Цитокины в системе иммунитета

ЦИТОКИНЫ

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ, ИНТЕРФЕРОНЫ, ХЕМОКИНЫ, ФАКТОРЫ РОСТА И НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ

секреция цитокинов
liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ:

Сокращения раздела:

  • АГ - антиген (англ. antigen)
  • АТ - антитело (англ. antibody)
  • АКО - аминокислотные остатки
  • АПК - антиген-презентирующие клетки
  • ИБС - ишемическая болезнь сердца
  • ИМ - инфаркт миокарда
  • ИС - иммунная система
  • ЛАК - лимфокин-активированные киллеры
  • МНК - мононуклеары периферической крови
  • РА - ревматоидный артрит
  • СРБ - С-реактивный белок
  • СКВ - системной красной волчанке
  • СШ - синдром Шегрена
  • ХК - хемокин
  • ЦК – цитокины
  • IFN (ИФН)- интерферон
  • IL – интерлейкин
  • TNF (ФНО) – фактор некроза опухолей
  • TGF – трансформирующий фактор роста
  • Тh- Т-хелперы

СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

Общие понятия и история изучения.

Цитокины являются биологически активными факторами, продуктами очень многих клеток различных тканей и органов, они вырабатываются клетками в процессе их жизнедеятельности в ответ на внешние воздействия [1–2]. Только у отдельных цитокинов синтез носит конститутивный характер. Являясь ответом на различного рода воздействия, продуцируемые клетками цитокины выступают в роли регуляторов всех основных этапов жизнедеятельности, очевидно, любой клетки организма, модулируя процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза.

Пролиферация - разрастание ткани организма путём размножения клеток делением.

Дифференцировка - процесс реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа клеток, отражающего их способность к тем или иным профильным функциям. Дифференцировка меняет функцию клетки, её размер, форму и метаболическую активность. В процессе дифференцировки менее специализированная клетка становится более специализированной. Например, моноцит развивается в макрофаг

экспрессия цитокинов и их рецепторов

Рисунок 1. (a) экспрессия цитокинов и их рецепторов строго регулируется; (b) цитокины могут действовать аутокринным (та же клетка), паракринным (близость) и эндокринным (большое расстояние) способами.

Цитокины - это низкомолекулярные регуляторные белки или гликопротеины, секретируемые иммунными клетками (моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, клетками-киллерами и т.д.) и различными другими клетками (эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, фибробластами и т.д.) в организме в ответ на ряд стимулов. Эти белки помогают регулировать развитие иммунных эффекторных клеток, а некоторые цитокины обладают своими собственными эффекторными функциями (Рис. 1а). Определенный цитокин может связываться с рецепторами на мембране той же самой клетки, которая его секретировала, оказывая аутокринное действие; он может связываться с рецепторами на клетке-мишени в непосредственной близости от клетки-продуцента, оказывая паракринное действие; в некоторых случаях он может связываться с клетками-мишенями в отдаленных частях тела, оказывая эндокринное действие (Рис. 1b).


По структурным особенностям и биологическому действию все цитокины делятся на несколько самостоятельных групп: гемопоэтины, цитокины ФНО-семейства, хемокины. Изученность цитокинов, составляющих различные группы, неодинакова. Наиболее полная информация получена для цитокинов трех групп – гемопоэтинов, интерферонов и цитокинов ФНО-семейства.

Изучение цитокинов началось в 40-е годы ХХ века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина – фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (ФНО) (Tumor Necrosis Factor, TNF). В то время изучение цитокинов проходило по принципу обнаружении какого-либо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Интерлейкин 1 (IL-1) вследствие своей способности повышать температуру тела вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам (ЛПС), считавшимся экзогенными пирогенами [3].

Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60–70-м годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора (T-cell growth factors,TCGF), известного теперь как интерлейкин 2 (IL-2), и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов.

В 1979 г. для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», то есть медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины» [3], сохранившийся и по сей день. Революционный поворот в изучении цитокинов произошел в начале 80-х годов после получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных цитокинов. Важной вехой в истории цитокинов стало клиническое применение рекомбинантных интерферонов (ИФН) и особенно рекомбинантного IL-2 для лечения рака. 90-е годы ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а также открытием новых цитокинов путем генетического анализа.

Классификация и общие свойства цитокинов

Классификация цитокинов в основном проводится по их биологическим свойствам. К цитокинам относятся интерфероны ИФН (англ.IFN), колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы; группа фактора некроза опухолей ФНО (англ. TNF); IL со сложившимися историческими порядковыми номерами и некоторые другие [3]. Все IL могут быть разделены на про- и противоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.

Общие свойства цитокинов, объединяющие их в самостоятельную систему регуляции, следующие:

  1. цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, с молекулярной массой (м.м.) от 5 до 50 кДа (kilodalton - kDa). Для сравнения м.м. IgG (иммуноглобулина G) равна 160 кДа;
  2. цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать антигензависимые процессы в иммунной системе;
  3. синтез цитокинов является индуцибельным процессом. Большинство цитокинов не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Наиболее сильными индукторами синтеза цитокинов служат компоненты клеточных стенок бактерий: липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны и мурамилдипептиды;
  4. цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию через короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, включая повышенную нестабильность РНК, и существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами;
  5. один и тот же цитокин может вырабатываться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах;
  6. цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней [4, 5];
  7. для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных цитокинов могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью;
  8. биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов [6–11]. Каждый цитокин связывается со своим специфическим рецепторным комплексом. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды;
  9. цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов, участвуя в формировании цитокиновой сети [5, 12–14];
  10. цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности.

Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней. Существует несколько вариантов проявления биологической активности в зависимости от участия различных внутриклеточных систем в передаче сигнала от рецептора, что связано с особенностями конкретных клеток-мишеней [3, 15]. Цитокины могут оказывать антиапоптотическое действие посредством проведения сигнала с участием bcl2 и связанных с ним белков. Митогенное действие с активацией синтеза ДНК осуществляется с участием c-Myc, mTOR, CdK. Оба описанных сигнала приводят к поддержанию жизнеспособности и длительному росту клеток. Напротив, сигнал к апоптозу проводится с участием специфического участка рецепторов группы ФНО, так называемого домена смерти (death domain). Дифференцировочный сигнал, приводящий к выбору пути развития либо терминальной дифференцировке клеток, осуществляется с участием внутриклеточных белков – сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. G-белки участвуют в передаче сигнала от хемокинов, что приводит к усилению миграции и адгезии клеток.

Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или лимфоидном органе; эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.

Цитокины и иммунный ответ на местном уровне

Цитокины, в первую очередь, регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителия. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями – развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома и нарушением функции. Воспаление развивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, ФНО, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины [16–24].

Перечисленные цитокины синтезируются в очаге воспаления, главным образом, макрофагальными клетками, активированными компонентами клеточной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Они вызывают активацию эндотелия, приводящую к увеличению проницаемости, повышению экспрессии адгезионных молекул и усилению прокоагулянтной активности [25–27]. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких как гистамин, простагландины и др., ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме [24]. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность – фагоцитоз и продукцию кислородных радикалов, направленную на элиминацию патогена [28–30]. Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждения и восстановления целостности ткани. Таким образом, на местном уровне цитокины ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция. Последовательные этапы формирования воспалительной реакции изучены достаточно хорошо, однако до последнего времени были неизвестны клеточные рецепторы, передающие активационные сигналы после взаимодействия с различными бактериальными патогенами или компонентами их клеточных стенок. Лишь в последние годы выяснилось, что эта функция связана с Toll-белками (или Толл-подобными рецепторами), которые экспрессированы на поверхностных мембранах многих типов лейкоцитов, особенно макрофагов и дендритных клеток.

Подробнее о Толл-подобных рецепторах см. по кнопке-ссылке:

Toll-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptor  - TLRs) представляют собой класс белков, которые играют ключевую роль в иммунной системе. Они, как правило, выражены на дозорных клетки, таких как макрофаги и дендритные клетки, которые распознают структурно консервативные молекулы, полученные от микробов. Т.е. после того, как микробы достигают физические барьеры, такие как кожа или слизистая оболочка кишечного тракта, они признаются рецепторами TLRs, которые активируют клеточные иммунные ответы.

В результате активации TLRs происходят индукция синтеза провоспалительных цитокинов и относящихся к ним интерферонов, обеспечивающих реализацию реакций врожденного иммунитета. В том числе TLRs ответственны за активацию синтеза IL-1, ФНО и др. По сути, семейство молекул IL-1 использует тот же путь активации клеток, который осуществляется и при первичном распознавании патогенов рецепторами TLRs, и это нужно для усиления сигнала к развитию защитной воспалительной реакции. Бактериальный эндотоксин (липополисахарид - ЛПС), пептидогликаны, зимозан и другие компоненты клеточных стенок различных микроорганизмов запускают синтез IL-1 и ряда других провоспалительных цитокинов в макрофагах. В свою очередь, IL-1 способен вызывать продукцию тех же провоспалительных цитокинов и самого себя.

IL-1 практически повторяет все биологические эффекты ЛПС как на местном, так и на системном уровне. Рецепторы к IL-1 обнаружены на многих типах клеток, находящихся в различных органах. Это подтверждается и спектром биологической активности IL-1, включающей активацию кроветворения, всех типов клеток иммунной системы, эндокринной системы и ЦНС [15, 31, 32]. Последние данные по изучению роли TLRs в развитии защитных реакций позволяют предположить, что IL-1 служит не просто медиатором действия ЛПС в организме, но является амплификатором развития защитных реакций, используя гомологичные рецепторы и полностью идентичные внутриклеточные сигнальные системы.

Системная воспалительная реакция

В случае несостоятельности местных защитных реакций воспалительная реакция развивается, возрастает синтез цитокинов, они попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне. Начинается следующий этап воспаления - системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на уровне организма. В этом случае провоспалительные цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Этот сигнал обеспечивают цитокины, так как их попадание в циркуляцию, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном и требуется включение системной воспалительной реакции (СВР). Одно из первых проявлений СВР, связанное с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, заключается в подъеме температуры тела. Увеличение температуры тела является одной из эффективных защитных реакций, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, и, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов. В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазовых белков и компонентов системы комплемента, необходимых для борьбы с патогеном, но одновременно снижается синтез альбумина [33]. То есть на уровне регуляции экспрессии отдельных генов цитокины направляют энергетические потоки, выбирая только то, что нужно для развития защитных реакций. Видимо, такая система регуляции сформировалась эволюционно и несет безусловные выгоды для наиболее оптимального защитного ответа макроорганизма. Другим примером избирательного действия цитокинов служит изменение ионного состава плазмы крови при развитии СВР. При этом происходит снижение уровня ионов железа, но повышение уровня ионов цинка, а ведь хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа – значит снизить ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). С другой стороны, увеличение уровня цинка нужно для нормальной работы иммунной системы, в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса – одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов [3].

Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активацией гемопоэза. Увеличение числа лейкоцитов необходимо для наращивания количества клеток, непосредственно убивающих патогены, и для восполнения потерь нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного воспаления. Действие на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, которое необходимо для остановки кровотечения и для прямого блокирования патогена. Наконец, в рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях.

Концентрация цитокинов

Увеличение уровней цитокинов не может продолжаться бесконтрольно, так как гиперпродукция цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности, септического шока и деструкции тканей. Появление цитокинов в кровотоке сразу приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем IL-1 и другие провоспалительные цитокины вызывают как усиление синтеза рилизинг-факторов, так и стимуляцию продукции гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, известные как одни из наиболее мощных иммуносупрессоров, блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения [34–36]. Это является эффективным механизмом отрицательной обратной связи для предотвращения гиперпродукции цитокинов. Тем не менее, в ряде случаев уровни цитокинов превышают физиологические концентрации.

Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие СВР, но патологически высокие концентрации приводят к состоянию септического шока и гибели организма.

Большинство цитокинов не играют никакой роли в нормальной физиологии организма, они синтезируются лишь при развитии защитных реакций. Тем не менее, некоторые цитокины в небольших количествах синтезируются постоянно, регулируя различные этапы нормального гемопоэза, либо только на определенных этапах развития организма. Так, в онтогенезе цитокины группы ФНО и ряд хемокинов регулируют нормальное развитие клеток, миграцию лимфоидных предшественников и закладку органов иммунной системы.

Цитокины в стимуляции иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу

Не менее важную роль цитокины играют и в регуляции дифференцировки и функциональной активности лимфоцитов, а значит, в регуляции адаптивного иммунитета. В настоящее время признано, что типы иммунного ответа связаны с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов хелперов первого типа (Тh1) или второго типа (Тh2), которые различаются по спектрам продуцируемых цитокинов и ролью в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу. Активация Тh1, секретирующих IL-2 и ИФН-γ (англ.IFN-γ), ведет к стимуляции главным образом функций Т-лимфоцитов и макрофагов и к развитию клеточного типа ответа, тогда как синтез Т-хелперами 2-го типа IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-25 стимулирует преимущественно гуморальное звено иммунитета [37, 38]. У человека эта ситуация выглядит несколько сложнее за счет существования Т-хелперных клонов, секретирующих одновременно IL-2, IL-4 и ИФН-γ и некоторые другие сочетания цитокинов. Роль этих клонов в регуляции иммунитета пока окончательно не выяснена.

Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Приведенные данные ясно указывают, что нельзя ограничить понятие защитных реакций только участием неспецифических механизмов резистентности и специфического иммунного ответа. В единой защитной реакции участвует весь организм и все системы, на первый взгляд не относящиеся к поддержанию иммунитета.

ЦИТОКИНЫ

Характеристика, механизмы действия и функции

Цитокины (англ. Cytokine) – это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз клеток. Способность регулировать перечисленные функции обусловлена тем, что после взаимодействия цитокинов с комплементарными рецепторами на поверхности клеток, сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где активируются соответствующие гены. Белки, продукты активированных цитокинами генов, синтезируются клетками и регулируют перечисленные выше процессы.

Цитокины (ЦК) – гормоноподобные молекулы, действие которых на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами.

растворимые рецепторы для цитокиновВсе рецепторы ЦК представляют собой трансмембранные гликопротеины, у которых внеклеточная часть отвечает за связывание ЦК. Как правило, эти рецепторы состоят более чем из одной субъединицы, причем высокоаффинное связывание является следствием взаимодействия с разными субъединицами, каждая из которых сама способна связывать соответствующий ЦК, но с более низкой аффинностью. Одни субъединицы рецепторов реагируют только с определенным ЦК, в то время как другие способны формировать общие рецепторы для разных ЦК. Наличие общих структур в рецепторах может обусловливать функциональное сходство ряда ЦК. Кроме того, существуют общие групповые рецепторы, способствующие устранению избытка ЦК в очаге поражения. Синтез рецепторов протекает более интенсивно и длительно, чем синтез cоответствующих ЦК, что обусловливает их более полную и быструю элиминацию из сосудистого русла и реализацию биологического эффекта в очаге поражения. Растворимый рецептор, связывающийся с ЦК, – это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора. Растворимые рецепторы сохраняют высокую аффинность в отношении своих лигандов и благодаря этому способны нейтрализовать ЦК, препятствуя их доступу к интактным мембранным рецепторам; их можно обнаружить в сыворотке и моче. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, а также участвовать в транспорте, доставке ЦК в очаг поражения и выведении их из организма. В результате взаимодействия ЦК с рецептором инициируется сигнал, передача которого в клетку обычно происходит либо по пути с участием янус-киназы (JAK)-STAT, либо по пути с участием киназы Ras-MAP.

В отличие от классических гормонов большинство ЦК является молекулами локального (паракринного) действия. Они продуцируются и утилизируются клетками, находящимися в тесной близости. Возможно и аутокринное действие ЦК, т.е. действие на ту же клетку, которая секретировала данный ЦК. После выделения клетками-продуцентами ЦК имеют короткий период полувыведения из кровотока. Выведение катаболизированных ЦК из организма осуществляется печенью и почками. Несмотря на короткий период жизни ЦК, в сыворотках даже здоровых доноров иногда определяются их низкие уровни. Секреция ЦК – краткосрочный процесс. Кодирующая ЦК мРНК нестабильна, что в сочетании с краткосрочностью транскрипции генов ЦК приводит к непродолжительности их биосинтеза.

К системе цитокинов в настоящее время относят около 300 индивидуальных полипептидных веществ. Среди всех известных к настоящему времени секретируемых клетками регуляторных факторов две группы цитокинов являются наиболее хорошо изученными и, в связи этим, наиболее часто используемыми в диагностических целях. Это факторы роста и цитокины иммунной системы (ИС).

Цитокины иммунной системы характеризуются следующими общими свойствами:

  • синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;
  • проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 М/л);
  • служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью;
  • обладают плейотропной (полифункциональной) активностью, т.е. один ЦК оказывает влияние на различные процессы;
  • характеризуются последовательностью осуществления эффектов: один ЦК способен индуцировать продукцию другого ЦК или экспрессию его рецепторов;
  • наблюдается также синергизм и антагонизм действия различных ЦК.

Классификация ЦК может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов. В зависимости от того, какие клетки ИС преимущественно синтезируют тот или иной ЦК, различают интерлейкины (IL), монокины и лимфокины. В настоящее время 37 интерлейкинов имеют цифровые обозначения (IL-1-37), остальные ЦК буквенные: CSF (колониестимулирующие факторы), OSM (онкостатин М), LIF (фактор, ингибирующий лейкозные клетки), TGF (трансформирующие факторы роста), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), TNF (фактор некроза опухолей), интерфероны (IFN) и т.д.

По механизму действия цитокины иммунной системы можно условно подразделить на следующие группы:

  1. Провоспалительные ЦК (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, хемокины – IL-8, MCP-1, RANTES и др.) продуцируются и действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ. Многие авторы отмечают, что высокий уровень этих ЦК является отражением активности и тяжести патологического процесса.
  2. Противовоспалительные ЦК (IL-4, IL-10, TGF-β и др.), регулирующие специфические иммунные реакции и ограничивающие развитие воспаления.
  3. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Таблица 1. Функциональные свойства цитокинов (адаптировано из [45], 2003 г.)

Функции
Цитокины
Гемопоэз
IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-11; IL-12; IL-13; IL-14; Г-КСФ (G-CSF) - Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ (GM-CSF) - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; М-КСФ (M-CSF) - Макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Регуляция иммунного ответа (созревание, пролиферация и функциональная активность иммунокомпетентных клеток)
Интерфероны (IFN) I и II типа, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, фактор некроза опухолей ФНО (TNF)
Воспаление
IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18
Апоптоз
IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, ИФН-α (IFN-α) Интерферон-α
Ангиогенез
ГМ-КСФ; Г-КСФ; ТРФ (TGF-β) - Трансформирующий ростовой фактор бета; IL-1; IL-4; IL-8; IL-13
Нейрогенез
IL-1, IL-3, IL-6, IL-9, IL-11

В этой таблице приведены далеко не все процессы, в которых участвуют цитокины.

Спектры биологических активностей ЦК ИС в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним ЦК. Во многих случаях в действиях ЦК наблюдается синергизм. Антигенная (АГ) стимуляция приводит к секреции ЦК «первого поколения» – IL-1 и -6, TNF-α, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного ЦК: IL-2, а также IL-3-5, INF-γ и др. В свою очередь ЦК «второго поколения» влияют на биосинтез ранних ЦК. Такой принцип действия позволяет не только регулировать иммунный ответ, но и амплифицировать его, вовлекая в реакцию все возрастающее число клеток. IL-2 появляется в цитоплазме Т-клеток через 2 ч после стимуляции; IL-4 через 4 ч, IL-10 через 6 ч, IL-9 через 24 ч. Пик выработки различных лимфокинов варьирует: 12 ч для IL-2, 48 ч для IL-4 и IL-5, 72 ч для IL-9 и INFγ.

Действие ЦК тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы ЦК является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной системы в ответ на стресс. Усиление продукции определенных ЦК воспаления или факторов, стимулирующих рост лимфоцитов, может лежать в основе некоторых заболеваний. В то же время снижение уровня ряда ЦК также способно провоцировать заболевание. Так, CSF играет ведущую роль в нормальном гемопоэзе, и уменьшение его продукции нарушает механизмы защиты против инфекций.

Поскольку ЦК являются локальными медиаторами, более целесообразно измерять их уровни в соответствующих тканях после экстракции тканевых протеинов или в естественных жидкостях, например, в слезе, смывах из полостей, моче, спинномозговой жидкости и т.д. Уровни ЦК в сыворотке или других биологических жидкостях от- ражают текущее состояние работы иммунной системы, т.е. их синтез клетками in vivo. В норме в крови ЦК ИС не определяются. Выявление ЦК обычно отражает наличие воспаления. Определение уровней продукции ЦК мононуклеарами периферической крови (МПК) in vitro показывает функциональное состояние этих клеток. Спонтанная продукция ЦК МПК в культуре свидетельствует, что они уже активированы in vivo. Индуцированный (различными стимуляторами, митогенами) синтез ЦК отражает потенциальную, резервную способность клеток отвечать на АГ-стимул (в частности, на действие лекарственных препаратов). Сниженная индуцированная продукция ЦК in vitro может служить одним из признаков иммунодефицитного состояния.

При оценке уровней ЦК необходимо помнить, что они являются АГ-неспецифическими факторами. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня тех или иных ЦК невозможна. Тем не менее, изучение уровней ЦК позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на систем- ный уровень и прогнозе; о соотношении процессов активации Th1 и 2, что очень важно при дифференциальной диагностике ряда инфекционных и иммунопатологических процессов; о стадии развития ряда аллергических и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, определение уровней ЦК используется при применении новых иммуномодулирующих препаратов на основе рекомбинантнных ЦК и их антагонистов для изучения фармакокинетики этих препаратов, а также  их споcобности индуцировать синтез других ЦК.

Однако необходимо учитывать то обстоятельство, что биологические эффекты многих ЦК, в частности IL, имеют высокую степень идентичности, которая создает достаточно широкие возможности для компенсации недостаточности или дефицита одних медиаторов другими, а также то, что многие ЦК способны взаимодействовать со структурами одних и тех же рецепторных комплексов. Именно это обстоятельство объясняет нередко отсутствие корреляции между содержанием тех или иных ЦК и клиническими особенностями течения патологического процесса. В равной степени это относится и к возможному отсутствию корреляции между уровнями ЦК и эффективностью терапии. Становится все более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные ЦК может не отражать истинного состояния цитокиновой регуляции, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определение ЦК ограничено лишь несколькими из них.

Регуляция Т-хелперов

Цитокины субпопуляций CD4+ Т-клеток.

Образование субпопуляций Th1 и Th2 из CD4+ Т-клеток Популяцию Т-хелперов (Th) можно разделить на различные субпопуляции в зависимости от секретируемых ими ЦК. Th0 секретируют IL-2-5, INF-γ, CSF-GM и способны дифференцироваться в Th1 или Th2. Th1 участвуют в процессах клеточного иммунитета, активируют макрофаги, продуцируют IL-2 и -3, INF-γ и CSF-GM. Th2 способствуют синтезу антител (АТ) В-клетками, секретируют IL-4-6, IL-10, IL-13. ЦК, продуцируемые Th1 и Th2, оказывают взаимоингибирующее действие: INF-γ подавляет пролиферацию Th2, а IL-10 – Th1 клеток.

В зависимости от того, с какими клетками взаимодействует АГ на ранней стадии иммунного ответа – с макрофагами, продуцирующими IL-12, или с Т-клетками, секретирующими IL-4, – определяется характер ответа: Th1 или Th2 Нарушение баланса ЦК-продуцирующей активности Th1 и Th2 играет значительную роль в развитии аутоиммунных состояний, хронизации и прогрессировании воспалительных заболеваний. Например, если при инфекциях, вызванных внутриклеточными микроорганизмами и вирусами, произойдет переключение клеточного иммунитета на гуморальный, то будет наблюдаться осложнение течения.

Итак, имеются по крайней мере два типа Т-хелперов (Th): Тh1, которые опосредуют защиту организма от внутриклеточных инфекций и участвуют в аутоиммунных патологиях, и Th2, которые защищают организм от внеклеточных патогенов и инициируют аллергический иммунный ответ. Известно, что Тh1 и Th2 отличаются между собой набором синтезируемых цитокинов (см. рис3). Недавно были получены доказательства, что в составе Тh существуют другие популяции клеток, которые могут быть агонистами или антагонистами Тh1. Так, были открыты Тh17, которые существенно отличаются по фенотипу и физиологии от Тh1 и Тh2.

На раннем этапе Тh17 развиваются под воздействием цитокинов IL-1 и -6 , а когда они приобретают способность продуцировать IL-17, появляется IL-23, который является ключевым в поддержке эффекторных функций Тh17 и увеличивает продолжительность их существования. IL-23 активирует продукцию IL-17 Тh17 в отсутствие IFN-γ и IL-4. Тh17 предпочтительно экспрессируют транскрипционный фактор ROR-c, который активирует продукцию IL-17. Сигналы, идущие от активированного Т-клеточного рецептора (TCR), являются критичными в регуляции и контроле продукции IL-17. IL-6, -12 и -23 активируют транскрипционный фактор STAT3. Было показано, что комбинация TGF-β и IL-21 может индуцировать развитие Тh17, однако TGF-β и IL-6 не способны инициировать дифференцировку Тh17, при этом сам по себе TGF-β может супрессировать генерацию Тh17 у человека. IL-1β, -6 и -23 способны управлять секрецией IL-17 короткоживущими CD4+ Т-клетками, изолированными из периферической крови человека, хотя факторы, требующиеся для дифференцировки наивных CD4 в Тh17, пока не известны. Таким образом, IL-1β и IL-6, но не TGF-β, являются основными в дифференцировке IL-17-продуцирующих Th.

Субпопуляции Th1-Th2 (по Bieber, 2008)

Рис. 4. Субпопуляции Th1-Th2 (по Bieber, 2008). Показано, что направление дифференцировки Th обусловлено типом дендритной клетки и микроокружением. При презентации антигена наивные Т-клетки подвергаются воздействию либо IL-12 и IL-18, либо IL-4, которые поляризуют их в Th1 или Th2, соответственно. Th1 продуцируют IFN-γ, в то время как Th2 синтезируют IL-4, IL-5 и IL 13. Th0 клетки продуцируют цитокины и Th1, и Th2 типа, возможно, в ответ на менее выраженный поляризующий сигнал. Оба типа Th имеют различную физиологическую роль, и предполагается, что баланс между этими популяциями обеспечивает нормальные условия функционирования иммунной системы. Значительное преобладание Th2 приводит к развитию патологических условий, таких как сверхпродукция IgE и аллергические заболевания.

Дифференцировка Th17 клеток человека

Рис. 5. Дифференцировка Th17 клеток человека (Miossec et al., 2009). Ключевые цитокины для развития Th17 клеток человека: TGF-β, IL-1β, -6, -21, -23. В дополнение к классическим Th1 и Th2, была идентифицирована смешанная подгруппа Th1-Th17, которая экспрессирует T-bet и ROR-c. При воспалении в тканях наблюдаются дифференцированные клетки, продуцирующие цитокины. На микрофотографиях показаны: окрашенная иммуногистохимически цитоплазма (антитела к IL-17 коричневый цвет) CD4+ T-клеток, активированных in vitro в течение 24 ч; и клетка в препарате ревматоидного синовия. Эти клетки утратили Т-клеточный рецептор (TCR) и CD3 комплекс.

Типы Th и их эффекторные функции

Рис. 6. Типы Th и их эффекторные функции (Miossec et al., 2009).

Показано отличие Тh17 от Тh1 и Th2 в цитокиновом профиле. В ответ на IL-23 Тh17 продуцируют IL-17A, -17F, -22, -26, IFN-γ и хемокин CCL20 (см. рисунок). Тh17 можно отнести к Т-клеткам памяти, т.к. они имеют фенотип CD4+CD45RO+. Они экспрессируют IL-23R и продуцируют IL-17 в количествах больших, чем все другие клетки. Продукция IL-17 происходит независимо от транскрипционных факторов STAT1, t-bet, STAT4 и STAT6.

IL-22 более сильно экспрессируется Тh17, чем Тh1 и Тh2. Тh17 являются основными продуцентами IL-22, а IL-23 и воспаление усиливают эту продукцию. IL-22, IL-17А и IL-17F совместно активируют продукцию антимикробных пептидов β-дефензина 2, S100A7 и S100A8.

Псориатические поражения кожи инфильтрированы Тh17, которые продуцируют IL-17A и IL-22. Было обнаружено, что кератиноциты человека, стимулированные супернатантом Т-клеток, взятых из псориатических повреждений, увеличивают продукцию кателицидина. Это увеличение было опосредовано через сигнал с IL-17R. In vitro IL-17, но не IL-22, усиливал синтез мРНК кателицидина. Можно сказать, что Тh17 являются клетками, участвующими в воспалительных и аутоиммунных процесах, с одной стороны, а с другой – осуществляют защиту организма от внеклеточных бактерий и паразитов.

Интерлейкин-12 / Интерлейкин-23

IL-23 и IL-12 – гетеродимерные цитокины, состоящие из общей р40 субъединицы и оригинальных вторых субъединиц – IL-23p19 и IL-12p35. Соответственно, IL-12p70 – это гетеродимер, состоящий из 35-кДа субъединицы (IL-12p35) и 40-кДа cубъединицы (IL-12p40), связывающейся с рецептором IL-12. Субъединица р40 продуцируется активированными дендритными клетками, макрофагами/моноцитами, микроглией, клетками костного мозга, культивируемыми в присутствии фактора стволовых клеток и кератиноцитами. Субъединица IL-23 – р19 не обладает самостоятельной биологической активностью. IL-23 передает сигнал через специфический рецептор (IL-23R) и осуществляет функции, которые могут и перекрываться, и отличаться от таковых у IL-12. При экспериментальной аутоиммунной энцефалопатии у мышей введение нейтрализующих антител к IL-17 снимало аутоиммунные повреждения, опосредованные популяцией Т-клеток, развившихся под действием IL-23. Это подтверждает важность цитокинового каскада с участием IL-23 и IL-17 при аутоиммунных заболеваниях. IL-23 может индуцировать вызванные опухолями цитотоксические Т-клеточные ответы.

Воздействие IL-17 на функции клеток и его роль в патофизиологии различных заболеваний

Рис. 7. Воздействие IL-17 на функции клеток и его роль в патофизиологии различных заболеваний (Miossec et al., 2009)

Интерлейкин-17A (IL-17A)

IL-17 охарактеризован как провоспалительный цитокин, основным продуцентом которого являются клетки-памяти, имеющие фенотип CD4CD45RO (Th17). Семейство IL-17 включает 6 молекул: IL-17А, -17B, -17C, -17D, -17E, -17F. Во врожденном иммунитете первый из открытых членов семейства IL-17А функционирует как фактор защиты организма от патогенов. Его продукция находится под контролем IL-23.

Получены данные о роли IL-17A в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, а также при раке. IL-17R экспрессируется на тучных клетках, фибробластах, эмбриональных гепатоцитах, пре-B-клетках и клетках эпителия кишечника. IL-17А опосредует связь между Т-клетками и гемопоэтической системой. Он усиливает пролиферацию частично активированных Т-клеток и повышает продукцию оксида азота (NO) в хряще при остеоартрите. IL-17А может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Повышенные уровни IL-17A связаны с такими состояниями, как воспалительный процесс дыхательных путей, ревматоидный артрит, внутрибрюшинные абсцессы и спайки, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, отторжение аллогенных трансплантатов, псориаз, рак и рассеянный склероз.

Цитокины и иммунный ответ при инфекционных заболеваниях

При попадании микроорганизмов активируется альтернативный путь активации системы комплемента. Нейтрофилы и макрофаги, удаляют патогены с помощью фагоцитоза. В месте инфекции секретируются медиаторы воспаления, которые локально активируют экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина и L-селектина) кровеносных сосудов и обеспечивают адгезию и плотное связывание нейтрофилов и активированного эндотелия. В ответ на действие таких хемоаттрактантов, как IL-8 и MIP-1α, нейтрофилы проникают в пространство между эндотелиальными клетками сосудов (диапедез). Хемоаттрактанты формируют в ткани градиент концентрации. Активированные нейтрофилы мигрируют вдоль этого градиента до места инфекции, где они разрушают патоген.

Некоторые макрофаги, называемые резидентными или фиксированными, постоянно находятся в тканях, другие мигрируют из кровотока. Активация различными медиаторами способствует уничтожению патогенов макрофагами. INF-γ, продуцируемый NK-клетками, повышает экспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности клеток, усиливает фагоцитоз и механизмы уничтожения. Молекулы патогенов, такие как липополисахариды (ЛПС), в больших количествах присутствующие на поверхности грамотрицательных бактерий, вызывают гиперактивацию макрофагов, приводящую к секреции провоспалительных ЦК – IL-1, IL-6 и TNF-α, и усилению фагоцитоза.

При репликации вируса в клетке, двуспиральная вирусная РНК индуцирует продукцию IFN-α и -β. Эти ЦК оказывают различные эффекты на продукцию IFN-γ и вызывают прекращение синтеза белка в инфицированной клетке, тем самым не допуская продукцию вирусных белков. IFN-α и -β способствуют активации NK-клеток, разрушающих инфицированные клетки с помощью специальных белков, таких как перфорин и протеазы гранзимы. При секреции в непосредственной близости от инфицированной клетки, перфорин образует поры в ее мембране, сквозь которые гранзимы попадают в клетку и индуцируют апоптоз. Это происходит путем расщепления каспаз, в особенности каспазы-3, которая, в свою очередь, активирует ДН-Казу. Этот фермент вызывает деградацию ДНК, индуцирующую апоптотические каскады. Гранзим В также расщепляет внутриклеточный белок Bid, под действием которого белки Bax и Bak повышают проницаемость митохондриальной мембраны. Это приводит к выходу цитохрома С и образованию каспазы-9.

Цитокины и приобретенный иммунитет

Если активности врожденного иммунитета не достаточно для элиминирования патогена, АГ-презентирующие клетки (АПК), особенно дендритные, захватывают патоген и мигрируют к периферическим лимфоидным тканям, где активируют лимфоциты и инициируют адаптивный иммунный ответ. Важным этапом активации Т-клеток является индукция экспрессии белков клеточной поверхности, известных как костимуляторные лиганды и молекулы. К таковым относятся В7.1/CD80 и В7.2/CD86. Некоторые внутриклеточные патогены могут индуцировать секрецию IL-12 дендритными клетками и макрофагами. IL-12 способствует активации Th1, которые, в свою очередь, продуцируют IL-2, IFN-γ и TNF-β, активируют цитотоксические Т-клетки и макрофаги, играя важную роль в иммунном ответе на вирусную и другую внутриклеточную инфекцию. Th1 также секретируют IL-3 и GMCSF, стимулируя костный мозг к продукции большого количества лейкоцитов.

С другой стороны, активированные IL-4 Th2, секретируют IL-4-6, IL-10 и IL-13, которые стимулируют продукцию АТ В-клетками. АТ и активированные лимфоциты мигрируют к месту инфекции для элиминации патогена. Они нейтрализуют токсины и опсонизируют АГ для облегчения фагоцитоза. Th активируют макрофаги, повышая эффективность разрушения фагоцитированных патогенов, особенно тех, которые устойчивы к деструкции в фаголизосомах.

Цитокины и воспаление

Механизм процесса воспаления состоит из нескольких этапов. На третьем, заключительном этапе на поверхности эндотелиальных клеток, на внутренней стенке капилляров, активируются молекулы адгезии (Е-и L-селектины, ICAM-1, VCAM-1). Через соответствующие молекулы лейкоциты прикрепляются к эндотелию и проскальзывают между клетками. Этот процесс называется диапедез. Эти события запускаются и усиливаются большим количеством медиаторов воспаления. Активированные макрофаги и лейкоциты секретируют провоспалительные ЦК, такие как TNF-α, IL-6, IL-1, хемокины (IL-8). Эти ЦК циркулируют в кровотоке и стимулируют секрецию белков острой фазы, например, С-реактивного белка (СРБ или англ. СRP). В норме воспаление очень тонко регулируется ЦК, проявляющими как провоспалительные свойства (IFN-γ, IL-12), так и действующими как отрицательные регуляторы, ингибируя воспаление (IL-10). Эта точная регуляция очень важна для предотвращения обширного разрушения ткани. Если агент, вызвавший воспаление, не удаляется, то воспалительный процесс продолжается, становится хроническим, приводя к значительному разрушению ткани. К воспалительным заболеваниям относятся ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, астма и др. Тяжелые системные инфекции могут приводить к развитию синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), шоку, полиорганной недостаточности. Такой избыточный воспалительный ответ является синдромом системной воспалительной реакции (ССВР).

Цитокины и сердечно-сосудистые заболевания

IL-6, так же как IL-1, инициирует синтез белков острой фазы. Повышение уровней IL-1 и -6 ассоциируется с повторными коронарными событиями у больных ИБС. В ряде многочисленных исследований показано, что повышенный уровень IL-6 имеет более важное прогностическое значение по сравнению с hsСРБ для развития сердечно-сосудистой смерти и других кардиоваскулярных осложнений. У больных ОКС отмечалось достоверное повышение уровней IL-1, -4 и -10 по сравнению со здоровыми лицами. Обнаружено существенное повышение уровней IL-2, -4, -6, -12 и -18 у больных ИБС по сравнению со здоровыми лицами, причем уровень IL-6 был еще выше у пациентов с ИМ. TNFα обладает в основном иммуномодулирующим и провоспалительным действием. Концентрация циркулирующего TNFα обычно очень низка, однако резко возрастает (максимум за 1,5 часа) при возникновении острой ситуации. Определение уровней TNFα и IL-6 играет немаловажную роль в диагностике застойной сердечной недостаточности.

Цитокины и аутоиммунные заболевания (АИЗ)

Главным в возникновении и развитии АИЗ является распознавание собственных структур организма иммунокомпетентными клетками и их последующая активация, пролиферация и индукция воспаления. Большая часть лимфоцитов, направленных к собственным АГ, удаляются в тимусе в результате апоптоза, но некоторые избегают этого процесса и находятся в периферической лимфатической ткани. В большинстве случаев они остаются наивными, неактивированными. Однако если подходящий собственный АГ будет представлен специфической АПК, может начаться аутоагрессивная реакция. При презентации АГ, в том числе и собственного в качестве вторичного сигнала принимают участие так называемые костимуляторные молекулы – CD27, 28 и 30. Участие костимуляторных молекул подтверждается обнаружением повышенного уровня растворимого CD28 (sCD28) в крови пациентов с болезнью Бехчета. При болезни Грейвса появление аутоантител (auto- префикс означает «себя») ассоциировано с повышенной продукцией растворимого CD30.

Существуют данные, что развитию АИЗ, таких как рассеянный склероз, сахарный диабет I типа и др., способствуют Th1, и что в некоторых случаях снижение их ответа или переключение ответа на Th2 может ослабить заболевание. Однако известно множество исключений: данные о противоречивых эффектах IFN-γ (цитокина Th1) или о АИЗ, индуцированных Th2. Результаты измерений уровней хемокинов еще более усложняют картину, т.к. при многих АИЗ одновременно увеличены и Th1 (MIG/CXCL9), и Th2 (TARC/CCL17 и MDC/CCL22) хемотаксические факторы.

Принято считать, что ЦК, особенно TNF-α и IFN-α/β, являются необходимыми элементами развития АИЗ. Определение TNF-α в патогенезе РА и терапия антагонистами этого ЦК с успехом используется в иммунотерапии. IFN-α/β играют основную роль при системной красной волчанке (СКВ). Многие белки семейств TNF и его рецептора проявляют провоспалительные свойства в процессе активации иммунитета и участвуют в патогенных эффектах, наблюдаемых при АИЗ.

Белки семейства TNF-R, такие, как TNF-RI и II, CD134 (OX40) и CD137 (4-1BB) или их лиганды могут быть мишенями различных агентов, которые были специально разработаны для снижения клинических проявлений АИЗ. Данные доклинических исследований, особенно с использованием TNF-блокады, способствовали проведению клинических испытаний у пациентов с рассеянным склерозом и РА.

Метаболический путь CD40-CD40L участвует в развитии многих АИЗ, включая СКВ, РА и синдром Шегрена (СШ). Повышенные уровни CD40L в сыворотке связаны с активностью СКВ. Нарушения физиологии В-клеток и гуморального иммунитета, включая процессы с участием фактора активации В-клеток (BAFF), вовлечены в патогенез многих АИЗ. Нарушения регуляции экспрессии BAFF приводят к прогрессии болезни и сохранению гуморального аутоиммунитета. BAFF и его гомолог, индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), выступают как мишени – кандидаты для терапии различных АИЗ. Повышенные уровни BAFF и sCD23, низкоаффинного рецептора IgE, экспрессируемого на В-клетках, обнаружены при различных АИЗ, включая СКВ, СШ и РА. АТ к аннексину V выявлены в связи со многими патологическими процессами, включая СКВ c/без антифосфолипидным синдромом, склеродермию и иммунные нейропатии.

Цитокины и трансплантация

После трансплантации васкуляризированные органы, особенно сердце и почки, подвергаются риску развития гиперострого отторжения трансплантата, особенно если у пациента уже присутствуют донорспецифические аллоантитела (Allo- префикс означает «другой»), появившиеся в результате предыдущей трансплантации, переливания крови или беременности. Гиперострое отторжение опосредовано активацией системы комплемента и секрецией различных ЦК воспаления, таких как TNF-α, инициацией фибринолитической и коагулирующей систем.

Основную роль при остром отторжении играют лимфоциты, активированные АГ трансплантата. Активация Т-клеток требует взаимодействия АГ с Т-клеточным рецептором (TCR), который обеспечивает специфичность иммунного ответа. Дополнительные сигналы костимуляторных молекул поддерживают и дополняют передачу сигнала TCR, улучшая пролиферацию и дифференцировку клеток. Наиболее хорошо охарактеризован путь костимуляции с участием CD28, экспрессируемого на Т-клетках, который связывает лиганды CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), продуцируемые АПК. CD40L, CD27, CD30, интегрины тоже являются костимуляторами, взаимодействующими с соответствующими компонентами АПК: CD40, CD27L, CD30L и ICAM-1.

Прохождение первичного сигнала (обеспечиваемого TCR) в отсутствии вторичных сигналов (костимуляции) приводит к апоптозу или толерантности. Активированные лимфоциты инфильтрируют трансплантат под действием хемокинов и молекул адгезии: ICAM-1, VCAM-1, селектинов и интегринов. CD4+ и CD8+ лимфоциты индуцируют различные эффекторные механизмы трансплантационного иммунитета, такие как прямой цитотоксический эффект или гиперчувствительность замедленного типа. Она развивается с участием макрофагов и сопровождается секрецией IFN-γ, IL-4, IL-10, TNF-α. Хроническое отторжение характеризуется фиброзом, ишемией ткани и прогрессирующей потерей функциональной активности трансплантата. Патогенез этого осложнения на сегодняшний день не ясен. Возможно, это происходит при участии и клеточного и гуморального механизмов иммунитета. Для подавления реакции отторжения используются иммуносупрессирующие препараты (циклоспорин, кортикостероиды). Циклоспорин блокирует транскрипцию IL-2, IL-4, IFN-α и IL-2R, тем самым ингибирует продукцию ЦК, индуцирующих активацию и дифференцировку аллореактивных Т-клеток. Кортикостероиды индуцируют лизис некоторых подтипов Т-клеток и блокируют транскрипцию генов IL-1, IL-6 TNF-α в макрофагах.

Цитокины и онкология

Особо важную роль ЦК играют в патогенезе опухолевых заболеваний ИС. Гены ЦК сопряженно активируются с онкогенами при хромосомных аберрациях и при ретровирусных инфекциях. Вследствие этого опухолевые клетки продуцируют ЦК, стимулирующие пролиферацию неопластических иммунокомпетентных клеток. Исследование роли IL в опухолевом процессе было начато с получения данных о том, что IL-2 является активным стимулятором функций различных цитотоксических клеток, которые экспрессируют рецепторы к этому ЦК. В последующем было установлено, что такой способностью обладают и другие IL, в частности IL-4, -15 и -18. В связи с этим изучение указанных ЦК при злокачественном росте параллельно с их активным применением для иммунотерапии рака было доминирующим в течение длительного периода времени.

К числу ЦК, которые могут принимать участие в противоопухолевой защите, относится IL-23 – член семейства IL-12, обладающий свойствами провоспалительных ЦК. Его биологические активности связаны со способностью усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов на начальных этапах активации наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток, усилением продукции IFNγ, секрецией IL-17, увеличением продукции IL-10 указанными клетками, усилением активности дендритных клеток и др. IL-23, подобно IL-12, может быть эффективным противоопухолевым воздействием, однако противоопухолевый эффект IL-23 осуществляется иными механизмами по сравнению с IL-12, т.к. в действии последнего основная роль принадлежит CD8+ Т-клеткам.

Цитокины и аллергические заболевания

Одним из основных патогенетических механизмов этой патологии является нарушение регуляции синтеза IgE на уровне продукции IL-4, что было положено в основу концепции о дисбалансе продукции ЦК Th1 и Th2 в патогенезе аллергии, во время которой происходит увеличение экспрессии генов IL-4, -5, -13 и усиление активности В-лимфоцитов. При этом IL-5 является хемоаттрактантом для эозинофилов, вызывает их дегрануляцию при паразитарных инвазиях, играет роль в патогенезе аллергического воспаления, атопии. IL-13 в В-клетках стимулирует секрецию IgG4 и IgЕ. IL-17 способен индуцировать продукцию ЦК Th2 и вызывать развитие эозинофилии. Важное место в контроле секреции IgE уделяют sCD23, которая экспрессируется благодаря IL-4 и GM CSF.

Функцию супрессоров IgE-ответа могут выполнять Th1, которые подавляют дифференцировку Th2и секрецию ими IL-4. Эта активность Th1 связана в основном с IFN-γ. В связи с этим любой фактор, способствующий дифференцировке Th1, автоматически ингибирует развитие Th2 и аллергических процессов. К таким факторам относятся IL-12 и IFN-γ.

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

Характеристики основных IL, играющих важнейшую роль в системе иммунитета как в норме, так и при патологии.

Интерлейкины - это цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета. Они нумеруются по порядку (IL-1, ..., IL-31, ...). Иными словами, интерлейкины синтезируются и секретируются Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами и NK-клетками, а также взаимодействующими с ними клетками.

Интерлейкин 1

IL-1 представляет собой систему из трех ЦК: IL-1α, IL-1β, IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1), и двух рецепторов R1 и R2. IL-1α и β кодируются разными (хотя и тесно сцепленными) генами и различаются по структуре и рI (α – 5,0; β – 7,0). Гомология их структуры составляет лишь 26%. Несмотря на незначительную гомологию, IL-1α и β конкурируют за один и тот же рецептор. Преобладающей формой IL-1 является IL-1β. Биологические свойства IL-1α и β очень сходны, либо идентичны. IL-1α активирует преимущественно Т-лимфоциты, обладает аутокринным и паракринным действием, в то время как IL-1β – многофункциональный ЦК с широким спектром действия, играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов.

Основными продуцентами IL-1β являются макрофаги и моноциты. В синтезе данного ЦК также могут принимать участие лимфоциты, фибробласты. Клетки-мишени – иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и др. IL-1β инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, ЦК (IL-2, -3, -6, TNF-α), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов. IL-1β повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пирогенный эффект и др.

IL-1 участвует в регуляции температуры тела, а его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки. Известны факторы, снижающие биологическую активность IL-1. К ним прежде всего относят глюкокортикоиды и простагландины. Из экзогенных факторов следует указать циклоспорин А. В сыворотке крови лиц, которым был введен эндотоксин, в моче лихорадящих больных, а также в культуральной жидкости моноцитов, активированных in vitro, может быть обнаружен полипептид, специфически снижающий активность IL-1. Повышение уровня IL-1 наблюдается при различных воспалительных и АИЗ, включая септический шок, воспалительное поражение кишечника, РА, сахарный диабет 1 типа. Сильное повышение уровня IL-1 приводит к гипотензии, анорексии, разрушению хрящей в суставах.

Эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием IL-1α и β секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору роста. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что при значительном увеличении указанных ЦК может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.

При множественных травмах в плазме наблюдается высокий уровень IL-1, -2, -6, и особенно резко увеличен уровень TNF. Отторжение почечного трансплантата сопровождается увеличением уровня IL-1, -6, TNF в плазме. Угроза прерывания беременности сопровождается увеличением продукции мононуклеарами периферической крови IL-1 и увеличением экспрессии рецептора IL-2 в субпопуляции Т-клеток. IL-1β принадлежит существенная роль в патогенезе СПИДа. При псориазе синтез IL-1α и β не снижается, но падает их функциональная активность. Низкая активность IL-1 может быть обусловлена генетически (возможно наследование аллеля гена IL-1, определяющего синтез IL-1 нормального содержания, но со слабой функциональной активностью). Повышенный уровень IL-1 отмечают при остром и хроническом миелоидном лейкозе. Увеличен уровень в плазме IL-1, -6, TNF при волосатоклеточном лейкозе. IL-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние – подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина). IL-1β подавляет развитие В-лимфоцитов, участвует в выборе направления гемопоэза между миело- и В-лимфопоэзом (в пользу первого).

Интерлейкин 2 (IL-2)

Этот ЦК с м.м. 15 кДа играет исключительно важную роль в реализации механизмов иммунного ответа. Продуцентами IL-2 являются Th1. Помимо участия IL-2 в дифференцировке и пролиферации Т-клеток, этот ЦК принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты. Так, IL-2 повышает литическую активность NK-клеток, а также индуцирует клетки системы ЛАК (лимфокин-активированные киллеры). Кроме того, он усиливает секрецию IFNγ Т-лимфоцитами. Определение IL-2 является наилучшим показателем активации Т-клеток в in vitro тестах. Установлено, что IL-2 и IFNγ формируют эффекторные иммунологические механизмы, направленные на предотвращение пролиферации неотрансформированных клеток. У больных острым вирусным гепатитом в репликативный период регистрируется высокая спонтанная продукция IL-2.

Интерлейкин 3 (IL-3)

IL-3 относится к семейству гемопоэтических ростовых факторов (м.м. 15-28 кДа). Клетками-продуцентами IL-3 являются Th1 и 2, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные и стромальные клетки костного мозга, кератиноциты). Активация гена IL-3 наблюдается через 4 ч после стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция IL-3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами. IL-3 вместе с эритропоэтином поддерживает рост и дифференцировку клеток эритроидного ростка. В то же время IL-3 способен регулировать раннюю стадию дифференцировки В-лимфоцитов, поддерживает рост пре-В-клеток, а также усиливает секрецию IgG. IL-3, -4 и GM-CSF являются ростовыми факторами для тучных клеток. IL-3 усиливает продукцию гистамина клетками гемопоэтическойсистемы, но не влияет на активность гистамина в культуре клеток периферической крови взрослых доноров. IL-3 и GM-CSF вызывают формирование гранул эозинофилов.

Интерлейкин 4 (IL-4)

Этот ЦК (м.м. 15-20 кДа) продуцируется Th2 и является фактором дифференцировки для Т- и В-клеток. Наиболее сильный эффект IL-4 оказывает на регуляцию образования других ЦК посредством участия в многочисленных биологических процессах, таких как иммунный ответ и воспалительные реакции. IL-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных IL-1β, -6, -8, -12, TNF-α, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Кроме того, IL-4 служит кофактором пролиферации покоящихся В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG4. Известна способность IL-4 генерировать активность ЛАК и усиливать противоопухолевую активность макрофагов. Дисрегуляция секреции IL-4 является ключевой в развитии аллергопатологии. Показано, что МНК больных атопическими заболеваниями имеют усиленный ответ на рекомбинантный IL-4 по сравнению с ответом МНК здоровых доноров. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию IL-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза ЦК тучными клетками, способными вырабатывать IL-4-6. При синдроме Сезари увеличено содержание IL-4. Уровень ЦК также заметно повышается у больных хроническим вирусным гепатитом С. В периоды обострения его количество увеличивается почти в 3 раза по сравнению с нормой, а во время ремиссии уровень IL-4 снижается, особенно на фоне проводимого лечения рекомбинантным IL-2.

Интерлейкин 5 (IL-5)

Этот димерный белок с м.м. 50-60 кДа продуцируется Th2. IL-5 усиливает пролиферацию активированных В-клеток, а также экспрессию на них рецептора для IL-2 и синтез IgA. В нестимулированных В-клетках IL-5 индуцирует секрецию IgM и G. IL-5 является хемоаттрактантом для эозинофилов, вызывает их дегрануляцию при паразитарных инвазиях, играет роль в патогенезе аллергического воспаления, атопии. Противоопухолевая активность IL-5 связана со способностью участвовать в апоптозе.

Интерлейкин 6 (IL-6)

Этот мономер с м.м. 19-34 кДа является фактором дифференцировки В-лимфоцитов в АТ-продуцирующие клетки. IL-6 индуцирует синтез белков острой фазы, в связи с чем (также как и IL-1 и TNF) может быть отнесен к ЦК воспаления. Показано, что IL-6 вызывает значительное повышение уровня мРНК с-sis гена (β-цепь РФТ) в культивируемых эндотелиальных клетках человека, что может опосредовать воспалительные сосудистые эффекты. Повышение уровня IL-6 наблюдается при многих патологических состояниях, в том числе при АИЗ, сердечной микседеме, РА, болезни Кастлемана, псориазе, мезангиопролиферативном гломерулонефрите, саркоме Капоши, алкогольном циррозе, лимфоме, миеломе и карциноме почек. У ВИЧ-инфицированных лиц В-лимфоциты продуцируют увеличенное количество TNFα и IL-6. Есть данные об обнаружении повышенного уровня TNF-α и IL-6 в плазме крови при различных атопических реакциях, таких как аллергия и астма. Данный ЦК регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, формирование фиброза при циррозе печени. Повышение концентрации IL-6 отмечено при обострениях язвенной болезни, панкреатита, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, вирусного гепатита, первичного билиарного цирроза.

Интерлейкин 7 (IL-7)

IL-7 – ЦК, стимулирующий гемопоэз. Является полипептидом с м.м. 20-40 кДа; продуцируется фибробластами и стромальными костномозговыми клетками. IL-7 стимулирует пролиферацию, но не дифференцировку пре- и про-В-клеток и не обладает активностью в отношении дифференцированных В-клеток. Также IL-7 стимулируется пролиферация незрелых и дифференцированных активированных Т-клеток. Он эффективен и в иммунотерапевтическом разрушении опухолевых клеток CD4+ Т-клетками. Совместно с IL-2 он может применяться в консолидативной иммунотерапии злокачественных новообразований у пациентов после трансплантации костного мозга. IL-7 может индуцировать апоптоз опухолевых клеток, вызывает дифференцировку клеток подгруппы острого миелобластного лейкоза.

Интерлейкин 8 (IL-8)

IL-8 – низкомолекулярный ЦК воспаления; принадлежит к семейству хемокинов. Продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и ЦК, главным образом TNF и IL-1. Образуясь из общего для различных хемокинов предшественника, состоящего из 99 аминокислотных остатков (АКО), IL-8 содержит 72 АКО и существует в растворе в виде димера. Он известен как NAP-1 (активирующий нейтрофилы пептид-1), NAF (фактор активации нейтрофилов), GCF (хемотактильный фактор гранулоцитов) и NCF (хемотактильный фактор нейтрофилов). Активирует нейтрофилы, в меньшей мере другие гранулярные лейкоциты, вызывает их хемотаксис в очаг воспаления. Точно такой же эффект оказывается IL-8 на моноциты. Повышенный уровень IL-8 ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при РА, с язвенным колитом. IL-8, появляясь после IL-1 и TNF в местах воспаления, играет важную роль при псориазе.

ИНТЕРЛЕЙКИН 10 (IL-10)

Природа иммунного ответа определяется цитокинами, которые продуцируются активированными клетками иммунной системы. При повреждении тканей цитокины вызывают цепь событий, ведущих к миграции нейтрофилов из кровеносного русла и формированию острого воспаления. В основе механизма их действия лежит способность влиять на дифференцировку, пролиферацию и гибель клеток [39].

Интерлейкин 10 - противовоспалительный цитокин, продукт гена человека IL10 [40]. Передача сигнала, опосредуемого интерлейкином 10, обеспечивается рецепторным комплексом, состоящим из 2 IL10RA (альфа-субъединиц) и 2 IL10RB (бета-субъединиц) [41]. IL-10 активирует STAT3-опосредуемый сигнальный путь. Фосфорилирование рецепторов проходит под действием киназ JAK1 и Tyk2 для альфа- и бета-субъединиц, соотв [41].

Интерлекин 10 – 35–40 кДа, продуцируется Т-хелперами 1-го и 2-го типа (Th-1 и Th-2), моноцитами, макрофагами и цитотоксическими клетками и имеет широкий спектр действия с выраженным иммуносупрессивным эффектом: подавляет пролиферацию и активность Т-клеток, продукцию синтеза ряда цитокинов, снижает активность макрофагов и моноцитов. IL-10 снижает активность Th-1 в большей степени, чем Th-2. IL-10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с IL-4. IL-10 является родоначальником семейства цитокинов, в которое входят IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 и IL-26.

Противовоспалительная активность IL-10 проявляется способностью снижать продукцию провоспалительных цитокинов, усиливать продукцию антагониста рецептора IL-1 и уменьшать адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, активированным IL-1 (прим.:IL-1 – полипептид (15 - 17 кДа), описан как фактор, производимый мононуклеарными фагоцитами и усиливающий Т-клеточный ответ на антигены или поликлональные активаторы, т.е. костимулятор Т-клеточной активации. Считается, что IL-1 является лидирующим среди цитокинов воспаления).

Основной эффект IL-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов Thl-клетками (т.е. он обладает действием, противоположным влиянию интерферона-гамма) и в снижении активности макрофагов, в том числе продукции воспалительных цитокинов. IL-10 подавляет экспрессию молекул МНС II класса, пролиферацию Т-клеток, вызванную митогенами, а также развитие гиперчувствительности замедленного типа. В то же время IL-10 выступает в качестве кофактора IL-2 и IL-7 в отношении пролиферации тимоцитов, служит синергистом IL-4, усиливает пролиферацию В-клеток, защищает их от апоптоза, повышает синтез IgM и IgA. В результате IL-10 способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма.

Есть данные об исследовании полезной роли IL-10 при меланоме, карциноме, лимфоме, системной красной волчанке, аллергическом контактном дераматите, рассеянном склерозе, астме, а также по применению в клинической практике при ревматоидном артрите, псориазе, болезни Крона, гепатите С [42-44]. Таким образом, IL-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Th1-клеток и обеспечивающим реализацию некоторых биологических эффектов Тh2. Будучи супрессивным цитокином, IL-10 обладает способностью подавлять иммунное воспаление и является важнейщим регулятором цитокинов, во многом определяющим направленность иммунных реакций.

P.S. Эффект IL-10 в отношении опухолевого роста не столь однозначен. Например, у IL-10-трансгенных мышей опухоли более агрессивны, а введение лимфоцитов от этих мышей способствует ускорению роста опухоли. Однако было показано ингибирующее действие IL-10-продуцирующих опухолевых клеток человека у иммуносупрессивных или бестимусных мышей. Таким образом, предполагается, что эффект зависит от состояния иммунокомпетентных клеток. Полученные данные о способности IL-10 влиять на антигенпрезентирующую способность дендритных клеток могут быть использованы для повышения эффективности противоопухолевых вакцин [45].

Интерлейкин 11 (IL-11)

IL-11 синтезируется стромальными клетками костного мозга. Клетки-мишени – гемопоэтические предшественники остеокластов. Аминокислотная последовательность IL-11 человека и приматов идентична на 94%, а человеческого и мышиного – на 88%. IL-11 действует синергически с IL-3, -4, -7, -12, -13, SCF, Flt-3 лигандом и GM-CSF, стимулируя пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников. Он стимулирует мегакариоцитопоэз и тромбоцитопоэз совместно с IL-3, тромбопоэтином и SCF; эритропоэз, миелопоэз и лимфопоэз, модулирует гемопоэтическое микроокружение. Альвеолярные и бронхиальные эпителиальные клетки продуцируют IL-11 в ответ на воспалительные ЦК. IL-11 регулирует рост GI клеток эпителия. Он стимулирует развитие остеокластов, и ингибирует липогенез. Подобно IL-1 и -6, принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы.

Интерлейкин 12 (IL-12)

IL-12 является гликопротеином с м.м. 70 кДa, который состоит из двух гликозилированных субъединиц: р40 и р35, связанных между собой дисульфидными мостиками. Дисульфидные связи играют важную роль в биологической активности IL-12. Субъединицы кодируются двумя различными, независимыми друг от друга генами. Помимо обладающего биологической активностью р70-гетеродимера, клетки, продуцирующие IL-12, секретируют в большом количестве субъединицу р40, которая не является биологически активной. р40 секретируется с большим избытком по сравнению с биологически активным гетеродимером. Она участвует в связывании с рецептором, но р35 необходима для трансдукции сигнала. IL-12 секретируется, прежде всего, активированными макрофагами и влияет на иммунные клеточные реакции. IL-12 повышает литическую активность системы ЛАК. IL-12 действует как ростовый фактор при активации Т- и NK-клеток. При этом он действует в качестве индуктора секреции IFN-γ и ингибитора синтеза IgE, индуцированного IL-4. IL-12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL-12 оказывает противоопухолевый эффект при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL-12 и усилением продукции IL-10. Важным свойством IL-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. IL-12 ингибирует ангиогенез. Антиангиогенное действие IL-12 реализуется на уровне рецепторов протеинкиназ, адгезивных молекул, интегринов и других поверхностных структур, усиления продукции IFN-γ. В последние годы установлено, что IL-12 является ключевым ЦК в развитии Th1. Было показано, что Th1 способствуют патогенезу различных органоспецифических заболеваний с иммуновмешательством (аллергический энцефаломиелит, инсулин-зависимый диабет). IL-12 играет основную роль при АИЗ, резистентности к бактериальной или паразитической инфекции, антивирусном ответе, включая ВИЧ. Было показано, что IL-12 является мощным адьювантом при вакцинации.

Интерлейкин 13 (IL-13)

IL-13 является белком, который продуцируется преимущественно в негликозилированной форме (10 кДа) активированными Т-клетками и мастоцитами. Функции IL-13 подобны биологической активности IL-4. Он является мощным модулятором активности моноцитов и В-клеток, но, в отличие от IL-4 и IL-13, не имеет прямого биологического влияния на Т-клетки. IL-13 оказывает ингибирующий эффект на продукцию других ЦК, стимулирующих начало воспалительного процесса при сепсисе или РА, причем в отличие от IL-4 его концентрация не снижается. IL-13 совместно с IL-4 и IL-10 принимает участие в иммунных реакциях Th2. У В-клеток он стимулирует секрецию IgG4 и IgЕ.

Интерлейкин 15 (IL-15)

IL-15 – это недавно открытый ЦК, который обладает многими биологическими свойствами IL-2. IL-15 был открыт как ЦК (IL-T), продуцируемый линией Т-клеточного лейкоза взрослого человека (HuT-102) и стимулировавший пролиферацию Т-клеток. Высокоаффинные IL-15R были выявлены на различных клетках, включая T-, B- и NK-клетки, а также клетки нелимфоидного ряда. IL-15R состоит из трех субъединиц; специфической к IL-15Rα-, β- и γ-цепи, аналогичных рецепторной системе IL-2. Показано, что IL-15R стимулирует рост NK-клеток, активированных периферических Т-клеток, лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TILs), и B-клеток. Показано, что IL-15 является хемоаттрактантом для Т-лимфоцитов человека и индуцирует активность ЛАК и NK и образование цитолитических эффекторных клеток. По-видимому, IL-15 также оказывает влияние на клетки, не связанные с иммунным ответом. Клетки скелетных мышц экспрессируют мРНК IL-15 и IL-15 R. Содержание IL-15 увеличивается при воспалительных заболеваниях желудка, тонкой и толстой кишки.

Интерлейкин 16 (IL-16)

IL-16 (лимфоцитарный хемотаксический фактор – LCF) – это провоспалительный цитокин, хемоаттрактант CD4+ T-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Он может усиливать экспрессию IL-2R и HLA-DR, ингибировать T-клеточный рецептор (TcR)/CD3-зависимую активацию и способствовать подавлению транскрипции HIV-1. IL-16 – уникальный регулятор, не обладающий значительной гомологией с какими-либо другими охарактеризованными ЦК. Впервые IL-16 был идентифицирован как гомотетрамер, состоящий из отдельных мономеров с м.м. 14 кДа (130 АКО). У приматов его последовательность более чем на 90%. CD4 служит рецептором сигнальной трансдукции IL-16, поэтому данный ЦК способен взаимодействовать с СD4. Область молекулы CD4, с которой связывается IL-16, расположена внутри домена D4, перекрывая структуры, участвующие в формировании димеров CD4.

Источниками IL-16 служат эндотелиальные и тучные клетки, лимфоциты, макрофаги, синовиальные фибробласты и эозинофилы. IL-16 может секретироваться активированными CD8+ клетками в ответ на гистамин или серотонин. Экспрессия IL-16 связана с воспалительными процессами при астме, РА, СКВ, колитах, атопическом дерматите и рассеянном склерозе. Например, продукция IL-16 прямо пропорциональна количеству инфильтрирующих CD4+ T-клеток в эпителии больных астмой. У пациентов с III-IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают повышенный уровень IL-16.

Интерлейкин 17 (IL-17)

IL-17, впервые описанный как мышиный цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген-8 (CTLA-8), продуцируется в первую очередь активированными Т-клетками памяти. Основываясь на исследованиях клеточных линий, предполагается, что IL-17R экспрессируется на тучных клетках, фибробластах, эмбриональных гепатоцитах, пре-B-клетках и клетках эпителия кишечника. IL-17 опосредует связь между T-клетками и гемопоэтической системой. ЦК Т-клеточного происхождения индуцирует фибробласты, которые, в результате, продуцируют IL-6, -8, ICAM-1 и G-CSF, предположительно по NF-κB-опосредованному механизму. IL-6, в свою очередь, способствует развитию колоний гранулоцитов/макрофагов, а G-CSF направляет развитие нейтрофилов. IL-17 усиливает пролиферацию частично активированных T-клеток и повышает продукцию оксида азота (NO) в хряще при остеоартрите. IL-17 может приводить к усилению АТ-зависимой гибели опухолевых клеток.

Интерлейкин 18 (IL-18)

IL-18 – негликозилированный полипептид, у которого нет классической сигнальной последовательности. Он синтезируется в виде неактивного пропептида с м.м. 24 кДа. После протеолитического расщепления под воздействием ICE (интерлейкин-1β преобразующего энзима) или другой каспазы образуется зрелый активный пептид с м.м. 18 кДа. IL-18, также известный как IFN-γ-индуцирующий фактор (IGIF), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор синтеза IFN-γ Т и NK клетками. Независимо от IL-12, IL-18, влияя на секрецию IFN-γ, быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопухолевых и антивирусных ответных реакций. Сам IL-18 индуцируется стрессовыми сигналами (нейрогенными или бактериального происхождения). Считается, что индуцированное стрессом высвобождение IL-18 может вести к усилению цикла IFN-γ/IL-18: вслед за первой волной образования IFN-γ лимфоцитами, индуцированного IL-18, вновь синтезированный IFN-γ, в свою очередь, стимулирует моноциты/макрофаги, что ведет к увеличению их ICE-активности которая, в частности, приводит к образованию IL-18. IL-18 не только стимулирует синтез IFN-γ, но и модулирует его функциональную активность. Показано, что экспрессия Fas-лиганда Th1 и NK-клетками также происходит под влиянием IL-18. С другой стороны, показано, что IFN-γ участвует в активации экспрессии самого Fas. Таким образом, можно сделать вывод, что IL-18 самостоятельно (FasL) или посредством IFN-γ (Fas) стимулирует инициализацию процессов апоптоза.

Интерлейкин 20 (IL-20)

IL-20 принадлежит семейству ЦК IL-10. Его аминокислотная последовательность приблизительно на 28% идентична IL-10 и на 76% идентична IL-20 мышей. Экспрессия IL-20 может повышаться под воздействием ЛПС. Показано, что этот ЦК инициирует каскады трансдукции с участием STAT3 и стимулирует индукцию провоспалительных генов, включая TNF-α и MCP-1. Первоначально функциональные исследования на трансгенных мышах показали, что IL-20 способен регулировать развитие кожи. Сверхэкспрессия IL-20 как у людей, так и у мышей, приводит к гиперпролиферации кератиноцитов, абнормальной эпидермальной дифференцировке и неонатальной гибели. У людей уровни IL-20 и его рецепторов повышены при псориазе. Возможно, IL-20 участвует в гемопоэзе. Он усиливает пролиферацию мультипотентных клеток-предшественников in vitro. На модельных системах показано, что IL-20 подавляет COX-2 и PGE2 и является ингибитором ангиогенеза.

Интерлейкин 21 (IL-21)

Интерлейкин-21 - это цитокин, обладающий мощным регуляторным действием на клетки иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки и цитотоксические Т-клетки, которые могут разрушать вирусно инфицированные или раковые клетки. этот цитокин индуцирует клеточное деление / пролиферацию в своих клетках-мишенях.

Секреция IL-21 и его функции

Рис. 8. Секреция IL-21 и его функции. Интерлейкин 21 (IL-21) секретируется активированными CD4+ Т-клетками, Т-фолликулярными хелперными клетками и Т-клетками-природными киллерами и способен модулировать активность большинства подгрупп лимфоцитов. Перечисленные эффекты на CD4+ T-клетки и CD8+ T-клетки наблюдались после стимуляции IL-21 вместе со стимуляцией T-клеточного рецептора или другими активирующими цитокинами (IL-2, IL-15), тогда как эффекты на NK-клетки требуют других активирующих цитокинов или активации через Fc-рецепторы. Сообщалось, что IL-21 не оказывает прямого воздействия на регуляторные T (TReg) клетки у мышей, но подавляет FOXP3 в CD4+ T-клетках человека. Другие стимуляторы В-клеток (цитокины, иммуноглобулины, агонисты толл-подобных рецепторов (TLR), лигирование CD40)) также необходимы для перечисленных эффектов на В-клетки, дендритные клетки и макрофаги. На рисунке: ADCC, антителозависимая клеточная цитотоксичность; IFN , интерферон- ; mAb, моноклональное антитело; TH17, Т-хелпер 17; TNF , фактор некроза опухолей.

Интерлейкин 22 (IL-22)

IL-22 (семейство IL-10) также известен как IL-10-подобный T-клеточный индуцибельный фактор (IL-TIF). Рецептор IL-22 экспрессируется преимущественно в поджелудочной железе, и, в меньшей степени, других тканях ЖКТ, почек и кожи. Описан растворимый рецептор – IL-22-связывающий белок (IL-22BP), который может действовать как эндогенный ингибитор активности ЦК. Показано, что IL-22 активирует сигнальные пути Jak/STAT и MAPK и усиливает продукцию белков острой фазы. IL-22 продуцируется в основном активированными Th1 и NK-клетками. Экспрессия мышиного IL-22 индуцируется в различных органах при инъекции ЛПС, что свидетельствует о возможном его участии в воспалительных ответах. Это подтверждается данными у пациентов с РА о том, что IL-22 продуцируется синовиальными фибробластами и макрофагами и может индуцировать провоспалительный ответ в синовиальных тканях. Кроме того, он стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и дефензинов в кератиноцитах человека.

Интерлейкин 23 (IL-23)

IL-23 – это недавно открытый ЦК, который участвует в созревании Т-клеток памяти. Как и близкие к нему цитокины IL-12 и IL-27, IL-23 это гетеродимерный белок, субъединицы которого (p19 и p40) с м.м. ~70 кДа связаны дисульфидными связями. р19 обладает гомологией с IL-6, G-CSF и субъединицей p35 IL-12. p40, общая для IL-23 и IL-12, также обладает гомологией с рецепторами IL-6 и цилиарного нейротрофического фактора. p19 продуцируется активированными дендритными клетками, макрофагами и эндотелиальными клетками, уровень ее экспрессии повышается в ответ на бактериальные продукты. Изучение p19 показало роль IL-23 в генерации гуморального и клеточного иммунного ответа, зависимого от Т-клеток памяти. p40 продуцируется активированными дендритными клетками, макрофагами/моноцитами, микроглией, клетками костного мозга, культивируемыми в присутствии фактора стволовых клеток (c-kit лиганд) и кератиноцитами. p40 находится под контролем многих факторов транскрипции, таких как IRF-1, c-Rel, Ets-2 и Ets-подобных компонентов. При взаимодействии с перитонеальными макрофагами IL-23 стимулирует продукцию IL-1 и TNF, играя роль аутокринного воспалительного ЦК.

В настоящее время изучается роль IL-23 в патогенезе АИЗ. Показано, что IL-23 способствует образованию популяции патогенных CD4+ T-клеток, продуцирующих IL-6, -17 и TNF, а также других провоспалительных ЦК. При экспериментальной аутоиммунной энцефалопатии у мышей введение нейтрализующих АТ к IL-17 снимало аутоиммунные повреждения, опосредованные популяцией Т-клеток, развившихся под действием IL-23. Это подтверждает важность ЦК-каскада с участием IL-23 и IL-17 при АИЗ.

Интерлейкин-31 (IL-31)

IL-31, синтезируемый активированными Th2, входит в семейство IL-6. Одна из биологических функций IL-31 – участие в патогенезе аллергических и неаллергических дерматитов, а также псориаза. Значение IL-31 состоит, прежде всего, в том, что его рецептор постоянно экспрессируется эпителиальными клетками, а также нормальными кератиноцитами эпидермиса кожи человека. Под влиянием IL-31 в кератиноцитах происходит экспрессия генов хемокинов различных семейств, в связи с чем этот цитокин рассматривается как хемоаттрактант нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов, моноцитов и др. У трансгенных мышей с резко повышенной экспрессией IL-31 наблюдалось развитие воспалительного процесса в коже, нарушения дифференцировки кератиноцитов, гиперкератоз. К этому следует добавить, что у этих трансгенных мышей при патологических изменениях кожи (выпадение шерсти, зуд и др.) наблюдалось снижение уровня IgE и IgG1 в сыворотке, что предполагает способность IL-31 включаться в патогенез неатопических дерматитов. Имеются доказательства причастности IL-31 и к тем проявлениям высыпаний на коже и экземы, в патогенезе которых важную роль играют Т-лимфоциты.

Интерлейкин-33 (IL-33)

IL-33 – еще один член семейства IL-1, открытый путем анализа генетической базы данных по принципу родства с цитокинами этой группы. IL-33 вначале синтезируется в виде предшественника, состоящего из 270 аминокислотных остатков с м.м. около 30 кДа. Под действием каспазы-1 происходит расщепление предшественника с образованием биологически активной зрелой формы с м.м. 18 кДа. IL-33 синтезируется различными типами клеток во многих тканях. Оказалось, что рецептором для IL-33 служит известный уже достаточно давно ST2, экспрессируемый преимущественно Th2 и тучными клетками. IL-33 инициирует NF-кB и МАР-киназы, стимулирует продукцию IL-4, IL-5 и IL-13. Несмотря на структурное сходство самого IL-33 и его рецепторов с соответствующими белками семейства IL-1, этот цитокин не обладает провоспалительной активностью, но избирательно стимулирует гуморальный иммунитет, усиливая синтез Th2-цитокинов и увеличивая содержание иммуноглобулинов в плазме крови.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ЦИТОКИНОВ

Колониестимулирующие факторы (CSF)

CSF – это ЦК, стимулирующие гемопоэз. В настоящее время описано 3 ЦК этой группы: G-CSF (гранулоцитарный), GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный), MCSF (моноцитарно/макрофагальный). CSF – полипептиды с м.м. 20-40 кДа. GM-CSF, M-CSF, G-CSF продуцируются мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами, соответственно. GM-CSF индуцирует рост и дифференцировку незрелых костно-мозговых клеток в разные типы клеток миелоидного ряда, при этом ускоряет процесс созревания предшественников гранулоцитов и мононуклеарных макрофагов. Высокий уровень GM-CSF, секретируемого опухолевыми клетками, обуславливает нейтрофилию у больных со злокачественным процессом. M-CSF вызывает дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников в мононуклеарные фагоциты, G-CSF – в нейтрофилы. CSF относятся к провоспалительным ЦК, их уровни в плазме увеличиваются при воспалении различной этиологии.

Фактор некроза опухолей

Фактор некроза опухолей (ФНО или англ. TNF) – занимает особое место среди цитокинов. Свое название он получил в связи со способностью вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей у экспериментальных животных. Позднее было установлено, что ФНО - это целое семейство цитокинов, осуществляющих свои функции через соответствующее семейство клеточных рецепторов. В это семейство входят лимфотоксины α и β, Fas-лиганд, мембранные молекулы CD40 и CD30, Р-75 рецептор нейротрофина, ФНО-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL) и др. Продуцентами этой группы цитокинов являются активированные мононуклеарные фагоциты, эндотелиальные клетки, антигенстимулированные Т-клетки (СD4+ и CD8+), активированные ЕК-клетки. Биологические свойства ФНО чрезвычайно разнообразны и зависят от преобладания того или иного цитокина из его семейства. Основными являются: стимуляция продукции IL-1, IL-6 и самого ФНО, стимуляция процессов адгезии, антителообразования В-клетками, индукция колониеобразующих факторов эндотелиальными клетками и фибробластами, ко-стимуляция Т-клеточной активации и ЕК-клеток. Входящие в семейство Fas-лиганд TRAIL индуцируют апоптоз, а лимфотоксины α и β играют важную роль в развитии лимфоидных органов. Выключение генов лимфотоксинов у мышей приводит к подавлению развития лимфатических узлов, пейеровых бляшек, формирования зародышевых центров при иммунном ответе. ФНО-α влияет на процессы кроветворения, подавляя эритро-, миело- и лимфопоэз, однако, на фоне подавленного кроветворения проявляется стимулирующее действие ФНО-α. Введение ФНО может защищать мышей от летальных доз облучения: применение его через 24 ч после облучения снижает гибель мышей до 40% по сравнению с 75% в контроле. Индукция апоптоза и клеточной смерти цитокинами семейства ФНО является фундаментальной для использования их в лечении опухолей. Кроме возможности непосредственно вызывать цитолиз, ФНО также усиливает экспрессию на клеточной поверхности антигенов гистосовместимости II класса  опухолеассоциированных антигенов, способствуя тем самым развитию более интенсивного иммунного ответа на опухоль.

В группу факторов некроза опухолей включают TNFα и β (лимфотоксины). Они представляют собой полипептиды с м.м. ~17 кДа. TNFα (или ФНОα) является продуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК, клеток нейроглии, в особых случаях – активированных Т-лимфоцитов. Последние являются основными продуцентами TNFβ, который образуется при действии на Т-клетки АГ и митогенов значительно позже, чем TNFα (2-3 сутки после активации). Противоопухолевое действие, связанное с геморрагическим некрозом и давшее название семейству, однако не ограничивает спектр действий данных ЦК.

Существует три основных направления действия TNF (ФНО):

  • цитотоксическое, направленное на клетки опухоли либо клетки, пораженные вирусами;
  • иммуномодулирующее и противовоспалительное, вызываемое активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и эндотелиальных клеток;
  • влияние на метаболизм, способное привести к гипергликемии, резорбции кости и увеличению мышечного гликогенолиза, т.е. кахексии, наблюдаемой при некоторых паразитарных инфекциях.

В результате высвобождения TNF повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий сосудов, возникает внутрисосудистый тромбоз. Концентрация циркулирующего TNFα обычно очень низка (<5 пг/мл), однако она резко возрастает (максимум за 90 мин.) после введения ЛПС и возвращается к норме в течение 4 ч. Высокие уровни TNFα (>300 пг/мл) обнаруживают во время септического шока. Сохранение высоких уровней указывает на возможность возникновения нежелательных последствий. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных лиц в начальный период заболевания значительно увеличиваются концентрации TNFα и IFN-γ. Повышенный уровень TNFα при СПИДе индуцирует репликацию вируса в инфицированных клетках по ауто- или паракринному пути. Кроме того, TNF, осуществляя киллинг клеток, пораженных вирусом, вызывает вирусемию и заражение новых лимфоцитов. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц приводят к дополнительной продукции TNFα и IL-1, и это тоже вызывает увеличение количества клеток, содержащих вирус иммунодефицита.

На заметку

Фактор активации B-клеток семейства TNF (BAFF)

Фактор активации B-клеток семейства TNF (BAFF)

BAFF (BLyS или TALL1) – это цитокин, экспрессируемый в основном клетками иммунной системы: нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, фолликулярными дендритными клетками, активированными T- и некоторыми злокачественно трансформированными B-клетками.

BAFF связывается тремя различными рецепторами (BAFFR, TACI и BCMA), главным образом экспрессируемыми на B-клетках, хотя активированные T-клетки также экспрессируют BAFFR. BAFF является главным регулятором выживаемости периферических В-клеток, участвует в различных процессах, таких как переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой или костимуляция В-клеток.

Кроме своей основной роли в биологии В-клеток, BAFF ко-стимулирует активированные T-клетки. Ослабление регуляции экспрессии этого мембраносвязанного белка, который легко может переходить в растворимую форму при протеолитическом расщеплении, приводит к АИЗ у мышей. У людей повышенные уровни растворимого BAFF выявляются у пациентов с различными АИЗ, такими как РА, СШ, СКВ. Уровень BAFF повышен у больных множественной миеломой и хроническим В-клеточным лимфолейкозом.

Интерфероны (IFN)

Эти белки обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В зависимости от происхождения и, соответственно, строения IFN человека делятся на 3 основных типа: IFN-α, продуцентами которого преимущественно являются макрофаги и В-клетки; IFN-β, продуцируемый фибробластами, и IFN-γ, который синтезируют главным образом активированные Th1. Т-клетки продуцируют IFN-γ в результате стимуляции митогенами, АТ против CD3, специфическими вирусными АГ.

Интерферон-гамма (IFN-γ) является плейотропным ЦК, эффекты которого можно суммировать следующим образом:

  1. обладает большим спектром противовирусного, противопаразитарного и противоопухолевого действия;
  2. имеет многочисленные иммуномодулирующие эффекты, включая стимуляцию экспрессии АГ тканевой совместимости классов I и II;
  3. оказывает необратимое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, тогда как его цитостатическое влияние на нормальные клетки обратимо;
  4. усиливает цитотоксические реакции, опосредованные Т-лимфоцитами и NK-клетками;
  5. одновременно селективно повышает резистентность нормальных клеток к цитопатическим эффектам NK-клеток.

Снижение продукции IFN-γ установлено при синдроме Сезари, остром лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, хроническом лимфолейкозе. У ВИЧ-инфицированных лиц в большей степени нарушена функция Th1 (продуцирующих IL-2 и IFN-γ, снижающих функциональную активность NK-клеток), чем Th2 (продуцирующих IL-4 и -5, усиливающих АТ-образование). Было показано, что у больных СПИДом в начальный период заболевания значительно увеличивается концентрация IFN-γ. Также IFN-γ повышается в плазме при тяжелой цитомегаловирусной инфекции. IFN-γ и IFN-β повышаются в плазме при болезнях ЦНС, рассеянном склерозе.

Интерферон-альфа (IFN-α) существует, как минимум, в 20 вариантах с м.м. 19-26 кДа. IFN-α обладает выраженной антивирусной, антипаразитарной и антипролиферативной активностью. IFN-α продуцируется макрофагами, моноцитами, лимфобластами и фибробластами, а также различными типами вирус-активированных клеток. Он используется при лечении карциномы почки и саркомы Капоши. IFN-α повышается в плазме при АИЗ, СПИДе, миастении.

Интерферон бета (IFN-β) - это белок, который у людей кодируется геном IFNB1. Природные и рекомбинантные белковые формы обладают противовирусными, антибактериальными и противораковыми свойствами.

Хемокины

Наряду с традиционными ЦК ИС, такими как TNFα, IFN и IL, описан новый класс регуляторов – хемокины.

Хемокины (ХК) – это группа низкомолекулярных цитокинов, участвующих в миграции, активации и хемотаксисе клеток. Они определяют, вид клеток, проникающих через эндотелий, и пути их миграции в ткани. У большинства ХК есть 2 связывающих сайта: для специфических рецепторов и для углеводных групп протеогликанов (таких как гепарансульфат), позволяющий циркулирующим ХК связываться с поверхностью эндотелия, что запускает механизм миграции.

Хемокины - это семейство секретируемых факторов с малой м.м. отнесено к суперсемейству белков тромбоцитарного фактора 4 и регулирует иммуновоспалительные реакции. Хемотаксические молекулы, которых насчитывается более 60, подразделяются на ряд групп – СХС, СС, СХЗС. В основном это малые ЦК, полипептиды с м.м. 8-10 кДa. Хемокины подразделяют на различные семейства на основании расположения консервативных остатков цистеина (С). Все полипептиды суперсемейства имеют четыре цистеиновых остатка. В α-ХК или СХС-семействе первые два остатка цистеина разделены аминокислотой. В β-ХК или СС-семействе эти остатки цистеина сопряжены. Наиболее известными представителями семейства α-ХК являются: IL-8, GRO, фактор тромбоцитов 4, β-тромбоглобулин и IP-10. Семейство β-ХК включает: MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 и I-309. Гены всех человеческих α-ХК расположены на хромосоме 4q, в то время как гены β-ХК расположены на хромосоме 17q.

ХК, главным образом, действуют на лейкоциты, регулируя их направленную миграцию. α-ХК преимущественно являются хемоаттрактантами и активаторами нейтрофилов, тогда как β-ХК – моноцитов и Т-клеток.

Все ХК действуют через рецепторы с 7-трансмембранными сегментами, соединенными с GTP-связывающими белками (G-белками), которые вызывают клеточную активацию. Большинство ХК взаимодействуют более чем с одним рецептором, и большинство рецепторов имеют несколько ХК-лигандов. Рецепторы для α-ХК (СХС) получили название CXCR1, CXCR2 и т.д.; а для β-ХК (СС) – CCR1, CCR2 и т.д. Рецепторы ХК избирательно экспрессируются на отдельных популяциях лейкоцитов. Профиль рецепторов ХК на клетке зависит от типа и степени дифференцировки. Например, все Т-клетки экспрессируют CCR1; Тh2 – преимущественно CCR3; Th1 – преимущественно CCR5 и CXCR3. После активации в лимфатических узлах уровень CXCR3 на Т-клетке повышается таким образом, что клетка становится более восприимчивой к CXCL9-11, которые активируют данный рецептор. Вследствие этого антиген-активированные лимфоциты быстрее проникают в очаги воспаления, где эти ХК экспрессируются. Как только лимфоцит проходит через эндотелий, он способен отвечать на новый ХК-стимул, направляющий его миграцию внутрь ткани. Таким образом, клетки получают серию сигналов, что определяет их дальнейшее местонахождение.

Отличительной чертой этих молекул является их «индуцибельность», т.е. они практически не экспрессируются в нестимулированных клетках. Это свойство и малая м.м. секретируемого продукта обусловили использование термина «Small Inducible Secreted» (SIS).

Дополнительно см.:

К подразделам:

К разделу:

Литература

  1. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. – Т. 1–2. – СПб., «Наука», 2000. – 231 с.
  2. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. – Т. 3–5. – СПб., «Наука», 2001. – 392 с.
  3. Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1, №1. – С. 9–16.
  4. Aggarwal B., Vilcek J. Tumor Necrosis Factor: Structure, Function and Mechanism of Action. – Marcel Dekker, 1992. – P. 1–624.
  5. Aggarwal B.B., Pocsic E. // Arch. Biochem. Biophysics. – 1992. – Vol. 292, №2. – P. 335–359.
  6. Симбирцев А.С. // Иммунология. – 1998. – №6. – С. 3–8.
  7. Arend W.P., Malyak M., Guthridge C.J., Gabay C. // Ann. Rev. Immunol. – 1998. – Vol. 16. – Р. 27–55.
  8. Austgulen R., Johnsen H., Kjollesdal A.M., et al. // Obstet. Gynecol. – 1993. – Vol. 82, №3. – P. 343–347.
  9. Austgullen R., Liabakk N.B., Espevik T. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 1992. – Vol. 112, №28. – P. 3545–3547.
  10. Austgulen R., Liabakk N.B., Lien E., Espevik T. // Pediatr. Res. – 1993. – Vol. 33, №1. – P. 82–87.
  11. Bry K., Lappalainen U., Waffarn F. et al. // Pediatr. Res. – 1994. – Vol. 35, №1. – P. 130–134.
  12. Chao C.C., Hu S., Sheng W.S. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1995. – Vol. 77, №3. P. 358–365.
  13. De Beaux A., Maingay J., Ross J.A. et al. // J. Interferon Cytokine Res. – 1995. – Vol. 15. – P. 441–445.
  14. Tilg H.,Vannier E.,Vachino G. et al. // J. Exp. Med. – 1993. – Vol. 178, №5. – P. 1629–1636.
  15. Симбирцев А.С. // Мед. иммунология. – 1999. – Т. 1, №3–4. – С. 133–134.
  16. Анциферова М.А., Казаков А.А., Александров Г.А. // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1, №2. – С. 65.
  17. Ботвиньева В.В., Геворкян А.К., Бегляров Р.О. // 5-й Конгресс педиатров России. – М., 1999. – С. 43.
  18. Долгов В.В., Щетникович К.А., Лукичева Т.И., Прудник И.М. Методические аспекты определения индивидуальных белков. Учебно-методическое пособие. – М., 1998. – 88 с.
  19. Кетлинский С.А.,Калинина Н.М. // Иммунология. – 1995. – №3. – С. 30–44.
  20. Котов А.Ю. Разработка диагностических тестсистем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – СПб., 1999. – 20 с.
  21. Лимфоциты. Методы. / Под ред. Дж.Клауса: Пер. с англ. – М.: Мир, 1990. – 395 с.
  22. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. – С-Пб., «Наука», 2001. – 424 с.
  23. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. // Hepatology. – 1990. – Vol. 12. – P. 1179–1186.
  24. Gallin J.I. et al. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. – 2nd ed. – Raven Press, 1992.
  25. Low P.S., Lee B.W., Yap H.K. et al. // Ann. Trop. Paediatr. – 1995. – Vol. 115,№1. – P. 55 59.
  26. Mathiesen T., Edner G., Ulfarsson E., Andersson B. // J. Neurosurg. – 1997. – Vol. 87, №2. – P. 215–220.
  27. Moshage H. // J. Pathol. – 1997. – Vol. 181, №3. – P. 257–266.
  28. Петров Р.В. Иммунология. – М.: Медицина, 1987. – 368 с.
  29. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Чередеев А.Н. и др. Оценка иммунного статуса человека. Методические рекомендации. – М.: Медицина, 1994.
  30. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. – М., «Мир», 2000. – С. 168–334.
  31. Симбирцев А.С. Биология интерлейкина1 человека в норме и при патологии: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – СПб., 1993. – 47 с.
  32. Соколова Н.Г., Конусова В.Г., Пигарева Н.В. и др. // Мед. иммунология. – 1999. – Т. 1, №3–4. – С. 136.
  33. Wigmore S.J., Fearon K.C., Maingay J.P. et al. // Am. J. Phisiol. – 1997. – Vol. 273, №4. – Р. 720–726.
  34. Bessler H., Straussberg R., Gurary N. et al. // Arch. Dis. Child. – 1996. – Vol. 75. – Р. 197–201.
  35. Bessler H., Mendel C., Straussberg R. et al. // Biology of the Neonate. – 1999. – Vol. 75, №4. – P. 225–233.
  36. Kavelaars A., Zijlstra J., Bakker J.M. et al. // Eur. J. Immunol. – 1995. – Vol. 25. – P. 1346–51.
  37. Sun Q., Burton R.L., Pollok K.E. et al. // Cell. Immunol. – 1999. – Vol. 195, №2. – Р. 81–88.
  38. Vigano A., Esposito S., Arienti D. et al. // Biol. Neonate. – 1999. – Vol. 75,№1. – P. 1–8
  39. Шаимова В.А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз // Цитокины и Воспаление.- 2005.- Т. 4.- № 2.- С. 13-16.
  40. Eskdale J., Kube D., Tesch H., Gallagher G. Mapping of the human IL10 gene and further characterization of the 5' flanking sequence // Immunogenetics : journal. - 1997. - Vol. 46, no. 2. - P. 120-128.
  41. Mosser D. M., Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine // Immunological Reviews : journal. - 2008. - December (vol. 226, no.1). - P. 205-218.
  42. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy-review of a new approach // Pharmacol. Rev.- 2003.- V. 55.- № 2.- P. 241-269.
  43. Moore K.W., de Waal M.R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annu Rev. Immunol.- 2001.- V. 19.- P. 683-765.
  44. Reich K., Garbe C., Blaschke V. et al. Response of psoriasis to Interleukin-10 is associated with suppression of cutaneous type 1 infammation, downregulation of the epidermal interleukin-8/CXCR2 pathway and normalization of keratinocyte maturation //- J Invest. Dermatol.- 2001.- V. 116.- P. 319-329.
  45. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология. – 2003. - Т. 4. - № 3. - С. 131-139
  46. Александрова Ю.Н. О системе цитокинов. // Педиатрия. – 2007. - Том 86. - №3. - С.124-128

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ