Пробиотики, микробиота и ожирение

МИКРОБИОМ, ПРОБИОТИКИ, ПРЕБИОТИКИ И ОЖИРЕНИЕ

Микробная медицина: пребиотические и пробиотические функциональные продукты для борьбы с ожирением и метаболическим синдромом

Ожирение - отложение жира, увеличение массы тела за счёт жировой ткани. Жировая ткань может откладываться как в местах физиологических отложений, так и в области молочных желёз, бёдер, живота. В настоящее время ожирение рассматривается как хроническое обменное заболевание, возникающее в любом возрасте, проявляющееся избыточным увеличением массы тела преимущественно за счёт чрезмерного накопления жировой ткани, сопровождающееся увеличением случаев общей заболеваемости и смертности населения. Заболеваемость ожирением в цивилизованном обществе резко растёт, несмотря на отсутствие изменений в генетическом пуле, то есть независимо от наследственных факторов. см.: Классификация ожирения. См. также: Кишечная микробиота и ожирение

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме. Ожирение превратилось в глобальную эпидемию и кризис общественного здравоохранения в западном мире, переживая трехкратный рост распространенности с 1975 года. Было установлено, что высококалорийные диеты и малоподвижный образ жизни вносят значительный вклад в эту широко распространенную проблему, хотя роль генетических, социальных и экологических факторов в патогенезе ожирения остается недостаточно изученной. В последние годы большое внимание уделяется вкладу кишечной микробиоты в развитие ожирения. Действительно, исследования показали, что в отличие от их более здоровых аналогов микробиомы людей с ожирением структурно и функционально различны, что убедительно свидетельствует о том, что микробиом является потенциальной мишенью для терапии ожирения. В частности, пре- и пробиотики появились как эффективные и интегративные средства модуляции микробиома, чтобы обратить вспять микробный дисбактериоз, связанный с ожирением. В нижеследующем обзоре приводятся результаты исследований на животных и людях, подтверждающие мириады механизмов, с помощью которых микробиом влияет на ожирение, а также сильные и слабые стороны пробиотических или пребиотических добавок для профилактики и лечения ожирения. Наконец, мы определили дорожную карту для комплексного развития функциональных пищевых решений в борьбе с ожирением, чтобы извлечь выгоду из потенциала пре / пробиотической терапии в оптимизации здоровья хозяина.

1. Введение

Ожирение стало одной из крупнейших глобальных проблем здравоохранения, с которыми в настоящее время сталкивается наше общество, включая то, что в настоящее время считается «эпидемией» неинфекционной патологии. Последние оценки Международной целевой группы по ожирению (IOTF) показывают, что 1,1 миллиарда взрослых имеют избыточный вес, в том числе 312 миллионов страдают ожирением [1]. В некоторых промышленно развитых странах был отмечен тревожный рост распространенности ожирения только в предыдущем десятилетии, при этом показатели среди населения в целом удвоились или почти утроились [2,3]. Кроме того, из-за быстрого глобального распространения так называемого «западного образа жизни», включающего диеты с высоким содержанием жиров и рафинированных углеводов и в основном сидячий повседневный образ жизни, эта тенденция не ограничивается Северной Америкой, а скорее материализуется в международном масштабе [3].

Параллельно с увеличением талии и индексов массы тела во всем мире, современное общество также испытывает опасный рост распространенности связанных с ожирением метаболических нарушений. Совокупность таких факторов риска, известных как метаболический синдром, затрагивает приблизительно одного из четырех взрослых во всем мире [4]. Это состояние определяется как совокупность диагностических симптомов, включая повышенный уровень триглицеридов в крови, уровень сахара в крови, артериальное давление и уровень глюкозы в крови натощак, а также абдоминальное ожирение и низкий уровень холестерина ЛПВП [5]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для подтверждения диагноза должны присутствовать как минимум два из этих критериев в сочетании с доказательством резистентности к инсулину [6].

Глобальное экономическое и социальное бремя ожирения и метаболического синдрома требует устойчивых, фундаментальных изменений в стандартах питания и образа жизни, основанных на четком понимании метаболической патологии. Многое еще предстоит сделать, чтобы понять происхождение и существенные факторы, способствующие ожирению и его физиологическим воздействиям, чтобы можно было разработать и эффективно реализовать потенциальные терапевтические возможности для непосредственного нацеливания на метаболическую патологию.

Среди таких факторов микробиом кишечника человека недавно занял центральное место, чему способствовали современные исследования, демонстрирующие его центральную роль в модуляции здоровья человека. Ранее игнорировавшиеся в значительной части медицинской литературы, триллионы микробных клеток, колонизирующих нашу кишку, теперь, как известно, являются центральным метаболическим центром, способствующим физиологическому гомеостазу и иммунной функции через тесные симбиотические отношения с хозяином [7]. Кроме того, было обнаружено, что роль микробиома человека выходит за пределы желудочно-кишечного тракта, опосредуя различные критические связи между кишечником, кишечной нервной системой (ENS) и мозгом [8]. В соответствии с этими данными, нарушения в микробиоме кишечника, или «дисбактериоз», связаны с множеством метаболических, желудочно-кишечных и когнитивных патологий.

Способность кишечного микробиома связывать генетику, окружающую среду, иммунную систему и мозг подразумевает, что он может учитывать ранее не описанные переменные, лежащие в основе развития ожирения и его метаболических осложнений. В связи с этим исследуются многочисленные механистические оси, соединяющие кишечную микробиоту с патофизиологией ожирения. Ранние данные свидетельствуют о том, что возмущения микробиома при ожирении способствуют увеличению сбора энергии из пищи, что приводит к нарушению распределения питательных веществ [9] и развитию ожирения. Это согласуется с ролью микробиома в регулировании жирового обмена, при котором бактериальная ферментация неперевариваемых углеводов может приводить к избыточной продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и других липогенных предшественников [10]. Кроме того, дисбиотический микробиом способствует инициации многочисленных провоспалительных путей, которые являются отличительной чертой фенотипов ожирения. К ним относятся повышенная абсорбция бактериального липополисахарида (LPS), экспрессируемого на поверхности грамотрицательных штаммов, а также модуляция проницаемости кишечного барьера, приводящая к транслокации бактериальных эндотоксинов в системную циркуляцию [11]. Наконец, сигнальная активность бактериальных SCFAs модулирует гормональную среду желудочно-кишечного тракта и внутренних органов, делая микробиом ключевым медиатором коммуникаций кишечника с мозгом, включающих сытость и энергетическое состояние хозяина [12].

В свете этих и других функций, модуляция кишечного микробиома посредством диетического вмешательства была предложена в качестве потенциального лечения ожирения. Подобно тому, как развитие ожирения включает взаимодействие многочисленных генетических, социальных факторов и факторов окружающей среды, состав микробиома человека частично устанавливается в раннем возрасте, но при этом он очень динамичен и подвержен изменениям. Действительно, имеется немало свидетельств того, что диетические факторы являются ключевым фактором, определяющим разнообразие и структуру микробиома хозяина, в дополнение к врожденным характеристикам, таким как пол и генетический фон. Данные свидетельствуют о том, что до 57% состава микробов в кишечнике объясняется только диетой, по сравнению с 12%, обусловленными генетической изменчивостью [13]. Кроме того, последствия диетического вмешательства являются быстрыми и драматичными, вызывая видимую перестройку микробиоты кишечника в течение всего лишь 24 часов [14]. Таким образом, точная настройка потребления макроэлементов в организме хозяина для улучшения целостности кишечного микробиома и потенциального устранения дисбиоза, связанного с патологическими метаболическими состояниями, может предложить эффективные и минимально инвазивные средства борьбы с ожирением и связанными с ним сопутствующими заболеваниями.

Цели данного обзора состоят в том, чтобы, во-первых, изучить последние данные, разъясняющие роль микробиома в этиологии ожирения, и, во-вторых, обсудить терапевтический потенциал модификации диеты (особенно пре- и пробиотиков) в профилактике и лечении ожирения и метаболического синдрома.

2. Микробиом при ожирении и метаболическом синдроме

Сложная экосистема кишечной микробиоты включает более 1000 уникальных бактериальных штаммов с прокариотической популяцией, которая на порядок превосходит общее количество клеток в организме человека [8]. Только недавно начались исследования по выявлению запутанных связей между микробиомом и здоровьем человека, особенно в контексте метаболизма хозяина. Как и другие органы в организме, микробиом может динамически реагировать на различные внутренние и внешние физиологические сигналы, такие как потребление пищи, потребность в энергии и стресс, чтобы поддерживать состояние метаболического гомеостаза. Соответственно, возмущения микробиома, которые приводят к нестабильному или «дисбиотическому» состоянию, связаны с патофизиологией различных метаболических состояний, включая ожирение.

Первые исследования, устанавливающие причинно-следственную связь между микробиомом и фенотипом ожирения, были выполнены на мышах без микробов (GF), которые первоначально были признаны устойчивыми к ожирению, вызванному диетой, даже в условиях кормления с высоким содержанием жира (HFD) [15] , Кроме того, фенотип с ожирением передавался этим животным через фекальные трансплантаты от мышей, получавших западную диету, или от мышей с генетическим ожирением, что вызывало большее увеличение веса, чем инокуляция микробами от мышей дикого типа [9]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях колонизации микробиотой пар моно- и дизиготных человеческих близнецов, диссонирующих с ожирением. Также, микробная инокуляция приводит к постепенному увеличению массы жира и массы тела у животных, получающих микробы от тучных близнецов, несмотря на отсутствие существенных различий между группами животных по потреблению энергии [16].

Вдохновленные этими выводами, многие микробиологические исследования попытались определить, что представляет собой «тучный» микробиом, и определить конкретные штаммы, которые способствуют развитию ожирения и связанных с ним метаболических симптомов. Основываясь на таких исследованиях, худощавый фенотип во многом ассоциируется с повышенным соотношением Bacteriodetes / Firmicutes, тогда как эта таксономическая пропорция инвертирована у людей с ожирением [17,18]. Кроме того, подтверждая эту модель, в исследованиях по мониторингу микробиома пациентов с ожирением во время потери веса наблюдалось «ремоделирование» кишечной экосистемы, которое содержало более высокое относительное количество подтипов Bacteroidetes [19,20]. Тем не менее, дальнейшие исследования на людях и метаанализ показали, что эта индивидуальная связь может быть не такой однозначной, как считалось ранее. Примечательно, что недавно проведенный анализ Sze et al. обнаружил незначительную связь между соотношением Bacteriodetes / Firmicutes и ожирением в аналитических исследованиях, а также то, что высокие уровни экспериментального «шума» в форме межличностных изменений и небольшого размера выборки, вероятно, смешивали эти ранние наблюдения [21]. Это, наряду с другими противоречиями в литературе, позволяет предположить, что существенные различия в микробиоте, связанной с патологией, могут возникать на более точном филогенетическом уровне, чем широкие подразделения, описанные выше.

Хотя остается неясным точный таксономический состав, который составляет «здоровую» кишечную микробиоту, очевидно, что микробное разнообразие является важным компонентом здоровья хозяина. По сравнению со своими худыми коллегами, у людей с ожирением заметно меньше бактериальное разнообразие, а пониженное богатство фекальных микробных генов связано с различными физиологическими маркерами ожирения и метаболического синдрома [22].

Опираясь на это понятие, другие исследования доказывают важность здорового «основного» микробиома, включающего разнообразные бактериальные гены, необходимые для метаболической целостности, которые нарушаются у клинически страдающих ожирением [23]. Эта модель, ориентированная на разнообразие, хорошо согласуется с множеством метаболических ниш, занимаемых микробиомом, поддерживая различные гомеостатические процессы, которые имеют решающее значение для здоровья хозяина. Таким образом, из этого следует, что при отсутствии достаточного микробного разнообразия для поддержания этих функций или при наличии дисбиотической микробиоты кишечника с нарушенной метаболической способностью может возникнуть развитие патологического состояния. Действительно, нормальная здоровая микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на композиционном уровне, так что некоторые существенные виды бактерий могут динамически реагировать на изменения в метаболизме хозяина.

В случае ожирения и метаболического синдрома важно понимать не только вклад микробиома в метаболическую функцию у здоровых людей, но и то, как возмущения микробиома могут способствовать заболеванию (см. Рисунок 1). Однако взаимодействие этих механизмов и то, как они влияют на общий метаболический статус человека, еще предстоит полностью понять. Таким образом, обсуждение того, как микробиом может быть направлен на лечение ожирения, в первую очередь требует изучения уникальных каналов, опосредующих взаимодействия хозяин-микробиом, и доказательств их участия в метаболической патологии.

Рисунок 1. Обзор роли микробиома в развитии ожирения и метаболического синдрома (MetS), включая некоторые механизмы, которые, как считается, способствуют изменениям метаболического состояния хозяина. Стрелки вверх и вниз указывают на увеличение и уменьшение соответственно. TJ = плотное соединение, IEC = кишечные эпителиальные клетки, SCFA = короткоцепочечная жирная кислота, ССЗ = сердечно-сосудистые заболевания, LPS = липополисахарид и LDL-C = липопротеины холестерина низкой плотности.

2.1. Микробиом в сборе и расходовании энергии

Несмотря на сложные генетические, социальные и экологические параметры, способствующие его развитию, основная этиология ожирения зависит от хронического положительного энергетического баланса. Точнее говоря, нарушение регуляции распределения питательных веществ в состоянии постоянного избытка энергии приводит к накоплению жира и увеличению веса, с множеством связанных нарушений функций органов и тканей [24]. Кишечная микробиота модулирует энергетический баланс путем извлечения калорий из неперевариваемых углеводов в рационе человека, которые ферментируются в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и другие метаболиты. Эти побочные продукты метаболизма микроорганизмов могут впоследствии служить формой биодоступного топлива для клеточных процессов в различных тканях и органах. Действительно, колоноциты получают 60–70% своей клеточной энергии от окисления SCFAs [25], а часть субстрата, не потребляемая эпителием толстой кишки, транспортируется в системный кровоток, так что он может быть мобилизован в периферические ткани [25]. Подсчитано, что благодаря этой парадигме извлечения энергии SCFAs обеспечивают ≈10% суточной потребности в калориях у человека [26]. Различные виды SCFAs также могут иметь различные метаболические судьбы: в то время как пропионат является главным предшественником глюконеогенеза, ацетат и бутират преимущественно включаются в жирные кислоты и холестерин [27]. Кроме того, в дополнение к важному источнику энергии SCFAs служат активными сигнальными молекулами, которые взаимодействуют с рецепторами свободных жирных кислот (FFARs), связанными с G-белками, в различных тканях, чтобы оказывать широкий спектр эффектов на метаболизм липидов, глюкозы и белков.

Профиль SCFAs кишечника человека зависит от множества эндогенных и внешних факторов, включая изобилие ферментируемых субстратов, взаимодействия между хозяином и микробиомом, образ жизни хозяина и разнообразие кишечных бактерий. В свою очередь, состав и размер пула SCFAs являются важной детерминантой метаболического состояния хозяина [10]. Вовлечение SCFAs и сбора энергии в ожирение было впервые выявлено в семенных исследованиях, проведенных Bäckhed et al., в которых безмикробные мыши (GF) были защищены от ожирения, вызванного диетой, по сравнению с однопометными животными дикого типа [15]. В соответствии с этим результатом у мышей GF также наблюдалось снижение концентрации SCFAs в кишечнике [28] и удвоение их калорийной экскреции непереваренных полисахаридов в кале и моче по сравнению с обычными животными [29], что подтверждает причинную роль бактерий кишечника в превращении этих субстратов в биодоступный источник энергии для хозяина. Кроме того, колонизации этих мышей здоровым микробиомом было достаточно, чтобы увеличить кишечные SCFAs и вызвать ожирение [15], в то время как колонизация микробиотой донора с ожирением удвоила этот последующий прирост массы жира [9]. С тех пор многие исследования на животных и людях подтвердили повышенные уровни SCFAs в кале у субъектов с ожирением по сравнению с их худыми аналогами, что свидетельствует о более высоких показателях ферментации углеводов и выделения энергии [30,31,32,33].

Дальнейшие исследования Turnburgh et al. показали, что микробиом мышей с ожирением (ob / ob) обнаружил обогащение бактериальных генов, связанных с увеличением сбора энергии [9]. Эта находка была подтверждена у людей путем сравнения микробного транскриптома у тучных и худых ди- / монозиготных близнецов. Как и у мышей с ожирением, микробиом кишечника человека с ожирением обогащен генами, участвующими в микробной переработке углеводов, что является ассоциативным представлением таксономических различий в Actinobacteria (вносящих 75% обогащенных ожирением генов) и Bacteroidetes (вносящих 42% «постных» генов) [23].

Однако, по-видимому, метаболические эффекты SCFA являются сложными и плейотропными, одновременно предоставляя хозяину множество преимуществ, которые противодействуют его вкладу в избыток энергии и адипогенез. Например, в то время как передача сигналов SCFAs, опосредованная G-белковым рецептором (GPCR), служит для увеличения времени прохождения через толстую кишку, что может дополнительно усилить бактериальную ферментацию и извлечение энергии, она также может способствовать абсорбции жизненно важных микроэлементов из пищи и способствовать регулярности кишечника хозяина [34].

Эта двойная роль SCFAs может фактически обеспечить чистую выгоду, поскольку многочисленные исследования продемонстрировали функцию SCFAs в защите от ожирения, вызванного диетой. Снижение набора веса метаболитами SCFAs было связано с различными механизмами, включая модуляцию метаболического потока и передачу сигналов сытости. Во-первых, сигнализация SCFAs через рецпторы FFAR2 и FFAR3 стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) из кишечных клеток и способствует кишечному глюконеогенезу - путям, которые действуют двояко для повышения чувствительности к инсулину и снижения аппетита [35,36]. Кроме того, как в исследованиях на мышах, так и на людях было показано, что SCFAs усиливают продуцирование в кишечнике анорексигенного пептида YY (PYY) и связанного с адипоцитами гормона лептина, которые повышают уровень сытости и способствуют снижению потребления энергии [34,37,38,39,40].

В дополнение к этим энтероэндокринным путям недавняя работа также продемонстрировала нейроактивные свойства метаболитов SCFAs, что позволяет напрямую регулировать контроль аппетита. В частности, ацетат может преодолевать гематоэнцефалический барьер и усиливать ГАМК-гипоталамическую нейротрансмиссию, подавляя аппетит и снижая потребление энергии [41]. Аналогично, бутират может подавлять активность орексигенных нейронов в гипоталамусе и вагальных афферентах в стволе мозга, эффект, который проявляется в снижении медиации прием пищи и защита от воздействия жирной пищи [42,43].

В дополнение к сокращению потребления пищи, многие исследования на животных подтвердили положительное влияние SCFAs на массу тела за счет увеличения расхода энергии хозяином. Этот эффект связан с активацией различных термогенных генов, тем самым приводя к усилению митохондриальной функции, потемнению жировой ткани и активации окисления липидов через кишечно-нервные пути передачи сигналов [44,45,46,47]. В частности, den Besten et al. показали, что добавка SCFAs усиливает экспрессию митохондриального разобщающего белка 2 и повышает соотношение АМФ к АТФ, стимулируя тем самым окислительный метаболизм в печени и жировой ткани через АМФК [47]. Фенотипическим результатом является резкое увеличение расхода энергии, а также снижение массы тела и массы жира, несмотря на незначительные изменения в потреблении питательных веществ или кормлении с высоким содержанием жиров.

Эти эффекты были исследованы на людях, с похожими общими результатами, несмотря на предоставление менее механистического понимания. Canfora и соавт. показали, что введение в толстую кишку смесей SCFAs (включающих ацетат, пропионат и бутират) увеличивало окисление липидов натощак и расход энергии в покое (REE) у пациентов с избыточным весом и ожирением [48]. Более того, данные in vivo из когорт человека подтвердили факт, что SCFAs повышают уровень REE и окисление липидов в организме [49], и показали, что эти изменения не зависят от уровня глюкозы и инсулина натощак [50]. Хотя механистические исследования этих SCFA-индуцированных эффектов у людей отсутствуют, текущая работа предполагает, что они обеспечивают значительные улучшения окислительного метаболизма, которые могут привести к долгосрочным преимуществам в контроле веса.

2.2. Регуляция иммунной функции

Одним из признаков ожирения и метаболического синдрома является системное воспалительное состояние слабой степени. Исследования показали, что широкий спектр маркеров воспаления, включая С-реактивный белок и провоспалительные цитокины, тесно связаны с развитием ожирения [51,52] и повышенным риском метаболических нарушений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, ожирение печени и сахарный диабет 2 типа [53]. Совсем недавно были предложены прямые механистические связи между системным воспалением, связанным с ожирением, и развитием инсулинорезистентности, основного диагностического симптома метаболического синдрома [54, 55].

Хотя причинно-следственные связи, связывающие ожирение, метаболический синдром и воспаление, не совсем понятны, многочисленные данные свидетельствуют о том, что дисбиотическая кишечная микробиота является ключевым модулятором иммунной передачи сигналов в контексте метаболической патологии. Например, липополисахарид (LPS или ЛПС), происходящий из клеточной стенки патогенных грамотрицательных микробов, может связываться с toll-подобными рецепторами (TLRs) в слизистой оболочке и периферических тканях, инициируя провоспалительные сигнальные каскады [56,57]. Данные исследований, проведенных на людях и на грызунах, связывают фенотип ожирения с повышенным уровнем циркулирующего в плазме крови ЛПС - состояния, известного как метаболическая эндотоксемия [58,59,60]. Например, в сравнительном исследовании на людях было установлено, что базовые уровни циркулирующего эндотоксина на 20% выше у лиц с ожирением или непереносимостью глюкозы, и на 125% выше у диабетиков 2 типа по сравнению с худыми [61].

В исследовании грызунов Cani et al. были первыми, кто причинно связал метаболическую эндотоксемию с фенотипом ожирения. Они обнаружили, что повышенный уровень ЛПС в плазме может быть вызван диетой с высоким содержанием жиров (HFD), что впоследствии привело к увеличению ожирения и метаболической дисрегуляции в виде гипергликемии и инсулинорезистентности [62]. Интересно, однако, что тот же эффект был достигнут посредством искусственной подкожной инфузии ЛПС в плазму крови даже при отсутствии питания с высоким содержанием жиров. Таким образом, диета является не только прямым фактором модуляции системного воспаления, но и провоспалительным состоянием, достаточным для развития ожирения и нарушения метаболической функции. Более поздние исследования механистически подтвердили эти выводы, связав связанные с микробиотой воспалительные изменения во время HFD-индуцированного ожирения с сигнализацией Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и результирующим повышением плазменных уровней ЛПС [63].

Потенциальный вклад кишечного микробиома, особенно возмущенного микробиома, как видно из контекста ожирения, двоякий. Например, патогенные штаммы, которые могут доминировать в дисбиотическом кишечнике, являются богатым источником ЛПС и других эндотоксинов, которые могут проникать в кровообращение, вызывая иммунный ответ [56, 57]. Во-вторых, имеются убедительные доказательства критической роли микробиоты в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника, и эта функция, если ее нарушить, позволит увеличить кишечную транслокацию эндотоксинов в кровь [64].

Микробиом кишечника занимает наружный слой слизи кишечного эпителия, где он может взаимодействовать с просветной средой и метаболизировать пищевые компоненты. С другой стороны, внутренний слой слизи кишечного эпителия имеет решающее значение для ограничения воздействия микробиома и других потенциальных патогенов, попадающих в просвет из внешней среды, на эпителиальные клетки. Однако резидентные бактерии также служат критической линией устойчивости к колонизации и инвазии экзогенными микробами, которые могут нанести вред хозяину [65]. Таким образом, симбиотические, но сложные отношения между микробиомом и эпителием кишечника служат для поддержания надежного и строго регулируемого механизма иммунной защиты слизистой оболочки.

Известно, что в отличие от патогенных штаммов, многие комменсальные виды кишечных микробов помогают стабилизировать слизистую оболочку путем стимулирования регулярного обмена гликопротеинов муцина [56, 57] и стимуляции выработки эндоканнабиноидов в кишечнике, которые могут помочь ослабить воспаление [66]. Кроме того, было показано, что воздействие пробиотических микробных видов способствует усилению регуляции внутриклеточных белков с плотным соединением [67, 68], которые обеспечивают существенную структурную основу для поддержания барьерной функции слизистой оболочки.

Дополнительная работа также определила роль бактериальных SCFAs в поддержании иммунитета эпителия кишечника. Исследования in vivo продемонстрировали мощное трофическое действие метаболитов SCFAs на клетки эпителия толстой кишки. Они включают обеспечение энергией для роста клеток, стимулирование пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток и усиление секреции слизи - все функции, которые нормализуют проницаемость кишечника [69,70]. Это не только дополнительно подчеркивает важность бактериальных SCFAs для укрепления здоровья кишечника, но и дает механистическое объяснение наблюдению, что введение SCFAs уменьшает системное воспаление и иммунореактивность [71].

Таким образом, при рассмотрении роли кишечной микробиоты в этиологии ожирения можно приписать значительный вес нарушенной целостности кишечного барьера и последующей метаболической эндотоксемии, которая развивается в присутствии дисбиотической структуры микробиома. Из этого следует, что восстановление нормального, здорового равновесия между резидентными микробами и врожденным иммунитетом слизистой оболочки ослабит эти системные эффекты и потенциально предотвратит развитие патологического ожирения.

2.3. Регуляция метаболизма желчных кислот

Микробиота кишечника также участвует в различных стадиях метаболизма желчных кислот (BAs), а двунаправленная перекрестная связь между выработкой BAs в печени и микробной экологией обеспечивает ключевое взаимодействие между микробиомом и хозяином. Постпрандиальные первичные BAs (холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота), высвобождаемые печенью, модифицируются и метаболизируются микробиотой кишечника с образованием биоактивных вторичных BAs, включая дезоксихолевую кислоту (DCA) и литохолевую кислоту (LCA) [72]. Эти микробные метаболиты могут связывать клеточные рецепторы, в том числе фарнезоидный X-рецептор (FXR) и белок-связанный рецептор Takeda G (TGR5) , оказывая тем самым глубокое нисходящее воздействие на липидный обмен, баланс холестерина и чувствительность к инсулину [73], которые особенно актуальны для обсуждения метаболической патологии.

Структура дисбиотических микробиомов, проявляющаяся в фенотипах ожирения, сопровождается изменением состава и метаболизма пула BA, а ряд исследований связывают повышенные BAs и вторичные BAs с хроническими состояниями, включая ожирение и диабет 2 типа [72]. Было показано, что кормление с высоким содержанием жиров (HFD) приводит к ожирению, а также к увеличению общего количества BAs в тканях (особенно дезокси- и тауродезоксихолевой кислоты), что связано с таксономической реструктуризацией микробиома в пользу штаммов, способных к обработке BAs [74]. Интересно, что другим важным свойством BAs является то, что они оказывают сильное антимикробное действие, обеспечивая механизм обратной связи, посредством которого уровни BAs оказывают сильное селективное давление на микробиоту [75]. Фактически, было показано, что прямое добавление холевой кислоты вызывает аналогичные изменения в составе микробиома, наблюдаемые при ожирении, вызванном диетой, включая расширение членов класса Firmicutes, способных к производству DCA [75]. Таким образом, трансформация BA с помощью кишечной микробиоты может инициировать изменения в размере пула BA, в то время как BAs могут, наоборот, инициировать изменения в разнообразии и составе кишечной микробиоты, которые существенно влияют на физиологию хозяина.

Вышеупомянутые сигнальные свойства отдельных первичных и вторичных BAs еще больше усложняют эту ось связи между микроорганизмами и хозяином, особенно в контексте ожирения и метаболических заболеваний. С одной стороны, BA-зависимая активация TGR5 на поверхности энтероэндокринных клеток увеличивает секрецию гормона инкретина GLP-1, который улучшает гликемическую регуляцию в печени и поджелудочной железе, защищает от инсулинорезистентности и улучшает чувство сытости [76]. Кроме того, стимуляция TGR-5 с помощью BAs вызывает потемнение жировой ткани и увеличивает расход энергии скелетных мышц через передачу сигналов гормонов щитовидной железы, защищая от вызванного диетой ожирения [76].

Роль FXR-опосредованной сигнализации BA при ожирении заметно более плейотропна и сложна, и на нее оказывает влияние микробиом по нескольким направлениям. Во-первых, отрицательная регуляция продукции BA сигнализацией FXR обеспечивает механизм, с помощью которого микробиом может непосредственно влиять на размер пула BA и регулировать липидный гомеостаз [77]. Это было продемонстрировано в элегантных исследованиях Sayin et al., которые обнаружили, что помимо регуляции вторичного метаболизма BA микробиом также ингибирует синтез BA в печени, ослабляя ингибирование FXR в подвздошной кишке [78]. Кроме того, BA-агонизм FXR может инициировать высвобождение факторов роста фибробластов (FGFs) 19 и 21, оба из которых способствуют сенсибилизации инсулина и гиполипидемии [79]. Наконец, бактериальный фермент желчно-солевая гидролаза (BSH) снимает ингибирование сигнала FXR посредством селективного расщепления его антагониста Тауро-β-мурихоловой кислоты (TβMCA). Колонизация мышей микробиотой, проявляющей повышенную активность BSH, приводит к снижению массы тела, а также снижению уровня сывороточного холестерина и печеночных триглицеридов у колонизированных GF мышей [80].

Хотя эти результаты могут свидетельствовать о положительной роли FXR в гомеостазе массы тела, другие исследования говорят об обратном. Наиболее примечательно, что мыши с дефицитом FXR фактически защищены как от вызванного диетой ожирения, так и от индукции тучного фенотипа с помощью фекального трансплантата [81]. Кроме того, мыши, колонизированные тучным микробиомом, демонстрируют повышенный уровень подвздошной BAs и мРНК FXR, что позволяет предположить роль повышенной сигнализации FXR в микробной передаче фенотипа ожирения [16]. Наконец, и это, пожалуй, самое интересное, в исследовании Yao et al. установлено, что нокаут B. thetaiotaomicron в отношении фермента BSH у гнотобиотических мышей приводил к снижению прироста массы тела на высокожирной диете по сравнению с WT-колонизированными мышами (мышами дикого типа) [82]. Этот эффект был связан с более высокими уровнями TβMCA in vivo, что позволяет предположить, что подавление сигнала FXR является ключевым фактором в предотвращении вызванного диетой ожирения.

В целом, хотя точные сигнальные механизмы, связывающие активность микробиома, вторичные BAs и ожирение, еще полностью не описаны, очевидно, что специфическая для типа регуляция метаболизма BA хозяина оказывает прямое и глубокое влияние на развитие патологического ожирения и связанных с ним осложнений в обмене глюкозы и липидов.

2.4. Роль диеты в формировании микробиома

Поскольку исследования продолжают подтверждать центральное значение микробиома в здоровье хозяина и патологических процессах, модуляция микробиома для потенциального исправления дисбиотических метаболических состояний стала предметом исследования, представляющим большой интерес. Среди факторов, влияющих на динамику микробиома, благодаря исследованиям на мышах и людях стало ясно, что диета может сыграть решающую роль в ремоделировании микробиома и резко изменить его структуру в течение всего лишь 24 часов. Введение западной диеты способствует перестройке микробного сообщества дистального отдела кишечника таким образом, что родословная Молликутов (Mollicute) в типе Firmicutes, обычно присутствующая при низком обилии в толстой кишке мыши, резко расширяется, чтобы доминировать в этой среде обитания тела [83]. Этот эффект может быть в значительной степени обусловлен конкурентным метаболическим преимуществом, предоставляемым этим штаммам из-за обилия простых сахаров, таких как сахароза, что позволяет их распространению доминировать над другими микробными субпопуляциями [83]. Кроме того, было доказано, что западная диета с высоким содержанием жиров и простых сахаров значительно снижает бактериальное разнообразие и богатство в желудочно-кишечном тракте мышей, что легко обратимо при возвращении к нормальной диете [84]. Этот эффект также был воспроизведен у людей, переходящих между диетами с высоким содержанием клетчатки и высоким содержанием жира и простых сахаров, при этом микробиом демонстрирует одинаково гибкие функциональные и таксономические профили [14].

Интересно, что вредный эффект HFD также продемонстрировал усугубляющий характер, поскольку стойкие микробные сигнатуры во время повторных циклов HFD приводят к усилению метаболических нарушений и ускоренному увеличению веса после периода нормального питания [85]. В продолжение этого открытия работа Sonnenburg et al. показала, что такие изменения в микробиоте, обусловленные диетой, могут продолжаться дольше, чем продолжительность жизни индивидуума, вызывая вымирание некоторых комменсальных штаммов в течение нескольких поколений [86]. Восстановление разнообразия и повторное появление специфических микробов в этом контексте может быть достигнуто только при правильном пробиотическом вмешательстве или фекальной микробной трансплантации (FMT), но не в результате переключения рациона питания.

В целом, эти данные позволяют предположить, что метаболические нарушения, коррелирующие с плохим западным питанием, на самом деле могут быть вызваны спровоцированным диетой нарушением нашего кишечного микробиома. В свете этого модуляция микробиома с помощью диетических пре- и пробиотиков предлагает уникальную терапевтическую стратегию, которая может не только служить для восстановления полезных штаммов, но и поддерживать восстановление здоровой микробной экосистемы. По сравнению со стратегиями, используемыми в настоящее время в лечении ожирения, включая бариатрическую хирургию, физические упражнения и фармакотерапию, пре/пробиотики предлагают минимально инвазивный подход, который сокращает нежелательные побочные эффекты [87] и может быть легко интегрирован в образ жизни человека с помощью модификации рациона питания на основе функционального питания. Таким образом, теперь мы рассмотрим характеристики и физиологические преимущества пре- и пробиотиков через призму их коммерческого применения в функциональных продуктах питания.

3. Пре- и пробиотики как функциональная пищевая терапия при ожирении и метаболическом синдроме

Исторически пре- и пробиотики были хорошо документированы за их положительное влияние на здоровье желудочно-кишечного тракта [32,88]. Проще говоря, пробиотики включают прямую доставку живых бактериальных клеток хозяину, либо в форме искусственной инкапсуляции или жидкого концентрата, либо в виде ферментированных пищевых продуктов, тогда как пребиотики содержат диетические компоненты, которые используются и, следовательно, способствуют росту резидентных микробов кишечника. Огромное количество дискуссий окружило строгие определения обоих терминов, но за предыдущее десятилетие был достигнут консенсус в отношении основных критериев. Заявление 2014 года, опубликованное Международной научной ассоциацией по пробиотикам и пребиотикам, ограничивало использование слова «пробиотик» «живыми микроорганизмами, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина». [89]. Кроме того, Gibson et al. недавно было предложено скупое определение термина «пребиотик» как неперевариваемых пищевых ингредиентов, ферментируемых кишечными микробами, которые служат «субстратом, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами, приносящими пользу для здоровья» [90]. Это определение расширилось в предыдущей работе, чтобы потенциально включать неуглеводные соединения (такие как полифенолы и полиненасыщенные жирные кислоты), и требует доказательств того, что любые полезные для здоровья эффекты настоящего пребиотика на самом деле опосредуются микробиотой [90].

Основываясь на существенных критериях их классификации, пре- и пробиотические ингредиенты обеспечивают оптимальную цель для разработки новых функциональных продуктов. Хотя понятие «функциональные продукты питания» не является точно и последовательно определенным, некоторые из его уникальных характеристик включают в себя то, что они являются обычным или повседневным продуктом питания, потребляемым в рамках норальной / обычной диеты, и оказывают положительное влияние на целевую функцию (функции) за пределами питательной ценности / основного питания, потенциально снижая риск заболевания и имея разрешенные и научно обоснованные требования к здоровью [91]. Таким образом, сочетание функциональных пищевых продуктов с мощными физиологическими преимуществами пре- и пробиотиков предоставляет уникальную возможность для целенаправленной модификации микробиомов на потребительском рынке.

Исходя из этих ограничений, в оставшейся части этого обзора будет рассмотрена полезность пре- и пробиотических функциональных пищевых продуктов при ожирении, включая современные данные, подтверждающие терапевтические свойства пре- и пробиотиков, метаболические механизмы, лежащие в основе их преимуществ как для микробиома и хозяина, так и для текущего прогресса в разработке доступных пре- и пробиотических функциональных пищевых продуктов для борьбы с метаболической патологией.

3.1. Пребиотические функциональные продукты питания при ожирении и метаболическом синдроме

Как уже упоминалось, пребиотические волокна служат полезным метаболическим субстратом для кишечных микробов, которые превращают их через ферментацию в SCFAs и другие метаболиты в просвете кишечника. Диетические источники пребиотиков включают спаржу, чеснок, лук-порей, бананы, топинамбур, а также цикорий, пшеничные отруби и ячмень [92]. Некоторые из основных классов пребиотических волокон, которые обычно различаются по источнику, степени полимеризации и составным частицам, более подробно обобщены в Таблице 1.

Таблица 1. Обзор основных классов пребиотических волокон.

Пребиотик, описание		Свойства	Пищевой источник	Рекомендации
Фруктаны	Инулин	DP = 2–60 единиц линейная цепочка фруктозы с β (2→1) связями	Спаржа, сахарная свекла, чеснок, цикорий, лук, топинамбур, пшеница, мед, банан, ячмень, помидоры и рожь, голубая агава, корень якона, лук-порей	Murari, 2014 [93]; Singh et al., 2017 [94]
	Фруктоолигосахариды (FOS) * или Олигофруктосахариды (OFS)	DP <10 единиц линейная цепочка фруктозы с β (2→1) связями
Галактоолигосахариды (GOS)		DP = 2–9 единиц Цепочка галактозильных остатков и концевая глюкоза, связанные β-(1–2), β-(1–3), β-(1–4) или β-(1–6) гликозидными связями	грудное молоко; коровье молоко; коммерчески полученные из лактозы с помощью β-галактозидазы	Contesini et al., 2019 [95]; Fischer and Kleinschmidt, 2018 [96]
Полидекстроза (PDX)		Среднее значение DP 12 (в диапазоне от 2 до 120) Сильно разветвленный полимер глюкозы с различными видами гликозидных связей (преимущественно B (1 → 6))	Синтетический пребиотик, синтезированный путем поликонденсации глюкозы и сорбита	DeCarmo et al., 2016 [97]; de Sousa, 2011 [98]
Ксилолигосахариды (XOS)		DP = 2–10 единиц ксилозные остатки, связанные β-(1→4) гликозидными связями	Побеги бамбука, фрукты, овощи, молоко; мед и пшеничные отруби; полученные промышленным способом из ксилансодержащих лигноцеллюлозных материалов	Aachary and Prapulla, 2011 [99]; Jain and Kumar 2015 [100]
Циклодекстрины		Циклические олигосахариды D-глюкопиранозных звеньев, связанных (α-1,4) гликозидными связями	Водорастворимые глюканы; ферментативное расщепление крахмала	Jansook, Ogawa, and Loftsson, 2018 [101]; Singh et al., 2002 [102]
Лактулоза		Дисахарид, состоящий из фракций галактозы и фруктозы	Синтезированная путем изомеризации лактозы	Alsheraji et al., 2013 [103]; Sitanggang, 2016 [104]
Трифала		Различные полифенольные соединения и сложные углеводы	Препарат Полигербал из Терминалии беллерики, Терминалии чебулы и Эмблики лекарственной	Westfall 2018 [105]; Tarasiuk et al., 2018 [106]

* оканчивается единичным глюкозным фрагментом.

3.1.1. Антиобезогенные эффекты пребиотических волокон

Пребиотические волокна, полученные из рациона, преимущественно обосновывают рост известных комменсальных штаммов бактерий, таких как бифидобактерии и различные типы лактобацилл [107,108]. Кроме того, благодаря модуляции рН кишечника пребиотики создают бактерицидную среду для предполагаемых энтеропатогенов, таких как Clostridium perfringens и Escherichia coli, рост которых ослабляется кислой средой [109]. Таким образом, потребление продуктов с более высоким содержанием клетчатки наряду с натуральными пребиотическими добавками предлагает уникальный диетический путь для модуляции микробного состава кишечника и метаболизма, чтобы пожинать полезные системные эффекты для здоровья хозяина.

Многочисленные экспериментальные исследования продемонстрировали преимущества пребиотиков в борьбе с ожирением и метаболическими нарушениями, используя различные механизмы действия. Среди прочего, растет число свидетельств того, что терапия на основе пребиотиков ослабляет системное воспаление, связанное с ожирением. Работа Cani et al. показала, что олигофруктоза (OFS) восстанавливает кишечные бифидобактерии у тучных мышей, причем изменение состава микробиоты отрицательно коррелирует как с жировой массой, так и с воспалительным тонусом (измеряемым через метаболическую эндотоксемию и цитокины плазмы) [110]. Дальнейшие исследования показали, что введение пребиотической смеси ксило-олигосахарида (ХОС) и инулина ослабляет провоспалительный эффект высокожировой диеты, снижая концентрацию ЛПС в сыворотке крови и экспрессию ЛПС-зависимого IL-1B [111]. В исследованиях на людях, проведенных Dewulf et al., у женщин с ожирением, получавших пребиотики инулин / олигофруктоза, наблюдалось большее соотношение Bifidobacterium и Faecalibacterium, что совпадало с уменьшением жировой массы и сывороточного ЛПС [112].

Хотя эти и другие исследования представляют явные доказательства положительного «пребиотического эффекта» на воспаление, механизмы, лежащие в основе этих метаболических исходов, до конца не изучены. Было высказано предположение, что пребиотик-индуцированная пролиферация комменсальных микробных штаммов положительно меняет структуру слизистой оболочки кишечника, приводя к снижению транслокации бактериального эндотоксина и ослаблению активации TLRs на люминальной поверхности [113,114]. Этот пребиотический эффект может быть дополнительно усилен за счет увеличения эндогенной продукции кишечного глюкагоноподобного пептида 2 (GLP2), который, как известно, усиливает барьерную функцию кишечника за счет активизации критических белков плотного соединения в эпителии [115].

Микроб-опосредованное действие пребиотиков на кишечный эпителий имеет двоякий характер: оно не только поддерживает барьерную функцию слизистой оболочки и кишечный иммунитет, но также стимулирует выработку гормонов в эпителиальных энтероэндокринных клетках для регуляции сигналов голода и сытости. Как упомянуто выше, в дополнение к предоставлению энергетического субстрата для хозяина, SCFAs, продуцируемые кишечными бактериями, также являются активными сигнальными молекулами, которые могут влиять на различные последующие метаболические эффекторы. SCFAs - продукты ферментации пребиотических волокон, в частности пропионат, могут связываться с рецепторами на поверхности эпителиальных клеток, способствуя секреции анорексигенных пептидов GLP1 и PYY и повышая сытость у хозяина [116]. В самом деле, в исследованиях на животных неоднократно демонстрировалось, что кормление пребиотическими волокнами способствует дифференцировке энтероэндокринных L-клеток и увеличивает как люминальный, так и плазменный уровни PYY и GLP1 [39,117], что, в свою очередь, снижает потребление энергии. У людей было показано, что добавки с пребиотиками фруктанового типа (16 г / сут) повышают уровень PYY / GLP1 в плазме, снижают уровень голода и ослабляют гликемический ответ [118]. Точно так же режим, дополняющий рацион субъектов с ожирением дозами 21 г / сут фруктанов инулинового типа, приводил к увеличению PYY в плазме и подавлению выработки грелина, маркеров, которые совпадали со снижением потребления пищи, уменьшением жировой массы и массы тела [119].

В дополнение к модуляции иммунной функции и потреблению энергии, антиобезогенное действие пребиотиков также включает улучшение метаболизма глюкозы и липидов, а также контроль гликемии. Недавно Nihei et al. сообщили, что введение α-циклодекстрина увеличивало концентрации молочной кислоты и SCFAs у мышей с ожирением, что было связано с измененной экспрессией метаболических генов, которые регулируют гомеостаз липидов. В частности, пребиотическое лечение усиливало экспрессию генов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом PPARγ и PPARα, участвующих в дифференцировке адипоцитов и расходе энергии, соответственно, и в то же время снижала экспрессию стероидного регуляторного элемент-связывающего белка-1c (SREBP-1c) и синтазы жирных кислот, тем самым снижая липогенез [120]. Точно так же Bomhof и Saha обнаружили, что пребиотическое лечение OFS вызывало сильные эффекты на кишечную микробиоту крыс с ожирением, вызванных диетой, тем самым уменьшая ожирение и улучшая гликемический контроль, измеряемый снижением уровня инсулина натощак и повышенной чувствительностью к инсулину [121]. В другом исследовании Ahmadi et al. было показано, что добавление пребиотических волокон, полученных из саго и желудя, также предотвращает индуцированную HFD резистентность к инсулину у мышей, как сообщается, посредством комбинированного действия по уменьшению воспаления слизистой оболочки кишечника и оказанию модулирующего воздействия на передачу сигналов гипоталамуса. [122].

Работа на людях подтвердила пребиотическое усиление гликемического контроля, как в контексте вялости, так и в отношении тучных или больных пациентов. Dehghan et al. продемонстрировали гипогликемические и противовоспалительные эффекты обогащенного олигофруктозой инулина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где субъекты продемонстрировали заметное снижение уровня глюкозы натощак, массы тела и воспалительных маркеров эндотоксемии [123]. Эти результаты были подтверждены другими исследованиями в когортах пациентов с СД2 [124]. Совсем недавно исследование Chambers et al. по изучению физиологической активности сложных эфиров инулина и пропионата показало, что прием пребиотиков в дозе 20 г в день вызывает заметное улучшение чувствительности к инсулину и системных маркеров воспаления по сравнению с контрольными добавками с целлюлозой [125]. Интересно, что этот эффект был связан с повышенными концентрациями пропионата в стуле, что еще больше подчеркивает важную роль SCFAs в опосредовании инсулин-сенсибилизирующих эффектов пребиотиков [125].

Было предложено множество механистических связей, опосредующих гликемические стабилизирующие эффекты пребиотиков, включая адипонектин-опосредованный клиренс свободных жирных кислот плазмы (FFAs) [126,127], а также ранее обсуждавшиеся системные эффекты SCFAs, которые усиливают метаболизм глюкозы и снижают концентрацию FFA в плазме крови человека [128,129]. Даже при отсутствии четко определенного механизма действия современные исследования однозначно подтверждают эффективность пребиотического лечения в облегчении связанных с ожирением нарушений метаболизма глюкозы и липидного гомеостаза.

3.1.2. Пребиотические функциональные продукты для борьбы с ожирением

В современном западном рационе редко бывает достаточно, чтобы употребление фруктов, овощей, цельного зерна и других продуктов с высоким содержанием клетчатки было достаточным, чтобы пожинать плоды их пребиотических компонентов. Действительно, хотя во многих исследованиях, подтверждающих физиологическую пользу пребиотических волокон, используются дозы от 5,5 до 20 г в день, в зависимости от рассматриваемого субстрата, среднесуточное потребление пребиотиков, таких как инулин и олигофруктоза, оценивается в 1–4 г в США [130]. Таким образом, в то время как пищевые продукты, содержащие натуральные пребиотические волокна, могут считаться «функциональными» сами по себе, экстракция и синтез пребиотических волокон, таких как инулин, фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS) и ксилоолигосахариды (XOS) предлагает привлекательную промышленную стратегию для обогащения более широкого ассортимента коммерческих продуктов питания.

Выделение пребиотиков может быть достигнуто путем водной экстракции на таких растениях, как корень цикория (5% -15% инулина) и топинамбур (до 20% инулина). Кроме того, многие пребиотические волокна могут быть получены в больших масштабах с помощью ферментативной обработки простых и сложных сахаров [92]. Например, GOS коммерчески синтезируется из лактозы под действием β-галактозидаз, тогда как FOS может быть получен из сахарозы с использованием реакции трансфруктозилирования или ферментативного гидролиза экстракта инулина [131]. Новые синтетические пребиотики также могут быть произведены в масштабе. К ним относится лактулоза, которая образуется в результате процесса щелочной изомеризации, который превращает глюкозный фрагмент лактозы в остаток фруктозы [103]. Важно отметить, что эти волокна сохраняют пребиотическую активность в диапазоне значений рН и температуры, а также при воздействии условий реакции Майяра, успокаивая опасения производителя по поводу пребиотической стабильности в процессе обработки и хранения [132].

Включение пребиотических функциональных ингредиентов в пищевые продукты обеспечивает множество преимуществ и некоторые уникальные проблемы. В дополнение к своим функциональным, способствующим укреплению здоровья характеристикам, пребиотики проявляют ряд уникальных физико-химических свойств, которые потенциально могут улучшить качество пищевых продуктов помимо простого улучшения питательных профилей. Эти свойства включают в себя способность усиливать сенсорное восприятие потребителя через модулирование текстуры и вкуса во рту. В связи с этим способность к текстурной модификации во многом зависит от степени полимеризации пребиотического волокна, что, в свою очередь, изменяет его растворимость и взаимодействие с другими пищевыми компонентами в структурной сети [133]. Во многих случаях пребиотические волокна в соответствующих концентрациях улучшают текстурную оценку и сенсорные качества пищевых продуктов, прежде всего за счет их желирующих свойств, которые позволяют им улучшить объем, увеличить вязкость и улучшить общее вкусовое ощущение [103]. Это было продемонстрировано на йогуртах, где добавление GOS, полидекстрозы и инулина привело к получению более устойчивых, эластичных, вязких и твердых продуктов, основанных на инструментальной и сенсорной оценке [134]. Кроме того, продукты с добавлением до 6% инулина получили более высокие оценки предпочтений от потребителей в отношении консистенции и вкуса [134].

Эти же улучшающие текстуру свойства могут быть распространены на применение пребиотических волокон в качестве заменителей жира. Наиболее многообещающим кандидатом в этом отношении является инулин, учитывая его способность образовывать микрокристаллические сети, которые удерживают влагу и имитируют тонкую кремообразную текстуру с ощущением во рту, похожим на ощущение жира [135]. Кроме того, его растворимость позволяет включать его в нетвердые пищевые продукты, такие как спреды, соусы, заправки и напитки, сохраняя при этом эмульсию и растекаемую консистенцию [103]. В твердых продуктах, таких как мясо и сыр, эти свойства обеспечивают более сливочный, сочный вкус даже при значительном снижении содержания жира. Berizi et al. продемонстрировали, что инулин может заменить до 6% жира в колбасах эмульсионного типа в сочетании с 12% воды, что снижает общее содержание энергии на 64%, обеспечивая при этом сенсорную оценку, аналогичную традиционному продукту [136]. Точно так же Hennelly et al. обнаружили, что до 63% жира может быть заменено инулином в имитационном сырном продукте, не влияя на характеристики плавления [137]. Сопоставимые результаты были получены при инулиновой замене в сливочном сыре с пониженным содержанием жира, свежих сырах, чеддере и сыре моцарелла (см. [138] для всестороннего обзора). Наконец, в области хлебобулочных изделий Laguna et al. удалось успешно заменить 15%-ное содержание жира в печеньях, сохранив при этом сенсорную приемлемость и увеличив хрусткость [139].

В дополнение к продуктам с пониженным содержанием жира, FOS обладает уникальными свойствами, которые делают его ценным инструментом для производителей пищевых продуктов в качестве заменителя сахара. Будучи чуть менее слаще сахарозы (т.е. слаще в 0,4–0,6 раза) и обладая сходными свойствами с простыми сиропами, эти подсластители обеспечивают все выше перечисленные преимущества пребиотических добавок, предлагая при этом низкокалорийный заменитель известным жировым ингредиентам [140]. Исследования с использованием кондитерских изделий, таких как пирожные, печенье и карамель, успешно заменили до 60% сахарозы без ущерба для общего восприятия чувств [141, 142]. Однако потенциальный недостаток в этой заявке состоит в том, что для компенсации их пониженной сладости пребиотики должны сопровождаться более мощными искусственными подсластителями, которые имеют противоречивые и в значительной степени неизвестные долгосрочные последствия для здоровья.

Таким образом, польза функциональных продуктов, обогащенных пребиотиками, в борьбе с ожирением двоякая. С одной стороны, пребиотическая добавка объективно повышает профиль питательных веществ и питательную ценность, увеличивая содержание пищевых волокон и способствуя росту комменсальных кишечных микробов. Однако пребиотики также активно усиливают физико-химические свойства окружающей пищевой матрицы, позволяя снизить содержание жира, сахара и энергии без ухудшения вкуса и текстуры продукта. Эти эффекты подкрепляются общим улучшением сенсорного опыта для потребителя, способствуя регулярному потреблению продукта и соблюдению диеты. Действительно, в то время как регулярное потребление пребиотической клетчатки из природных источников является ошеломляюще низким, простое добавление обогащенной пребиотиками функциональной пищи, обычно содержащей 2,5-6,5 г пребиотиков на порцию, может служить для удвоения или утроения этого базового количества и достижения порога полезного эффекта с помощью одной диетической модификации.

В целом, основываясь на имеющихся данных, пребиотики показывают значительную эффективность не только в реструктуризации и стабилизации микробиома хозяина, но и в отношении многих патологических механизмов, связанных с развитием и метаболическими последствиями ожирения (суммировано на рисунке 2). Кроме того, эти преимущества могут быть легко использованы благодаря пребиотическому обогащению популярных потребительских продуктов, что увеличивает шансы постоянного потребления и замещения других макроэлементов для улучшения общего профиля питания. В свете этих результатов функциональные пребиотические продукты следует рассматривать как потенциальную терапию для лечения и профилактики ожирения, как в форме диетической модификации, так и в виде богатых пребиотиками функциональных пищевых ингредиентов, которые могут быть включены в существующие диетические продукты питания.

Рисунок 2. Краткое описание механизмов, с помощью которых пре- и пробиотики, доставляемые через функциональную пищу, инициируют метаболические изменения для борьбы с развитием ожирения и метаболического синдрома. Эти механизмы включают производство микробных продуктов метаболизма, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), снижение рН просвета кишечника, регуляцию иммунной системы (модулирование продукции цитокинов), стимулирование насыщения через кишечно–мозговую сигнализацию и усиление окислительного метаболизма.

3.2. Пробиотические функциональные продукты при ожирении и метаболическом синдроме

Альтернативным подходом к реструктуризации кишечной микробиоты является пероральная доставка жизнеспособных бактериальных штаммов (пробиотиков), которые могут быть интегрированы в кишечную экосистему. Пробиотики могут принимать форму капсул, содержащих желательные концентрации живых бактериальных клеток, однако на современном рынке потребители имеют доступ к различным пищевым продуктам, обогащенным пробиотической микробиотой, в качестве функциональных ингредиентов, направленных на улучшение пищеварения. В дополнение к включению в пищевые продукты пробиотические бактерии могут также смешиваться с пребиотическими волокнами для поддержания их роста и активности. Этот комбинаторный подход, называемый «синбиотиками», может способствовать дальнейшему усилению полезных пробиотических эффектов [143].

Важно отметить, что не все пробиотики созданы равными, и преимущества, которые они дают хозяину, сильно зависят от штамма и дозы. Это дополнительное измерение контроля подразумевает, что, хотя они могут обеспечить многие из тех же преимуществ, что и пребиотики, с помощью аналогичных механистических методов, целенаправленные пробиотические методы лечения требуют более глубокого понимания взаимодействия микробиома и хозяина для обеспечения желательных метаболических результатов. Этот компромисс требует отдельного обсуждения клинических данных, связанных с пробиотической терапией, для изучения рецептур и протоколов, которые приводят к оптимальной эффективности лечения ожирения и связанных с ним метаболических симптомов.

3.2.1. Клинические доказательства пробиотической терапии при ожирении

Наиболее широко изученные пробиотические штаммы у людей и животных относятся к типу Lactobacillus и Bifidobacterium. В недавнем обзоре, обобщающем результаты 72 исследований на животных и 15 испытаний на людях, исследующих различные штаммы этих таксонов, ≈85% вмешательств с пробиотическими добавками приводили к снижению массы тела или массы жира по сравнению с контрольными группами, получавшими плацебо [144]. Некоторые специфические штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium продемонстрировали постоянные антиобезогенные свойства в большинстве исследований на людях и животных, включая B. longum, B. infantis, B. breve, L. casei, L. rhamnosus, L. gasseri, и L. plantarum. [144].

Исследования на животных пробиотического лечения, с помощью пробиотиков, полученных из этого списка, показывают заметные преимущества как для профилактики, так и для лечения ожирения, где снижение массы тела часто сопровождается улучшением многих метаболических параметров. Lee et al. продемонстрировали эффекты против ожирения штамма L. rhamnosus, продуцирующего конъюгированную линолевую кислоту (CLA), который в течение 8-недельного исследования пробиотического питания значительно уменьшал массу тела и белую жировую ткань у мышей без изменения потребления энергии [145]. Стоит отметить, что этим свойством обладают и другие пробиотические микроорганизмы. Так, выраженное пробиотическое действие молочных пропионовокислых бактерий P. freudenreichii достигается в т.ч. и за счет синтеза соединений с полезными физиологическими и антиканцерогенными свойствами через изомеризацию линолевой кислоты (трансформирование линолевой кислоты в конъюгированную форму) – ред.. Также, мыши, получавшие пробиотик, состоящий из Lactobacillus curvatus HY7601 и Lactobacillus plantarum KY1032, показали снижение прироста массы тела и накопления жира, в т.ч. снижение плазменного инсулина, лептина, общего холестерина и биомаркеров токсичности для печени. В этом исследовании ученые наблюдали одновременное подавление провоспалительных генов (фактор некроза опухолей альфа, TNF-α; интерлейкин 6, IL-6; интерлейкин 1 бета, IL-1β; моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, MCP1) в жировой ткани и повышение регуляции генов, связанных с окислением жирных кислот (PPAR-гамма коактиватор альфа, PGC1α; карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 и 2, CPT1 / 2; и ацил-КоА-оксидаза 1, ACOX1) в печени мышей, получающих пробиотическое лечение [146]. Наконец, хомяки, получавшие микрокапсулированную ферулоилэстеразу, продуцируемую Lactobacillus fermentum ATCC 11976, показали улучшенные липидные профили в отношении пониженных концентраций свободного холестерина в печени, этерифицированного холестерина, триглицеридов и фосфолипидов. Кроме того, было обнаружено, что сывороточный общий холестерин, триглицериды, мочевая кислота и резистентность к инсулину снижаются у обработанных животных [147]. Также показано, что другие микроорганизмы эффективно лечат и предотвращают ожирение у животных, в том числе Pediococcus pentosaceus LP28, Bacteroidesiformis CECT 7771, Akkermansia muciniphila и Saccharomyces boulardii Biocodex [148].

Дальнейшие клинические испытания на людях показали столь же многообещающие результаты, последовательно демонстрируя положительное влияние пробиотических добавок на состав тела, массу тела и различные метаболические маркеры. Дети, которым вводили пробиотическую смесь VSL#3 (в составе Streptococcus thermophilus DSM24731, L. acidophilus DSM24735, L. delbrueckii subsp. Bulgaricus DSM24724, L. paracasei DSM24733, L. plantarum DSM24730, B. longum DSM24736, B. infantis DSM24737 и B. breve DSM24732) в течение 4 месяцев, продемонстрировали значительно сниженный ИМТ, повышение уровня GLP-1 и снижение ожирения печени по сравнению с контрольными субъектами [149]. Кроме того, было показано, что 8-недельное добавление синбиотика, содержащего Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei и Bifidobacterium bifidum плюс инулин, значительно снижает массу тела, общий холестерин и триглицериды плазмы в когорте взрослых пациентов с избыточной массой тела и ожирением по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Интересно, что эти эффекты сопровождались заметным уменьшением симптомов тревоги и депрессии у пациентов, получавших пробиотики, что предполагает взаимодействие кишечных микробов с нейрохимическими процессами, которые регулируют настроение и поведение [150]. Подобные эффекты против ожирения были продемонстрированы для пробиотиков, содержащих Lactobacillus gasseri BNR17 и молочнокислую бактерию LP28, которые, как было показано, вызывают значительное уменьшение висцеральной жировой ткани и общего жира тела, ИМТ и окружности талии соответственно [151,152].

Другие исследования также исследовали антиобезогенное действие пробиотиков, вводимых в составе ферментированных пищевых продуктов. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Kadooka и соавторами, пациенты с ожирением, получавшие ферментированное молоко, содержащее Lactobacillus gasseri SBT2055, показали значительное снижение висцерального жира, подкожного жира и массы тела, тогда как в контрольной группе отмечалось незначительное изменение по сравнению с исходными показателями [153]. В аналогичном исследовании с использованием сыра, дополненного Lactobacillus plantarum TENSIA, пациенты с ожирением и гипертонией показали значительно большее снижение ИМТ по сравнению с группой, получавшей плацебо, после 3 недель лечения, несмотря на то, что обе группы были помещены на идентичные диеты с ограничением калорий [154]. Наконец, пациенты с ожирением, потребляющие обогащенный пробиотиками йогурт (приготовленный с использованием S. thermophiles и L. bulgaricus в качестве закваски, B. lactis Bb-12 и инулина), значительно сократили окружность талии и процентное содержание жира в организме по сравнению с потребителями простого йогурта, а также показали более низкий уровень триглицеридов и повышенную чувствительность к инсулину [155]. Аналогичная работа Jones et al. продемонстрировала эффективность BSH-активного йогурта с добавлением L. reuteri NCIMB 30242 для снижения ЛПНП и общего холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией при одновременном повышении абсорбции жирорастворимого витамина 25-гидроксивитамина D [156,157].

В целом, эти и другие клинические испытания на людях как у детей [158], так и у взрослых [159,160] демонстрируют, что пробиотические добавки с различными видами Bifidobacterium, Lactobacillus и другими отобранными таксонами, либо изолированно, либо в виде смешанных пробиотиков, оказывают положительное влияние на ожирение и связанную с ним метаболическую патофизиологию. Однако, как уже упоминалось, эти результаты в значительной степени зависят от исследуемых штаммов, используемой дозировки и продолжительности вмешательства. На самом деле, ряд исследований показал, что некоторые штаммы, такие как L. plantarum DSM 15,313 [161] и Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12 [121] может увеличить прибавку в весе у людей и животных, хотя также наблюдаются одновременные улучшения гликемии и инсулина натощак. Это потенциально может быть объяснено двойной ролью некоторых видов микроорганизмов в увеличении сбора энергии, функция, которая может быть усилена искусственным добавлением избранных пробиотических штаммов. Таким образом, хотя большинство исследований предоставляет убедительные доказательства преимуществ пробиотиков при лечении ожирения, необходимы дальнейшие клинические и молекулярные исследования для определения конкретной бактериальной композиции, дозировки и периода лечения, которые обеспечат и оптимизируют антиобезогенные эффекты.

3.2.2. Пробиотические функциональные продукты для борьбы с ожирением

Многочисленные обзоры касаются и подтверждают прямые преимущества применения пробиотиков при ожирении, но лишь немногие подчеркивают важность пищевого матрикса как средства доставки пробиотических клеток. В то время как некоторые из вышеупомянутых исследований используют пищевой носитель и демонстрируют его эффективность в качестве средства для введения пробиотика, в большинстве современных публикаций сам пробиотик рассматривается как отдельный функциональный ингредиент, так что средство доставки не имеет отношения к экспериментальным выводам. Следовательно, исследования, непосредственно касающиеся относительной эффективности и клинических результатов изолированного и пищевого пробиотиков, редки. Однако, вопреки этой точке зрения, ряд исследований показал, что некоторые пробиотические штаммы эффективны при лечении ожирения только в сочетании с определенными пищевыми компонентами, но не изолированно, что позволяет предположить, что эти ингредиенты играют активную роль в обеспечении их физиологических преимуществ [162].

Способность пробиотического штамма справляться со стрессорами, включая инкапсулированное хранение, хранение в жидкой форме, температуру, кислород и суровую желудочно-кишечную среду, важна не только для процесса выбора подходящих штаммов, но и для разработки стратегии, обеспечивающей их выживание у хозяина. Столкнувшись с этой проблемой, функциональные продукты предлагают уникальную возможность облегчить доставку и повысить потенцию, взаимодействуя с пробиотическими ингредиентами различными способами. Эти преимущества включают в себя стимулирование изменений в жизнеспособности клеток и физиологическом статусе пробиотика, обеспечение дополнительных активных ингредиентов и ферментативных субстратов, таких как клетчатка, и повышение вероятности регулярного потребления пациентом благодаря вкусовым качествам продукта и его включению в рацион.

Многочисленные исследования подтверждают преимущества матрицы доставки на основе пищи для пробиотических составов по сравнению с прямым введением изолированных бактериальных клеток. Обычно эффективные дозы пробиотиков составляют от 100 до 10 миллиардов КОЕ / день, что соответствует клеточным уровням ≈1–100 миллионов КОЕ / г пищи в зависимости от размера порции [143]. Безусловно, наиболее исследованным пищевым продуктом в этом отношении является молоко и его производные молочные продукты, которые, как известно, обладают антимикробными, иммуномодулирующими и пребиотическими свойствами, которые могут эффективно дополнять пробиотические функции в кишечнике [143]. Кроме того, при моделировании желудочных состояний молочные продукты, такие как ферментированное молоко, по-видимому, превосходят сублимированные капсулы [163] и физиологический раствор [164] с точки зрения выживания бактерий. Наконец, в недавнем обзоре, корректирующем дозировку и начальную концентрацию микробов в разных исследованиях, было обнаружено, что пробиотики, интегрированные в пищевые матрицы на молочной основе, показывают повышенную выживаемость у людей по сравнению с лиофилизированным пробиотическим порошком или капсулой доставки [165].

Помимо молочных продуктов, исследования показывают, что многие злаки, такие как солод, ячмень и пшеница, поддерживают рост и устойчивость пробиотических бактерий в стрессовых условиях, тем самым предлагая альтернативный пробиотический продукт для людей с ограниченными диетическими потребностями [166]. Выживаемость и стабильность пробиотических штаммов была также показана в ферментируемых овощных напитках, фруктовых соках и арахисовом масле, а также в других продуктах питания [165].

Наконец, возможно, наиболее многообещающим подходом к разработке эффективных пробиотических функциональных пищевых продуктов является добавление дополнительных пребиотических ингредиентов, таких как инулин и FOS, в состав продукта, который можно считать синбиотическим пищевым продуктом. Этот подход, как было показано, улучшает выживаемость пробиотиков в пищевых продуктах, предположительно, путем предоставления метаболических субстратов, которые облегчают транзит в ЖКТ [165]. Например, Speranza et al. недавно был разработан новый синбиотический сливочный сыр с добавлением лактулозы и FOS, который, как было установлено, продлевает способность к культивированию пробиотических штаммов B. animalis subsp. lactis DSM 10140 и L. reuteri DSM 20016 при хранении и желудочных условиях по сравнению с добавлением только пробиотика. Мало того, что синбиотический продукт поддерживал жизнеспособность пробиотических клеток выше рекомендуемых уровней в течение 28 дней, но добавление этих функциональных ингредиентов не оказывало какого-либо неблагоприятного воздействия на вкусовую приемлемость продукта [167]. Точно так же Oliveira et al. продемонстрировали пребиотический потенциал 4%-ного обогащенного инулином обезжиренного молока, ферментированного чистыми культурами Bifidobacterium lactis и различными штаммами Lactobascillus. Добавление инулина оказывало превосходный бифидогенный эффект и улучшенную выживаемость пробиотиков при хранении по сравнению с обычным ферментированным молоком, в дополнение к улучшению кинетики подкисления продукта и увеличению вязкости [168]. Этот эффект также был воспроизведен в специально разработанном синбиотическом сыре [169], йогурте [170] и мороженом [171], которые оптимизируют жизнеспособность пробиотиков при хранении по сравнению с их необогащенными аналогами.

Хотя многие пищевые носители могут содержать некоторое количество ферментируемого субстрата для поддержания роста бактерий, пребиотический компонент этих «комплементарных» синбиотиков может не обязательно регистрировать какое-либо экологическое преимущество для рассматриваемого пробиотического штамма. Добавление штамм-специфических пребиотических волокон, как видно из приведенных выше примеров, предлагает «синергетический» подход, заключающийся в том, что пребиотические ингредиенты добавляются в пищевую рецептуру с точной целью поддержания роста пробиотического штамма [172]. Действительно, некоторые исследования показывают, что длина цепи фруктанов является важным критерием для определения, какие бактерии могут их ферментировать, а это означает, что определенные пробиотические штаммы могут процветать в присутствии одних пребиотических волокон, но не других [173]. Таким образом, в дополнение к обеспечению питательными веществами, которые полезны для здоровья хозяина, включая белок, клетчатку, витамины и минералы, обогащенные пробиотиками функциональные продукты также могут предложить синбиотическую среду, которая облегчает колонизацию ЖКТ и может усиливать антиобезогенные эффекты.

Хотя это и другие исследования дают сильный стимул для дальнейшего изучения пробиотических «функциональных продуктов» в качестве усовершенствованного метода доставки пробиотиков, лишь немногие исследования непосредственно затрагивают различия in vivo в жизнеспособности бактерий и клинических исходах, обусловленных жизнеспособной пищевой матрицей. Таким образом, фокус будущей работы должен быть сосредоточен не только на физиологических эффектах пробиотических добавок в борьбе с ожирением, но и на том, как можно оптимизировать функциональные средства доставки пищи для повышения жизнеспособности микроорганизмов, стабильной колонизации и долгосрочной приверженности к диете.

4. Заключение и будущие направления

В свете нынешней эпидемии ожирения, от которой страдает большая часть западного общества, существует призыв к устойчивым, доступным и эффективным методам лечения для борьбы с этим кризисом общественного здравоохранения. Хотя этиология ожирения является многофакторной и невероятно сложной, недавние исследования решительно указывают на дисбиоз кишечника как ключевой фактор его развития и связанных с ним метаболических нарушений. Таким образом, из этого следует, что модуляция кишечного микробиома для восстановления стабильного когерентного метаболического состояния в последние годы стала предметом исследований, представляющих большой интерес.

В целом, объем современной литературы предоставляет неопровержимые доказательства преимуществ пре- и пробиотических продуктов и их потенциала в качестве терапевтического средства для лечения ожирения и метаболического синдрома. Такие методы лечения, включающие ферментируемые углеводы и / или штаммы лактобацилл, бифидобактерий и других отборных таксонов, не только способствуют улучшению массы тела и ожирения, но и оказывают большое положительное влияние на метаболические параметры, такие как гликемический контроль, системное воспаление и потребление энергии. Однако грубые обобщения этих результатов следует интерпретировать с осторожностью, поскольку некоторые исследования показывают, что некоторые виды бактерий этих же родов могут быть неэффективны или даже вредны для пациентов с ожирением. Кроме того, вопиющее отсутствие согласованности в размере выборки, параметрах дозы, продолжительности лечения и способе доставки лекарственных средств затрудняет сравнительный анализ между исследованиями, что негативно сказывается на цикле инноваций, которые могли бы позволить пре- и пробиотическому лечению полностью реализовать свой терапевтический потенциал.

Перед лицом этих проблем мы предлагаем дорожную карту для дальнейшего изучения пре- и пробиотического лечения ожирения и метаболического синдрома, которая основывается на следующем наборе рекомендаций:

1. Стандартизированный клинический протокол для оценки эффективности новых пре- и пробиотических препаратов;
2. Дальнейшие исследования для расширения современных знаний о взаимодействии микробиома и хозяина и о том, как пре- / пробиотики могут быть использованы для модуляции этой динамической взаимосвязи;
3. Прямое исследование использования эффективных носителей и функциональных продуктов питания с целью оптимизации влияния пробиотиков на массу тела;
4. Сотрудничество с производителями в целях совершенствования стратегий производства пре- / пробиотических продуктов питания и дальнейшего включения пре- / пробиотических функциональных ингредиентов в потребительские товары.

Используя эти рекомендации для руководства дальнейшими экспериментами, мы можем лучше понять тонкие таксономические и метаболомные изменения микробиома, которые способствуют развитию ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний. Эти знания, в свою очередь, позволят будущим исследованиям использовать потенциал пре/пробиотиков в профилактике и лечении этих заболеваний, а также разработать интегративные функциональные пищевые решения, доступные обществу в целом.

5. Ограничения пре и пробиотической терапии

Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о значительном терапевтическом потенциале пробиотиков при ожирении, многие барьеры еще предстоит преодолеть, прежде чем пробиотическое лечение будет одобрено в медицинской практике. В настоящее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA США) утвердило список пробиотических микроорганизмов, которые, как известно, считаются безопасными, для коммерческого использования в пищевых продуктах и ​​в пробиотических добавках [174]. Тем не менее, FDA не одобрило никаких претензий на пробиотики, которые связывают их с уменьшением риска заболевания или в качестве жизнеспособного лечения для существующих заболеваний [175]. Действительно, в дополнение к многочисленным преимуществам пробиотиков для здоровья существуют риски и неопределенности, связанные с их использованием. Некоторые сообщения связывают использование пробиотиков с вредными эффектами, включая иммунореактивность и перенос генов, что приводит к патогенной устойчивости к антибиотикам [175, 176]. Эти риски вызывают наибольшую озабоченность в отношении уязвимых групп, включая пожилых людей, тяжелобольных и лиц с сильно ослабленным иммунитетом, что делает бесконтрольное применение пробиотиков в контексте патологии особенно подверженным осложнениям. Кроме того, сильнодействующие штаммоспецифичные эффекты пробиотических добавок делают их восприимчивыми к плейотропным или непредвиденным метаболическим исходам [175]. Таким образом, в литературе и на местах наблюдается вопиющее отсутствие единого мнения относительно надлежащей формулировки, дозы и графика лечения, которые позволят максимизировать исход лечения пациента при минимизации побочных эффектов. (Стоит отметить, что для пожилых людей больше рекомендованы наиболее физиологичные пробиотики, общепризнанные как безопасные, такие как бифидобактерии, особенно в рамках геродиетического питания из-за их полезной ферментативной и витаминсинтезирующей активности).

В целом, для того чтобы регулироваться на уровне фармацевтического или биологического продукта, предстоит еще много работы, чтобы обеспечить соответствие пробиотической терапии стандартам безопасности, чистоты и эффективности, подходящим для медицинских применений. Благодаря более глубокому пониманию механизмов, лежащих в основе как преимуществ, так и недостатков пробиотиков, для здоровья хозяина, есть возможность разработать безопасные целевые методы лечения, которые максимизируют потенциал пробиотиков в борьбе с метаболической патологией.

Дополнительная информация

Типы ожирения и их осложнения / Избыточная масса тела, ожирение

Влияние кишечной микрофлоры на метаболические процессы несомненно. Наличие микроорганизмов в кишечнике необходимое условие развития ожирения. Ученые давно полагают, что специально разработанные (подобранные) пробиотики могут модулировать физиологию жировых клеток. Есть все основания полагать, что изменения кишечной микрофлоры влияют на развитие ожирения. С другой стороны, ожирение влияет на кишечую микрофлору.

ПОДРОБНЕЕ СМ.:

ЕСТЬ ЛИ СВЯЗЬ МЕЖДУ ОЖИРЕНИЕМ И СОСТАВОМ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ?

Стоит отметить, что сегодня данных о применении пребиотиков, пробиотиков, а также синбиотиков и полифенолов, за счет которых достигаются целенаправленные изменения кишечной микрофлоры и оказывается влияние на ожирение насчитывается великое множество. Именно поэтому, многие диетологи сегодня начали в обязательном порядке включать в лечебные рационы пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты питания.

Коротко о холестериновом обмене. Различные исследования показателей метаболизма также демонстрируют положительное влияние пробиотиков на протекание оздоровительных процессов. Например, в проведенных РПК-исследованиях мужчин было показано, что добавление в пищу пробиотиков в течении нескольких недель приводило к достоверному снижению в крови уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и фибриногена. В группе  курильщиков применение пробиотикотерапии значительно уменьшало уровень фибриногена, интерлейкина (ИЛ-6) и маркеров липидного окислительного стресса. Считается, что этот положительный эффект связан с производством Короткоцепочечной жирной кислоты - пропионовой кислоты путем бактериальной ферментации растительных волокон (следует подчеркнуть, что пропионовая кислота (в т.ч. пропионат - производная этой кислоты) является обязательным (!) продуктом метаболизма пропионовокислых бактерий, входящих в состав наших препаратов - пробиотиков). См. дополнительно: Пропионовокислые бактерии для похудения

Следует отметить, что пропионат производится естественным путём в кишечнике, когда пищевые волокна ферментируются микробами (пропионовокислыми бактериями). Образующийся в толстом кишечнике при анаэробной ферментации углеводов и жиров пропионат способен снижать уровень холестерина в сыворотке крови за счет ингибирования синтеза этого стерола гепатоцитами, а также стимулирует секрецию лептина - гормона, регулирующего аппетит и усиливающего процесс перевода жиров в энергию. Подробнее об этом см. в разделе: Холестеринметаболизирующая активность бактерий.

*О практическом использовании свойств пробиотических микроорганизмов в создании инновационных препаратов для лечения и профилактики дислипидемии и диабета см. в описании к пробиотику "Бификардио":

---

Ожирение и микрофлора кишечника

Выступление академика РАН, профессора, доктора медицинских наук Ивашкина В.Т. в рамках XXVIII Всероссийской Образовательной Интернет Сессии. 17 Июля 2012. Следует подчеркнуть, что Владимир Трофимович известен как главный гастроэнтеролог РФ.

Интересно: можно взять на заметку (на 17:52 мин), что по характеру метаболизма (для профилактики и лечения ожирения) больше внимания привлекают т.н. сахаролитические бактерии, к которым относятся бифидобактерии, лактобактерии и пропионовокислые бактерии, а также (на 18:04 мин) синтезируемые ими короткоцепочечные жирные кислоты - пропионовая, молочная, уксусная, масляная.

---

ПО ТЕМЕ СМ. ДОПОЛНИТЕЛЬНО:

1. Кишечная микробиота и ожирение
2. Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
3. Метаболический синдром (MetS) и метаболиты кишечных микробов
4. Микробиота кишечника: ключевой регулятор метаболических заболеваний
5. Есть ли связь между ожирением и составом кишечной микрофлоры
6. Кишечная микробиота в клинической диагностике
7. Новая связь между ожирением и составом кишечного микробиома
8. Исследование о связи между ожирением и кишечными бактериями
9. Кишечная микробиота и снижение массы тела
10. Противодействие ожирению и противодиабетические эффекты пропионовокислых бактерий
11. Пропионовая кислота противодействует воспалению подкожно-жировой клетчатки человека
12. Иммунитет, ожирение и кишечный микробиом
13. Изменение микробиоты при ожирении
14. Микрофлора против ожирения
15. Пищевой сахар и микробиом-индуцированное ожирение
16. Кето Диета и кишечный микробиом
17. Дислипидемия - формы, причины, факторы, лечение
18. Метаболический синдром
19. Микробная сигнатура при ожирении и СД2
20. Кишечный микробиом и сахарный диабет 2 типа
21. Микрофлора и сахарный диабет 2 типа
22. Роль микрофлоры в развитии сахарного диабета
23. Пробиотики и Холестерин
24. Повышенный холестерин
25. Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности
26. Пищевые волокна и ожирение
27. Бактерии управляют чувством насыщения
28. Причина невозможности легко похудеть
29. 12 шагов на пути к ожирению
30. Ожирение устранили пробиотиками и пребиотиками
31. Пробиотики против детского ожирения
32. Антибиотики провоцируют ожирение
33. Микробиом и бариатрическая хирургия
34. Вкусовые ощущения и микробиота
35. Микробиом кишечника и Синдром Прадера-Вилли

Литература

1. James, P.T.; Rigby, N.; Leach, R. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2004, 11, 3–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Fernandez, M.L. The Metabolic Syndrome. Nutr. Rev. 2007, 65 (Suppl. 1), S30–S34. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Stein, C.J.; Colditz, G.A. The Epidemic of Obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 2522–2525. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Saklayen, M.G. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr Hypertens Rep 2018, 20, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Wahba, I.M.; Mak, R.H. Obesity and Obesity-Initiated Metabolic Syndrome: Mechanistic Links to Chronic Kidney Disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 550. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Haffner, S.; Taegtmeyer, H. Epidemic Obesity and the Metabolic Syndrome. Circulation 2003, 108, 1541–1545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Brain–gut–microbiota axis—Mood, metabolism and behaviour. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 69–70. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Nehra, V.; Allen, J.M.; Mailing, L.J.; Kashyap, P.C.; Woods, J.A. Gut Microbiota: Modulation of Host Physiology in Obesity. Physiology 2016, 31, 327–335. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Khan, M.J.; Gerasimidis, K.; Edwards, C.A.; Shaikh, M.G. Role of Gut Microbiota in the Aetiology of Obesity: Proposed Mechanisms and Review of the Literature. J. Obes. 2016, 2016, 7353642. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Agustí, A.; García-Pardo, M.P.; López-Almela, I.; Campillo, I.; Maes, M.; Romaní-Pérez, M.; Sanz, Y. Interplay Between the Gut-Brain Axis, Obesity and Cognitive Function. Front. Neurosci. 2018, 12, 155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Zhang, C.; Zhang, M.; Wang, S.; Han, R.; Cao, Y.; Hua, W.; Mao, Y.; Zhang, X.; Pang, X.; Wei, C.; et al. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J. 2010, 4, 232–241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Bäckhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut Microbiota from Twins Discordant for Obesity Modulate Metabolism in Mice. Science 2013, 341, 1241214. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Ley, R.E.; Bäckhed, F.; Turnbaugh, P.; Lozupone, C.A.; Knight, R.D.; Gordon, J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Nadal, I.; Santacruz, A.; Marcos, A.; Warnberg, J.; Garagorri, M.; Moreno, L.A.; Martin-Matillas, M.; Campoy, C.; Martí, A.; Moleres, A.; et al. Shifts in clostridia, bacteroides and immunoglobulin-coating fecal bacteria associated with weight loss in obese adolescents. Int. J. Obes. 2009, 33, 758–767. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Remely, M.; Tesar, I.; Hippe, B.; Gnauer, S.; Rust, P.; Haslberger, A.G. Gut microbiota composition correlates with changes in body fat content due to weight loss. Benef. Microbes 2015, 6, 431–439. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Sze, M.A.; Schloss, P.D. Looking for a Signal in the Noise: Revisiting Obesity and the Microbiome. MBio 2016, 7, e01018-16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.-M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Canfora, E.E.; Meex, R.C.R.; Venema, K.; Blaak, E.E. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 261–273. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Roediger, W.E.W. Utilization of Nutrients by Isolated Epithelial Cells of the Rat Colon. Gastroenterology 1982, 83, 424–429. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Bergman, E.N. Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species. Physiol. Rev. 1990, 70, 567–590, (0031-9333 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef]
27. Den Besten, G.; Lange, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Müller, M.; Groen, A.K.; Hooiveld, G.J.; Bakker, B.M.; et al. Gut-derived short-chain fatty acids are vividly assimilated into host carbohydrates and lipids. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 305, G900–G910. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Høverstad, T.; Midtvedt, T. Short-Chain Fatty Acids in Germfree Mice and Rats. J. Nutr. 1986, 116, 1772–1776. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Wostmann, B.S.; Larkin, C.; Moriarty, A.; Bruckner-Kardoss, E. Dietary intake, energy metabolism, and excretory losses of adult male germfree Wistar rats. Lab Anim Sci 1983, 33, 46–50. [Google Scholar]
30. Fernandes, J.; Su, W.; Rahat-Rozenbloom, S.; Wolever, T.M.S.; Comelli, E.M. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes 2014, 4, e121. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Schwiertz, A.; Taras, D.; Schäfer, K.; Beijer, S.; Bos, N.A.; Donus, C.; Hardt, P.D. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. Obesity 2010, 18, 190–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Gogineni, V.; Morrow, L.; Malesker, M.; Gregory, P. Probiotics: History and Evolution. J. Anc. Dis. Prev. Remedies 2013, 1, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Belobrajdic, D.P.; King, R.A.; Christophersen, C.T.; Bird, A.R. Dietary resistant starch dose-dependently reduces adiposity in obesity-prone and obesity-resistant male rats. Nutr. Metab. 2012, 9, 93. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Samuel, B.S.; Shaito, A.; Motoike, T.; Rey, F.E.; Backhed, F.; Manchester, J.K.; Hammer, R.E.; Williams, S.C.; Crowley, J.; Yanagisawa, M.; et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Goncalves, D.; Vinera, J.; Zitoun, C.; Duchampt, A.; Bäckhed, F.; Mithieux, G. Microbiota-Generated Metabolites Promote Metabolic Benefits via Gut-Brain Neural Circuits. Cell 2014, 156, 84–96. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-Chain Fatty Acids Stimulate Glucagon-Like Peptide-1 Secretion via the G-Protein–Coupled Receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Zaibi, M.S.; Stocker, C.J.; O’Dowd, J.; Davies, A.; Bellahcene, M.; Cawthorne, M.A.; Brown, A.J.H.; Smith, D.M.; Arch, J.R.S. Roles of GPR41 and GPR43 in leptin secretory responses of murine adipocytes to short chain fatty acids. FEBS Lett. 2010, 584, 2381–2386. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Forbes, S.; Stafford, S.; Coope, G.; Heffron, H.; Real, K.; Newman, R.; Davenport, R.; Barnes, M.; Grosse, J.; Cox, H. Selective FFA2 Agonism Appears to Act via Intestinal PYY to Reduce Transit and Food Intake but Does Not Improve Glucose Tolerance in Mouse Models. Diabetes 2015, 64, 3763. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Zhou, J.; Martin, R.J.; Tulley, R.T.; Raggio, A.M.; McCutcheon, K.L.; Shen, L.; Danna, S.C.; Tripathy, S.; Hegsted, M.; Keenan, M.J. Dietary resistant starch upregulates total GLP-1 and PYY in a sustained day-long manner through fermentation in rodents. Am. J. Physiol.-Endocrinol. Metab. 2008, 295, E1160–E1166. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Chambers, E.S.; Viardot, A.; Psichas, A.; Morrison, D.J.; Murphy, K.G.; Zac-Varghese, S.E.K.; MacDougall, K.; Preston, T.; Tedford, C.; Finlayson, G.S.; et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut 2015, 64, 1744. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Frost, G.; Sleeth, M.L.; Sahuri-Arisoylu, M.; Lizarbe, B.; Cerdan, S.; Brody, L.; Anastasovska, J.; Ghourab, S.; Hankir, M.; Zhang, S.; et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 2014, 5, 3611. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Li, Z.; Yi, C.-X.; Katiraei, S.; Kooijman, S.; Zhou, E.; Chung, C.K.; Gao, Y.; van den Heuvel, J.K.; Meijer, O.C.; Berbée, J.F.P.; et al. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit. Gut 2018, 67, 1269. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Goswami, C.; Iwasaki, Y.; Yada, T. Short-chain fatty acids suppress food intake by activating vagal afferent neurons. J. Nutr. Biochem. 2018, 57, 130–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J.; Ward, R.E.; Martin, R.J.; Lefevre, M.; Cefalu, W.T.; Ye, J. Butyrate Improves Insulin Sensitivity and Increases Energy Expenditure in Mice. Diabetes 2009, 58, 1509. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Sahuri-Arisoylu, M.; Brody, L.P.; Parkinson, J.R.; Parkes, H.; Navaratnam, N.; Miller, A.D.; Thomas, E.L.; Frost, G.; Bell, J.D. Reprogramming of hepatic fat accumulation and ‘browning’ of adipose tissue by the short-chain fatty acid acetate. Int. J. Obes. 2016, 40, 955–963. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Kondo, T.; Kishi, M.; Fushimi, T.; Kaga, T. Acetic Acid Upregulates the Expression of Genes for Fatty Acid Oxidation Enzymes in Liver To Suppress Body Fat Accumulation. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 5982–5986. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Den Besten, G.; Bleeker, A.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Oosterveer, M.H.; Jonker, J.W.; Groen, A.K.; Reijngoud, D.-J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Protect Against High-Fat Diet–Induced Obesity via a PPARγ-Dependent Switch From Lipogenesis to Fat Oxidation. Diabetes 2015, 64, 2398. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Canfora, E.E.; van der Beek, C.M.; Jocken, J.W.E.; Goossens, G.H.; Holst, J.J.; Olde Damink, S.W.M.; Lenaerts, K.; Dejong, C.H.C.; Blaak, E.E. Colonic infusions of short-chain fatty acid mixtures promote energy metabolism in overweight/obese men: A randomized crossover trial. Sci. Rep. 2017, 7, 2360. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Van der Beek, C.M.; Canfora, E.E.; Lenaerts, K.; Troost, F.J.; Olde Damink, S.W.; Holst, J.J.; Masclee, A.A.; Dejong, C.H.; Blaak, E.E. Distal, not proximal, colonic acetate infusions promote fat oxidation and improve metabolic markers in overweight/obese men. Clin. Sci. 2016, 130, 2073–2082. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Chambers, E.S.; Byrne, C.S.; Aspey, K.; Chen, Y.; Khan, S.; Morrison, D.J.; Frost, G. Acute oral sodium propionate supplementation raises resting energy expenditure and lipid oxidation in fasted humans. DiabetesObes. Metab. 2018, 20, 1034–1039. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Choi, J.; Joseph, L.; Pilote, L. Obesity and C-reactive protein in various populations: A systematic review and meta-analysis. Obes. Rev. 2013, 14, 232–244. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Bahceci, M.; Gokalp, D.; Bahceci, S.; Tuzcu, A.; Atmaca, S.; Arikan, S. The correlation between adiposity and adiponectin, tumor necrosis factor α, interleukin-6 and high sensitivity C-reactive protein levels. Is adipocyte size associated with inflammation in adults? J. Endocrinol. Investig. 2007, 30, 210–214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Hotamisligil, G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006, 444, 860–867. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Yuan, M.; Konstantopoulos, N.; Lee, J.; Hansen, L.; Li, Z.-W.; Karin, M.; Shoelson, S.E. Reversal of Obesity- and Diet-Induced Insulin Resistance with Salicylates or Targeted Disruption of Ikkβ. Science 2001, 293, 1673. [Google Scholar] [PubMed]
55. Osborn, O.; Olefsky, J.M. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat. Med. 2012, 18, 363–374. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Ukena, S.N.; Singh, A.; Dringenberg, U.; Engelhardt, R.; Seidler, U.; Hansen, W.; Bleich, A.; Bruder, D.; Franzke, A.; Rogler, G.; et al. Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 inhibits leaky gut by enhancing mucosal integrity. PLoS ONE 2007, 2, e1308. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Pearson, J.; Brownlee, I. The Interaction of Large Bowel Microflora with the Colonic Mucus Barrier. Int. J. Inflamm. 2010, 2010, 321426. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes 2008, 57, 1470. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Creely, S.J.; McTernan, P.G.; Kusminski, C.M.; Fisher, F.M.; Da Silva, N.F.; Khanolkar, M.; Evans, M.; Harte, A.L.; Kumar, S. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am. J. Physiol.-Endocrinol. Metab. 2007, 292, E740–E747. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Clemente-Postigo, M.; Oliva-Olivera, W.; Coin-Aragüez, L.; Ramos-Molina, B.; Giraldez-Perez, R.M.; Lhamyani, S.; Alcaide-Torres, J.; Perez-Martinez, P.; El Bekay, R.; Cardona, F.; et al. Metabolic endotoxemia promotes adipose dysfunction and inflammation in human obesity. Am. J. Physiol. -Endocrinol. Metab. 2018, 316, E319–E332. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Harte, A.L.; Varma, M.C.; Tripathi, G.; McGee, K.C.; Al-Daghri, N.M.; Al-Attas, O.S.; Sabico, S.; O’Hare, J.P.; Ceriello, A.; Saravanan, P.; et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2012, 35, 375–382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes 2007, 56, 1761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Kim, K.-A.; Gu, W.; Lee, I.-A.; Joh, E.-H.; Kim, D.-H. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway. PLoS ONE 2012, 7, e47713. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Vallianou, N.; Stratigou, T.; Christodoulatos, G.S.; Dalamaga, M. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Obesity and Obesity-Associated Metabolic Disorders: Current Evidence and Perspectives. Curr. Obes. Rep. 2019, 8, 317–332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Guarner, F.; Malagelada, J.-R. Gut flora in health and disease. Lancet 2003, 361, 512–519. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Ewaschuk, J.B.; Diaz, H.; Meddings, L.; Diederichs, B.; Dmytrash, A.; Backer, J.; Looijer-van Langen, M.; Madsen, K.L. Secreted bioactive factors from Bifidobacterium infantis enhance epithelial cell barrier function. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2008, 295, G1025–G1034. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Shen, T.Y.; Qin, H.L.; Gao, Z.G.; Fan, X.B.; Hang, X.M.; Jiang, Y.Q. Influences of enteral nutrition combined with probiotics on gut microflora and barrier function of rats with abdominal infection. World J. Gastroenterol. 2006, 12, 4352, (1007-9327 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef]
69. Hamer, H.M.; Jonkers, D.; Venema, K.; Vanhoutvin, S.; Troost, F.J.; Brummer, R.J. Review article: The role of butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 104–119. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Topping, D.L.; Clifton, P.M. Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharides. Physiol. Rev. 2001, 81, 1031–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Vinolo, M.A.; Rodrigues, H.G.; Nachbar, R.T.; Curi, R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients 2011, 3, 858–876. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Ma, H.; Patti, M.E. Bile acids, obesity, and the metabolic syndrome. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2014, 28, 573–583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Joyce, S.A.; Gahan, C.G. Disease-associated changes in bile acid profiles and links to altered gut microbiota. Dig. Dis. 2017, 35, 169–177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Lin, H.; An, Y.; Tang, H.; Wang, Y. Alterations of Bile Acids and Gut Microbiota in Obesity Induced by High Fat Diet in Rat Model. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 3624–3632. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Islam, K.B.M.S.; Fukiya, S.; Hagio, M.; Fujii, N.; Ishizuka, S.; Ooka, T.; Ogura, Y.; Hayashi, T.; Yokota, A. Bile Acid Is a Host Factor That Regulates the Composition of the Cecal Microbiota in Rats. Gastroenterology 2011, 141, 1773–1781. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Kim, I.; Ahn, S.H.; Inagaki, T.; Choi, M.; Ito, S.; Guo, G.L.; Kliewer, S.A.; Gonzalez, F.J. Differential regulation of bile acid homeostasis by the farnesoid X receptor in liver and intestine. J. Lipid Res. 2007, 48, 2664–2672, (0022-2275 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef]
78. Sayin, S.I.; Wahlström, A.; Felin, J.; Jäntti, S.; Marschall, H.U.; Bamberg, K.; Angelin, B.; Hyötyläinen, T.; Orešič, M.; Bäckhed, F. Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-beta-muricholic Acid, a Naturally Occurring FXR Antagonist. Cell Metab. 2013, 17, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Cicione, C.; Degirolamo, C.; Moschetta, A. Emerging role of fibroblast growth factors 15/19 and 21 as metabolic integrators in the liver. Hepatology 2012, 56, 2404–2411. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Joyce, S.A.; MacSharry, J.; Casey, P.G.; Kinsella, M.; Murphy, E.F.; Shanahan, F.; Hill, C.; Gahan, C.G.M. Regulation of host weight gain and lipid metabolism by bacterial bile acid modification in the gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 7421–7426. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Parséus, A.; Sommer, N.; Sommer, F.; Caesar, R.; Molinaro, A.; Ståhlman, M.; Greiner, T.U.; Perkins, R.; Bäckhed, F. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut 2017, 66, 429–437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Yao, L.; Seaton, S.C.; Ndousse-Fetter, S.; Adhikari, A.A.; DiBenedetto, N.; Mina, A.I.; Banks, A.S.; Bry, L.; Devlin, A.S.J.E. A selective gut bacterial bile salt hydrolase alters host metabolism. Elife 2018, 7, e37182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Turnbaugh, P.J.; Bäckhed, F.; Fulton, L.; Gordon, J.I. Diet-Induced Obesity Is Linked to Marked but Reversible Alterations in the Mouse Distal Gut Microbiome. Cell Host Microbe 2008, 3, 213–223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Zhang, C.; Zhang, M.; Pang, X.; Zhao, Y.; Wang, L.; Zhao, L. Structural resilience of the gut microbiota in adult mice under high-fat dietary perturbations. ISME J. 2012, 6, 1848–1857. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Thaiss, C.A.; Itav, S.; Rothschild, D.; Meijer, M.T.; Levy, M.; Moresi, C.; Dohnalová, L.; Braverman, S.; Rozin, S.; Malitsky, S.; et al. Persistent microbiome alterations modulate the rate of post-dieting weight regain. Nature 2016, 540, 544–551. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Kumar, S.; Kelly, A.S. Review of Childhood Obesity: From Epidemiology, Etiology, and Comorbidities to Clinical Assessment and Treatment. In Mayo Clinic Proceedings; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2017; pp. 251–265. [Google Scholar]
88. Gasbarrini, G.; Bonvicini, F.; Gramenzi, A. Probiotics history. J. Clin. Gastroenterol. 2016, 50, S116–S119. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Tufarelli, V.; Laudadio, V. An overview on the functional food concept: Prospectives and applied researches in probiotics, prebiotics and synbiotics. J. Exp. Biol. Agric. Sci. 2016, 6, 3. [Google Scholar]
92. Florowska, A.; Krygier, K.; Florowski, T.; Dłużewska, E. Prebiotics as functional food ingredients preventing diet-related diseases. Food Funct. 2016, 7, 2147–2155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Murari, S. Fructooligosaccharides-type prebiotic: A Review. J. Pharm. Res. 2014, 8, 321–330. [Google Scholar]
94. Singh, S.P.; Jadaun, J.S.; Narnoliya, L.K.; Pandey, A. Prebiotic Oligosaccharides: Special Focus on Fructooligosaccharides, Its Biosynthesis and Bioactivity. Appl. Biochem. Biotechnol. 2017, 183, 613–635. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Contesini, F.J.; de Lima, E.A.; Mandelli, F.; Borin, G.P.; Alves, R.F.; Terrasan, C.R.F. Carbohydrate Active Enzymes Applied in the Production of Functional Oligosaccharides. In Encyclopedia of Food Chemistry; Melton, L., Shahidi, F., Varelis, P., Eds.; Academic Press: Oxford, UK, 2019; pp. 30–34. [Google Scholar]
96. Fischer, C.; Kleinschmidt, T. Combination of two β-galactosidases during the synthesis of galactooligosaccharides may enhance yield and structural diversity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 211–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Do Carmo, M.M.R.; Walker, J.C.L.; Novello, D.; Caselato, V.M.; Sgarbieri, V.C.; Ouwehand, A.C.; Andreollo, N.A.; Hiane, P.A.; Dos Santos, E.F.J.N. Polydextrose: Physiological function, and effects on health. Nutrients 2016, 8, 553. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Sousa, V.R.M.C.D.; Santos, E.F.D.; Sgarbieri, V.C. The Importance of Prebiotics in Functional Foods and Clinical Practice. Food Nutr. Sci. 2011, 2, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Aachary, A.A.; Prapulla, S.G.J.; Safety, F. Xylooligosaccharides (XOS) as an emerging prebiotic: Microbial synthesis, utilization, structural characterization, bioactive properties, and applications. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2011, 10, 2–16. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Jain, I.; Kumar, V.; Satyanarayana, T. Xylooligosaccharides: An economical prebiotic from agroresidues and their health benefits. Indian J. Exp. Biol. 2015, 53, 131–142. [Google Scholar]
101. Jansook, P.; Ogawa, N.; Loftsson, T. Cyclodextrins: Structure, physicochemical properties and pharmaceutical applications. Int. J. Pharm. 2018, 535, 272–284. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Singh, M.; Sharma, R.; Banerjee, U.C. Biotechnological applications of cyclodextrins. Biotechnol. Adv. 2002, 20, 341–359. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Al-Sheraji, S.H.; Ismail, A.; Manap, M.Y.; Mustafa, S.; Yusof, R.M.; Hassan, F.A. Prebiotics as functional foods: A review. J. Funct. Foods 2013, 5, 1542–1553. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Sitanggang, A.B.; Drews, A.; Kraume, M. Recent advances on prebiotic lactulose production. World J. Microbiol. Biotechnol. 2016, 32, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Westfall, S.; Lomis, N.; Prakash, S. A polyphenol-rich prebiotic in combination with a novel probiotic formulation alleviates markers of obesity and diabetes in Drosophila. J. Funct. Foods 2018, 48, 374–386. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Tarasiuk, A.; Mosińska, P.; Fichna, J. Triphala: Current applications and new perspectives on the treatment of functional gastrointestinal disorders. Chin. Med. 2018, 13, 39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Roberfroid, M.; Gibson, G.R.; Hoyles, L.; McCartney, A.L.; Rastall, R.; Rowland, I.; Wolvers, D.; Watzl, B.; Szajewska, H.; Stahl, B.J. Prebiotic effects: Metabolic and health benefits. Br. J. Nutr. 2010, 104, S1–S63. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Gibson, G.R.; Beatty, E.R.; Wang, X.; Cummings, J.H. Selective stimulation of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 1995, 108, 975–982. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Kaur, N.; Gupta, A.K. Applications of inulin and oligofructose in health and nutrition. J. Biosci. 2002, 27, 703–714, (0250-5991 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef]
110. Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Knauf, C.; Burcelin, R.G.; Tuohy, K.M.; Gibson, G.R.; Delzenne, N.M. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 2007, 50, 2374–2383. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Lecerf, J.-M.; Dépeint, F.; Clerc, E.; Dugenet, Y.; Niamba, C.N.; Rhazi, L.; Cayzeele, A.; Abdelnour, G.; Jaruga, A.; Younes, H.; et al. Xylo-oligosaccharide (XOS) in combination with inulin modulates both the intestinal environment and immune status in healthy subjects, while XOS alone only shows prebiotic properties. Br. J. Nutr. 2012, 108, 1847–1858. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Dewulf, E.M.; Cani, P.D.; Claus, S.P.; Fuentes, S.; Puylaert, P.G.B.; Neyrinck, A.M.; Bindels, L.B.; de Vos, W.M.; Gibson, G.R.; Thissen, J.-P.; et al. Insight into the prebiotic concept: Lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 2013, 62, 1112. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Peterson, C.T.; Sharma, V.; Elmén, L.; Peterson, S.N. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 363–377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Langlands, S.J.; Hopkins, M.J.; Coleman, N.; Cummings, J.H. Prebiotic carbohydrates modify the mucosa associated microflora of the human large bowel. Gut 2004, 53, 1610–1616, (0017-5749 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Cani, P.D.; Possemiers, S.; Van de Wiele, T.; Guiot, Y.; Everard, A.; Rottier, O.; Geurts, L.; Naslain, D.; Neyrinck, A.; Lambert, D.M.; et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 2009, 58, 1091. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Posovszky, C.; Wabitsch, M. Regulation of Appetite, Satiation, and Body Weight by Enteroendocrine Cells. Part 2: Therapeutic Potential of Enteroendocrine Cells in the Treatment of Obesity. Horm. Res. Paediatr. 2015, 83, 11–18. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Cani, P.D.; Hoste, S.; Guiot, Y.; Delzenne, N.M. Dietary non-digestible carbohydrates promote L-cell differentiation in the proximal colon of rats. Br. J. Nutr. 2007, 98, 32–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Cani, P.D.; Lecourt, E.; Dewulf, E.M.; Sohet, F.M.; Pachikian, B.D.; Naslain, D.; De Backer, F.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M. Gut microbiota fermentation of prebiotics increases satietogenic and incretin gut peptide production with consequences for appetite sensation and glucose response after a meal. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 90, 1236–1243. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Parnell, J.A.; Reimer, R.A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 89, 1751–1759. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Nihei, N.; Okamoto, H.; Furune, T.; Ikuta, N.; Sasaki, K.; Rimbach, G.; Yoshikawa, Y.; Terao, K. Dietary α-cyclodextrin modifies gut microbiota and reduces fat accumulation in high-fat-diet-fed obese mice. BioFactors 2018, 44, 336–347. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Bomhof, M.R.; Saha, D.C.; Reid, D.T.; Paul, H.A.; Reimer, R.A. Combined effects of oligofructose and Bifidobacterium animalis on gut microbiota and glycemia in obese rats. Obesity 2014, 22, 763–771. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Ahmadi, S.; Nagpal, R.; Wang, S.; Gagliano, J.; Kitzman, D.W.; Soleimanian-Zad, S.; Sheikh-Zeinoddin, M.; Read, R.; Yadav, H. Prebiotics from acorn and sago prevent high-fat-diet-induced insulin resistance via microbiome–gut–brain axis modulation. J. Nutr. Biochem. 2019, 67, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Dehghan, P.; Pourghassem Gargari, B.; Asghari Jafar-abadi, M. Oligofructose-enriched inulin improves some inflammatory markers and metabolic endotoxemia in women with type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled clinical trial. Nutrition 2014, 30, 418–423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Pourghassem Gargari, B.; Dehghan, P.; Aliasgharzadeh, A.; Asghari Jafar-abadi, M. Effects of High Performance Inulin Supplementation on Glycemic Control and Antioxidant Status in Women with Type 2 Diabetes. Diabetes Metab. J. 2013, 37, 140–148. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Chambers, E.S.; Byrne, C.S.; Morrison, D.J.; Murphy, K.G.; Preston, T.; Tedford, C.; Garcia-Perez, I.; Fountana, S.; Serrano-Contreras, J.I.; Holmes, E.; et al. Dietary supplementation with inulin-propionate ester or inulin improves insulin sensitivity in adults with overweight and obesity with distinct effects on the gut microbiota, plasma metabolome and systemic inflammatory responses: A randomised cross-over trial. Gut 2019, 68, 1430. [Google Scholar]
126. Tschritter, O.; Fritsche, A.; Thamer, C.; Haap, M.; Shirkavand, F.; Rahe, S.; Staiger, H.; Maerker, E.; Häring, H.; Stumvoll, M. Plasma Adiponectin Concentrations Predict Insulin Sensitivity of Both Glucose and Lipid Metabolism. Diabetes 2003, 52, 239. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Alligier, M.; Dewulf, E.M.; Salazar, N.; Mairal, A.; Neyrinck, A.M.; Cani, P.D.; Langin, D.; Delzenne, N.M. Positive interaction between prebiotics and thiazolidinedione treatment on adiposity in diet-induced obese mice. Obesity 2014, 22, 1653–1661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Thorburn, A.; Muir, J.; Proietto, J. Carbohydrate fermentation decreases hepatic glucose output in healthy subjects. Metabolism 1993, 42, 780–785. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Berggren, A.M.; Nyman, E.M.G.L.; Lundquist, I.; Björck, I.M.E. Influence of orally and rectally administered propionate on cholesterol and glucose metabolism in obese rats. Br. J. Nutr. 1996, 76, 287–294. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Roberfroid, M.B. Prebiotics and probiotics: Are they functional foods? Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 1682S–1687S. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Martins, G.N.; Ureta, M.M.; Tymczyszyn, E.E.; Castilho, P.C.; Gomez-Zavaglia, A. Technological Aspects of the Production of Fructo and Galacto-Oligosaccharides. Enzymatic Synthesis and Hydrolysis. 2019, 6. [Google Scholar]
132. Huebner, J.; Wehling, R.L.; Parkhurst, A.; Hutkins, R.W. Effect of processing conditions on the prebiotic activity of commercial prebiotics. Int. Dairy J. 2008, 18, 287–293. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Guimarães, J.T.; Balthazar, C.F.; Silva, R.; Rocha, R.S.; Graça, J.S.; Esmerino, E.A.; Silva, M.r.C.; Sant’Ana, A.S.; Duarte, M.C.K.H.; Freitas, M.Q.; et al. Impact of probiotics and prebiotics on food texture. Curr. Opin. Food Sci. 2020, 33, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Costa, M.F.; Pimentel, T.C.; Guimaraes, J.T.; Balthazar, C.F.; Rocha, R.S.; Cavalcanti, R.N.; Esmerino, E.A.; Freitas, M.Q.; Raices, R.S.L.; Silva, M.C.; et al. Impact of prebiotics on the rheological characteristics and volatile compounds of Greek yogurt. LWT Food Sci. Technol. 2019, 105, 371–376. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Rodriguez Furlán, L.; Campderros, M. The combined effects of Stevia and sucralose as sugar substitute and inulin as fat mimetic on the physicochemical properties of sugar-free reduced-fat dairy dessert. Int. J. Gastron. Food Sci. 2017, 10, 16–23. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Berizi, E.; Shekarforoush, S.S.; Mohammadinezhad, S.; Hosseinzadeh, S.; Farahnaki, A. The use of inulin as fat replacer and its effect on texture and sensory properties of emulsion type sausages. Iran. J. Vet. Res. 2017, 18, 253–257. [Google Scholar]
137. Hennelly, P.J.; Dunne, P.G.; O’Sullivan, M.; O’Riordan, E.D. Textural, rheological and microstructural properties of imitation cheese containing inulin. J. Food Eng. 2006, 75, 388–395. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Karimi, R.; Azizi, M.H.; Ghasemlou, M.; Vaziri, M. Application of inulin in cheese as prebiotic, fat replacer and texturizer: A review. Carbohydr. Polym. 2015, 119, 85–100. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Laguna, L.; Primo-Martín, C.; Varela, P.; Salvador, A.; Sanz, T. HPMC and inulin as fat replacers in biscuits: Sensory and instrumental evaluation. LWT Food Sci. Technol. 2014, 56, 494–501. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Bali, V.; Panesar, P.S.; Bera, M.B.; Panesar, R.J. Fructo-oligosaccharides: Production, purification and potential applications. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2015, 55, 1475–1490. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Handa, C.; Goomer, S.; Siddhu, A. Physicochemical properties and sensory evaluation of fructoligosaccharide enriched cookies. J. Food Sci. Technol. 2012, 49, 192–199. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Protonotariou, S.V.; Karali, E.; Evageliou, V.; Yanniotis, S.; Mandala, I. Rheological and sensory attributes of cream caramel desserts containing fructooligosaccharides as substitute sweeteners. Int. J. Food Sci. Technol. 2013, 48, 663–669. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Sanders, M.E.; Marco, M.L. Food Formats for Effective Delivery of Probiotics. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2010, 1, 65–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Ejtahed, H.-S.; Angoorani, P.; Soroush, A.-R.; Atlasi, R.; Hasani-Ranjbar, S.; Mortazavian, A.M.; Larijani, B. Probiotics supplementation for the obesity management; A systematic review of animal studies and clinical trials. J. Funct. Foods 2019, 52, 228–242. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Lee, H.-Y.; Park, J.-H.; Seok, S.-H.; Baek, M.-W.; Kim, D.-J.; Lee, K.-E.; Paek, K.-S.; Lee, Y.; Park, J.-H. Human originated bacteria, Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show anti-obesity effects in diet-induced obese mice. Biochim. Et Biophys. Acta (Bba) Mol. Cell Biol. Lipids 2006, 1761, 736–744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Park, D.-Y.; Ahn, Y.-T.; Park, S.-H.; Huh, C.-S.; Yoo, S.-R.; Yu, R.; Sung, M.-K.; McGregor, R.A.; Choi, M.-S. Supplementation of Lactobacillus curvatus HY7601 and Lactobacillus plantarum KY1032 in diet-induced obese mice is associated with gut microbial changes and reduction in obesity. PLoS ONE 2013, 8, e59470. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Bhathena, J.; Martoni, C.; Kulamarva, A.; Tomaro-Duchesneau, C.; Malhotra, M.; Paul, A.; Urbanska, A.M.; Prakash, S. Oral Probiotic Microcapsule Formulation Ameliorates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Bio F1B Golden Syrian Hamsters. PLoS ONE 2013, 8, e58394. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Cerdó, T.; García-Santos, J.A.; GBermúdez, M.; Campoy, C. The Role of Probiotics and Prebiotics in the Prevention and Treatment of Obesity. Nutrients 2019, 11, 635. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Alisi, A.; Bedogni, G.; Baviera, G.; Giorgio, V.; Porro, E.; Paris, C.; Giammaria, P.; Reali, L.; Anania, F.; Nobili, V. Randomised clinical trial: The beneficial effects of VSL#3 in obese children with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1276–1285. [Google Scholar]
150. Hadi, A.; Sepandi, M.; Marx, W.; Moradi, S.; Parastouei, K. Clinical and psychological responses to synbiotic supplementation in obese or overweight adults: A randomized clinical trial. Complementary Ther. Med. 2019, 47, 102216. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Kim, J.; Yun, J.M.; Kim, M.K.; Kwon, O.; Cho, B. Lactobacillus gasseri BNR17 Supplementation Reduces the Visceral Fat Accumulation and Waist Circumference in Obese Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J. Med. Food 2018, 21, 454–461. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Higashikawa, F.; Noda, M.; Awaya, T.; Danshiitsoodol, N.; Matoba, Y.; Kumagai, T.; Sugiyama, M.J. Antiobesity effect of Pediococcus pentosaceus LP28 on overweight subjects: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Eur. J. Clin. Nutr. 2016, 70, 582–587. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Kadooka, Y.; Sato, M.; Imaizumi, K.; Ogawa, A.; Ikuyama, K.; Akai, Y.; Okano, M.; Kagoshima, M.; Tsuchida, T. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur. J. Clin. Nutr. 2010, 64, 636–643. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Sharafedtinov, K.K.; Plotnikova, O.A.; Alexeeva, R.I.; Sentsova, T.B.; Songisepp, E.; Stsepetova, J.; Smidt, I.; Mikelsaar, M. Hypocaloric diet supplemented with probiotic cheese improves body mass index and blood pressure indices of obese hypertensive patients--a randomized double-blind placebo-controlled pilot study. Nutr. J. 2013, 12, 138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Mohammadi-Sartang, M.; Bellissimo, N.; Totosy de Zepetnek, J.O.; Brett, N.R.; Mazloomi, S.M.; Fararouie, M.; Bedeltavana, A.; Famouri, M.; Mazloom, Z. The effect of daily fortified yogurt consumption on weight loss in adults with metabolic syndrome: A 10-week randomized controlled trial. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2018, 28, 565–574. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Jones, M.L.; Martoni, C.J.; Prakash, S. Oral Supplementation With Probiotic L. reuteri NCIMB 30242 Increases Mean Circulating 25-Hydroxyvitamin D: A Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, 2944–2951. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Jones, M.L.; Martoni, C.J.; Parent, M.; Prakash, S. Cholesterol-lowering efficacy of a microencapsulated bile salt hydrolase-active Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 yoghurt formulation in hypercholesterolaemic adults. Br. J. Nutr. 2012, 107, 1505–1513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Sanchis-Chordà, J.; del Pulgar, E.M.G.; Carrasco-Luna, J.; Benítez-Páez, A.; Sanz, Y.; Codoñer-Franch, P.J. Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765 supplementation improves inflammatory status in insulin-resistant obese children. Eur. J. Nutr. 2019, 58, 2789–2800. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Pedret, A.; Valls, R.M.; Calderón-Pérez, L.; Llauradó, E.; Companys, J.; Pla-Pagà, L.; Moragas, A.; Martín-Luján, F.; Ortega, Y.; Giralt, M.J. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: A randomized controlled trial. Int. J. Obes. 2019, 43, 1863–1868. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Minami, J.; Iwabuchi, N.; Tanaka, M.; Yamauchi, K.; Xiao, J.Z.; Abe, F.; Sakane, N. Effects of Bifidobacterium breve B-3 on body fat reductions in pre-obese adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Biosci. Microbiota Food Health 2018. (2186-6953 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef]
161. Andersson, U.; Bränning, C.; Ahrné, S.; Molin, G.; Alenfall, J.; Önning, G.; Nyman, M.; Holm, C.J.B.M. Probiotics lower plasma glucose in the high-fat fed C57BL/6J mouse. Benef. Microbes 2010, 1, 189–196. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Ali, A.A.; Velasquez, M.T.; Hansen, C.T.; Mohamed, A.I.; Bhathena, S.J. Effects of soybean isoflavones, probiotics, and their interactions on lipid metabolism and endocrine system in an animal model of obesity and diabetes. J. Nutr. Biochem. 2004, 15, 583–590, (0955-2863 (Print)). [Google Scholar] [CrossRef]
163. Fredua-Agyeman, M.; Gaisford, S. Comparative survival of commercial probiotic formulations: Tests in biorelevant gastric fluids and real-time measurements using microcalorimetry. Benef. Microbes 2015, 6, 141–151. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Wang, J.; Zhong, Z.; Zhang, W.; Bao, Q.; Wei, A.; Meng, H.; Zhang, H. Comparative analysis of the gene expression profile of probiotic Lactobacillus casei Zhang with and without fermented milk as a vehicle during transit in a simulated gastrointestinal tract. Res. Microbiol. 2012, 163, 357–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Flach, J.; van der Waal, M.B.; van den Nieuwboer, M.; Claassen, E.; Larsen, O.F.A. The underexposed role of food matrices in probiotic products: Reviewing the relationship between carrier matrices and product parameters. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 2570–2584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Shori, A.B. Influence of food matrix on the viability of probiotic bacteria: A review based on dairy and non-dairy beverages. Food Biosci. 2016, 13, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Speranza, B.; Campaniello, D.; Monacis, N.; Bevilacqua, A.; Sinigaglia, M.; Corbo, M.R. Functional cream cheese supplemented with Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM 10140 and Lactobacillus reuteri DSM 20016 and prebiotics. Food Microbiol. 2018, 72, 16–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. De Souza Oliveira, R.P.; Perego, P.; de Oliveira, M.N.; Converti, A. Effect of inulin as prebiotic and synbiotic interactions between probiotics to improve fermented milk firmness. J. Food Eng. 2011, 107, 36–40. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Angiolillo, L.; Conte, A.; Faccia, M.; Zambrini, A.V.; Del Nobile, M.A. A new method to produce synbiotic Fiordilatte cheese. Innov. Food Sci. Emerg. Technol. 2014, 22, 180–187. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Donkor, O.N.; Henriksson, A.; Vasiljevic, T.; Shah, N.P. Effect of acidification on the activity of probiotics in yoghurt during cold storage. Int. Dairy J. 2006, 16, 1181–1189. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Parussolo, G.; Busatto, R.T.; Schmitt, J.; Pauletto, R.; Schons, P.F.; Ries, E.F. Synbiotic ice cream containing yacon flour and Lactobacillus acidophylus NCFM. LWT Food Sci. Technol. 2017, 82, 192–198. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Krumbeck, J.A.; Walter, J.; Hutkins, R.W. Synbiotics for Improved Human Health: Recent Developments, Challenges, and Opportunities. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2018, 9, 451–479. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Scott, K.P.; Martin, J.C.; Duncan, S.H.; Flint, H.J. Prebiotic stimulation of human colonic butyrate-producing bacteria and bifidobacteria, in vitro. Fems Microbiol. Ecol. 2014, 87, 30–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Bhadoria, P.; Mahapatra, S.C. Prospects, technological aspects and limitations of probiotics—A worldwide review. Eur. J. Food Res. Rev. 2001, 1, 23–42. [Google Scholar]
175. Ayichew, T.; Belete, A.; Alebachew, T.; Tsehaye, H.; Berhanu, H.; Minwuyelet, A. Bacterial Probiotics their Importances and Limitations: A Review. J. Nutr. Health Sci. 2017, 4, 202. [Google Scholar]
176. Boyle, R.J.; Robins-Browne, R.M.; Tang, M.L.K. Probiotic use in clinical practice: What are the risks? Am. J. Clin. Nutr. 2006, 83, 1256–1264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!