Роль микробиоты кишечника и легких в восприимчивости к туберкулезу

МИКРОБИОМ & ТУБЕРКУЛЕЗ

Основные разновидности туберкулеза, степень поражения легкого инфекцией, в некоторых случаях возможен распад тканей бронхов и альвеол при отсутствии лечения

Роль микробиоты кишечника и легких в восприимчивости к туберкулезу

Резюме

См. дополнительно:

Патогенные бактерии, вызывающие заболевания легких, путешествуют автостопом по эритроцитам

Туберкулез - одно из самых распространенных инфекционных заболеваний и инфекционных причин смерти во всем мире. За последние десятилетия значительные исследовательские усилия были направлены на определение понимания патогенеза туберкулеза с целью улучшения диагностики и терапевтических возможностей. Новые научные данные указывают на возможную роль микробиоты человека в патофизиологии туберкулеза, реакции на терапию, клинических исходах и исходах лечения. Хотя исследования роли микробиоты в развитии туберкулеза на людях ограничены, опубликованные в последние годы данные как экспериментальных, так и клинических исследований предполагают, что лучшее понимание оси микробиома кишечника и легких и перекрестных взаимодействий между микробиомом и иммунитетом может пролить свет на конкретные патогенетические механизмы заражения Mycobacterium tuberculosis и выявить новые терапевтические мишени. В этом обзоре мы обращаемся к текущим знаниям об иммунных ответах хозяина на инфекцию Mycobacterium tuberculosis, к новым данным о том, как микробиота кишечника и легких может модулировать восприимчивость к туберкулезу, к имеющимся исследованиям возможного использования комбинированной терапии пробиотиками и антибиотиками для лечения туберкулеза, а также рассматриваем пробелы в знаниях и приоритеты будущих исследований в этой области.

1. Введение

Туберкулез (ТБ) - одно из самых распространенных инфекционных заболеваний и инфекционных причин смерти во всем мире. В 2019 году было зарегистрировано около 10 миллионов новых случаев туберкулеза и 1,4 миллиона случаев смерти от туберкулеза, из них 250 000 случаев смерти из-за множественной лекарственной устойчивости [1]. Детский туберкулез составляет примерно 10–20% всех случаев, при этом возрастная группа от 0 до 4 лет подвержена более высокому риску диссеминированного заболевания и смертности [1,2,3]. Распространенность туберкулеза в детском возрасте, вероятно, недооценивается из-за менее специфичных клинических проявлений и рентгенологических данных, более низкой бактериальной нагрузки и больших трудностей с получением адекватного образца для микробиологической диагностики, чем у взрослых [4].

Туберкулез вызывается микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), внутриклеточным патогеном, передающимся воздушно-капельным путем. В большинстве случаев первичная инфекция M. tuberculosis протекает бессимптомно и обычно переходит в латентную туберкулезную инфекцию (LTBI), при которой пациенты проходят клиническое, но не биологическое выздоровление, оставаясь инфицированными покоящимися микобактериями. Около 5–10% субъектов с первичной инфекцией M. tuberculosis могут немедленно проявить активный туберкулез (первичный туберкулез), определяемый как клинические симптомы заболевания, микробиологическое подтверждение M. tuberculosis или и то, и другое, или проходят клиническую реактивацию LTBI на протяжении всей жизни (вторичный ТБ) из-за неспособности развить или поддерживать эффективный иммунный ответ. Возраст, иммунодефицит, недоедание и бактериальная нагрузка являются наиболее важными факторами для быстрой репликации M. tuberculosis и прогрессирования до активной формы ТБ [2].

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что дисбиоз микробиоты человека может влиять на восприимчивость к инфекции M. tuberculosis, прогрессирование от LTBI до активного ТБ и ответ на противотуберкулезную терапию [5]. В этом обзоре мы рассматриваем текущее понимание иммунного ответа хозяина против инфекции M. tuberculosis, новые доказательства возможной роли микробиоты кишечника и легких в патогенезе ТБ, а также имеющиеся данные о возможном использовании пробиотиков в сочетании со стандартной антибиотикотерапией для лечения туберкулеза.

2. Иммунный ответ на Mycobacterium tuberculosis

Инфекция M. tuberculosis чрезвычайно своеобразна из-за уникальных факторов вирулентности этих внутриклеточных бактерий и сложного иммунного ответа, вызванного этой инфекцией. Как врожденный, так и адаптивный иммунитет играют решающую роль в борьбе с инфекцией M. tuberculosis, и их взаимодействие способствует клиническим проявлениям заболевания. M. tuberculosis использует несколько механизмов иммунного уклонения, которые могут предотвратить формирование иммунного ответа, способного искоренить инфекцию.

2.1. Врожденный иммунитет

Иммунный ответ на M. tuberculosis активируется воздействием бациллы на эпителий дыхательных путей. Последние данные показывают, что сразу после воздействия M. tuberculosis может инфицировать клетки слизистой оболочки дыхательных путей, которые в ответ стимулируют выработку некоторых цитокинов, в частности интерферона-гамма (IFN-γ), резидентными популяциями CD8⁺ Т-лимфоцитов, ассоциированных со слизистой оболочкой (MAITs) [6]. Этот механизм может способствовать избавлению от M. tuberculosis у лиц, подвергшихся воздействию до начала иммунного ответа, или он может играть роль в запуске клеточно-опосредованного иммунного ответа.

На альвеолярном уровне M. tuberculosis поглощается резидентными макрофагами, которые стремятся подавить репликацию бактерий и искоренить инфекцию [7,8].

На этой первой стадии способность уничтожить M. tuberculosis зависит от микробицидной функциональности альвеолярных макрофагов и факторов вирулентности микобактерий. M. tuberculosis разработал несколько механизмов, опосредованных гликолипидами и белками бактериальной клеточной стенки (например, ингибирование пути Ca²⁺/кальмодулин), предотвращающих цитотоксическую активность альвеолярных макрофагов. Это позволяет некоторым микобактериям выживать и размножаться внутри макрофагов, что приводит к лизису макрофагов и высвобождению цитокинов и бактериальных антигенов во внеклеточную среду. Такие медиаторы приводят к привлечению других воспалительных клеток, лимфоцитов, моноцитов-макрофагов и дендритных клеток в первичный очаг инфекции. Затем дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, чтобы представить антигены M. tuberculosis Т-наивным лимфоцитам и активировать адаптивный иммунный ответ [7,8,9,10].

Следовательно, альвеолярные макрофаги играют двойную иммунологическую роль в инфекции M. tuberculosis: с одной стороны, такие иммунные клетки потенциально способны подавлять инфекцию или, по крайней мере, сдерживать ее; с другой стороны, макрофаги представляют собой предпочтительную среду обитания для M. tuberculosis и могут стать их резервуаром для быстрой и неконтролируемой репликации, как это происходит в случаях милиарного туберкулеза у лиц с иммунодефицитом или генетической предрасположенностью [11,12].

Натуральные клетки-киллеры (NK) и нейтрофилы также могут способствовать иммунному ответу против M. tuberculosis, но механизмы, с помощью которых они действуют, четко не определены [13,14,15]. Хотя дендритные клетки необходимы для активации Т-клеток и поддержания баланса воспалительного состояния, недавно была продемонстрирована их роль в качестве репликативной ниши для M. tuberculosis [16].

2.2. Адаптивный иммунитет

Адаптивный ответ, опосредованный Т-лимфоцитами, развивается примерно через 2–4 недели после контакта слизистой оболочки с M. tuberculosis. Решающая роль Т-опосредованного ответа в защите от инфекции M. tuberculosis хорошо продемонстрирована более высоким риском тяжелого, резистентного к лечению и смертельного туберкулеза у пациентов с дефицитом CD4⁺ Т-лимфоцитов, таких как пациенты с ВИЧ-инфекцией [10].

Множественные популяции Т-клеток вносят вклад в адаптивный иммунный ответ против M. tuberculosis, особенно CD4⁺ Т-клетки, CD8⁺ Т-клетки и другие «нетрадиционные» популяции Т-клеток.

После IL-12-стимуляции  CD4⁺ T-лимфоциты дифференцируются в Th1-лимфоциты, которые могут продуцировать большие количества IFN-γ [8]. Под действием IFN-γ макрофаги активируются, приобретают фенотип M1 [17], обладающий большей бактерицидной способностью, и накапливаются в очаге первичной инфекции [8].

CD8⁺ Т-лимфоциты также участвуют в защитном иммунитете, поскольку, помимо продуцирования IFN-γ и других провоспалительных цитокинов, они обладают прямой цитотоксической активностью в отношении инфицированных макрофагов и M. tuberculosis, что облегчает борьбу с инфекцией как в острой, так и в хронической фазе [18].

Активация макрофагов лимфоцитами Th1, по-видимому, имеет решающее значение для сдерживания инфекции M. tuberculosis в определенных гранулемах.

Предрасположенность иммунного ответа к Th2-типу может изменять баланс Th1 / Th17 и действие цитотоксических CD8⁺ Т-лимфоцитов и связана со значительным риском прогрессирования туберкулезного поражения легких [19,20].

В большинстве случаев, хотя адаптивный иммунный ответ не может «стерилизовать» первичное поражение, иммунная система достигает баланса между инфекцией и сдерживанием, в результате чего M. tuberculosis переходит в состояние покоя, контролируемое клеточно-опосредованным иммунитетом, устанавливая клинически бессимптомное состояние (латентный туберкулез (LTBI)) [21].

Только у 5-10 % инфицированных M. tuberculosis развивается активный туберкулез, который может возникнуть сразу после первичной инфекции, обычно в течение двух лет после заражения, из-за неспособности иммунной системы сдерживать инфекцию или в течение всей жизни одновременно с состояниями, которые ухудшают иммунные реакции [21]. Нарушение баланса между инфекцией и иммунным сдерживанием может привести к возобновлению размножения микобактерий и образованию множественных гранулем, которые после процесса колликвативного некроза могут проникать в бронхи, способствуя воздушной передаче инфекции другим субъектам и кровоток, способствуя внелегочному распространению инфекции.

Таким образом, инфекция M. tuberculosis не приводит к развитию постоянного иммунитета, отсюда и маргинальная роль В-клеток в этой инфекции [10].

3. Микробиота кишечника и легких

Микробиота кишечника - это сложная и динамичная экосистема, в которой обитает более 100 триллионов комменсальных микроорганизмов. В таксономическом составе микробиоты кишечника человека преобладают Firmicutes и Bacteroidetes с несколько более низкими уровнями Actinobacteria и Proteobacteria, а также других важных типов, таких как Verrucomicrobia, Fusobacteria и Euryarchaeota [22].

Научные данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника оказывает свое благотворное воздействие за счет участия в физиологических процессах, таких как переваривание и усвоение питательных веществ, модуляция иммунной системы и защита от вторжения патогенов [23,24,25].

В последние годы накопление данных свидетельствует о том, что состав кишечной микробиоты в первые годы жизни является определяющим фактором для созревания иммунной системы, поддержания иммунологической толерантности и здоровья человека в течение жизни. Состав кишечной микробиоты динамично меняется в первые 2–3 года жизни и может зависеть как от генетических факторов, так и от различных факторов окружающей среды, таких как способ родоразрешения (кесарево сечение или естественное), тип кормления (грудное вскармливание или смесь), использование антибиотиков, тип диеты, среда проживания и использование дезинфицирующих средств для гигиены [26,27,28,29].

Потеря богатства и биоразнообразия микробиоты, процесс, называемый «дисбиозом», вызывает изменение ее метаболической активности и связан с большей восприимчивостью к иммунно-опосредованным расстройствам на протяжении всей жизни, таким как воспалительные заболевания кишечника и аллергические заболевания, которые растут в течение нескольких десятилетий [27,28,29].

За последние несколько лет было выявлено множество механизмов, не обязательно специфичных для патологии, которые позволяют микробиоте кишечника регулировать иммунный ответ и наоборот [26]. Функциональная иммунологическая роль кишечной микробиоты хорошо продемонстрирована на «свободных от микробов» мышиных моделях, в которых отсутствие микробиоты определяет уменьшение лимфоидной ткани, связанной с кишечником (GALT), и критические иммунологические дефекты как врожденного, так и адаптивного иммунитета [30].

Последние данные свидетельствуют о том, что иммуномодулирующие эффекты кишечной микробиоты могут проявляться как локально, так и в других органах, таких как легкие, создавая так называемую «ось кишечник – легкие» [8]. Изменения кишечной микробиоты или производимых ею метаболитов были связаны с дефицитом иммунного ответа на грипп и легочными воспалительными процессами в контексте различных хронических респираторных заболеваний [28,31,32,33,34,35].

Долгое время легкие здорового человека считались стерильной средой, которую можно было колонизировать только в случае заболевания легких. Это убеждение возникло из некоторых ошибочных предположений из-за методологических ограничений доступных микробиологических тестов, методов отбора проб (высокий риск заражения образца микробами из верхних дыхательных путей с использованием исследования мокроты и материала, взятого во время бронхоскопии) и естественного загрязнения нижних дыхательных путей вдыхаемым материалом [36]. Это ошибочное убеждение первоначально привело к исключению легкого из проекта «Микробиом человека» [37]. С 2010 года, благодаря методам секвенирования генома следующего поколения, многочисленные исследования показали, что легкие здоровых людей не стерильны, а колонизированы многочисленными микроорганизмами, включая бактерии, вирусы и грибы [38,39,40]. Эти новые методы позволили идентифицировать различные виды бактерий в легких на уровне типа (Firmicutes, Bacteroides и Proteobacteria) на уровне рода (Veillonella, Prevotella, Fusobacteria и Streptococcus, с присутствием небольшого количества потенциальных патогенов, таких как гемофильная палочка - Haemophilus) и грибов (Aspergillus, Cladosporium, Penicillium и Eurotium) [39].

Дыхательная система не имеет одинаковой среды обитания во всех ее областях (бронхи, бронхиолы, альвеолы), и, следовательно, на состав микробиоты легких влияет множество факторов, включая иммиграцию микробов (микроаспирация, вдыхание микроорганизмов, прямое рассеивание на слизистой оболочке), элиминацию микробов (кашель, мукоцилиарный клиренс, врожденный и адаптивный иммунитет) и местные условия роста (доступность микроэлементов, температура, концентрация кислорода, локальная конкуренция микробов, концентрация и активность воспалительных клеток) [41]. Баланс между этими факторами, особенно первыми двумя, по-прежнему считается ключевым фактором, определяющим состав микробиоты легких у здоровых людей. Местные факторы у здорового человека определяют неблагоприятную среду для роста бактерий и их размножения. Напротив, когда местная среда изменяется, создавая четко определенные объекты (ниши), это благоприятствует размножению микробов и возникновению заболеваний, в том числе хронических [36].

Подобно кишечной микробиоте, на состав микробиоты легких влияют не только анатомические характеристики легких, но и генетические факторы и факторы окружающей среды (такие как использование лекарств, проживание на ферме, количество братьев и сестер, присутствие домашних животных, курение сигарет) [42-51]. В частности, неправильное применение лекарств, таких как антибиотики, противовоспалительные средства и кортикостероиды, может привести к значительным изменениям микробиоты, которые могут вернуться к первоначальному составу или привести к постоянному изменению либо состава, либо функции, либо и того и другого [42,43,44,45].

Неонатальный период становится решающим временным окном, которое может повлиять на состав и функции микробиоты легких. Недавние данные подтверждают наличие бактерий в плаценте, околоплодных водах, плодных оболочках и пуповинной крови, что показывает, что микробиота легких уже присутствует при рождении, тем самым опровергая мнение о том, что среда внутриутробного развития была стерильной [46,47].  Сообщества микробов обнаруживаются с первых дней жизни в полости рта и носоглотки доношенных детей (Staphylococcus, Streptococcus и Moraxella) и дыхательных путях интубированных недоношенных детей (Proteobacteria) [48]. Наконец, есть доказательства того, что микробиота легких изменяется с возрастом и с изменениями дыхательной функции [46,47].

3.1. Взаимодействие между микробиомом хозяина и врожденным иммунитетом

Несколько механизмов, лежащих в основе взаимодействия между кишечной микробиотой и врожденным иммунитетом, до сих пор не полностью определены. На уровне просвета кишечника действие резидентной микробиоты способствует выработке многочисленных молекул, связывающих TLRs и NOD-подобные рецепторы (NLRs), а также метаболитов с иммуномодулирующим действием, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые способствуют гомеостазу и развитию иммунного ответа кишечника [26].

TLRs участвуют в защите хозяина от патогенных микроорганизмов, регулируют численность и состав комменсальной кишечной микробиоты и поддерживают целостность тканей и слизистых барьеров. Картирование экспрессии рецепторов TLRs на эпителиальных клетках слизистой оболочки кишечника выявило наличие специфических пространственно–временных паттернов, с большим разнообразием в слизистой оболочке толстой кишки, чем в тонкой кишке, и наличие сайт-специфических рецепторов, таких как TLR-5, обнаруженных на клетках Панета кишечника [52]. TLR-5, по-видимому, играет важную роль в определении состава кишечной микробиоты в неонатальном периоде. Недавние исследования показывают тесную взаимосвязь между неонатальным профилем экспрессии TLR-5 и долгосрочным отбором микробиоты [53].

NLRs также способствуют модуляции состава кишечной микробиоты и местного гомеостаза. Рецептор NOD-1 действует как врожденный датчик для формирования адаптивной лимфоидной ткани и поддержания кишечной иммунной толерантности к комменсальным микроорганизмам. Рецептор NOD-2 предотвращает воспаление тонкой кишки, ограничивая рост комменсальных Bacteroides vulgatus [54]. Стимуляция рецептора NOD-2 комменсальными бактериями способствует выживанию кишечных стволовых клеток и регенерации эпителиальных клеток [55]. Рецептор NLRP6 демонстрирует тканевую и клеточно-специфическую экспрессию в слизистой оболочке кишечника. Вместе с микробными метаболитами он регулирует секрецию IL-18 и антимикробных пептидов эпителиальными клетками, секрецию слизи бокаловидными клетками слизистой оболочки и имеет решающее значение в ответе на бактерии и вирусы [56].

Примером молекулы микробного происхождения с иммуномодулирующим действием является полисахарид A комменсальных Bacteroides fragilis, который после распознавания TLR-1 и TLR-2 стимулирует экспрессию генов с противовоспалительным действием, дифференцировку наивных CD4⁺ Т-лимфоцитов в регуляторные Т-лимфоциты (T-reg) и вносит вклад в поддержание баланса Th1 / Th2 [57]. Другим примером является бутират, SCFA, вырабатываемый анаэробной бактериальной ферментацией, который может стимулировать дифференцировку моноцитов в макрофаги посредством ингибирования гистоновой деацетилазы-3 (HDAC3), усиливая таким образом врожденную противомикробную защиту хозяина [58].

Наконец, недавние исследования показывают, как микробиота кишечника может влиять на сложное фенотипическое разнообразие врожденных лимфоидных клеток (ILCs), важных элементов иммунологической модуляции и восстановления тканей [59]. Негастральные виды Helicobacter могут негативно регулировать и ограничивать пролиферацию RORγt⁺ ILCs группы 3 , которые, как известно, являются важными элементами иммунологического контроля [60]. ILCs группы 3 взаимодействуют с T-reg, вызывая делецию реактивных клонов в сторону комменсальной флоры [61]. Кроме того, ILCs группы 3 вносят вклад в прямое поддержание комменсальной флоры через ось IL-22, ограничивая рост специфических элементов микробиоты [61].

3.2. Взаимодействие между микробиомом хозяина и адаптивным иммунитетом

Недавние данные показывают, что состояния кишечного дисбиоза также связаны с изменениями адаптивного иммунного ответа слизистых оболочек, как гуморального, так и клеточно-опосредованного типа [26,27].

Одним из наиболее важных примеров регуляции адаптивного иммунного ответа микробиотой является модуляция секреторного иммуноглобулина IgA, который играет решающую роль в барьерной защите слизистой оболочки. Взаимосвязь между микробиотой и производством секреторного IgA мутуалистична: с одной стороны, пул секреторного IgA способствует поддержанию определенного типа комменсального микробиома, также предотвращая его чрезмерный рост; с другой стороны, присутствие определенных видов бактерий способствует выработке этого семейства IgA, стимулируя распространение в патчах Пейера FoxP3⁺ T-reg и фолликулярных T-хелперных (Thf) лимфоцитов, которые, в свою очередь, способствуют дифференцировке В-лимфоцитов продуцентов IgA [28,62].

Взаимодействие между кишечной микробиотой и CD4⁺ Т-лимфоцитами также является сложным [63]. Некоторые метаболиты, продуцируемые кишечными бактериями, включая SCFAs, могут способствовать дифференцировке CD4⁺ наивных Т-клеток в T-reg [29]. Подгруппа лимфоцитов CD4⁺ Th17 известна своей двойной ролью как в защите от патогенов, так и в воспалительных заболеваниях. Воспалительная склонность клеток Th17 в значительной степени определяется типом кишечной микробиоты, которая вызывает их дифференцировку. Например, сегментированные нитчатые бактерии через ось ILC-3 / IL-22 способствуют развитию RORγt⁺ Th17 с защитной активностью, тогда как Citrobacter-индуцированные лимфоциты Th17 являются мощным источником воспалительных цитокинов [28,64].

Другой пример регуляции микробиотой Т-лимфоцитов - это CD8⁺ (цитотоксические) Т-лимфоциты, эффекторные функции которых имеют фундаментальное значение для устранения внутриклеточных патогенов и опухолевых клеток. SCFAs кишечного происхождения участвуют в приобретении функций памяти активированными антигеном CD8⁺ T-клетками [65].

Фолликулярных T-хелперные лимфоциты (Thf) специализируются на поддержке В-клеток и имеют решающее значение для образования зародышевого центра, созревания аффинности и генерации высокоаффинных ответов антител. Связь между Thf-клетками и микробиотой является взаимной, поскольку, если, с одной стороны, дифференцировка Thf-лимфоцитов у стерильных животных нарушена, с другой стороны, она может быть восстановлена путем введения этим животным агонистов рецептора TLR-2 [66].

Наконец, недавнее рандомизированное контролируемое клиническое исследование у взрослых с уже существующей ослабленной иммунной системой показало, что дисбиоз кишечника, вызванный применением антибиотиков широкого спектра действия, связан со сниженным ответом антител на вакцинацию против сезонного гриппа [31].

4. Как микробиота кишечника и легких может влиять на восприимчивость к туберкулезу

Миллионы людей заражаются латентной туберкулезной инфекцией (LTBI) каждый год, и в 5–10% случаев развивается активный туберкулез, в некоторых случаях без явного иммунологического дефицита, что свидетельствует о наличии дополнительных, но неустановленных факторов риска [23]. Это привело к гипотезе о том, что изменение оси микробиоты кишечника и легких может быть вовлечено в патогенез инфекции M. tuberculosis и / или в начало клинических проявлений туберкулеза. Однако истинная причинно-следственная связь еще не определена должным образом (рис. 1).

Рис. 1. Изменения окружающей среды, такие как диета, использование антибиотиков широкого спектра действия и колонизация патогенными бактериями, могут изменить нормальный состав кишечной микробиоты. M. tuberculosis посредством в основном неизвестных механизмов также может изменять разнообразие кишечной флоры. Ответ эпителиальных клеток верхнего пути и резидентных инвариантных Т-лимфоцитов (MAITs) модулируется микробиотой кишечника. Они могут способствовать ответу макрофагов на инфекцию. Микробиота кишечника является сильным модулятором ответа Т-хелперов в легких и, как таковая, может влиять на способность макрофагов устранять M. tuberculosis за счет увеличения продукции IFN-γ, IL-12 и активных форм кислорода. Метаболиты бактериального происхождения и другие медиаторы входят в число тех, кто отвечает за поддержание динамического баланса между микробиотой кишечника и легких.

Было замечено, что некоторые важные факторы риска туберкулеза, такие как ВИЧ, недоедание, диабет, алкоголь, курение и загрязнение окружающей среды, приводят как к структурным, так и к функциональным изменениям в микробиоте человека. Курение сигарет снижает концентрацию некоторых комменсальных бактерий в полости рта (Porphyromonas, Neisseria и Gemella). В то же время чрезмерное употребление алкоголя вызывает дисбиоз кишечника (уменьшение количества Bacteroides и увеличение Proteobacteria), что приводит к изменению проницаемости кишечника и транслокации метаболитов, модулирующих воспаление [67] (Таблица 1).

Таблица 1. Факторы риска туберкулеза, которые, как известно, модулируют микробиоту кишечника или легких и метаболизм противотуберкулезных препаратов в печени (из справочного материала [67]).

↑ и ↓ указывают на увеличение и уменьшение численности соответственно.

Новые научные данные демонстрируют возможную роль микробиоты человека в патогенезе туберкулеза, реакции на терапию, клинических исходах и исходах лечения. Эта роль поддерживается сложными многофакторными взаимодействиями между патогеном, комменсальной флорой и иммунным ответом хозяина (рис. 1). Основное подтверждающее открытие взаимосвязи между гомеостазом микробиоты человека и восприимчивостью к туберкулезу включает: (1) снижение микробного разнообразия микробиоты кишечника и легких у людей с респираторной инфекцией M. tuberculosis по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы; (2) восприимчивость к инфекции M. tuberculosis и прогрессирование активной формы туберкулеза изменяются за счет кишечной коинфекции с видами Helicobacter; (3) анаэробы, присутствующие в легких, поступающие из ротовой полости при аспирации, продуцируют метаболиты, которые могут снизить иммунитет легких и предсказать прогрессирование инфекции в активное заболевание; (4) повышенная восприимчивость к реинфекции пациентов, которые ранее лечились от туберкулеза, возможно, связана с истощением антигенных эпитопов для Т-клеток в кишечной комменсальной микробной флоре (нетуберкулезные микобактерии); и (5) длительное лечение туберкулеза антибиотиками оказывает долгосрочное влияние на состав кишечной микробиоты [68].

4.1. Микробиота кишечника и туберкулез

Микробиота кишечника может влиять на восприимчивость к начальной инфекции M. tuberculosis и прогрессирование от латентной инфекции к активной болезни (I), вызывая межиндивидуальные различия в подгруппах иммунных клеток или их функции как в кишечнике, так и в дыхательных путях (ось кишечник – легкие); (II) влияя на абсорбцию и эффективность антибиотиков, используемых для лечения туберкулеза; и (III) путем производства противомикробных препаратов или иммуномодулирующих молекул, которые могут напрямую модулировать рост M. tuberculosis [23] (рис. 1).

Несмотря на накопление доказательств в экспериментальных моделях, все еще существует ограниченное количество исследований на людях, оценивающих взаимосвязь между микробиотой и туберкулезом. Последние данные на животных моделях и на людях показывают, что инфекция M. tuberculosis связана с изменениями в составе кишечной микробиоты (снижение микробного разнообразия) и метаболических функций. Однако эти изменения варьируются между исследованиями и во многих случаях имеют минимальную величину [23,68,69].

На моделях мышей снижение относительной численности отрядов Clostridiales (семейства Lachnospiraceae, Ruminococcaceae) и Bacteroidales наблюдается через 6 дней после заражения M. tuberculosis при отсутствии специфической терапии или обнаружения ДНК микобактерий в кале [70].

Недавнее исследование на людях, проведенное на взрослых с активным туберкулезом легких, LTBI и здоровыми контрольными группами, показало, что активная и латентная форма туберкулеза вызвала незначительное снижение альфа-разнообразия кишечной микробиоты по сравнению со здоровыми людьми, что в основном обусловлено изменениями относительного обилия рода Bacteroides (тип Bacteroidetes) [71].

В кишечной микробиоте взрослых с рецидивирующим туберкулезом наблюдалось истощение видов из типа Bacteroidetes и увеличение количества видов из типа Actinobacteria и Proteobacteria по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, у лиц с впервые диагностированным активным туберкулезом и рецидивирующим туберкулезом было обнаружено уменьшение количества представителей рода Lachnospira (отряд Clostridiales; тип Firmicutes) и рода Prevotella (тип Bacteroidetes) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Lachnospira и Prevotella прямо коррелировали с количеством периферических CD4⁺ лимфоцитов у пациентов с впервые диагностированным туберкулезом и обратно коррелировали с количеством CD4⁺ клеток у лиц с рецидивирующим туберкулезом [72].

В другом недавнем исследовании у взрослых с легочным туберкулезом перед началом лечения антибиотиками был выявлен отчетливый микробиом стула, характеризующийся повышенным содержанием анаэробов (Anaerostipes, Blautia, Erysipelotrichaceae). Эти обогащенные кишечные анаэробы коррелируют с провоспалительными иммунными путями хозяина, которые, как известно, связаны с тяжестью туберкулезного заболевания, что дополнительно подтверждает роль кишечной микробиоты в патогенезе туберкулеза [73].

Педиатрическое исследование случай-контроль показало, что у детей с легочным туберкулезом микробное разнообразие кишечной микробиоты снижено по сравнению со здоровыми детьми. У детей с туберкулезом было повышенное количество провоспалительных бактерий рода Prevotella и условно-патогенного микроорганизма Enterococcus, а также сниженное количество полезных бактерий семейства Bifidobacteriaceae (тип Acinbacteria), семейства Ruminococcaceae, в частности, продуцирующих SCFAs видов Faecalibacterium ruminococcaceae и Faecalibacterium prausnitzii (порядок Clostridiales; тип Firmicutes) и семейства Bacteroidaceae (тип Bacteroidetes). Следует отметить, что через месяц противотуберкулезной терапии наблюдалось значительное снижение богатства кишечной микробиоты. Эти авторы пришли к выводу, что гомеостаз кишечной микробиоты может влиять на патогенез туберкулеза за счет нарушения регуляции иммунных ответов хозяина по оси кишечник – легкие [69].

Хотя данные о роли микробиоты человека в опосредовании начальной резистентности к инфекции M. tuberculosis ограничены, последние данные указывают на то, что некоторые комменсальные бактерии и их противомикробные препараты могут количественно влиять на начальную резистентность к различным патогенам, таким как устойчивый к ванкомицину Enterococcus, Clostridium difficile и Salmonella enterica [23]. Исследование на мышиной модели показало, что колонизация кишечника комменсалом Helicobacter hepaticus вызывает определенные изменения в кишечной микробиоте с преобладанием видов Bacteroides и уменьшением количества Firmicutes [74]. Этот дисбиоз вызывает повышение уровня IL-10 и снижение ответа на вакцинацию против M. tuberculosis [74]. Другое исследование на стерильных мышах показало, что колонизация пищеварительного тракта Helicobacter hepaticus изменила состав микробиоты кишечника и привела к нарушению иммунного контроля роста впоследствии введенных M. tuberculosis, что привело к более значительному повреждению легочной ткани [75]. Следует отметить, что экспериментальное исследование показало, что Helicobacter pylori, инфекция которая поражает 4,4 миллиона человек во всем мире, имеет противоположные отношения с M. tuberculosis по сравнению с Helicobacter hepaticus, поскольку макаки, ​​инфицированные Helicobacter pylori и подвергшиеся аэрозольному заражению низкими дозами M. tuberculosis имеют более низкий риск развития активной формы туберкулеза по сравнению с контролем [76]. Кроме того, взрослые с латентным туберкулезом, у которых не развивается активная форма туберкулеза в течение 2 лет после заражения, имеют более высокую вероятность инфицирования Helicobacter pylori, чем те, у которых развивается активная форма туберкулеза, что позволяет предположить, что Helicobacter pylori может обеспечить иммунопротекцию против туберкулеза [76].

Еще один вероятный механизм, с помощью которого комменсальные метаболиты могут влиять на прогрессирование туберкулезной инфекции, - это их роль в стимулировании численности и функции бактериально-реактивных врожденных субпопуляций Т-клеток, таких как инвариантные клетки MAIT и инвариантные естественные Т-клетки-киллеры (iNKT). Клетки MAIT действительно отсутствуют у стерильных мышей, что позволяет предположить, что на их развитие и функцию может влиять микробиота [23]. В недавней работе было замечено, что у взрослых, подвергшихся воздействию M. tuberculosis, но не инфицированных им, устойчивость к исходной инфекции сопровождается устойчивой активацией клеток MAIT. Уровни и функции этих клеток коррелируют с численностью специфических кишечных микробов [77].

Коинфекции во время туберкулеза также могут влиять на баланс микробиоты кишечника и тяжесть заболевания. Как дети, так и взрослые, страдающие сопутствующим заболеванием ВИЧ/ТБ, как правило, имеют более тяжелое течение туберкулеза (ТБ) и более высокую смертность, чем ВИЧ-отрицательные пациенты [78]. Сообщалось об уменьшении разнообразия и увеличении количества патобионтов в микробиомах кишечника ВИЧ-инфицированных людей [79]. ВИЧ-инфекция также может вызвать потерю взаимодействия с CD4⁺ Т-клетками, которые вызывают регуляторные реакции, благоприятствующие толерантности полезной микробиоты [80].

Диета также может влиять на состав микробиоты кишечника и потенциально на иммунный контроль инфекции M. tuberculosis. Экспериментальное исследование на мышиных моделях показало, что диета с высоким содержанием жиров может вызвать провоспалительную реакцию с более быстрым прогрессированием активного туберкулеза [81]. Это может быть связано с дисбиозом кишечника и снижением соотношения Firmicutes / Bacteroidetes, связанным с уменьшением численности семейства Porfiromonadaceae и, в частности, рода Barnesiella. Следует отметить, что диета с высоким содержанием жиров вызывает увеличение родов Alistipes, Parasuterella, Mucispirillum и Akkermansia, которые связаны с кишечными дисбиотическими процессами [81].

4.2. Микробиота легких и туберкулез

Оценка состава микробиоты легких основана на анализе мокроты или бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) [82]. Доступная информация об изменении микробиоты легких, вызванном инфекцией M. tuberculosis, ограничена по сравнению с микробиотой кишечника из-за потенциального загрязнения образца мокроты ротоглоточной флорой (например, Prevotella, Bulleidia и Atopobium), сложности отбора проб легочной флоры с помощью БАЛ у пораженных и здоровых людей из-за инвазивного характера метода отбора проб и более низкой бактериальной биомассы, содержащейся в дыхательных путях [23].

Последние данные показывают, что люди с инфекцией M. tuberculosis имеют меньшее разнообразие микробиома легких по сравнению со здоровыми людьми. Пациенты с текущей инфекцией M. tuberculosis имеют меньшее разнообразие микробиома легких по сравнению с пациентами с предшествующей инфекцией и отсутствием M. tuberculosis в БАЛ [83] (рис. 2). Хотя трудно различить общую картину между различными исследованиями, у людей с инфекцией M. tuberculosis часто наблюдается обогащение микробиоты легких Streptococcus и Pseudomonas [23,84].

Рисунок 2. Предполагаемая роль микробиоты легких в патогенезе туберкулеза.

Последние данные позволяют предположить, что наличие некоторых штаммов бактерий и изменения в микробиоте легких могут быть связаны с началом туберкулеза, его рецидивом и терапевтической неудачей [85].

Микробиота легких взрослых больных туберкулезом показала большее количество Streptococcus, Gramulicatella, Pseudomonas и меньшее количество Prevotella, Leptotrichia, Treponema, Catonella и Coprococcus по сравнению со здоровыми контрольными группами. Субъекты с рецидивирующим туберкулезом показали пониженную представленность определенных родов, таких как Bulleidia и Atopobium, по сравнению с субъектами с впервые возникшим туберкулезом [85]. Кроме того, соотношение Pseudomonas / Mycobacterium у субъектов с рецидивирующим туберкулезом было ниже, чем у субъектов с новой инфекцией M. tuberculosis, что указывает на то, что дисбаланс между этими бактериями может быть фактором риска рецидива. Pseudomonas более многочисленны в микробиоте легких пациентов с терапевтической неудачей, чем у недавно диагностированных и пролеченных больных туберкулезом, как и соотношение Pseudomonas / Mycobacterium [85].

Недавние данные показали возможную роль микробиоты легких в процессе реактивации LTBI [86]. В когорте пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, более высокие сывороточные концентрации SCFAs (т.е. пропионата и бутирата) были связаны с повышенным риском активного туберкулеза. Увеличение SCFAs было связано с увеличением количества SCFA-продуцирующих анаэробных бактерий в дыхательных путях, таких как Prevotella, и со снижением выработки лимфоцитами IFN-γ и IL-17A в ответ на M. tuberculosis, возможно, способствуя прогрессированию от LTBI до активного туберкулеза [87].

Кроме того, легочная микробиота, обогащенная пероральными комменсалами, такими как Prevotella, Veillonella и Streptococcus, связана с увеличением концентраций некоторых метаболитов (например, арахидоновой кислоты) и провоспалительным фенотипом, характеризующимся увеличением вспомогательных Т-клеток, которые продуцируют IL-17 (Th17) [67]. Микробиота нижних дыхательных путей у ВИЧ-инфицированных пациентов с пневмонией, в которой преобладают Prevotellaceae, является независимым предиктором смертности, а также связана с конкретным метаболомом (обогащенным моноглицеридами, инозином и метаболитами аминокислот) и с высокой концентрацией провоспалительных цитокинов (например, IL-17) [67].

4.3. Влияние противотуберкулезной терапии на микробиоту человека

Многочисленные исследования показали, что прием антибиотиков вызывает изменения как кишечной, так и легочной микробиоты [88]. Вероятность таких изменений обратно пропорциональна возрасту воздействия, количеству и типу вводимых антибиотиков. Это может привести к модификации иммунного ответа хозяина на патогены, способствуя прогрессированию и тяжести инфекционных заболеваний [89]. Рекомендуемая схема терапии первой линии для лечения туберкулеза включает пероральный прием четырех антибиотиков: изониазида (INH), рифампицина (RIF), пиразинамида (PZA) и этамбутола (EMB). Классическая терапевтическая схема включает 2 месяца с INH, RIF, PZA и EMB (интенсивная фаза), а затем 4 месяца с INH и RIF (фаза продолжения). Схемы лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза являются длительными (до 2 лет) [90].

Как и при других заболеваниях, прием противотуберкулезных препаратов вызывает глубокие изменения в микробиоме человека, которые происходят как во время терапевтического цикла (острые эффекты), так и после прекращения терапии (долгосрочные эффекты) [23,91]. Хотя такие изменения кишечной микробиоты регистрируются все чаще, имеется мало работ, связанных с дисбиозом легких, вызванным противотуберкулезной терапией [92,93]. Этот недостаток информации в значительной степени связан с разнообразием состояний легких, которые могут возникнуть при повреждении легких (фиброз, кавитация, бронхостеноз, бронхоэктазы, изменение паренхимы) в зависимости от возраста, распространения и тяжести заболевания, что затрудняет получение однородного образца для исследования [94].

Была выдвинута гипотеза, что острый и хронический дисбиоз, возникающий во время противотуберкулезной терапии, может модулировать восприимчивость к туберкулезу, влияя (I) на микробиомно-иммунные перекрестные взаимодействия, которые могут влиять на течение и тяжесть заболевания, (II) метаболизм лекарств и терапевтический эффект, и (III) риск повторного заражения [95,96,97,98].

Противотуберкулезные препараты первой линии, по-видимому, оказывают минимальное общее влияние на разнообразие кишечной микробиоты, но изменяют относительное обилие специфических бактериальных таксонов [99,100] (таблица 2). Субъекты, получавшие противотуберкулезную терапию, демонстрируют снижение кишечной микробиоты иммунологически важных видов бактерий. Общей темой является сокращение кишечной микробиоты популяций грамположительных бактерий, отнесенных к семейству Ruminococcaceae и Lachnospiraceae (отряд Clostridiales; тип Firmicutes), которые имеют основополагающее значение для регуляции гомеостаза, барьерной функции кишечника, продуцируют SCFAs, а также регулируют экспрессию IL-1 и IFN-γ [101]. Другие сообщенные изменения в обилии видов бактерий с иммуномодулирующей активностью после противотуберкулезной терапии включают Bacteroides spp., которые продуцируют полисахариды, которые опосредуют толерантность слизистой оболочки за счет повышения регуляции T-reg [102], Lactobacillus spp., которые модулируют врожденный и адаптивный иммунный ответ путем связывания PRRs, участвующих в распознавании бактериальных и вирусных патогенов, Bifidobacterium spp., которые индуцируют снижение активности клеток Th17, и Prevotella, которая участвует в Th17-опосредованном воспалительном ответе [103].

Таблица 2. Зарегистрированные изменения микробиоты кишечника после антибактериальной терапии первой линии при туберкулезе.

↑ и ↓ указывают на увеличение и уменьшение численности соответственно.

Последние данные показывают, что в первые две недели лечения антибиотиками на разрешение активной воспалительной реакции туберкулеза (измеряемой с помощью транскриптомики периферической крови) может влиять как уничтожение M. tuberculosis, так и модуляция воспалительных реакций, зависящая от микробиома. Эти результаты свидетельствуют о том, что возмущение микробиома может изменить или предсказать скорость разрешения туберкулеза [104].

Другим аспектом изменения микробиоты хозяина, вызванного противотуберкулезной терапией, является сохранение дисбиоза в течение 1-3 лет после прекращения лечения (хронические эффекты) [105]. У взрослых с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью наблюдались еще более длительные изменения микробиоты кишечника, свидетельствующие об изменении таксономического состава и снижении численности через 3-8 лет после выздоровления и прекращения лечения [106].

Маркерами стойкого дисбиоза являются уменьшение Clostridiales типа Firmicutes (Clostridiales, Ruminococcus, Faecalibacterium) и увеличение количества Actinobacteria и Proteobacteria (Escherichia, Salmonella, Yersinia, Helicobacter) [67,107]. Следует отметить, что недавние данные свидетельствуют о том, что сохранение дисбиоза через годы после прекращения терапии может увеличить риск повторного инфицирования [108,109]. Недавнее исследование взрослых и подростков показало, что перекрестная реактивность между определенными видами кишечных микробов и эпитопами M. tuberculosis важна для поддержания долгосрочной устойчивости хозяина к инфекции M. tuberculosis. Воздействие противотуберкулезной терапии на эти виды-комменсалы может привести к большей подверженности повторному заражению. В этом исследовании исследователи сравнили продукцию IFN-γ в ответ на различные Т-клеточные эпитопы, связанные с M. tuberculosis, с использованием Т-клеток от пациентов с туберкулезом в анамнезе или без него. Авторы определили подмножество антигенных эпитопов (тип 2), которые менее эффективно распознаются Т-клетками субъектов, ранее леченных от туберкулеза, чем тех, у кого ранее не было туберкулеза. Эти эпитопы типа 2 были более гомологичны бактериям (включая нетуберкулезные микобактерии) кишечной микробиоты, чем другие эпитопы. Авторы пришли к выводу, что противотуберкулезная терапия может вызвать истощение кишечной микробиоты, необходимой для поддержания иммунного ответа, а отсутствие этого ответа может увеличить риск рецидива туберкулеза [110].

Однако на сегодняшний день реальные клинические последствия дисбиоза, вызванного терапией противотуберкулезными антибиотиками, не ясны. Более того, хотя предполагается, что изменения слизистой оболочки кишечника и ее барьерной функции могут быть ответственны за снижение абсорбции и метаболизма лекарств, имеется ограниченное количество данных, подтверждающих важность дисбиоза для эффективности лекарств для лечения туберкулеза [23,111].

5. Можно ли использовать пероральные пробиотики при лечении туберкулеза?

Пробиотики определены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций (ФАО) как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [112]. Пробиотики включают микроорганизмы, которые естественным образом колонизируют наши слизистые оболочки, в том числе Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus salivarius и Escherichia coli str. Nissle 1917 [113].

Наиболее изученные и коммерчески доступные виды пробиотиков включают Bifidobacterium (adolescentis, animalis, bifidum, breve и longum) и Lactobacillus (acidophilus, casei, fermentum, gasseri, johnsonii, reuteri, paracasei, plantarum, rhamnosus и salivarius). Консенсус Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков подтвердил, что эти виды могут обеспечивать общие преимущества для здоровья, такие как нормализация измененной микробиоты кишечника, регулирование кишечного транзита, конкурентное исключение патогенов и производство SCFAs [114].

Кроме того, пробиотики могут модулировать местный и системный иммунный ответ слизистой оболочки, взаимодействуя с эпителиальными клетками слизистой оболочки и резидентными клетками врожденного и адаптивного иммунитета [115]. Эти сложные механизмы действия, вероятно, имитируют естественные взаимодействия микробиоты с хозяином и могут включать индукцию и / или ингибирование цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов, набор или активацию популяций клеток в слизистой оболочке кишечника, стимуляцию IgA-реакции слизистой оболочки и улучшение барьерных и эпителиальных функций восстановления [113].

Пробиотики могут направлять иммунный ответ слизистых оболочек по «толерогенному» паттерну, повышая уровень IL-10 [116]. Кроме того, они индуцируют CD4⁺ Foxp3⁺ Treg-клетки, ингибируя продукцию провоспалительных цитокинов и способствуя поляризации Т-клеток в сторону фенотипа Th1 [117].

Конкретный цитокиновый профиль зависит от природы и силы стимула, а также от используемого штамма пробиотических бактерий [118]. Лактобациллы будут защищать хозяина от инфекций дыхательных путей за счет взаимодействия с GALT (например, которые присутствуют в пятнах Пейера), вызывая непрямую стимуляцию респираторных иммунных клеток [119].

Также было высказано предположение, что защитный эффект пробиотиков связан с активацией NK-клеток и / или макрофагов на альвеолярном уровне. В поддержку этой теории исследование, проведенное на моделях мышей, показало, что введение Lactobacillus pentosus увеличивает активность NK-клеток на уровне селезенки и продукцию IFN-γ. Увеличение этого цитокина происходит за счет продукции IL-12 дендритными клетками CD11c⁺ после взаимодействия между лактобациллами и дендритными клетками, опосредованного TLR2 и TLR4 [120].

Различные штаммы лактобацилл различаются по своей способности индуцировать высокие уровни IL-12 и, следовательно, IFN-γ. Воздействие пробиотиков на другие воспалительные клетки затрагивает лимфоциты T-reg и Th17 в районе легких. Th17 участвуют в элиминации патогенов, а T-reg  - во главе регуляторных процессов иммунного ответа у людей и грызунов [121].

В исследовании in vitro три вида Lactobacillus (т.е. casei, plantarum и salivarius), выделенные из фекалий дикого кабана, показали pH-зависимую ингибирующую активность против M. bovis (ответственного за туберкулез крупного рогатого скота и принадлежащего к комплексу M. tuberculosis) и влиял на его поглощение циркулирующими фагоцитами (в которых Mycobacterium выживает и размножается) [122]. Все лактобациллы продемонстрировали значительный бактерицидный эффект против M. bovis при низком pH, но только Lactobacillus plantarum и Lactobacillus casei проявляли такую ​​антимикобактериальную активность при нейтральном pH. В геномах последних выявлено присутствие бактериоцинов и белка адгезии коллагена с антимикобактериальным и иммуномодулирующим действием. Кроме того, Lactobacillus plantarum значительно снижает поглощение макрофагами с помощью механизма антагонистической конкуренции. Авторы пришли к выводу, предположив, что пероральное введение лактобацилл с антимикобактериальной активностью может снизить кишечную концентрацию M. bovis и риск его передачи между домашними и дикими животными [122].

Другие авторы оценили использование пробиотиков для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [123]. Гаврилова и др. идентифицировали 30 штаммов лактобацилл, способных ингибировать рост M.b5 (структурно очень похожих на M. tuberculosis, но обладающих меньшей инфекционной способностью и, следовательно, подходящих для экспериментов in vitro). Кроме того, исследователи проверили чувствительность выявленных штаммов лактобацилл (например, brevis B-3, plantarum 22, plantarum 2b, plantarum 14d, cellobiosis 20, fermentum 127) к противотуберкулезным препаратам для проведения возможной комбинированной терапии пробиотиками и антибиотиками. Все идентифицированные виды пробиотиков проявляли чувствительность к рифампицину и устойчивость к другим традиционным противотуберкулезным препаратам [123].

Некоторые штаммы пробиотиков, включая Lactobacillus и Enterococcus spp., проявляют феномен устойчивости к антибиотикам. Предполагается, что приобретение устойчивости к антибиотикам некоторыми штаммами пробиотиков может быть невыгодным, поскольку устойчивость может распространяться на другие бактерии посредством горизонтального или вертикального переноса генетического материала. Это говорит о том, что отдельные пробиотики следует тестировать на маркеры устойчивости к антибиотикам перед коммерциализацией (хотя в настоящее время нет доказательств горизонтального переноса генов устойчивости к антибиотикам между пробиотиками и патогенами) и в идеале должны быть лишены плазмиды, ответственной за иммунитет, перед их использованием, чтобы избежать горизонтального переноса генов. Другой стратегией минимизации риска наследственной резистентности может быть добавление устойчивых к антибиотикам пробиотиков для комбинированной терапии антибиотиками и пробиотиками [124, 125].

В недавнем исследовании было показано, что Bifidobacterium adolescentis проявляет устойчивость к очень высоким концентрациям рифампицина в большей степени, чем M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью [126]. Мутации в гене rpoβ вызывают резистентность. Ген rpoβ является конститутивным геном, необходимым для синтеза белка, присутствующим почти у всех прокариот, и может не подвергаться явлениям горизонтального переноса резистентности. Кроме того, Bifidobacterium adolescentis может адаптироваться к концентрациям рифампицина, что может помочь сохранить микробиом человека после лечения препаратом. Однако эта гипотеза требует других экспериментальных исследований [126].

Исследования, проведенные на мышах, способных к развитию туберкулезных поражений, аналогичных человеческим, продемонстрировали эффективность пробиотика Nyaditum resae® (NR), содержащего убитые нагреванием M. manresensis, в блокировании развития активного туберкулеза за счет улучшения памяти Treg-клеток (CD25⁺ CD39⁺), специфичных для очищенного производного белка [127].

M. manresensis принадлежит к комплексу M. fortuitum (включая нетуберкулезные бациллы, вызывающие инфекции кожи, лимфатических узлов и суставов) и обычно присутствует в питьевой воде. В последующем двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании оценивали профиль безопасности и иммуногенность пробиотика NR, вводимого в течение 14 дней взрослым, с или без латентной туберкулезной инфекцией (LTBI) [128]. У субъектов с LTBI существует обратная связь между Th17 и Treg, и ответ Th17 может уравновешиваться присутствием Treg. Чрезмерный воспалительный ответ у людей с LTBI определяет инфильтрацию Th17-клетками, стимулируемую самой туберкулезной инфекцией, интенсивность которой зависит от реактивности хозяина [128,129].

Результаты этого исследования показали, что введение пробиотика способно индуцировать как у лиц с положительным, так и с отрицательным результатом на LTBI увеличение количества эффекторных клеток (CD25⁺ CD39^–) и специфических Treg-клеток памяти (CD25⁺ CD39⁺). В заключение, исследование продемонстрировало, что пробиотик NR имеет хороший профиль безопасности и может представлять собой новый инструмент для снижения риска прогрессирования LTBI в сторону активного туберкулеза у людей [128].

6. Выводы

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что микробиота человека может играть роль в патогенезе M. tuberculosis и что противотуберкулезная терапия вызывает краткосрочный и долгосрочный дисбиоз, который может дополнительно влиять на иммунный контроль хозяина над такой инфекцией. Однако, влияют ли изменения в относительном обилии бактериальных таксонов на реакцию хозяина на инфекцию M. tuberculosis, в настоящее время неясно из-за ограниченных данных исследований на людях, которые в основном сосредоточены на микробиоте кишечника и различных схемах исследований как на животных, так и на клинических моделях. Необходимы дальнейшие экспериментальные исследования и исследования на людях, чтобы выяснить механистическую причинно-следственную связь между M. tuberculosis и дисбозом кишечника и легких. Будущие исследования должны быть направлены на объединение продольных анализов, характеризующих изменения микробиома во время инфекции M. tuberculosis, а также профилирование транскриптома и метаболома, чтобы выяснить, приводят ли изменения в относительной численности каких-либо видов бактерий к биологически значимым изменениям концентраций иммуномодулирующих медиаторов и метаболитов в локальных и отдаленных тканевых участках. Наконец, пробиотики для лечения туберкулеза могут быть потенциальным вариантом решения возникающей проблемы устойчивости к антибиотикам, хотя необходимы дальнейшие исследования.

Дополнительная информация:

Патогенные бактерии, вызывающие заболевания легких, путешествуют автостопом по эритроцитам

Подпись к изображению: A). Микобактерии сосуществуют с эритроцитами в капиллярах и гранулемах, а также существуют в макрофагах. B). Микобактерии активно размножаются, когда они могут прикрепляться непосредственно к эритроцитам (квадрат). (Изображение предоставлено YukikoNishiuchi, HiroshimaUniversity)

Прямое связывание с эритроцитами увеличивает внеклеточный рост патогенных микобактерий

Микобактерии представляют собой группу патогенных бактерий, вызывающих у человека такие заболевания, как проказа и туберкулез. Новое исследование показало, что микобактерии связаны с эритроцитами в очагах инфекции легких, и это взаимодействие ускользало от внимания ученых в течение 140 лет с момента открытия организма, вызывающего туберкулез. Новое исследование, опубликованное в журнале Microbiology Spectrum, освещает взаимодействие микобактерий с эритроцитами и их роль в заболеваниях легких.

Открытие микобактерий

В 1882 году немецкий врач Роберт Кох выделил возбудителя заболевания, вызывающего туберкулез (ТБ), — бактерию, позже названную Mycobacterium tuberculosis. Его работа подтвердила более ранние доказательства французского врача Жана-Антуана Вильмена о том, что туберкулез передается. В то время как использование стрептомицина для лечения туберкулеза подождет еще 65 лет, открытие Кохом бактерии-возбудителя проложило путь к его лечению.

В настоящее время известно, что M. tuberculosis и другие микобактерии, вызывающие заболевания легких, живут в макрофагах – лейкоцитах, которые поглощают и убивают патогены. Микобактерии обнаруживаются в крови и мокроте больных при кашле. Ведущий автор исследования и доцент Юкико Нисиучи (Yukiko Nishiuchi) говорит: «Патогенные микобактерии, такие как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium hominissuis (MAH) и Mycobacterium intracellulare вызывают легочные инфекции как внутриклеточные паразиты макрофагов». Микобактерии растут внутри макрофагов.

Эритроциты, хотя они также обнаруживаются в мокроте больных туберкулезом, не изучались специально в отношении прогрессирования заболевания.

Изучение роли эритроцитов

Исследователи получили образцы легочной ткани от пяти мышей, инфицированных двумя видами микобактерий — M. avium и M. intracellulare, — а также от пациента-человека с инфекцией Mycobacterium avium subsp. hominissuis (MAH). Микроскопическое исследование показало, что эритроциты были совмещены с микобактериями как в капиллярных сосудах, так и в гранулемах (скопление иммунных клеток) тканей легких мышей и человека.

Чтобы оценить связь микобактерий с эритроцитами человека, исследователи наблюдали за их ростом с клетками крови и без них. Они обнаружили, что MAH росли больше в присутствии эритроцитов, размножаясь со скоростью, зависящей от концентрации клеток крови. Их экспоненциальный рост был даже быстрее, чем рост MAH внутри макрофагов. «Эти результаты демонстрируют, что эритроциты способствовали интенсивному росту MAH», — говорит Юкико Нисиучи.

Кроме того, исследование показало, что макрофаги, на которые микобактерии обычно нацеливаются как на паразитических хозяев, преимущественно поглощают эритроциты с присоединенными MAH. Связывание MAH с эритроцитами, возможно, вызвало высвобождение энергии в форме АТФ, которая затем стимулировала макрофаги поглощать инфицированные клетки.

Последствия для здоровья человека

Полученные данные показали, что патогенные микобактерии прикрепляются к эритроцитам человека, а затем используют эту связь для размножения. Микобактерии ранее были обнаружены вне макрофагов в очагах инфекции; новые данные свидетельствуют о том, что присутствие этих внеклеточных микобактерий может быть результатом связи с эритроцитами.

Хотя эритроциты наиболее известны своей ролью в транспортировке кислорода между легкими и тканями, они также играют две роли при микобактериальных инфекциях. Они играют защитную роль против инфекций, захватывая патогены и перенося их в макрофаги в печени и селезенке для их уничтожения. Это исследование показывает, что эритроциты также могут стать клетками-хозяевами для микобактерий.

То, как эти роли сыграют, может определить исход инфекции. Если защитная роль красных кровяных телец идет хорошо, туберкулез или другое микобактериальное заболевание контролируется. Но эритроциты, пораженные атакой микобактерий, могут помочь распространить их по всему организму.

Следующие шаги

Авторы исследования надеются определить фактор адгезии микобактерий, который позволяет им прикрепляться к эритроцитам. Механизм прилипания может содержать ключ к пониманию того, как микобактерии, обычно паразитирующие внутри макрофагов, также могут расти вне клеток. По словам Нисиучи, «наше исследование изменит общепринятое мнение о том, что «микобактерии растут внутриклеточно». Их цель — внести свой вклад в разработку новых методов лечения, лучше понимая, как патогенные микобактерии управляют системами защиты хозяина для распространения.

Источник: Материал предоставлен Hiroshima University. 

Статья в журнале: Yukiko Nishiuchi, et al. Direct Attachment with Erythrocytes Augments Extracellular Growth of Pathogenic Mycobacteria. Microbiology Spectrum, 2022

Полезные ссылки:

• Микробиота и ось "кишечник-легкие"
• Роль кишечного микробиома при астме
• Кишечный микробиом при раке легких
• Кишечная Микробиологическая Метаболомика Бронхиальной Астмы
• Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики
• Ацетат (метаболит кишечных бактерий) восстанавливает убивающую активность альвеолярных макрофагов
• Потребление пищевых волокон с пробиотическим йогуртом снижает риск рака легких
• Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей
• Иммунорегуляторная роль пробиотических микроорганизмов при легочных заболеваниях
• Грипп и борьба с пневмококовой инфекцией с помощью микробиоты
• Микробиом и COVID-19
• О важной роли диеты при коронавирусной инфекции

Литература

1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2020. Available online: https://www.who.int/publications/i/item/9789240013131 (accessed on 1 November 2021).
2. Sharma, S.K.; Mohan, A.; Sharma, A.; Mitra, D.K. Miliary tuberculosis: New insights into an old disease. Lancet Infect. Dis. 2005, 5, 415–430. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Thomas, T.A. Tuberculosis in Children. Pediatr. Clin. N. Am. 2017, 64, 893–909. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Perez-Velez, C.M.; Marais, B.J. Tuberculosis in children. N. Engl. J. Med. 2012, 367, 348–361. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Mori, G.; Morrison, M.; Blumenthal, A. Microbiome-immune interactions in tuberculosis. PLoS Pathog. 2021, 17, e1009377. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Harriff, M.J.; Cansler, M.E.; Toren, K.G.; Canfield, E.T.; Kwak, S.; Gold, M.C.; Lewinsohn, D.M. Human lung epithelial cells contain Mycobacterium tuberculosis in a late endosomal vacuole and are efficiently recognized by CD8+ T Cells. PLoS ONE 2014, 9, e97515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Ottenhoff, T.H.; Verreck, F.A.; Hoeve, M.A.; van de Vosse, E. Control of human host immunity to mycobacteria. Tuberculosis 2005, 85, 53–64. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Sekyere, J.O.; Maningi, N.; Fourie, P.B. Mycobacterium tuberculosis, antimicrobials, immunity, and lung–gut microbiota crosstalk: Current updates and emerging advances. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2020, 1467, 21–47. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Gröschel, M.I.; Sayes, F.; Simeone, R.; Majlessi, L.; Brosch, R. ESX secretion systems: Mycobacterial evolution to counter host immunity. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 677–691. [Google Scholar] [CrossRef]
10. De Martino, M.; Lodi, L.; Galli, L.; Chiappini, E. Immune Response to Mycobacterium tuberculosis: A Narrative Review. Front. Pediatr. 2019, 7, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Bellamy, R.; Ruwende, C.; Corrah, T.; McAdam, K.P.; Whittle, H.C.; Hill, A.V. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 640–644. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Jabado, N.; Jankowski, A.; Dougaparsad, S.; Picard, V.; Grinstein, S.; Gros, P. Natural resistance to intracellular infections: Natural resistance-associated macrophage protein 1 (Nramp1) functions as a pH-dependent manganese transporter at the phagosomal membrane. J. Exp. Med. 2000, 192, 1237–1248. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Venturini, E.; Lodi, L.; Francolino, I.; Ricci, S.; Chiappini, E.; de Martino, M.; Galli, L. CD3, CD4, CD8, CD19 and CD16/CD56 positive cells in tuberculosis infection and disease: Peculiar features in children. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Korbel, D.S.; Schneider, B.E.; Schaible, U.E. Innate immunity in tuberculosis: Myths and truth. Microbes Infect. 2008, 10, 995–1004. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Lowe, D.M.; Demaret, J.; Bangani, N.; Nakiwala, J.K.; Goliath, R.; Wilkinson, K.A.; Wilkinson, R.J.; Martineau, A.R. Differential Effect of Viable Versus Necrotic Neutrophils on Mycobacterium tuberculosis Growth and Cytokine Induction in Whole Blood. Front. Immunol. 2018, 9, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Mihret, A. The role of dendritic cells in Mycobacterium tuberculosis infection. Virulence 2012, 3, 654–659. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Martinot, A.J. Microbial Offense vs Host Defense: Who Controls the TB Granuloma? Vet. Pathol. 2018, 55, 14–26. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Ahmad, S. Pathogenesis, immunology, and diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection. Clin. Dev. Immunol. 2011, 2011, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Ashenafi, S.; Aderaye, G.; Bekele, A.; Zewdie, M.; Aseffa, G.; Hoang, A.T.; Carow, B.; Habtamu, M.; Wijkander, M.; Rottenberg, M.; et al. Progression of clinical tuberculosis is associated with a Th2 immune response signature in combination with elevated levels of SOCS3. Clin. Immunol. 2014, 151, 84–99. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Andersson, J.; Samarina, A.; Fink, J.; Rahman, S.; Grundström, S. Impaired expression of perforin and granulysin in CD8+ T cells at the site of infection in human chronic pulmonary tuberculosis. Infect. Immun. 2007, 75, 5210–5222. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Dheda, K.; Gumbo, T.; Maartens, G.; Dooley, K.E.; Murray, M.; Furin, J.; Nardell, E.A.; Warren, R.M.; Lancet Respiratory Medicine Drug-Resistant Tuberculosis Commission Group. The Lancet Respiratory Medicine Commission: 2019 update: Epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant and incurable tuberculosis. Lancet Respir. Med. 2019, 7, 820–826. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Becattini, S.; Taur, Y.; Pamer, E.G. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol. Med. 2016, 22, 458–478. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Namasivayam, S.; Sher, A.; Glickman, M.S.; Wipperman, M.F. The Microbiome and Tuberculosis: Early Evidence for Cross Talk. mBio 2018, 9, e01420-18. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Hooper, L.V.; Littman, D.R.; Macpherson, A.J. Interactions between the microbiota and the immune system. Science 2012, 336, 1268–1273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492–506. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Cho, I.; Blaser, M.J. The human microbiome: At the interface of health and disease. Nat. Rev. Genet. 2012, 13, 260–270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Di Gangi, A.; Di Cicco, M.E.; Comberiati, P.; Peroni, D.G. Go With Your Gut: The Shaping of T-Cell Response by Gut Microbiota in Allergic Asthma. Front. Immunol. 2020, 11, 1485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Peroni, D.G.; Nuzzi, G.; Trambusti, I.; Di Cicco, M.E.; Comberiati, P. Microbiome Composition and Its Impact on the Development of Allergic Diseases. Front. Immunol. 2020, 11, 700. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Hagan, T.; Cortese, M.; Rouphael, N.; Boudreau, C.; Linde, C.; Maddur, M.S.; Das, J.; Wang, H.; Guthmiller, J.; Zheng, N.Y.; et al. Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans. Cell 2019, 178, 1313–1328.e13. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Qin, N.; Zheng, B.; Yao, J.; Guo, L.; Zuo, J.; Wu, L.; Zhou, J.; Liu, L.; Guo, J.; Ni, S.; et al. Influence of H7N9 virus infection and associated treatment on human gut microbiota. Sci. Rep. 2015, 5, 14771. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Hevia, A.; Milani, C.; López, P.; Donado, C.D.; Cuervo, A.; González, S.; Suárez, A.; Turroni, F.; Gueimonde, M.; Ventura, M.; et al. Allergic Patients with Long-Term Asthma Display Low Levels of Bifidobacterium adolescentis. PLoS ONE 2016, 11, e0147809. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Schuijt, T.J.; Lankelma, J.M.; Scicluna, B.P.; de Sousa e Melo, F.; Roelofs, J.J.; de Boer, J.D.; Hoogendijk, A.J.; de Beer, R.; de Vos, A.; Belzer, C.; et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut 2016, 65, 575–583. [Google Scholar] [CrossRef]
35. McAleer, J.P.; Kolls, J.K. Contributions of the intestinal microbiome in lung immunity. Eur. J. Immunol. 2018, 48, 39–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Rogers, G.B.; Shaw, D.; Marsh, R.L.; Carroll, M.P.; Serisier, D.J.; Bruce, K.D. Respiratory microbiota: Addressing clinical questions, informing clinical practice. Thorax 2015, 70, 74–81. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The human microbiome project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Marsland, B.J.; Gollwitzer, E.S. Host-microorganism interactions in lung diseases. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 827–835. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Underhill, D.M.; Iliev, I.D. The mycobiota: Interactions between commensal fungi and the host immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 405–416. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Mitchell, A.B.; Oliver, B.G.; Glanville, A.R. Translational Aspects of the Human Respiratory Virome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194, 1458–1464. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Dickson, R.P.; Erb-Downward, J.R.; Martinez, F.J.; Huffnagle, G.B. The Microbiome and the Respiratory Tract. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 481–504. [Google Scholar] [CrossRef]
42. West, J.B. Regional differences in the lung. Chest 1978, 74, 426–437. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Dickson, R.P.; Erb-Downward, J.R.; Freeman, C.M.; McCloskey, L.; Beck, J.M.; Huffnagle, G.B.; Curtis, J.L. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann. Am. Thorac. Soc. 2015, 12, 821–830. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Dickson, R.P.; Erb-Downward, J.R.; Freeman, C.M.; McCloskey, L.; Falkowski, N.R.; Huffnagle, G.B.; Curtis, J.L. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio 2017, 8, e02287-16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Zhao, J.; Murray, S.; Lipuma, J.J. Modeling the Impact of Antibiotic Exposure on Human Microbiota. Sci. Rep. 2014, 4, 4345. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Aagaard, K.; Ma, J.; Antony, K.M.; Ganu, R.; Petrosino, J.; Versalovic, J. The Placenta Harbors a Unique Microbiome. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 237ra65. [Google Scholar] [CrossRef]
47. DiGiulio, D.B. Diversity of microbes in amniotic fluid. Semin. Fetal Neonatal Med. 2012, 17, 2–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Gallacher, D.J.; Kotecha, S. Respiratory Microbiome of New-Born Infants. Front. Pediatr. 2016, 4, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Rusconi, F.; Zugna, D.; Annesi-Maesano, I.; Baïz, N.; Barros, H.; Correia, S.; Duijts, L.; Forastiere, F.; Inskip, H.; Kelleher, C.C.; et al. Mode of Delivery and Asthma at School Age in 9 European Birth Cohorts. Am. J. Epidemiol. 2017, 185, 465–473. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Bokulich, N.A.; Chung, J.; Battaglia, T.; Henderson, N.; Jay, M.; Li, H.; Lieber, A.D.; Wu, F.; Perez-Perez, G.I.; Chen, Y.; et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life. Sci. Transl. Med. 2016, 8, 343ra82. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Ege, M.J.; Mayer, M.; Normand, A.C.; Genuneit, J.; Cookson, W.O.; Braun-Fahrländer, C.; Heederik, D.; Piarroux, R.; von Mutius, E.; GABRIELA Transregio 22 Study Group. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 701–709. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Price, A.E.; Shamardani, K.; Lugo, K.A.; Deguine, J.; Roberts, A.W.; Lee, B.L.; Barton, G.M. A Map of Toll-like Receptor Expression in the Intestinal Epithelium Reveals Distinct Spatial, Cell Type-Specific, and Temporal Patterns. Immunity 2018, 49, 560–575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Fulde, M.; Sommer, F.; Chassaing, B.; van Vorst, K.; Dupont, A.; Hensel, M.; Basic, M.; Klopfleisch, R.; Rosenstiel, P.; Bleich, A.; et al. Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition. Nature 2018, 560, 489–493. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Ramanan, D.; Tang, M.S.; Bowcutt, R.; Loke, P.; Cadwell, K. Bacterial sensor Nod2 prevents inflammation of the small intestine by restricting the expansion of the commensal Bacteroides vulgatus. Immunity 2014, 41, 311–324. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Nigro, G.; Rossi, R.; Commere, P.H.; Jay, P.; Sansonetti, P.J. The cytosolic bacterial peptidoglycan sensor Nod2 affords stem cell protection and links microbes to gut epithelial regeneration. Cell Host Microbe 2014, 15, 792–798. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Wang, P.; Zhu, S.; Yang, L.; Cui, S.; Pan, W.; Jackson, R.; Zheng, Y.; Rongvaux, A.; Sun, Q.; Yang, G.; et al. Nlrp6 regulates intestinal antiviral innate immunity. Science 2015, 350, 826–830. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Erturk-Hasdemir, D.; Oh, S.F.; Okan, N.A.; Stefanetti, G.; Gazzaniga, F.S.; Seeberger, P.H.; Plevy, S.E.; Kasper, D.L. Symbionts exploit complex signaling to educate the immune system. Proc. Natl. Acad Sci. USA 2019, 116, 26157–26166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Schulthess, J.; Pandey, S.; Capitani, M.; Rue-Albrecht, K.C.; Arnold, I.; Franchini, F.; Chomka, A.; Ilott, N.E.; Johnston, D.; Pires, E.; et al. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity 2019, 50, 432–445. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Gury-BenAri, M.; Thaiss, C.A.; Serafini, N.; Winter, D.R.; Giladi, A.; Lara-Astiaso, D.; Levy, M.; Salame, T.M.; Weiner, A.; David, E.; et al. The Spectrum and Regulatory Landscape of Intestinal Innate Lymphoid Cells Are Shaped by the Microbiome. Cell 2016, 166, 1231–1246. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Bostick, J.W.; Wang, Y.; Shen, Z.; Ge, Y.; Brown, J.; Chen, Z.E.; Mohamadzadeh, M.; Fox, J.G.; Zhou, L. Dichotomous regulation of group 3 innate lymphoid cells by nongastric Helicobacter species. Proc. Natl. Acad Sci. USA 2019, 116, 24760–24769. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Castleman, M.J.; Dillon, S.M.; Purba, C.M.; Cogswell, A.C.; Kibbie, J.J.; McCarter, M.D.; Santiago, M.L.; Barker, E.; Wilson, C.C. Commensal and Pathogenic Bacteria Indirectly Induce IL-22 but Not IFNγ Production From Human Colonic ILC3s via Multiple Mechanisms. Front. Immunol. 2019, 10, 649. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Palm, N.W.; de Zoete, M.R.; Cullen, T.W.; Barry, N.A.; Stefanowski, J.; Hao, L.; Degnan, P.H.; Hu, J.; Peter, I.; Zhang, W.; et al. Immunoglobulin A coating identifies colitogenic bacteria in inflammatory bowel disease. Cell 2014, 158, 1000–1010. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; et al. The Intestine Harbors Functionally Distinct Homeostatic Tissue-Resident and Inflammatory Th17 Cells. Immunity 2019, 51, 77–89. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Bachem, A.; Makhlouf, C.; Binger, K.J.; de Souza, D.P.; Tull, D.; Hochheiser, K.; Whitney, P.G.; Fernandez-Ruiz, D.; Dähling, S.; Kastenmüller, W.; et al. Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote the Memory Potential of Antigen-Activated CD8+ T Cells. Immunity 2019, 51, 285–297. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Kubinak, J.L.; Petersen, C.; Stephens, W.Z.; Soto, R.; Bake, E.; O’Connell, R.M.; Round, J.L. MyD88 signaling in T cells directs IgA-mediated control of the microbiota to promote health. Cell Host Microbe. 2015, 17, 153–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Naidoo, C.C.; Nyawo, G.R.; Wu, B.G.; Walzl, G.; Warren, R.M.; Segal, L.N.; Theron, G. The microbiome and tuberculosis: State of the art, potential applications, and defining the clinical research agenda. Lancet Respir. Med. 2019, 7, 892–906. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Hu, Y.; Feng, Y.; Wu, J.; Liu, F.; Zhang, Z.; Hao, Y.; Liang, S.; Li, B.; Li, J.; Lv, N.; et al. The Gut Microbiome Signatures Discriminate Healthy From Pulmonary Tuberculosis Patients. Front. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 90. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Li, W.; Zhu, Y.; Liao, Q.; Wang, Z.; Wan, C. Characterization of gut microbiota in children with pulmonary tuberculosis. BMC Pediatr. 2019, 19, 445. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Winglee, K.; Eloe-Fadrosh, E.; Gupta, S.; Guo, H.; Fraser, C.; Bishai, W. Aerosol Mycobacterium tuberculosis infection causes rapid loss of diversity in gut microbiota. PLoS ONE 2014, 9, e97048. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Hu, Y.; Yang, Q.; Liu, B.; Dong, J.; Sun, L.; Zhu, Y.; Su, H.; Yang, J.; Yang, F.; Chen, X.; et al. Gut microbiota associated with pulmonary tuberculosis and dysbiosis caused by anti-tuberculosis drugs. J. Infect. 2019, 78, 317–322. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Luo, M.; Liu, Y.; Wu, P.; Luo, D.X.; Sun, Q.; Zheng, H.; Hu, R.; Pandol, S.J.; Li, Q.F.; Han, Y.P.; et al. Alternation of Gut Microbiota in Patients with Pulmonary Tuberculosis. Front. Physiol. 2017, 8, 822. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Naidoo, C.C.; Nyawo, G.R.; Sulaiman, I.; Wu, B.G.; Turner, C.T.; Bu, K.; Palmer, Z.; Li, Y.; Reeve, B.W.; Moodley, S.; et al. Anaerobe-enriched gut microbiota predicts pro-inflammatory responses in pulmonary tuberculosis. EBioMedicine 2021, 67, 103374. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Arnold, I.C.; Hutchings, C.; Kondova, I.; Hey, A.; Powrie, F.; Beverley, P.; Tchilian, E. Helicobacter hepaticus infection in BALB/c mice abolishes subunit-vaccine-induced protection against M. tuberculosis. Vaccine 2015, 33, 1808–1814. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Majlessi, L.; Sayes, F.; Bureau, J.F.; Pawlik, A.; Michel, V.; Jouvion, G.; Huerre, M.; Severgnini, M.; Consolandi, C.; Peano, C.; et al. Colonization with Helicobacter is concomitant with modified gut microbiota and drastic failure of the immune control of Mycobacterium tuberculosis. Mucosal Immunol. 2017, 10, 1178–1189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Perry, S.; de Jong, B.C.; Solnick, J.V.; de la Luz Sanchez, M.; Yang, S.; Lin, P.L.; Hansen, L.M.; Talat, N.; Hill, P.C.; Hussain, R.; et al. Infection with Helicobacter pylori is associated with protection against tuberculosis. PLoS ONE 2010, 5, e8804. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Vorkas, C.K.; Wipperman, M.F.; Li, K.; Bean, J.; Bhattarai, S.K.; Adamow, M.; Wong, P.; Aubé, J.; Juste, M.; Bucci, V.; et al. Mucosal-associated invariant and γδ T cell subsets respond to initial Mycobacterium tuberculosis infection. JCI Insight 2018, 3, e121899. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Venturini, E.; Turkova, A.; Chiappini, E.; Galli, L.; de Martino, M.; Thorne, T. Tuberculosis and HIV co-infection in children. BMC Infect. Dis. 2014, 14, S5. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Dinh, D.M.; Volpe, G.E.; Duffalo, C.; Bhalchandra, S.; Tai, A.K.; Kane, A.V.; Wanke, C.A.; Ward, H.D. Intestinal microbiota, microbial translocation, and systemic inflammation in chronic HIV infection. J. Infect. Dis. 2015, 211, 19–27. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Lozupone, C.A.; Li, M.; Campbell, T.B.; Flores, S.C.; Linderman, D.; Gebert, M.J.; Knight, R.; Fontenot, A.P.; Palmer, B.E. Alterations in the Gut Microbiota Associated with HIV-1 Infection. Cell Host Microbe 2013, 14, 329–339. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Arias, L.; Goig, G.A.; Cardona, P.; Torres-Puente, M.; Díaz, J.; Rosales, Y.; Garcia, E.; Tapia, G.; Comas, I.; Vilaplana, C.; et al. Influence of Gut Microbiota on Progression to Tuberculosis Generated by High Fat Diet-Induced Obesity in C3HeB/FeJ Mice. Front. Immunol. 2019, 10, 2464. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Zhou, Y.; Lin, F.; Cui, Z.; Zhang, X.; Hu, C.; Shen, T.; Chen, C.; Zhang, X.; Guo, X. Correlation between Either Cupriavidus or Porphyromonas and Primary Pulmonary Tuberculosis Found by Analysing the Microbiota in Patients’ Bronchoalveolar Lavage Fluid. PLoS ONE 2015, 10, e0124194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Hu, Y.; Kang, Y.; Liu, X.; Cheng, M.; Dong, J.; Sun, L.; Zhu, Y.; Ren, X.; Yang, Q.; Chen, X.; et al. Distinct lung microbial community states in patients with pulmonary tuberculosis. Sci. China Life Sci. 2020, 63, 1522–1533. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Dickson, R.P.; Erb-Downward, J.R.; Huffnagle, G.B. The role of the bacterial microbiome in lung disease. Expert Rev. Respir. Med. 2013, 7, 245–257. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Wu, J.; Liu, W.; He, L.; Huang, F.; Chen, J.; Cui, P.; Shen, Y.; Zhao, J.; Wang, W.; Zhang, Y.; et al. Sputum Microbiota Associated with New, Recurrent and Treatment Failure Tuberculosis. PLoS ONE 2013, 8, e83445. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Krishna, P.; Jain, A.; Bisen, P.S. Microbiome diversity in the sputum of patients with pulmonary tuberculosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2016, 35, 1205–1210. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Segal, L.N.; Clemente, J.C.; Li, Y.; Ruan, C.; Cao, J.; Danckers, M.; Morris, A.; Tapyrik, S.; Wu, B.G.; Diaz, P.; et al. Anaerobic Bacterial Fermentation Products Increase Tuberculosis Risk in Antiretroviral-Drug-Treated HIV Patients. Cell Host Microbe 2017, 21, 530–537. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Langdon, A.; Crook, N.; Dantas, G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation. Genome Med. 2016, 8, 39. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Jernberg, C.; Lofmark, S.; Edlund, C.; Jansson, J.K. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010, 156, 3216–3223. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Dheda, K.; Barry, C.E., 3rd; Maartens, G. Tuberculosis. Lancet 2016, 387, 1211–1226. [Google Scholar] [CrossRef]
91. O’Toole, R.F.; Gautam, S.S. The host microbiome and impact of tuberculosis chemotherapy. Tuberculosis 2018, 113, 26–29. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Dumas, A.; Corral, D.; Colom, A.; Levillain, F.; Peixoto, A.; Hudrisier, D.; Poquet, Y.; Neyrolles, O. The host microbiota contributes to early protection against lung colonization by Mycobacterium tuberculosis. Front. Immunol. 2018, 9, 2656. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Hong, B.Y.; Paulson, J.N.; Stine, O.C.; Weinstock, G.M.; Cervantes, J.L. Meta-analysis of the lung microbiota in pulmonary tuberculosis. Tuberculosis 2018, 109, 102–108. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Adami, A.J.; Cervantes, J.L. The microbiome at the pulmonary alveolar niche and its role in Mycobacterium tuberculosis infection. Tuberculosis 2015, 95, 651–658. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Khan, N.; Vidyarthi, A.; Nadeem, S.; Negi, S.; Nair, G.; Agrewala, J.N. Alteration in the gut microbiota provokes susceptibility to tuberculosis. Front. Immunol. 2016, 7, 529. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Yang, L.; Liu, C.; Zhao, W.; He, C.; Ding, J.; Dai, R.; Xu, K.; Xiao, L.; Luo, L.; Liu, S.; et al. Impaired autophagy in intestinal epithelial cells alters gut microbiota and host immune responses. Appl. Environ. Microbiol. 2018, 84, e00880-18. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Genestet, C.; Bernard-Barret, F.; Hodille, E.; Ginevra, C.; Ader, F.; Goutelle, S.; Lina, G.; Dumitrescu, O.; Lyon TB Study Group. Antituberculous drugs modulate bacterial phagolysosome avoidance and autophagy in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages. Tuberculosis 2018, 111, 67–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Khan, N.; Mendonca, L.; Dhariwal, A.; Fontes, G.; Menzies, D.; Xia, J.; Divangahi, M.; King, I.L. Intestinal dysbiosis compromises alveolar macrophage immunity to Mycobacterium tuberculosis. Mucosal Immunol. 2019, 12, 772–783. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Wipperman, M.F.; Fitzgerald, D.W.; Juste, M.A.J.; Taur, Y.; Namasivayam, S.; Sher, A.; Bean, J.M.; Bucci, V.; Glickman, M.S. Antibiotic treatment for Tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Sci. Rep. 2017, 7, 10767. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Namasivayam, S.; Maiga, M.; Yuan, W.; Thovarai, V.; Costa, D.L.; Mittereder, L.R.; Wipperman, M.F.; Glickman, M.S.; Dzutsev, A.; Trinchieri, G.; et al. Longitudinal profiling reveals a persistent intestinal dysbiosis triggered by conventional anti-tuberculosis therapy. Microbiome 2017, 5, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; deRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Shen, Y.; Giardino Torchia, M.L.; Lawson, G.W.; Karp, C.L.; Ashwell, J.D.; Mazmanian, S.K. Outer membrane vesicles of a human commensal mediate immune regulation and disease protection. Cell Host Microbe 2012, 12, 509–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Wells, J.M. Immunomodulatory mechanisms of lactobacilli. Microb. Cell Fact. 2011, 10, S17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Wipperman, M.F.; Bhattarai, S.K.; Vorkas, C.K.; Maringati, V.S.; Taur, Y.; Mathurin, L.; McAulay, K.; Vilbrun, S.C.; Francois, D.; Bean, J.; et al. Gastrointestinal microbiota composition predicts peripheral inflammatory state during treatment of human tuberculosis. Nat. Commun. 2021, 12, 1141. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Drain, P.K.; Bajema, K.L.; Dowdy, D.; Dheda, K.; Naidoo, K.; Schumacher, S.G.; Ma, S.; Meermeier, E.; Lewinsohn, D.M.; Sherman, D.R. Incipient and subclinical tuberculosis: A clinical review of early stages and progression of infection. Clin. Microbiol. Rev. 2018, 31, e00021-18. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Wang, J.; Xiong, K.; Zhao, S.; Zhang, C.; Zhang, J.-; Xu, L.; Ma, A. Long-Term Effects of Multi-Drug-Resistant Tuberculosis Treatment on Gut Microbiota and Its Health Consequences. Front. Microbiol. 2020, 11, 53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Barry, C.E., 3rd; Boshoff, H.I.; Dartois, V.; Dick, T.; Ehrt, S.; Flynn, J.; Schnappinger, D.; Wilkinson, R.J.; Young, D. The spectrum of latent tuberculosis: Rethinking the biology and intervention strategies. Nat. Rev. Microbiol. 2009, 7, 845–855. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Van Rie, A.; Warren, R.; Richardson, M.; Victor, T.C.; Gie, R.P.; Enarson, D.A.; Beyers, N.; van Helden, P.D. Exogenous reinfection as a cause of recurrent tuberculosis after curative treatment. N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1174–1179. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Verver, S.; Warren, R.M.; Beyers, N.; Richardson, M.; van der Spuy, G.D.; Borgdorff, M.W.; Enarson, D.A.; Behr, M.A.; van Helden, P.D. Rate of reinfection tuberculosis after successful treatment is higher than rate of new tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005, 171, 1430–1435. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Scriba, T.J.; Carpenter, C.; Pro, S.C.; Sidney, J.; Musvosvi, M.; Rozot, V.; Seumois, G.; Rosales, S.L.; Vijayanand, P.; Goletti, D.; et al. Differential Recognition of Mycobacterium tuberculosis-Specific Epitopes as a Function of Tuberculosis Disease History. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017, 15, 772–781. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Yang, J.H.; Bhargava, P.; McCloskey, D.; Mao, N.; Palsson, B.O.; Collins, J.J. Antibiotic-induced changes to the host metabolic environment inhibit drug efficacy and alter immune function. Cell Host Microbe 2017, 22, 757–765. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Food and Agricultural Organization of the United Nations; World Health Organization. Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria; World Health Organization: Cordoba, Argentina, 2001; pp. 1–7. [Google Scholar]
113. Hancock, R.E.; Nijnik, A.; Philpott, D.J. Modulating immunity as a therapy for bacterial infections. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 243–254. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Hörmannsperger, G.; Haller, D. Molecular crosstalk of probiotic bacteria with the intestinal immune system: Clinical relevance in the context of inflammatory bowel disease. Int. J. Med. Microbiol. 2010, 300, 63–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. So, J.S.; Lee, C.G.; Kwon, H.K.; Yi, H.J.; Chae, C.S.; Park, J.A.; Hwang, K.C.; Im, S.H. Lactobacillus casei potentiates induction of oral tolerance in experimental arthritis. Mol. Immunol. 2008, 46, 172–180. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Ghadimi, D.; Fölster-Holst, R.; de Vrese, M.; Winkler, P.; Heller, K.J.; Schrezenmeir, J. Effects of probiotic bacteria and their genomic DNA on TH1/TH2-cytokine production by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy and allergic subjects. Immunobiology 2008, 213, 677–692. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Takeda, K.; Suzuki, T.; Shimada, S.I.; Shida, K.; Nanno, M.; Okumura, K. Interleukin-12 is involved in the enhancement of human natural killer cell activity by Lactobacillus casei Shirota. Clin. Exp. Immunol. 2006, 146, 109–115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Harata, G.; He, F.; Kawase, M.; Hosono, A.; Takahashi, K.; Kaminogawa, S. Differentiated implication of Lactobacillus GG and L. gasseri TMC0356 to immune responses of murine Peyer’s patch. Microbiol. Immunol. 2009, 53, 475–480. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Koizumi, S.; Wakita, D.; Sato, T.; Mitamura, R.; Izumo, T.; Shibata, H.; Kiso, Y.; Chamoto, K.; Togashi, Y.; Kitamura, H.; et al. Essential role of Toll-like receptors for dendritic cell and NK1.1(+) cell-dependent activation of type 1 immunity by Lactobacillus pentosus strain S-PT84. Immunol. Lett. 2008, 120, 14–19. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Korn, T.; Bettelli, E.; Oukka, M.; Kuchroo, V.K. IL-17 and Th17 Cells. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 485–517. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Bravo, M.; Combes, T.; Martinez, F.O.; Cerrato, R.; Rey, J.; Garcia-Jimenez, W.; Fernandez-Llario, P.; Risco, D.; Gutierrez-Merino, J. Lactobacilli Isolated From Wild Boar (Sus scrofa) Antagonize Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin (BCG) in a Species-Dependent Manner. Front. Microbiol. 2019, 10, 1663. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Gavrilova, N.N.; Ratnikova, I.A.; Sadnov, A.K.; Bayakisheva, K.; Tourlibaeva, Z.J.; Belikova, O.A. Application of probiotics in complex treatment of tuberculosis. Int. J. Eng. Res. Appl. 2014, 4, 13–18. [Google Scholar]
124. Lokesh, D.; Rajagopal, K.; Shin, J.H. Multidrug Resistant Probiotics as an Alternative to Antibiotic Probiotic therapy. J. Infect. 2019, 2, 46–49. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Varankovich, N.V.; Nickerson, M.T.; Korber, D.R. Probiotic-based strategies for therapeutic and prophylactic use against multiple gastrointestinal diseases. Front. Microbiol. 2015, 14, 685. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Lokesh, D.; Parkesh, R.; Kammara, R. Bifidobacterium adolescentis is intrinsically resistant to antituberculosis drugs. Sci. Rep. 2018, 8, 11897. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Cardona, P.; Marzo-Escartín, E.; Tapia, G.; Díaz, J.; García, V.; Varela, I.; Vilaplana, C.; Cardona, P.J. Oral administration of heat-killed mycobacterium manresensis delays progression toward active tuberculosis in C3HeB/FeJ mice. Front. Microbiol. 2016, 6, 4–7. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Montané, E.; Barriocanal, A.M.; Arellano, A.L.; Valderrama, A.; Sanz, Y.; Perez-Alvarez, N.; Cardona, P.; Vilaplana, C.; Cardona, P.J. Pilot, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of the supplement food Nyaditum resae® in adults with or without latent TB infection: Safety and immunogenicity. PLoS ONE 2017, 12, e0171294. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Ocejo-Vinyals, J.G.; de Mateo, E.P.; Hoz, M.Á.; Arroyo, J.L.; Agüero, R.; Ausín, F.; Fariñas, M.C. The IL-17 G-152A single nucleotide polymorphism is associated with pulmonary tuberculosis in northern Spain. Cytokine 2013, 64, 58–61. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!