Главная \ 3. Пробиотики \ Микрофлора ЖКТ и сахарный диабет \ Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности

Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

 insulinorezistentnost_i_normalnyy_metabolicheskiy_otveta_kletok_tkaney_na_insulin.jpg

Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности

В.Б. Гриневич, О.Н. Ткачева, Л.В. Егшатян, Е.И. Сас, О.И. Ефимов
Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности (обзор литературы)
Профилактическая медицина, 1, 2015. С.54-58
liniya.png

Представлен обзор современной литературы о распространенности таких неинфекционных заболеваний, как ожирение и сахарный диабет 2-го типа. Обсуждается роль хронического вялотекущего воспаления и инсулинорезистентности как ведущих связывающих звеньев между метаболическим синдромом, ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. С развитием новых молекулярно-генетических технологий стало возможным идентифицировать многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию. На основании этих данных появились новые факты о связи кишечной микробиоты с заболеваниями не только желудочно кишечного тракта, но и с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и т.д. В статье представлены факторы, влияющие на инсулиночувствительность различных тканей, механизмы развития инсулинорезистентности, а также экспериментальные и клинические данные о роли кишечной микробиоты в патогенезе инсулинорезистентности, хронического вялотекущего  воспаления.

Эпидемия ожирения и сахарного диабета (СД) 2-го типа за последние 20 лет явилась основанием для проведения многочисленных исследований, касающихся механизмов развития этих заболеваний. Благодаря экспериментальным, клиническим и особенно эпидемиологическим исследованиям были определены различные факторы, связанные с образом жизни, окружающей средой и генетическими особенностями человека, способствующие развитию и прогрессированию ожирения и СД 2-го типа. Однако, несмотря на активное изучение проблемы регулярное обновление международных и национальных рекомендаций по ведению пациентов, увеличение количества людей с избыточной массой тела, ожирением, метаболическим синдромом и СД 2-го типа, а также связанными с ними заболеваниями можно считать одной из главных проблем современного мира [1, 2].

Проблема ожирения актуальна не только в развитых, но и в развивающихся странах [3]. По данным ВОЗ, более1,4 млрд людей в возрасте 20 лет и старше страдают от избыточной массы тела. Из этого числа свыше 200 млн лиц мужского пола и почти 300 млн женщин страдают ожирением. Выявлено, что 65% населения мира проживают в странах, где избыточная масса тела и ожирение приводят к смерти большее число людей, чем дефицит массы тела [4].

По данным Международной диабетической федерации (IDF), более 382 млн человек во всем мире больны диабетом (из них 90% — СД 2-го типа), при этом более половины из них не знают о своем заболевании. По прогнозу IDF и ВОЗ, к 2030 г. число таких больных составит 556 млн человек, и это заболевание станет седьмой по значимости причиной смерти [2, 5]. Несбалансированное питание, нарушение пищевого поведения (нездоровое питание) и низкая физическая активность, формируя образ жизни большого количества лиц трудоспособного возраста, являются основными эпидемическими факторами, приводящими к ожирению и СД 2-го типа [6].

Многочисленными исследованиями [7—11] показано, что связывающим звеном между ожирением, метаболическим синдромом и СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР). Известно, что ожирение ведет к развитию хронического воспаления в жировой ткани, выраженность которого коррелирует со степенью ожирения.

Исследования, проведенные за последние 10 лет, показали, что в патогенезе ИР важную роль играют провоспалительные цитокины (хроническое вялотекущее воспаление), адипоцитокины и факторы транскрипции [12—15]. В последнее десятилетие в аспекте патогенеза развития ожирения обсуждается не только роль инсулиночувствительности, но и изменения кишечной микробиоты (КМ). Роль КМ как фактора, определяющего инсулиночувствительность тканей, выявлена в исследованиях последних 5 лет. КМ имеет как генетические, так и экологические аспекты влияния [16—20].

В целом КМ считается стабильной системой [21, 22], однако различные факторы, такие как диетические, климатические изменения, могут оказать на нее влияние. Изменения количественного и качественного состава КМ, приводящие к повышению бактериальных липополисахаридов, могут также влиять на экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая развитие хронического вялотекущего воспаления [16, 17]. Показано, что пища влияет на состав КМ. Например, при переходе с диеты, обогащенной жирами и углеводами, на диету с низким содержанием жира и богатую растительными полисахаридами [23] и с диеты, обогащенной жирами, на диету с низким гликемическим индексом происходят заметные изменения КМ в течение 1 сут [24]. В настоящее время проблема причинно-следственной связи изменений КМ и ожирения остается нерешенной.

Таким образом, понимание механизмов, посредством которых КМ влияет на различные сигнальные пути и фенотип макроорганизма, может выявить новые возможные аспекты профилактики ожирения и СД 2-го типа.

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность (ИР) — снижение чувствительности тканей (мышечной, жировой и печеночной) к действию инсулина ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозыиз крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот и глицерина [25,26]. Степень выраженности ИР коррелирует с накоплением жиров внутри клеток (печени, мышц, сердца, сосудистой стенки и других органов, концентрируясь в области брюшины) при висцеральном ожирении. Именно внутриклеточные липиды нарушают передачу сигнала от рецептора инсулина и снижают инсулинзависимый захват глюкозы в клетках нежировых тканей, вызывая развитие ИР и СД 2-го типа [26].

Эволюционно каждый человек имеет ген ИР, который изначально был механизмом адаптации, когда периоды насыщения чередовались с периодами голода. На сегодняшний день при употреблении большого количества калорий, рафинированной пищи и физической инертности наблюдается обратный эффект — развитие СД 2-го типа.

Механизмы развития ИР полностью не известны. Изучение генетических факторов показало ее полигенный характер. Наряду с термином ИР существует концепция синдрома ИР (метаболического синдрома). Под синдромом ИР понимают сочетание дислипидемии, артериальной гипертензии, ожирения, СД 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе, обусловленное ИР и гиперинсулинемией [27].

Встречается ИР не только при СД и избыточной массе тела, но и при многих других заболеваниях и физиологических состояниях. Она встречается более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения, при этом степень ее выраженности сопоставима с выраженностью ИР, наблюдаемой у больных СД 2-го типа [28—30], а также у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни [31].

Чувствительность тканей к инсулину находится под влиянием таких факторов, как возраст, отягощенный семейный анамнез по СД, избыточный прием углеводов, наличие дислипидемии, гиперинсулинемия, накопление конечных продуктов гликирования, избыточная масса тела, распределение жировой ткани, физическое состояние и тренированность организма, курение, дисбаланс адипоцитокинов (ФНО-α, лептин, висфатин, грелин, адипонектин, интерлейкины-6, оментин), уровень глюкагоноподобного пептида 1-го типа, уровень С-реактивного белка (СРБ), выраженность оксидантного стресса, повышение уровня альдостерона и снижение уровня интерферонов-1, наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, прием некоторых лекарственных препаратов (β-блокаторы, глюкокортикостероиды, тиазиды) и т.д. [11, 28].

В настоящее время именно хроническое вялотекущее воспаление считается связующим звеном между ожирением, ИР и СД 2-го типа [32]. Косвенные данные о значении воспаления при СД 2-го типа были получены еще в 1876 г., когда В. Эбштейн [33] сообщил, что при приеме салицилата натрия исчезают симптомы СД. В 1993 г. впервые была установлена секреция ФНО-α адипоцитами. Позже выявлено, что СРБ крови положительно коррелирует с уровнем интерлейкинов-6, величиной индекса массы тела, количеством висцеральной жировой ткани, показателями ИР и выраженностью клинико-метаболических нарушений у пациентов с СД 2-го типа [34].

С открытием эндокринной функции жировой ткани появились данные, что развитие и прогрессирование ИР является следствием дисбаланса адипокинов: повышения уровней факторов, усиливающих ИР (лептин), и снижения уровня факторов, препятствующих ее развитию (адипонектин) [35]. Под влиянием гиперпродукции лептина при ожирении формируется резистентность не только к данному гормону, но и к инсулину [36].

Роль кишечной микробиоты в развитии инсулинорезистентности

В организме человека есть, по крайней мере, более 100 трлн микробных клеток, совместно именуемых микробиотой. Геном этих бактерий (микробиом) содержит сотни генов, которых нет в геноме человека [37], следовательно, микробиоту можно рассматривать в качестве важного дополнительного «органа» макроорганизма. Исследования на основании анализа генов 16S рРНК микроорганизмов позволили создать картину взаимодействия организма человека с КМ. С помощью данного метода обнаружены три доминирующие бактериальные филы в желудочно-кишечном тракте человека: грамположительные Firmicutes и Actinobacteria и грамотрицательные Bacteroidetes.

КМ состоит из двух взаимосвязанных популяций: полостной — 10—15%, которая очень изменчива и зависит от характера питания, внутренней среды, экологии, при этом не отражает состояние кишки, и пристеночной (мукозной) — 85—90%, наиболее точно отражающей состояние кишечника и всего организма в целом [38].

Выявлено, что КМ участвует в регуляции метаболических процессов в организме хозяина как на местном (дигестия и абсорбция макро- и микронутриентов), так и на системном (гомеостатическом) уровне (развитие вялотекущего системного воспаления, модуляция чувствительности тканевых рецепторов к инсулину, изменение тонуса канабиоидной системы и т.д.) [39—44]. Более того, получены данные, свидетельствующие о том, что модуляция состава КМ повышает толерантность к пероральной нагрузке глюкозой, улучшает липидный спектр сыворотки крови и уменьшает выраженность стеатоза печени [39, 40, 43, 45—47].

В последние годы отмечается лавинообразный рост числа исследований, свидетельствующих о том, что развитие и прогрессирование вялотекущего системного воспаления, ИР, ожирения и метаболического синдрома во многом определяется состоянием КМ. Доказательством данной взаимосвязи служит серия экспериментов, во время которых проводилась пересадка КМ безмикробным мышам, выросшим в стерильной среде. В результате наблюдалось увеличение массы жировой ткани за 2 нед на 60% без каких-либо изменений в питании. Кроме того, у этих мышей развивалась ИР, гипертрофия адипоцитов, повышался уровень лептина и глюкозы в крови, что указывает на немаловажную роль бактерий в метаболизме [48].

Наиболее детально изучена роль бактериальной эндотоксемии — повышения уровня бактериального липополисахарида (ЛПС) в сыворотке крови, которая приводит к увеличению поглощения нутриентов из пищи, продлению времени транспортировки пищи по кишечнику, изменению параметров энтерогепатической циркуляции желчных кислот, увеличению поглощения клетками циркулирующих триглицеридов, увеличению образования новых липидов, запуску окисления свободных жирных кислот, изменению тканевого состава биологически активных полиненасыщенных жирных кислот, запуску хронического вялотекущего воспаления (экспрессия провоспалительных цитокинов), изменению барьерной функции кишечника и так далее [40—42, 49—51] (рис. 1). Указанные эффекты наблюдались в экспериментах при подкожном введении ЛПС животным, а также исчезали при подавлении КМ антибактериальными препаратами. По данным зарубежной литературы [41, 42], вышеописанное состояние называется «метаболической эндотоксемией».

Современное представление об инициирующей роли изменений кишечной микробиоты в развитии инсулинорезистентности

Рис. 1. Современное представление об инициирующей роли изменений кишечной микробиоты в развитии инсулинорезистентности.

Именно метаболическая эндотоксемия поддерживает хроническое вялотекущее воспаление (ЛПС-зависимый механизм) в печени, жировой и мышечной тканях, а также эндотелии сосудов. Выявлено, что клетки этих тканей имеют в своем составе рецепторы врожденной иммунной системы — Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs), естественным лигандом которых являются структурные компоненты различных патогенов, такие как бактериальные ЛПС и пептидогликаны, вирусная двуспиральная РНК, а также вирусная ДНК. Из описанных рецепторов ключевую роль в развитии ИР и воспалительной реакции играют Toll-подобные рецепторы 4-го типа (TLR-4), которые распознают присутствие бактериального липополисахарида и запускают каскад иммунного ответа (синтез провоспалительных цитокинов) [52]. Главенствующая роль указанных рецепторов подтверждается устойчивостью линии мышей с дефицитом TLR-4 к развитию алиментарного ожирения, ИР и ассоциированных метаболических нарушений [53]. В свою очередь хорошо известно, что провоспалительные цитокины (ФНО-α, интерлейкины-1β) способны нарушать пострецепторную реализацию инсулинового сигнала, «выключая» через фосфорилирование первый субстрат инсулинового рецептора (IRS-1) [54, 55].

Развитие метаболической эндотоксемии связано не только и не столько с увеличением бактериальной нагрузки (особенно содержания условно-патогенных и патогенных видов), сколько с изменением проницаемости кишечного барьера. Установлено, что нарушение состава кишечной микробиоты сопровождается повреждением белков, так называемых «tight-junction» — плотных контактов (ZO-1 и окклюдина), ответственных за эффективность барьерной функции кишечного эпителия. Более того, продемонстрировано, что устранение дисбиотических нарушений при применении антибиотиков или пребиотиков ведет к улучшению целостности кишечного барьера, уменьшению метаболической эндотоксемии и ИР [56, 57].

В качестве ключевого механизма, объясняющего связь изменений КМ, повышения проницаемости кишечного эпителия и развития метаболической эндотоксемии, в настоящее время рассматривается повышение активности эндоканабиноидной системы.

Эндоканабиноидная система включает ряд эндогенных липидов, которые активируют специфические сопряженные с G-белком рецепторы, известные как канабиноидные рецепторы 1-го и 2-го типов (CB1-R и CB2-R). Среди этих липидов наиболее хорошо изучен анандамид (N-arachidonoylethanolamine) [58]. Установлено, что повышение активности эндоканабиноидной системы (CB1-R-зависимый механизм) сопровождается снижением синтеза и распределения «tight junction» белков (ZO-1 и окклюдина) с последующим повышением проницаемости кишечного барьера [57, 59, 60]. В свою очередь, как показали последние исследования [56, 59], КМ контролирует активность эндоканабиноидной системы путем регуляции экспрессии CB1-R, образования анадамида и разрушающего его фермента амидгидролазы жирных кислот нетолько в кишечнике, но и в жировой ткани. В ряде исследований [41, 42, 61] установлено наличие тесного взаимодействия между бактериальным ЛПС и эндоканабиноидной системой (рис. 2): ЛПС потенцирует инфильтрацию жировой ткани макрофагами и синтез в макрофагах эндоканабиноидов, а повышение тонуса эндоканабинодной системы в свою очередь выступает в роли мощного активатора адипогенеза.

Влияние изменений кишечной микробиоты на проницаемость кишечника

Рис. 2. Влияние изменений кишечной микробиоты на проницаемость кишечника.

Заключение

С учетом масштаба развивающейся эпидемии ожирения и СД 2-го типа существует острейшая необходимость разработки эффективных методов для их профилактики. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что ведущая роль в их этиопатогенезе принадлежит развитию и прогрессированию хронического вялотекущего воспаления и ИР. С разработкой и внедрением методов секвенирования появилась возможность осуществить метагеномные исследования, которые позволили выявить типичные изменения КМ при ожирении, также ее влияние на метаболические процессы в организме хозяина. Учитывая роль КМ в патогенезе развития ожирения, можно рассматривать коррекцию КМ в качестве наиболее эффективной профилактической стратегии в борьбе с распространением ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа.

См. дополнительно: Энтеротип Bacteroides ассоциируется с высоким риском сахарного диабета

 

К разделам: 

 

Литература

  1. Rossner S. Obesity in the elderly — a future matter of concern? Obes Rev 2001; 2: 183—188.
  2. IDF 6th edition Diabetes Atlas. Published on November 14 2013.
  3. Ferreira V.A., Magalhaes R. Obesidade no Brasil: tendencias atuais. Revista Portuguesa De SauDe Publica 2006; 24: 2: 7—91.
  4. WHO ≪Obesity and overweight≫. Fact sheet 2013; 311. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
  5. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006; 3: 11: 442.
  6. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem. Nature 2000; 404: 6778: 635—643.
  7. Hossain P., Kawar B., El Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world—A growing challenge. N Engl J Med 2007; 356: 213—215.
  8. Zoncu R., Efeyan A., Sabatini D.M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 12: 1: 21—35.
  9. Lazar M.A. How obesity causes diabetes: Not a tall tale. Science 2005; 307:373—375.
  10. Doria A., Patti M.E., Kahn C.R. The emerging genetic architecture of type 2 diabetes. Cell Metabol 2008; 8: 186—200.
  11. Penkov D.N., Egorov A.D., Mozgovaya M.N., Tkachuk V.A. Insulin resistance and adipogenesis: Role of transcription and secreted factors. Biochemistry 2013; 78: 1: 8—18.
  12. Walley A.J., Asher J.E., Froguel P. The genetic contribution to non-syndromic human obesity. Nat Rev Genet 2009; 10: 431—442.
  13. Hotamisligil G.S. Endoplasmic Reticulum Stress and the Inflammatory Basis of Metabolic Disease. Cell 2010; 140: 6: 900—917.
  14. Weisberg S.P., Mc Cann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. Clin Invest 2003; 112: 1796—1808.
  15. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L. et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid–induced ceramide biosynthesis in mice. J Clin Invest 2011; 121: 5:1858—1870.
  16. Arkan M.C., Hevener A.L., Greten F.R. et al. IKK-β links inflammation to obesity-induced insulin resistance. Nat Med 2005; 11: 191—198.
  17. Creely S., McTernan P.G., Kusminski C.M. et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Phys Endocrinol Metabol 2007; 292: E740—E747.
  18. Chung, S., Lapoint K., Martinez K. et al. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes. Endocrinology 2006; 147: 5340—5351.
  19. Spor A., Koren O., Ley R. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol 2011; 9: 279—290.
  20. Ley R.E. Obesity and the human microbiome. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 5—11.
  21. Claesson M.J., Cusack S., O’Sullivan O. et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 4586—4591.
  22. Caporaso J.G., Lauber C.L., Costello E.K. et al. Moving pictures of the human microbiome. Genom Biol 2011; 12: 50.
  23. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K. et al. The effect of diet on the human gut microbiome: A metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Trans Med 2009; 1: 6ra14.
  24. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C. et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011; 334: 105—108.
  25. Glass C.K., Olefsky J.M. Inflammation and lipid signaling in the etiology of insulin resistance. Cell Metabol 2012; 15: 5: 635—645.
  26. Snel M., Jonker J.T., Schoones J. et al. Ectopic Fat and Insulin Resistance: Pathophysiology and Effect of Diet and Lifestyle Interventions. Intern J Endocrinol 2012; 2012: 1—18.
  27. Ryan A.S. Exercise in aging: its important role in mortality, obesity and insulin resistance. Aging health 2010; 6(5): 551—563. http://dx.doi.org/10.2217/ahe.10.46
  28. Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Стражеско И.Д., Акашева Д.У. Роль инсулинорезистентности в процессах сосудистого старения. Рац фармакотер в кардиол 2013; 9: 2: 163—170.
  29. Becker K.L. Principles and practice of endocrinology and metabolism. 2000; 3: 1365—1389.
  30. Демидова Т.Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2-го типа. Фарматека 2010; 16: 18—24.
  31. Reaven G. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Ann Rev Nutr 2005; 25: 391—406.
  32. Tanti J.F., Ceppo F., Jager J., Berthou F. Implication of inflammatory signaling pathways in obesity-induced insulin resistance. Front Endocrinol (Lausanne) 2012; 3: 181.
  33. Ebstein W. Zur therapie des Diabetes mellitus, insbesondere uber die Anwendung des salicylsauren Natron bei demselben. Berliner Klin Wochenschrift 1876; 13: 337—340.
  34. Woods J.A., Vieira V.J., Keylock K.T. Exercise, Inflammation, and Innate Immunity. Neurol Clin 2006; 24: 3: 585—599.
  35. Строев Ю.И., Цой М.В., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Ч. 2. Патогенез. Вестн СПБ ун-та 2007; 4: 13—21.
  36. Stofkova A. Leptin and adiponectin: from energy and metabolic dysbalance to inflammation and autoimmunity. Endocrinol Reg 2009; 43: 4: 157—168.
  37. Costello E.K., Lauber C.L., Hamady M. et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 2009; 326: 1694—1697.
  38. Корниенко Е.А., Нетребенко О.К. Ожирение и кишечная микробиота: современная концепция взаимосвязи. Педиатрия 2012; 91: 2: 110—122.
  39. Rabot S., Membrez M., Bruneau A. et al. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J 2010; 24: 4948—4959.
  40. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Ефимов О.И., Денисов Н.Л. Роль микробно-тканевого комплекса кишечника в развитии хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Вестн Северо-Западного гос мед уни-та им. И.И. Мечникова 2010; 2: 4: 19—24.
  41. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A. et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008; 57: 1470—1481.
  42. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007; 56: 1761—1772.
  43. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022—1023.
  44. Geurts L., Lazarevic V., Derrien M. et al. Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in obese and diabetic leptinresistant mice: impact on apelin regulation in adipose tissue. Front Microbiol 2011; 2: 149.
  45. Bаckhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 15718—15722.
  46. Turnbaugh P.J., Ley R.E. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027—1031.
  47. Martenez I., Wallace G., Zhang C. et al. Diet-induced metabolic improvements in a hamster model of hypercholesterolemia are strongly linked to alterations of the gut microbiota. Appl Environ Microbiol 2009; 75: 4175—4184.
  48. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. USA 2004; 101: 44: 15718—15723.
  49. Musso G., Gambino R., Cassader M. Interactions between gut microbiota and host metabolism predisposing to obesity and diabetes. Ann Rev Med 2011; 62: 361—380.
  50. Miller M.A., Cappuccio F.P. Endotoxin and metabolic syndrome. Atherosclerosis 2009; 206: 37.
  51. Manco M. Endotoxin as a missed link among all the metabolic abnormalities in the metabolic syndrome. Atherosclerosis 2009; 206: 36.
  52. Lee J.Y., Hwang D.H. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Mol Cells 2006; 21: 2: 174—185.
  53. Cani P., Osto M., Geurts L., Everard A. Involvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity. Gut Microbes 2012; 3: 4: 279—288.
  54. Aguila L.F., Claffey K.P., Kirwan J.P. TNF-alpha impairs insulin signaling and insulin stimulation of glucose uptake in C2C12 muscle cells. Am J Physiol 1999; 276: 5: 1: 849—855.
  55. Stagakis I., Bertsias G., Karvounaris S. et al. Antitumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Arthr Res Ther 2012; 14: 141.
  56. Cani P.D., Neyrinck A.M., Fava F. et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 2007.
  57. Muccioli G.G., Naslain D., Backhed F., Reigstad C.S. et al. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis. Mol Syst Biol 2010; 6: 392.
  58. Lambert D.M., Muccioli G.G. Endocannabinoids and related N-acylethanolamines in the control of appetite and energy metabolism: emergence of new molecular players. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 2007; 10: 735—744.
  59. Muccioli G.G. Endocannabinoid biosynthesis and inactivation, from simple to complex. Drug Discov Today 2010; 15: 474—483.
  60. Geurts L., Lazarevic V., Derrien M. et al. Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in obese and diabetic leptinresistant mice: impact on apelin regulation in adipose tissue. Front Microbiol 2011; 2: 149.
  61. Lanthier N., Molendi-Coste O., Horsmans Y. et al. Kupffer cell activation is a causal factor for hepatic insulin resistance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 298: 107—116.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  10. БИФИДОБАКТЕРИИ
  11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  13. СИНБИОТИКИ
  14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
  15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  28. ДИСБАКТЕРИОЗ
  29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  39. НОВОСТИ