ-linolenic and stearidonic acids by strains of bifidobacteria and propionibacteria. Lipids 2012, 47, 313–327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Coakley, M.; Ross, R.P.; Nordgren, M.; Fitzgerald, G.; Devery, R.; Stanton, C. Conjugated linoleic acid biosynthesis by human-derived Bifidobacterium species. J. Appl. Microbiol. 2003, 94, 138–145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Marques, T.M.; Wall, R.; O’Sullivan, O.; Fitzgerald, G.F.; Shanahan, F.; Quigley, E.M.; Cotter, P.D.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Ross, R.P.; et al. Dietary trans-10, cis-12-conjugated linoleic acid alters fatty acid metabolism and microbiota composition in mice. Br. J. Nutr. 2015, 113, 728–738. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. den Hartigh, L.J.; Gao, Z.; Goodspeed, L.; Wang, S.; Das, A.K.; Burant, C.F.; Chait, A.; Blaser, M.J. Obese mice losing weight due to trans-10,cis-12 conjugated linoleic acid supplementation or food restriction harbor distinct gut microbiota. J. Nutr. 2018, 148, 562–572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. MacRedmond, R.; Singhera, G.; Attridge, S.; Bahzad, M.; Fava, C.; Lai, Y.; Hallstrand, T.S.; Dorscheid, D.R. Conjugated linoleic acid improves airway hyper-reactivity in overweight mild asthmatics. Clin. Exp. Allergy 2010, 40, 1071–1078. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Turpeinen, A.M.; Ylönen, N.; Von Willebrand, E.; Basu, S.; Aro, A. Immunological and metabolic effects of cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid in subjects with birch pollen allergy. Br. J. Nutr. 2008, 100, 112–119. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Jaudszus, A.; Mainz, J.G.; Pittag, S.; Dornaus, S.; Dopfer, C.; Roth, A.; Jahreis, G. Effects of a dietary intervention with conjugated linoleic acid on immunological and metabolic parameters in children and adolescents with allergic asthma—A placebo-controlled pilot trial. Lipids Health Dis. 2016, 15, 21. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Jaudszus, A.; Krokowski, M.; Möckel, P.; Darcan, Y.; Avagyan, A.; Matricardi, P.; Jahreis, G.; Hamelmann, E. Cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid inhibits allergic sensitization and airway inflammation via a PPARγ-related mechanism in mice. J. Nutr. 2008, 138, 1336–1342. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Ohue-Kitano, R.; Yasuoka, Y.; Goto, T.; Kitamura, N.; Park, S.B.; Kishino, S.; Kimura, I.; Kasubuchi, M.; Takahashi, H.; Li, Y.; et al. A-Linolenic acid–derived metabolites from gut lactic acid bacteria induce differentiation of anti-inflammatory M2 macrophages through G protein-coupled receptor 40. FASEB J. 2018, 32, 304–318. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Whigham, L.D.; Higbee, A.; Bjorling, D.E.; Park, Y.; Pariza, M.W.; Cook, M.E. Decreased antigen-induced eicosanoid release in conjugated linoleic acid-fed guinea pigs. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2002, 282, R1104–R1112. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Urquhart, P.; Parkin, S.M.; Rogers, J.S.; Bosley, J.A.; Nicolaou, A. The effect of conjugated linoleic acid on arachidonic acid metabolism and eicosanoid production in human saphenous vein endothelial cells. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1580, 150–160. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Lundström, S.L.; Yang, J.; Källberg, H.J.; Thunberg, S.; Gafvelin, G.; Haeggström, J.Z.; Grönneberg, R.; Grunewald, J.; van Hage, M.; Hammock, B.D.; et al. Allergic asthmatics show divergent lipid mediator profiles from healthy controls both at baseline and following birch pollen provocation. PLoS ONE 2012, 7, e33780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Chilton, F.H.; Murphy, R.C.; Wilson, B.A.; Sergeant, S.; Ainsworth, H.; Seeds, M.C.; Mathias, R.A. Diet-gene interactions and PUFA metabolism: A potential contributor to health disparities and human diseases. Nutrients 2014, 6, 1993–2022. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Swann, J.R.; Want, E.J.; Geier, F.M.; Spagou, K.; Wilson, I.D.; Sidaway, J.E.; Nicholson, J.K.; Holmes, E. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011, 108, 4523–4530. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Kurdi, P.; Kawanishi, K.; Mizutani, K.; Yokota, A. Mechanism of growth inhibition by free bile acids in lactobacilli and bifidobacteria. J. Bacteriol. 2006, 188, 1979–1986. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Islam, K.B.M.S.; Fukiya, S.; Hagio, M.; Fujii, N.; Ishizuka, S.; Ooka, T.; Ogura, Y.; Hayashi, T.; Yokota, A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology 2011, 141, 1773–1781. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Yamazaki, K.; Suzuki, K.; Nakamura, A.; Sato, S.; Llndor, K.D.; Batts, K.P.; Tarara, J.E.; Kephart, G.M.; Kita, H.; Gleich, G.J. Ursodeoxycholic acid inhibits eosinophil degranulation in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999, 30, 71–78. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Willart, M.A.M.; Van Nimwegen, M.; Grefhorst, A.; Hammad, H.; Moons, L.; Hoogsteden, H.C.; Lambrecht, B.N.; KleinJan, A. Ursodeoxycholic acid suppresses eosinophilic airway inflammation by inhibiting the function of dendritic cells through the nuclear farnesoid X receptor. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, 67, 1501–1510. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Shaik, F.B.; Panati, K.; Narasimha, V.R.; Narala, V.R. Chenodeoxycholic acid attenuates ovalbumin-induced airway inflammation in murine model of asthma by inhibiting the T(H)2 cytokines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 463, 600–605. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Nakada, E.M.; Bhakta, N.R.; Korwin-Mihavics, B.R.; Kumar, A.; Chamberlain, N.; Bruno, S.R.; Chapman, D.G.; Hoffman, S.M.; Daphtary, N.; Aliyeva, M.; et al. Conjugated bile acids attenuate allergen-induced airway inflammation and hyperresposiveness by inhibiting UPR transducers. JCI Insight 2019, 4, 98101. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Song, X.; Sun, X.; Oh, S.; Wu, M.; Zhang, Y.; Zheng, W.; Geva-Zatorsky, N.; Jupp, R.; Mathis, D.; Benoist, C.; et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis. Nature 2019, 577, 410–415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Crestani, E.; Harb, H.; Charbonnier, L.-M.; Leirer, J.; Motsinger-Reif, A.; Rachid, R.; Phipatanakul, W.; Kaddurah-Daouk, R.; Chatila, T.A. Untargeted Metabolomic Profiling Identifies Disease-specific Signatures in Food Allergy and Asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Comhair, S.A.A.; McDunn, J.; Bennett, C.; Fettig, J.; Erzurum, S.C.; Kalhan, S.C. Metabolomic Endotype of Asthma. J. Immunol. 2015, 195, 643–650. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Gao, J.; Xu, K.; Liu, H.; Liu, G.; Bai, M.; Peng, C.; Li, T.; Yin, Y. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Hata, T.; Asano, Y.; Yoshihara, K.; Kimura-Todani, T.; Miyata, N.; Zhang, X.T.; Takakura, S.; Aiba, Y.; Koga, Y.; Sudo, N. Regulation of gut luminal serotonin by commensal microbiota in mice. PLoS ONE 2017, 12, e0180745. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. MacKenzie, C.R.; González, R.G.; Kniep, E.; Roch, S.; Däubener, W. Cytokine mediated regulation of interferon-gamma-induced IDO activation. Adv. Exp. Med. Biol. 1999, 467, 533–539. [Google Scholar]
67. Chaves, A.C.L.; Cerávolo, I.P.; Gomes, J.A.S.; Zani, C.L.; Romanha, A.J.; Gazzinelli, R.T. IL-4 and IL-13 regulate the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase activity and the control of Toxoplasma gondii replication in human fibroblasts activated with IFN-γ. Eur. J. Immunol. 2001, 31, 333–344. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Munn, D.H.; Shafizadeh, E.; Attwood, J.T.; Bondarev, I.; Pashine, A.; Mellor, A.L. Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism. J. Exp. Med. 1999, 189, 1363–1372. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Fallarino, F.; Grohmann, U.; You, S.; McGrath, B.C.; Cavener, D.R.; Vacca, C.; Orabona, C.; Bianchi, R.; Belladonna, M.L.; Volpi, C.; et al. Tryptophan catabolism generates autoimmune-preventive regulatory T cells. Transpl. Immunol. 2006, 17, 58–60. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Belladonna, M.L.; Grohmann, U.; Guidetti, P.; Volpi, C.; Bianchi, R.; Fioretti, M.C.; Schwarcz, R.; Fallarino, F.; Puccetti, P. Kynurenine Pathway Enzymes in Dendritic Cells Initiate Tolerogenesis in the Absence of Functional IDO. J. Immunol. 2006, 177, 130–137. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Yoshida, R.; Urade, Y.; Tokuda, M.; Hayaishi, O. Induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in mouse lung during virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979, 76, 4084–4086. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Schmidt, S.V.; Schultze, J.L. New insights into IDO biology in bacterial and viral infections. Front. Immunol. 2014, 5, 384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Rothhammer, V.; Quintana, F.J. The aryl hydrocarbon receptor: An environmental sensor integrating immune responses in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2019, 19, 184–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Cheng, Y.; Jin, U.; Allred, C.D.; Jayaraman, A.; Chapkin, R.S.; Safe, S. Aryl Hydrocarbon Receptor Activity of Tryptophan Metabolites in Young Adult Mouse Colonocytes. Drug Metab. Dispos. 2015, 43, 1536–1543. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; DeLuca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Ettmayer, P.; Mayer, P.; Kalthoff, F.; Neruda, W.; Harrer, N.; Hartmann, G.; Epstein, M.M.; Brinkmann, V.; Heusser, C.; Woisetschläger, M. A novel low molecular weight inhibitor of dendritic cells and B cells blocks allergic inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2006, 173, 599–606. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Quintana, F.J.; Basso, A.S.; Iglesias, A.H.; Korn, T.; Farez, M.F.; Bettelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, H.L. Control of T(reg) and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor. Nature 2008, 453, 65–71. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Li, S.; Bostick, J.W.; Ye, J.; Qiu, J.; Zhang, B.; Urban, J.F.; Avram, D.; Zhou, L. Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling Cell Intrinsically Inhibits Intestinal Group 2 Innate Lymphoid Cell Function. Immunity 2018, 49, 915–928.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Metidji, A.; Omenetti, S.; Crotta, S.; Li, Y.; Nye, E.; Ross, E.; Li, V.; Maradana, M.R.; Schiering, C.; Stockinger, B. The environmental sensor AHR protects from inflammatory damage by maintaining intestinal stem cell homeostasis and barrier integrity. Immunity 2009, 50, 1542. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Lanis, J.M.; Alexeev, E.E.; Curtis, V.F.; Kitzenberg, D.A.; Kao, D.J.; Battista, K.D.; Gerich, M.E.; Glover, L.E.; Kominsky, D.J.; Colgan, S.P. Tryptophan metabolite activation of the aryl hydrocarbon receptor regulations IL-10 receptor expression on intestinal epithelia. Mucosal Immunol. 2017, 10, 1133–1144. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Iyer, S.S.; Gensollen, T.; Gandhi, A.; Oh, S.F.; Neves, J.F.; Collin, F.; Lavin, R.; Serra, C.; Glickman, J.; de Silva, P.S.A.; et al. Dietary and microbial oxazoles induce intestinal inflammation by modulating aryl hydrocarbon receptor responses. Cell 2018, 173, 1123–1134.e11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Hayashi, T.; Beck, L.; Rossetto, C.; Gong, X.; Takikawa, O.; Takabayashi, K.; Broide, D.H.; Carson, D.A.; Raz, E. Inhibition of experimental asthma by indoleamine 2,3-dioxygenase. J. Clin. Investig. 2004, 114, 270–279. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Xu, T.; Zhou, Y.; Qiu, L.; Do, D.C.; Zhao, Y.; Cui, Z.; Wang, H.; Liu, X.; Saradna, A.; Cao, X.; et al. Aryl Hydrocarbon Receptor Protects Lungs from Cockroach Allergen–Induced Inflammation by Modulating Mesenchymal Stem Cells. J. Immunol. 2015, 195, 5539–5550. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Li, X.; Peng, J.; Gu, W.; Guo, X. TCDD-Induced Activation of Aryl Hydrocarbon Receptor Inhibits Th17 Polarization and Regulates Non-Eosinophilic Airway Inflammation in Asthma. PLoS ONE 2016, 11, e0150551. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Unuvar, S.; Erge, D.; Kilicarslan, B.; Bag, H.G.G.; Catal, F.; Girgin, G.; Baydar, T. Neopterin levels and indoleamine 2,3-dioxygenase activity as biomarkers of immune system activation and childhood allergic diseases. Ann. Lab. Med. 2019, 39, 284–290. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Hu, Y.; Chen, Z.; Jin, L.; Wang, M.; Liao, W. Decreased expression of indolamine 2,3-dioxygenase in childhood allergic asthma and its inverse correlation with fractional concentration of exhaled nitric oxide. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2017, 119, 429–434. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Der Sluijs, K.F.V.; De Pol, M.A.V.; Kulik, W.; Dijkhuis, A.; Smids, B.S.; Eijk, H.W.V.; Karlas, J.A.; Molenkamp, R.; Wolthers, K.C.; Johnston, S.L.; et al. Systemic tryptophan and kynurenine catabolite levels relate to severity of rhinovirus-induced asthma exacerbation: A prospective study with a parallel-group design. Thorax 2013, 68, 1122–1130. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Kepert, I.; Fonseca, J.; Müller, C.; Milger, K.; Hochwind, K.; Kostric, M.; Fedoseeva, M.; Ohnmacht, C.; Dehmel, S.; Nathan, P.; et al. D-tryptophan from probiotic bacteria influences the gut microbiome and allergic airway disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 1525–1535. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Lee-Sarwar, K.; Kelly, R.S.; Lasky-Su, J.; Moody, D.B.; Mola, A.R.; Cheng, T.Y.; Comstock, L.E.; Zeiger, R.S.; O’Connor, G.T.; Sandel, M.T.; et al. Intestinal microbial-derived sphingolipids are inversely associated with childhood food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 142, 335–338.e9. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Hannun, Y.A.; Obeid, L.M. Sphingolipids and their metabolism in physiology and disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 175–191. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Allende, M.L.; Dreier, J.L.; Mandala, S.; Proia, R.L. Expression of the Sphingosine 1-Phosphate Receptor, S1P1, on T-cells Controls Thymic Emigration. J. Biol. Chem. 2004, 279, 15396–15401. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Ammit, A.J.; Hastie, A.T.; Edsall, L.C.; Hoffman, R.K.; Amrani, Y.; Krymskaya, V.P.; Kane, S.A.; Peters, S.P.; Penn, R.B.; Spiegel, S.; et al. Sphingosine 1-phosphate modulates human airway smooth muscle cell functions that promote inflammation and airway remodeling in asthma. FASEB J. 2001, 15, 1212–1214. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Lai, W.-Q.; Goh, H.H.; Bao, Z.; Wong, W.S.F.; Melendez, A.J.; Leung, B.P. The Role of Sphingosine Kinase in a Murine Model of Allergic Asthma. J. Immunol. 2008, 180, 4323–4329. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Roviezzo, F.; D’Agostino, B.; Brancaleone, V.; De Gruttola, L.; Bucci, M.; De Dominicis, G.; Orlotti, D.; D’Aiuto, E.; De Palma, R.; Rossi, F.; et al. Systemic administration of sphingosine-1-phosphate increases bronchial hyperresponsiveness in the mouse. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010, 42, 572–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Moffatt, M.F.; Gut, I.G.; Demenais, F.; Strachan, D.P.; Bouzigon, E.; Heath, S.; Von Mutius, E.; Farrall, M.; Lathrop, M.; Cookson, W.O.C.M. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 1211–1221. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Torgerson, D.G.; Ampleford, E.J.; Chiu, G.Y.; Gauderman, W.J.; Gignoux, C.R.; Graves, P.E.; Himes, B.E.; Levin, A.M.; Mathias, R.A.; Hancock, D.B.; et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations. Nat. Genet. 2011, 43, 887–892. [Google Scholar]
97. Miller, M.; Rosenthal, P.; Beppu, A.; Mueller, J.L.; Hoffman, H.M.; Tam, A.B.; Doherty, T.A.; McGeough, M.D.; Pena, C.A.; Suzukawa, M.; et al. ORMDL3 Transgenic Mice Have Increased Airway Remodeling and Airway Responsiveness Characteristic of Asthma. J. Immunol. 2014, 192, 3475–3487. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Worgall, T.S.; Veerappan, A.; Sung, B.; Kim, B.I.; Weiner, E.; Bholah, R.; Silver, R.B.; Jiang, X.C.; Worgall, S. Impaired sphingolipid synthesis in the respiratory tract induces airway hyperreactivity. Sci. Transl. Med. 2013, 5, 186ra67. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Ono, J.G.; Kim, B.I.; Zhou, Y.; Christos, P.; Tesfaigzi, Y.; Worgall, T.S.; Worgall, S. Decreased sphingolipid synthesis in children with 17q21 asthma–risk genotypes. J. Clin. Investig. 2020, 130, 921–926. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Kelly, R.S.; Chawes, B.L.; Guo, F.; Zhang, L.; Blighe, K.; Litonjua, A.A.; Raby, B.A.; Levy, B.D.; Rago, D.; Stokholm, J.; et al. The role of the 17q21 genotype in the prevention of early childhood asthma and recurrent wheeze by vitamin D. Eur. Respir. J. 2019, 54, 1900761. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Kowal, K.; Żebrowska, E.; Chabowski, A. Altered sphingolipid metabolism is associated with asthma phenotype in house dust mite-allergic patients. Allergy Asthma Immunol. Res. 2019, 11, 330–342. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Heaver, S.L.; Johnson, E.L.; Ley, R.E. Sphingolipids in host–microbial interactions. Curr. Opin. Microbiol. 2018, 43, 92–99. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Gensollen, T.; Iyer, S.S.; Kasper, D.L.; Blumberg, R.S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science 2016, 352, 539–544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Suez, J.; Elinav, E. The path towards microbiome-based metabolite treatment. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!