Пробиотики и стратегии лечения некоторых заболеваний

Пробиотические добавки: Их стратегии в лечении и профилактике заболеваний, угрожающих жизни человека

Резюме

Хронические заболевания и вирусные инфекции угрожали жизни людей на протяжении веков и сегодня являются основной причиной увеличения смертности во всем мире. Растущее бремя этих болезней отрицательно сказывается на мировой экономике и торговле, а также на повседневной жизни, что требует недорогих, новых и безопасных лекарств. Поэтому ученые уделили пристальное внимание пробиотикам как безопасным средствам для борьбы с этими заболеваниями из-за их пользы для здоровья и биотерапевтического эффекта. Пробиотики широко используются в качестве функциональных продуктов питания, нутрицевтиков и пищевых добавок для улучшения здоровья человека и предотвращения ряда заболеваний. Интересно, что недавние исследования показывают, что пробиотики являются многообещающим решением для лечения и профилактики некоторых опасных болезней. Пробиотики также могут быть связаны с их важной ролью в стимулировании иммунной системы к борьбе с инфекционным COVID-19. В этом всестороннем обзоре основное внимание уделяется новейшей литературе по пробиотикам и их метаболизму при лечении опасных для жизни заболеваний, включая иммунные нарушения, патогены, воспалительные и аллергические заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные дисфункции и инфекционное заболевание COVID-19. Последняя информация в этом отчете, в частности, предоставит платформу для новых терапевтических препаратов на основе пробиотиков, которые будут дешевыми и безопасными, что побудит исследователей и заинтересованные стороны разработать инновационные методы лечения на основе пробиотиков для профилактики и лечения хронических и вирусных заболеваний.

1. Введение

Хронические заболевания, такие как сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и злокачественные опухоли, представляют собой наиболее сложную проблему для систем здравоохранения в целом, составляя более 70% всех ежегодных смертей во всем мире [1]. Курение, нездоровая диета, отсутствие физических упражнений, генетика, факторы окружающей среды и образ жизни - общие риски, связанные с развитием хронических заболеваний. Дисбиоз кишечника относится к изменениям количественного и качественного состава микробиоты, которые могут привести к изменению микробных взаимодействий хозяина, что может способствовать развитию многих хронических заболеваний, многие из которых связаны с воспалением [2]. Эти риски обычно сосуществуют и взаимодействуют друг с другом, что приводит к увеличению числа хронических заболеваний.

Кроме того, вирусные инфекции представляют значительную опасность для человечества. Вирусы могут быстро распространяться среди людей, вызывая глобальные пандемии, особенно респираторные вирусы, принадлежащие к семейству коронавирусов. За последние два десятилетия два смертоносных штамма коронавируса вызвали мировую эпидемическую вспышку; SARS-CoV-1, обнаруженный в Китае в 2002 году, и MERS-CoV, зарегистрированный в Саудовской Аравии в 2012 году. Наконец, в начале 2020 года Китай объявил о вспышке заболевания от инфекции SARS-CoV-2, под названием COVID-19, связанного с высоким распространением между людьми и высокой смертностью больше, чем от SARS-CoV-1 и MERS-CoV [3].

Бремя этих угроз приводит к значительным человеческим жертвам и отрицательно влияет на социально-экономический статус в целом, что, безусловно, требует новых и безопасных терапевтических процедур. Нутрицевтики и функциональные продукты питания могут быть альтернативным решением для лечения хронических и вирусных заболеваний. Пробиотики - это отличные нутрицевтики и функциональные пищевые продукты, которым уделяется большое внимание в пищевой и фармацевтической отраслях. Продукты на основе пробиотиков привлекают потребителей своей пользой для здоровья и биотерапевтическим действием. В 2013 году стоимость торговли пробиотиками достигла 32,06 млрд долларов США, а к 2024 году, по оценкам, превысит 73,8 млрд долларов США [4]. В начале 2020 года пробиотики также были включены в рекомендации по лечению пандемии COVID-19 для усиления иммунных функций человека [5].

Действительно, специалисты предприняли несколько попыток обнаружить роль пробиотиков в лечении болезней человека. Однако физиологические функции пробиотиков в профилактике и лечении хронических заболеваний и вирусных инфекций все еще плохо изучены. Таким образом, данная статья призвана дать представление о решающей роли пробиотиков в борьбе с хроническими заболеваниями, а также о влиянии пробиотиков и их помощи в повышении иммунитета и уменьшении серьезных симптомов во время инфекции COVID-19. Ожидается, что настоящий обзор будет способствовать лучшему пониманию физиологических функций пробиотиков в качестве средства профилактики хронических заболеваний и COVID-19, а также будет способствовать разработке лекарств на основе пробиотиков.

2. Пробиотики и их польза для здоровья

Пробиотики так же древны, как история человечества; они были обнаружены в древней ферментированной пище. Слово пробиотик изначально принадлежит древнегреческому языку (ρo-βio), что означает «для жизни». Большинство пробиотиков принадлежит к грамположительным бактериям (лактобациллам и бифидобактериям). Bacillus coagulans, Streptococcus thermophilus, штамм грамотрицательных бактерий Escherichia coli Nissle 1917 и дрожжи Saccharomyces boulardii являются некоторыми дополнительными хорошо известными пробиотиками [6], хотя другие дополнительные виды и роды также оцениваются для будущего использования. Пробиотики рассматриваются как часть микробиома кишечника, составляющая от 1 до 3% массы тела, кишечные бактерии-комменсалы также являются полезными организмами, которые естественным образом присутствуют в микробиоме кишечника и помогают поддерживать здоровую среду обитания хозяина [7]. Тем не менее, комменсалы и пробиотики играют важную роль в здоровье пищеварительной системы и иммунитета [8], включая синтез питательных веществ и витаминов, метаболизм пищевых продуктов хозяина, укрепление кишечного барьера, предотвращение колонизации патогенными микробами, противовоспалительное действие и иммунорегуляцию [9,10,11]. И те, и другие обладают терапевтическим потенциалом, но в нашем обзоре мы сосредоточились на терапевтических преимуществах пробиотических бактерий.

Пробиотики - важнейшая часть микрофлоры кишечника. При введении в достаточном количестве пробиотики колонизируют различные позиции в толстой кишке, производя питательные вещества и энергию, ферментируя устойчивые к перевариванию пищевые элементы и обеспечивая преимущества для здоровья хозяина, сохраняя при этом гомеостаз кишечной микрофлоры [12,13]. Как хорошо известно, пробиотики необходимы для регулирования метаболизма, стимуляции иммунной системы против потенциальных источников инфекции и предотвращения хронических заболеваний [14]. Однако такие факторы, как возраст, образ жизни, диета, болезни, лекарства и антибиотики, приводят к дисбактериозу кишечника. Как показано на Рисунке 1, дисбактериоз является противоположностью гомеостаза, что приводит к увеличению факторов риска, связанных с бактериальными и вирусными инфекциями и хроническими заболеваниями [2]. Следовательно, поддержание адекватного уровня биоразнообразия имеет решающее значение для здоровья желудочно-кишечного тракта.

Рисунок 1. Роль пробиотиков в конкурентном исключении патогенов. (A) Гомеостаз кишечной микробиоты относится к пробиотикам, которые колонизируют эпителиальные клетки кишечника. Пробиотики продуцируют SCFAs и бактериоцины, которые предотвращают вирусную инфекцию и другие патогенные микроорганизмы. Кроме того, пробиотики повышают уровень противовоспалительных цитокинов и противоопухолевых факторов, которые предотвращают развитие хронических заболеваний. (B) Напротив, дисбиоз кишечной микробиоты относится к уменьшению микробного разнообразия, вызванному потерей полезных бактерий и увеличением патогенного микробиома, что связано с повышенным риском хронических заболеваний и вирусных инфекций.

Пробиотики играют жизненно важную роль в поддержании биологического гомеостаза в кишечнике (рис. 1). Они конкурируют с патогенами на участках рецепторов и питательных веществ в кишечном тракте, следовательно, улучшая здоровье кишечника и синтезируя различные биоактивные компоненты, например, витамины группы В, короткоцепочечные жирные кислоты, бактериоцины [15]. Кроме того, пробиотики обладают собственным противовирусным, противораковым и противовоспалительным действием [16,17]. Кроме того, пробиотики могут регулировать опорожнение кишечника [18], улучшать сердечно-сосудистые функции и повышать иммунную роль хозяина [19]. В следующих разделах мы кратко обсудим роль пробиотиков в качестве профилактических средств при лечении хронических заболеваний и инфекционного заболевания COVID-19 (таблица A1).

3. Пробиотики и конкурентное исключение патогенов

Кишечник человека - сложная экосистема, отвечающая за широкий спектр важных биологических видов деятельности [20]. Эта экосистема включает более 400 видов анаэробных и аэробных микроорганизмов, как полезных, так и патогенных, и на них напрямую влияют различные физиологические условия [21]. Толстый кишечник считается конечной станцией для этой микробиоты [22]. Полезная микробиота и патогены конкурируют за питательные вещества, колонизируют эпителий кишечника и секретируют продукты своего метаболизма. Пробиотики эффективно сохраняют гомеостаз кишечной микробиоты за счет конкурентного исключения патогенных бактерий. Напротив, если есть изменение в микробном составе, которое вызывает крайний дисбаланс между полезными и потенциально патогенными микроорганизмами, кишечник подвергается колонизации патогенными микроорганизмами с микробными изменениями кишечника [23]. Таким образом, конкурентное исключение относится к состоянию, при котором один вид микроорганизмов более сильно конкурирует, чем другой, за рецепторные участки в кишечном тракте [15,24].

Основные механизмы конкуренции пробиотиков можно описать в три этапа. Во-первых, колонизация пробиотиков в эпителии кишечника предотвращает фиксацию патогенных бактерий в эпителии кишечника. Затем конкуренция за необходимые питательные вещества не позволяет патогенным микроорганизмам получать необходимую энергию для роста и увеличения в кишечнике. Наконец, продукты их метаболизма (слизь, бактериоцины, перекись водорода, органические кислоты и короткоцепочечные жирные кислоты) могут подавлять патогены (рис. 1). Колонизация пробиотиками поверхности слизистой оболочки кишечного тракта человека создает барьер для роста патогенов. Пробиотики успешно конкурируют с патогенами в положениях эпителиальных связей, блокируя колонизацию кишечника патогенами, включая Helicobacter, Clostridium difficile, Clostridium histolyticum, Listeria monocytogenes, Salmonella choleraesuis, Staphylococcus aureus, а также некоторые штаммы E. coli и ротавирусы [25].

Недавние исследования показали заметное улучшение баланса кишечной микробиоты, пролиферации кишечных клеток и восстановление иммунного ответа у детей, которых кормили пробиотиками [26,27]. Кроме того, в нескольких клинических исследованиях было показано, что пробиотическая терапия снижает тяжесть некротического энтероколита, болезни Уиппла, нозокомиальных заболеваний и диареи, колик и аллергии [26,28]. Развитие этих заболеваний связано с патогенами.

Пробиотики производят множество бактериоцинов, таких как низин, лактококцин (A, B, Z, G и Q), педиоцин, ацидоцин, энтероцин, энтеролизин и лизостафин. Бактериоцины - это небольшие катионные молекулы, состоящие из 30–60 аминокислот [29]. Эти вещества обладают значительным антибиотическим и противовирусным действием, защищающим хозяина от патогенов. Бактериоцины действуют на цитоплазматические слои патогена и нацелены на везикулы активного слоя, нарушая протонодвижущую силу и подавляя репликацию патогенов [15]. Лактококцин (A, B, Z, G и Q), продуцируемый Lactococcus lactis subsp. может увеличивать проницаемость микробных клеток за счет распознавания специфических участков в системе маннозы фосфотрансферазы чувствительной клетки. Различные штаммы Lactococcus lactis subsp. lactis и Streptococcus brevis по существу секретируют низин в таком же количестве, как и антибиотик, используемый против широкого круга патогенов [30]. Педиоцин, ацидоцин, энтероцин, энтеролизин и лизостафин, высвобождаемые пробиотиками, мощно соединяются с поверхностью клеточного патогена, ингибируя синтез белка путем остановки транскрипции ДНК [29].

С другой стороны, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) являются одними из основных постбиотических веществ, вырабатываемых во время пробиотической ферментации растворимых пищевых волокон в толстой кишке человека. SCFAs - это небольшие молекулы кислоты, состоящие из 2-4 атомов углерода в алифатическом хвосте, из которых наиболее многочисленными в кишечнике являются ацетат, пропионат и бутират. Эти кислоты играют ключевую роль в гомеостазе кишечника и конкурентном исключении патогенов. В частности, бутират является важным источником энергии для роста и пролиферации эпителиальных клеток. Кроме того, было показано, что SCFAs обладают противовоспалительными и иммуноусиливающими свойствами, а также увеличивают эффективность антибиотиков и противовирусных препаратов [31].

4. Пробиотики и иммунная система

См. доп.: Микробиота и иммунитет

Иммунная система защищает человеческий организм от врагов, таких как вирусы, бактерии, грибки, инородные тела и опухоли. Как правило, иммунная система состоит из двух частей: врожденной (общей) и адаптивной (специализированной) систем. В- и Т-лимфоциты формируют адаптивный иммунный ответ, связанный с антигенами и антителами. В то же время врожденная иммунная система возникает при рождении человека, которая реагирует на знакомые структуры, называемые патоген-ассоциированными молекулярными оригиналами, общими для большинства патогенов [32,33]. Целостность иммунной системы тесно связана со здоровьем кишечника. Более здоровый кишечник обеспечивает примерно 25% иммунитета организма [34]. Лимфоидные ткани, связанные с кишечником (GALT), составляют наиболее значительную часть врожденной иммунной системы организма. GALT состоит из функциональных областей, таких как патчи (бляшки) Пейера, множественные лимфоидные фолликулы, окруженные лимфоидными тканями, связанными со слизистой оболочкой (М-клетки). По сути, М-клетки несут ответственность за миграцию антигенов и микроорганизмов, включая пробиотики, из просвета кишечника в патчи Пейера через рецепторы распознавания образов, называемые Toll-подобными рецепторами (TLRs). Пробиотики, проходя через патчи Пейера, оказывают различное благотворное воздействие на эпителиальный слой, способствуя поддержанию здоровья кишечника хозяина (рис. 2) [35].

Рисунок 2. Влияние пробиотиков на врожденные и адаптивные иммунные реакции. Когда пробиотики проходят через патчи Пейера, это приводит к усилению роли иммунной системы, связанной с выработкой антигенов и антител.

Что касается роли пробиотиков в улучшении иммунной системы, по этому поводу было опубликовано несколько публикаций. Среди этих исследований Sierra и соавторы показали, что добавление Lactobacillus salivarius CECT5713 в рацион взрослого человека усиливает иммунные ответы за счет увеличения NK-клеток, моноцитов, иммуноглобулинов и цитокинов IL-10 в плазме [36]. Кроме того, ежедневный прием напитка, содержащего Lactobacillus casei Shirota, улучшал экспрессию CD69 - маркера активации Т-клеток и NK-клеток. Кроме того, он увеличивал уровни IFN-γ, IgA1 и IgA2 слизистой слюны у здоровых взрослых [37]. Lactobacillus gasseri TMC0356 снижает экспрессию CD28 в CD8⁺ Т-клетках. Напротив, он индуцирует увеличение количества CD8⁺ Т-клеток у пожилых людей [38].

Кроме того, регулярный прием Bifidobacterium lactis HN019 способствует повышению уровня NK-клеток и PMN (полиморфноядерных лейкоцитов (гранулоцитов)) у пожилых людей [39]. Два новых штамма Lactobacillus (s193 и s292), выделенные из Funazushi (традиционной японской ферментированной пищи), увеличивают интегрин бета-8 на DCs брыжеечных лимфатических узлов (MLNs), которые являются полностью активированными CD4⁺ T-клетками, которые становятся Treg-клетками [40].

Кроме того, постбиотики, полученные из пробиотиков, способствуют улучшению иммунной системы. SCFAs и бактериоцины могут прямо или косвенно влиять на способность иммунной системы противостоять различным заболеваниям [41]. Известно, что SCFAs и бактериоцины стимулируют иммунные функции бокаловидных клеток. Бокаловидные клетки играют важную роль в восстановлении барьера, производя слизь и повышая врожденный иммунитет, высвобождая множество влиятельных агентов, таких как антибиотики, хемокины и цитокины [42,43]. Эти эффективные агенты вызывают врожденный иммунный ответ против инфекций. Подобно врожденной иммунной системе, было также подтверждено, что постбиотики усиливают специфические антитела (иммуноглобулины) и макрофаги, дендритные клетки и Т-клетки, повышая функции адаптивной иммунной системы против захватчиков [44,45]. Упомянутые выше результаты указывают на то, что пробиотики играют важную роль в модуляции и стимуляции иммунологических реакций для предотвращения различных патогенных штаммов, что делает их перспективной терапией для решения этой проблемы (рисунок 2).

5. Пробиотики и воспаление

См. доп.: Хроническое системное воспаление низкой степени

Воспаление - это серия автоматических динамических реакций, которые возникают при воздействии инфекций, внешних ран и токсинов в попытке самовосстановления организма [46]. Воспалительные реакции включают лейкоциты, сыворотку крови и жидкости, которые поступают в пораженный участок. Как правило, человеческий организм выделяет химические вещества, такие как гистамин, простагландины, лейкотриены, свободные радикалы, полученные из кислорода и азота, и серотонин, как часть иммунного ответа на воспаление [47]. Хотя воспаление является естественным процессом, который защищает живые клетки от повреждений или патогенов, оно может стать острым или хроническим воспалением. Например, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, нейродегенеративные расстройства, аллергии, опухоли и болезни сердца - все это вызывает острое и хроническое воспаление [48]. В этой связи в последнее время все больше внимания уделяется использованию биомедицинских препаратов, таких как пробиотики, для профилактики хронических заболеваний, связанных с острым воспалением (таблица А1).

Различные клинические исследования показали, что употребление пробиотических таблеток, содержащих Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus delrueckii subs. bulgaricus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis и Streptococcus salivarius subs. Thermophilus, уменьшало симптомы острого воспаления, связанные с язвенным колитом и болезнью Крона [49,50]. Кроме того, потребление Lactobacillus casei Shirota значительно снижает секрецию CD3⁺β7⁺ интегриновых клеток, IL-4 и CD14⁺ клеток, которые являются провоспалительными цитокинами у здоровых взрослых [37]. Bifidobacterium breve C50 и Lactobacillus casei продуцируют растворимые функциональные элементы, которые заметно ингибируют путь NF-κB и TNF-α-индуцированное фосфорилирование p38-MAPK в эпителиальных клетках, что приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов [51]. Пробиотики снижают секрецию Th2-цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13, и снижают уровни IgE. С другой стороны, пробиотики повышают уровень С-реактивного белка и IgA, что помогает уменьшить аллергию [52]. У детей с аллергией и хроническими респираторными заболеваниями лечение пробиотиками имитирует профили цитокинов и индуцирует Treg-клетки параллельно с высокой концентрацией IL-10 и TGF-бета [53].

Многие исследования показали роль постбиотиков в подавлении острого воспаления. Например, клинические исследования и исследования на животных показали, что бутират и пропионат, но не ацетат, ингибируют ферменты, опосредующие воспаление, такие как гистондеацетилазы (HDACs), которые играют важную роль в воспалении кишечника и легких и раке толстой кишки [54]. Кроме того, они также могут стимулировать выработку IL-18 [44] и гена FOXP3 с дифференцировкой Treg-клеток [55], которые, как известно, подавляют воспаление кишечника и связанные с воспалением раковые заболевания. Бактериоцины также могут ингибировать выработку интерлейкина-8 Enterococcus faecalis в эпителиальных клетках кишечника [56]. Точно так же анковенин, циннамицин-подобный лантибиотик, косвенно подавляет воспалительные реакции, отделяя фосфатидил-этаноламин, что является термином для инактивации фосфолипазы A2 [57]. В итоге результаты клинических экспериментов показали эффективную роль пробиотиков в регулировании воспалительных и аллергических реакций и подтвердили, что ежедневное потребление пробиотиков помогает предотвратить хроническое воспаление и аллергию.

6. Пробиотики и желудочно-кишечные расстройства (заболевания)

См. доп.: Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника

Синдром раздраженного кишечника, тяжелая диарея, острый запор, воспалительные заболевания кишечника относятся к числу желудочно-кишечных дисфункций, связанных с дисбактериозом [58]. Halfvarson и его коллеги попытались изучить влияние дисбактериоза кишечной микробиоты на развитие желудочно-кишечных дисфункций. Исследование проводилось в группе с желудочно-кишечной дисфункцией из 137 случаев, разделенных на 49 случаев болезни Крона, 60 случаев язвенного колита, 4 лимфоцитарных колита и 15 коллагеновых колитов, 9 случаев в качестве контроля. Они обнаружили значительное снижение соотношения полезной кишечной микробиоты и короткоцепочечных жирных кислот у пациентов с желудочно-кишечной дисфункцией по сравнению со здоровыми людьми, подчеркивая связь между дисбактериозом и желудочно-кишечной дисфункцией [18]. Пробиотики могут привести кишечную микробиоту к гомеостазу и помочь облегчить желудочно-кишечные дисфункции.

В различных исследованиях оценивалась эффективность пробиотиков при лечении некоторых желудочно-кишечных дисфункций (таблица A1). В недавнем исследовании Castell и другие наблюдали, что Lactobacillus plantarum L15 облегчает язвенный колит, подавляя ЛПС-опосредованную активацию NF-κB in vivo [59]. Аналогичным образом, пробиотические штаммы, включая Bacillus spp. и Lactobacillus spp., положительно облегчили язвенный колит за счет регулирования воспалительных агентов и защиты слизистой оболочки толстой кишки от повреждений [60]. Кроме того, Lactobacillus fermentum CECT5716, Lactobacillus salivarius CECT5713, Escherichia coli Nissle 1917 и Saccharomyces boulardii CNCMI-745 также могут снижать воспалительные цитокины (TNF-α и IL-1β) и повышать противовоспалительный IL-10. Они также способствуют развитию пептидов плотных соединений и восстанавливают барьерную функцию слизистой оболочки толстой кишки [61]. В результате пробиотики могут помочь уменьшить повреждение клеток, вызванное воспалительным заболеванием кишечника [62]. Кроме того, было показано, что Bifidobacterium infantis 35624 или Bifidobacterium lactis CNCM I-2494 в сочетании с другими штаммами пробиотиков, такими как Streptococcus, Lactobacillus и Lactococcus, облегчают боль у людей, страдающих синдромом раздраженного кишечника [63,64]. Напротив, использование одного штамма не повлияло на обезболивание более чем у 200 пациентов с синдромом раздраженного кишечника [65].

Клинические испытания с участием 56 взрослых с функциональным запором, получавших высокие дозы Lactobacillus reuteri DSM-17938 в течение 105 дней, показали улучшение перистальтики кишечника. Lactobacillus reuteri облегчал запор за счет повышения сывороточного уровня серотонина и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) [66]. Нейротрофические факторы головного мозга и серотонин являются молекулами нейротрансмиттеров, играющих жизненно важную роль в коммуникации между мозгом и кишечником. Эти молекулы контролируют подвижность, секреторную функцию и функцию кишечной нервной системы [67]. Дальнейшие исследования с участием 16 пациентов, страдающих запором, показали, что прием штамма Lactobacillus casei Shirota в течение 28 дней значительно увеличивает скорость выведения и уменьшает симптомы, связанные с запором [68]. Кроме того, недавнее исследование показало, что Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. улучшили перистальтику кишечника и уменьшили запор у пациентов с болезнью Паркинсона [69]. Кроме того, метааналитические исследования по 2327 темам, связанным с влиянием пробиотиков на хронический запор у людей, показали, что пероральный прием пробиотиков, особенно пробиотиков с множеством штаммов, может в первую очередь сократить время кишечного транзита и повысить регулярность эвакуации каловых масс [70].

Тем не менее, клиническое исследование показало, что лечение бутиратом значительно снижает количество лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, воспалительную реакцию NF-kB и IL-1β у пациентов с болезнью Крона [71]. Эти результаты также предполагают критическую роль SCFAs, генерируемых пробиотиками, в лечении желудочно-кишечной дисфункции. Как известно, желудочно-кишечные расстройства характеризуются дисбактериозом кишечника, что значительно снижает выработку SCFAs. SCFAs, особенно бутират, отвечают за обеспечение энергией эпителиальных клеток кишечника и играют решающую роль в восстановлении барьерной функции кишечника. Кроме того, предыдущие исследования, проведенные на крысах, подтверждают жизненно важную роль SCFAs в облегчении воспаления кишечника. SCFAs могут инициировать сигнальные каскады, которые регулируют иммунный ответ и воспалительный ответ, посредством передачи сигналов через поверхностные рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCRs), такие как GPR41, GPR43 и GPR109A [72].

7. Пробиотики и сердечно-сосудистые заболевания

См. доп.: Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания - первая ведущая причина смертности во всем мире. Ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, образ жизни и гипертония являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [73]. Было подтверждено, что кишечник влияет на эти факторы, следовательно, играя важную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях [74,75]. Как известно, поддержание гомеостаза кишечника пробиотиками усиливает важную функцию органов, связанных с сердечно-сосудистой системой и метаболизмом. Напротив, дисбактериоз, вызванный патогенными и другими внешними факторами, приводит к дисфункции органов и тканей хозяина, что приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний [76]. Действительно, взаимодействие между кишечной микробиотой и органами и тканями хозяина остается важным фактором в понимании роли кишечной микробиоты, пробиотической или патогенной, во влиянии на сердечно-сосудистые заболевания (Таблица A1).

В плацебо-контролируемом исследовании шестнадцать пациентов с атеросклеротической бляшкой, случайно выбранные из большой группы, получали высокие дозы Lactobacillus plantarum (DSM 9843). Лечение пробиотиками эффективно помогло уменьшить атеросклеротические бляшки за счет изменения микробиоты кишечника и увеличения количества короткоцепочечных жирных кислот по сравнению с группой плацебо [77]. Кроме того, Akkermansia muciniphila эффективно ингибировала атеросклеротическое повреждение у мышей ApoE^−/− (дефицитных по алипопротеину Е) за счет улучшения экспрессии белков TJ, связанных с восстановлением кишечного барьера и уменьшением образования воспаления, вызванного эндотоксинами [78]. Кроме того, пробиотики могут также регулировать липидный обмен и разложение триметиламина, что блокирует образование триметиламин N-оксида (ТМАО), ответственного фактора за развитие атеросклероза.

Кроме того, у пациентов с гиперхолестеринемией после двух месяцев употребления Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium longum было зарегистрировано значительное снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [79]. Кроме того, было показано, что Lactobacillus plantarum полезен для снижения общего холестерина и триглицеридов, связанных с гиперхолестеринемией in vivo, путем увеличения ЛПВП и снижения уровней ЛПНП [80]. Таким образом, липопротеины высокой плотности играют жизненно важную роль в ограничении накопления ЛПНП в стенках кровеносных сосудов и поддержании низкого риска сердечно-сосудистых заболеваний.

С другой стороны, гипертония является одной из наиболее важных причин сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим специфические пробиотические штаммы, такие как Lactobacillus fermentum, Lactobacillus coryniformis и Lactobacillus gasseri, продемонстрировали свою способность предотвращать гипертонию и эндотелиальную дисфункцию на моделях крыс [81]. Кроме того, было показано, что пробиотики поддерживают функцию эндотелия за счет увеличения фосфорилирования синтазы оксида азота. Кроме того, они помогают восстановить баланс между Т-хелперами 17 (Th17) и регуляторными Т-хелперами (Treg), тем самым предотвращая воспаление [81]. Кроме того, недавние сообщения показали снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у мышей, которых кормили пробиотиками (Bifidobacterium animalis subsp. lactis F1-3-2 или Lactobacillus plantarum ZDY04) в сочетании с едой с высоким содержанием холина [70,82]. Более того, лечение Lactobacillus casei Shirota и Lactobacillus gasseri BNR17 улучшает состояние при ожирении и повреждении печени [83]. Кроме того, пробиотики могут влиять на жировой обмен и уровень аланинаминотрансферазы у крыс с ожирением [83].

Пробиотики и их биотерапевтические свойства продемонстрировали множество механизмов снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Во-первых, пробиотики помогают выводить холестерин и предотвращают реабсорбцию холестерина в толстой кишке. Во-вторых, пробиотики ускоряют расщепление холестерина за счет самопроизводящегося BSH-опосредованного подавления реабсорбции желчных кислот. В-третьих, пробиотики модулируют микробиоту кишечника и ускоряют выделение эндотоксинов и экзотоксинов в кал. В целом, пробиотики оказывают значительное влияние на профилактику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний.

8. Пробиотики и рак

См. доп.: Роль микробиома в развитии и терапии рака

Рак - вторая основная причина смертности во всем мире после сердечно-сосудистых заболеваний. В 2018 году во всем мире заболеваемость раком составила 18,1 миллиона человек, из которых умерло 9,6 миллиона человек, и ожидается, что к 2040 году заболеваемость вырастет до 29,4 миллиона и погибнет 13,2 миллиона человек [73]. Раковые клетки обычно обладают такими характеристиками, как нечувствительность к стандартным критериям роста, устойчивость к апоптозу, безграничный потенциал пролиферации и выход из-под контроля иммунной системы. Кроме того, раковые клетки могут использовать различные типы питательных веществ, в отличие от нормальных клеток; они атакуют нормальные клетки, проявляют неограниченный ангиогенез и метастазирование [84]. Рак обычно возникает из-за недостаточности репарации ДНК или мутаций во время дупликации ДНК, токсичных материалов, воздействия опасного излучения или в соответствии с генетической историей людей [73]. Примерно от 5 до 10% всех случаев рака можно отнести к наследственным генетическим мутациям. Для сравнения, от 90 до 95% случаев связаны с другими внешними и внутренними факторами [85].

Дисбактериоз кишечника и последующее развитие патогенных групп в микробиоте кишечника могут отрицательно влиять либо на метаболизм хозяина, либо на функции кишечника и иммунной системы хозяина, тем самым вызывая рост опухоли [86]. Известно, что болезнетворные микробы ответственны за 20% роста опухолей [87]. Некоторые виды рака были связаны с микробным комменсальным дисбалансом или дисбактериозом, включая рак пищевода [88], рак желудка [89], колоректальный рак [90], рак поджелудочной железы [91], рак груди [92] и рак простаты [93,94]. Salmonella typhi и Helicobacter spp. связаны с раком желчевыводящих путей [75,84]. Более того, было показано, что Helicobacter pylori среди прочего вызывает рак желудка [89].

Shigella flexneri и Escherichia coli также могут вмешиваться в реакцию повреждения ДНК и пути репарации, индуцируя деградацию р53 клетки-хозяина посредством секреции ферментов инозитол фосфат-фосфатазы IpgD и экспрессии цистеинпротеазоподобного гена вирулентности A (VIRA); следовательно, это повышает вероятность запуска мутаций во время реакции повреждения ДНК в инфицированных клетках [86]. Кроме того, данные исследований in vivo свидетельствуют о том, что трансплантация фекальных микробов от пациентов с колоректальным раком может спровоцировать образование полипов, вызвать проканцерогенные сигналы и изменить местную иммунную среду у мышей [95]. Кроме того, данные нескольких моделей in vivo и некоторых клинических исследований показали связь дисбактериоза с колоректальным раком [96].

С другой стороны, использование ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) при лечении рака, таких как моноклональные антитела, нацеленные на рецептор запрограммированной смерти (PD-1), лиганд рецептора запрограммированной смерти (PD-L1) и рецептор цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), широко используется при лечении многих злокачественных новообразований, что считается революцией в терапии рака [97,98,99,100]. Недавно было обнаружено, что микробиота кишечника значительно влияет на реакцию опухоли на ICIs как в клинических, так и в животных моделях [101,102,103]. Мышиные модели использовались в некоторых ранних исследованиях влияния микробиоты кишечника на эффективность ICIs при различных злокачественных новообразованиях [104,105]. Опухоли одного и того же штамма мышей, приобретенные у разных поставщиков и с различными микробиомами кишечника, проявляют различную реакцию на ICIs, которые нацелены на PD-1 при меланоме [104]. Было проведено другое исследование, чтобы выяснить, была ли связь между моноклональными антителами CTLA-4 и микробиотой кишечника такой же, как при лечении анти-PD1, и было отмечено, что Bacteroidales играют решающую роль в эффектах ингибирования CTLA-4 на опухолевый иммунитет [105]. Мыши с «полезной» микробиотой кишечника имели более высокий ответ в этих испытаниях, что может быть связано с усилением реакции Т-клеток через активацию антиген-презентирующих клеток (APCs).

Микробиом может стать полезной целью для усиления реакции рака на лечение. Пробиотики вызвали большой интерес к этой проблеме благодаря их эффективным противоопухолевым свойствам с незначительными или отсутствующими побочными эффектами [24]. Предыдущие исследования показали, что пробиотик может модулировать эффективность лечения рака, модулируя метаболизм для усиления или подавления иммунного ответа на опухоль или модулируя метаболизм противоопухолевых факторов. Некоторые штаммы пробиотиков могут напрямую модулировать иммунный ответ. Несколько исследований in vitro и in vivo показали роль пробиотиков как противораковых агентов (Таблица A1). Например, Abdolalipour et al. обнаружили, что инъекционный или пероральный прием Bifidobacterium bifidum эффективно модулирует противоопухолевые иммунные реакции и подавляет рост рака у мышей. Внутривенная инъекция, в частности, мышам, инфицированным раком, активировала антигенспецифический IL-12 и IFN-γ, генерацию лимфоцитов, цитолитические реакции CD8⁺Т-клеток, которые контролируют и подавляют распространение опухоли [106]. Другое исследование показало, что введение Enterococcus faecalis AG5 (126-168 дней, 10⁹ КОЕ/мл в день) стимулировало выработку пропионовой кислоты, которая ингибировала 5-LOX, усиливала выработку каспазы 1p10 и индуцировала апоптоз адипоцитов у крыс линии Вистар (Wistar) [107]. Более того, введение Lactobacillus plantarum YYC-3 (10⁹ КОЕ/день) в течение 49 дней подавляло частоту возникновения колоректального рака и повреждения слизистой у мышей APC^Min/+ , получавших жирную пищу [108]. Другие исследования показали роль пробиотиков в подавлении колоректального рака на модели крыс. Эти исследования продемонстрировали защитные эффекты Lactobacillus lactis subsp. lactis (R7), Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus salivarius на развитие колоректального рака у крыс [109,110,111]. Несколько исследований показали, что определенные пробиотические штаммы подавляют патогены, обычно присутствующие в кишечнике, включая, помимо прочего, патогенные варианты в пределах видов Escherichia coli, Salmonella enterica и Clostridium perfringens [112,113]. Эти патогены связаны с секрецией ферментов, таких как бета-глюкуронидаза, азоредуктаза и нитроредуктаза. Эти ферменты могут превращать проканцерогены в канцерогены [114, 115]. Наконец, роль пробиотиков как противоопухолевых и антимутагенных агентов можно резюмировать следующим образом:

• Поддержание гомеостаза желудочно-кишечного тракта.
• Трансформация и лизис мутагенов и канцерогенов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте.
• Секреция специфических постбиотиков с антиканцерогенным действием, например короткоцепочечных жирных кислот и бактериоцинов.
• Улучшение метаболизма и увеличение усвоения питательных веществ.
• Ускорение апоптоза и поддержка репарации ДНК.
• Моделирование функций иммунной системы.

9. Пробиотики и COVID-19

См. доп.: Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19

Было обнаружено, что более 300 вирусов заражают людей во всем мире, и общее количество вирусов постепенно увеличивается с каждым годом [116]. Недавно, в конце 2019 года, новый коронавирус (SARS-CoV-2) стал опасной угрозой для всего человечества. Несмотря на то, что люди всех возрастов подвержены COVID-19, у людей с хроническими заболеваниями острые симптомы развиваются чаще, чем у более здоровых людей. Несмотря на экстренное одобрение нескольких вакцин против коронавируса SARS-CoV-2, показатели инфицирования и летальности продолжают расти. По состоянию на 2 июня 2021 г. во всем мире было зарегистрировано более 170 миллионов случаев заболевания, из которых более 3,5 миллиона со смертельным исходом [117]. Следовательно, другие источники терапии могут помочь справиться с ужасными последствиями COVID-19 и др. вариантов этой инфекции.

При COVID-19 инфицируются эпителиальные клетки ротоглотки, вызывая разрушение легочной ткани и гипервоспаление, что приводит к острой респираторной недостаточности (рис. 3) [118]. Проникновение коронавируса опосредуется спайковым (S) гликопротеином. Затем коронавирус связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE-2) [119]. Связь вируса с ACE-2 позволяет ему атаковать клетки эпителия ротоглотки, что приводит к повреждению легких и гипервоспалению [120,121]. Ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE-2) сильно экспрессируется в тканях кишечника и легких, что способствует хорошо описанным симптомам инфекции COVID-19 [122]. Наиболее тяжелые случаи COVID-19 часто включают пневмонию, за которой следует острый респираторный синдром [123]. Эти случаи также включают гипоксический респираторный дистресс, сочетающийся с нейтрофилией легких, накоплением слизи и жидкости в бронхах и бронхоэктазами [124]. COVID-19 также относится к желудочно-кишечному синдрому [125]. Клиническое исследование 651 пациента с COVID-19 в Чжэцзяне, Китай, с 17 января 2020 года по 8 февраля 2020 года, показало, что 74 пациента имели по крайней мере один желудочно-кишечный симптом, включая тошноту, рвоту или диарею [125]. В случаях COVID-19 с желудочно-кишечными симптомами наблюдались острые нарушения функции легких, высокий уровень лактатдегидрогеназы, дисбаланс кишечной микробиоты, снижение количества лактобацилл и бифидобактерий [126]. Ткани кишечника и легких имеют взаимосвязь, влияющую на воспалительные и иммунные реакции через ось кишечник – легкие, так что аномальная функция в одном из них вызовет распространение болезни в другом [122].

Рисунок 3. На схематическом рисунке показан потенциальный механизм применения пробиотиков для борьбы с COVID-19. Коронавирус связывается с рецептором ACE2, что позволяет вирусу поражать эпителий альвеол легких. COVID-19 приводит к дисбиозу микробиоты кишечника и легких, связанному с повышением уровня провоспалительных цитокинов. Напротив, пробиотики могут модулировать микробиоту кишечника и легких и подавлять выработку рецепторов ACE-2. Пробиотики также могут усиливать иммунные реакции для предотвращения COVID-19. Сокращения: МСР-1, Моноцитарный хемотаксический белок 1; GM-CSF, Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа.

Сосредоточение внимания на кишечной флоре, микробных взаимодействиях и их продуктах влияет на врожденные и адаптивные иммунные сигналы и клетки локально и системно, особенно в легких. Было показано, что микробиом кишечника влияет на восприимчивость к астме, аллергическим реакциям легких и хронической обструктивной болезни легких [41,127]. Пробиотики и их механизмы действия при профилактике и лечении респираторных заболеваний могут оказаться полезными в условиях пандемии COVID-19 [128].

В клиническом исследовании на 70 пациентах 28 пациентов получали мультипробиотические штаммы в сочетании с гидроксихлорохином, антибиотиками и тоцилизумабом, а 42 пациента получали традиционное лечение без пробиотиков [129]. Результаты показали, что пациенты, получавшие мульти-пробиотические штаммы, излечивали диарею и другие легкие симптомы лучше, чем в группе обычного лечения; кроме того, прогнозируемый риск усиления дыхательной недостаточности был в восемь раз ниже в группе, дополненной пробиотиками.

Несколько исследований показывают, что SARS-CoV-2 также ухудшает иммунные ответы за счет снижения антител IgE и IgM к α-Gal, которые считаются первой линией защиты от вирусных и бактериальных инфекций. Напротив, он максимизирует уровни цитокинов, которые вызывают острое воспаление, и IgG-антитела к SARS-CoV-2 (Spike), связанные с тяжестью COVID-19 [130]. Более того, недавнее исследование показало, что добавка пробиотиков модулирует микробиоту кишечника, усиливая индуцированный α-Gal защитный иммунный ответ против COVID-19 [130].

Кроме того, респираторные инфекции активируют клетки Th17, отмеченные секрецией интерлейкина-17 (IL-17) [131]. IL-17 - это сильно воспалительный цитокин, который перемещается в кишечник через ось кишечник–легкие, вызывая воспаления, дисбактериоз и ослабление иммунной системы [2]. Показано, что постбиотики, полученные из пробиотиков, такие как короткоцепочечные жирные кислоты и бактериоцины, индуцируют противовоспалительные Т-хелперы (Th) 1, эффекторные клетки Th17 и IL-10⁺Treg-клетки, которые были связаны с профилактикой респираторных воспалительных заболеваний. Кроме того, эти постбиотики могут индуцировать иммунные реакции против респираторных инфекций посредством репрессии гистондеацетилазы [57]. Кроме того, исследования на животных показали, что пробиотики играют защитную роль в борьбе с бактериальной и вирусной пневмонией, повышая врожденные и адаптивные иммунные реакции и подавляя воспалительные реакции [122]. Соответственно, желудочно–кишечный тракт и органы дыхания являются взаимосвязанными органами через ось кишечник-легкие, которая взаимодействует с иммунной системой для поддержания здорового гомеостаза [132]. Достижение гомеостаза кишечника путем потребления пробиотиков имеет важное значение для усиления иммунных реакций и подавления воспаления, что делает пробиотики потенциально лечебной процедурой для COVID-19 или, по крайней мере, уменьшает его острые симптомы и спасает жизни (таблица A1).

10. Выводы

Таким образом, пробиотики являются неотъемлемой частью микробиоты кишечника и обладают разнообразными лечебными и профилактическими свойствами при приеме в допустимых количествах. В этом обзоре мы выделили последние данные литературы, свидетельствующие о прямом и косвенном значении пробиотиков в профилактике и лечении заболеваний. В целом, полезные свойства пробиотиков включают колонизацию и поддержание гомеостаза биоразнообразия в кишечнике человека путем ингибирования патогенов и секреции бактериоцинов и SCFAs. Кроме того, пробиотики модулируют выработку провоспалительных факторов. Кроме того, пробиотики трансформируют и переваривают канцерогены. Эти полезные свойства играют важную роль в профилактике и лечении определенных видов хронических заболеваний. Аналогичным образом, пробиотики и их постбиотики могут обеспечить преимущества для сердечно-сосудистой системы в соответствии с их способностью снижать гиперхолестеринемию, гипертонию и окислительный стресс. Кроме того, пробиотики и их метаболиты укрепляют врожденную и адаптивную иммунную систему хозяина.

Кроме того, постбиотики, полученные из пробиотиков, могут взаимодействовать с осью легкие-кишечник и играть решающую роль в борьбе с COVID-19 и другими вирусными инфекциями. Наконец, мы рассматриваем пробиотики как часть популяций микробиоты, которые живут во взаимосвязанных отношениях с хозяином, где пробиотики питаются неперевариваемыми макроэлементами в кишечнике для роста и размножения. В обмен они предоставляют постбиотики, такие как необходимые питательные вещества, витамины, короткоцепочечные жирные кислоты и бактериоцины. Эти постбиотики обладают мощными терапевтическими и профилактическими свойствами, которые должны мотивировать исследователей, инвесторов, заинтересованные стороны и потребителей изобретать новые лекарства на основе пробиотиков для профилактики и лечения хронических заболеваний и вирусных инфекций.

Таблица A1. Модели исследований на людях и животных, посвященные влиянию пробиотиков на здоровье человека.

См. дополнительно: Медицина микробиоты

Литература

1. Anderson, E.; Durstine, J.L. Physical activity, exercise, and chronic diseases: A brief review. Sports Med. Health Sci. 2019, 1, 3–10. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Wilkins, L.J.; Monga, M.; Miller, A.W. Defining Dysbiosis for a Cluster of Chronic Diseases. Sci. Rep. 2019, 9, 12918. [Google Scholar] [CrossRef]
3. González, N.; Marquès, M.; Domingo, J.L. Respiratory viruses in foods and their potential transmission through the diet: A review of the literature. Environ. Res. 2021, 195, 110826. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Zucko, J.; Starcevic, A.; Diminic, J.; Oros, D.; Mortazavian, A.M.; Putnik, P. Probiotic—Friend or foe? Curr. Opin. Food Sci. 2020, 32, 45–49. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Ayseli, Y.I.; Aytekin, N.; Buyukkayhan, D.; Aslan, I.; Ayseli, M.T. Food policy, nutrition and nutraceuticals in the prevention and management of COVID-19: Advice for healthcare professionals. Trends Food Sci. Technol. 2020, 105, 186–199. [Google Scholar] [CrossRef]
6. De Vrese, M.; Schrezenmeir, J. Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008, 111, 1–66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Blais, L.L.; Montgomery, T.L.; Amiel, E.; Deming, P.B.; Krementsov, D.N. Probiotic and commensal gut microbial therapies in multiple sclerosis and its animal models: A comprehensive review. Gut Microbes 2021, 13, 1943289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Martín, R.; Miquel, S.; Ulmer, J.; Kechaou, N.; Langella, P.; Bermúdez-Humarán, L.G. Role of commensal and probiotic bacteria in human health: A focus on inflammatory bowel disease. Microb. Cell Factories. 2013, 12, 71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Xu, H.; Liu, M.; Cao, J.; Li, X.; Fan, D.; Xia, Y.; Lu, X.; Li, J.; Ju, D.; Zhao, H.; et al. The Dynamic Interplay between the Gut Microbiota and Autoimmune Diseases. J. Immunol. Res. 2019, 2019, 7546047. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Dargahi, N.; Johnson, J.; Donkor, O.; Vasiljevic, T.; Apostolopoulos, V. Immunomodulatory effects of probiotics: Can they be used to treat allergies and autoimmune diseases? Maturitas 2019, 119, 25–38. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Bach, J.-F. The hygiene hypothesis in autoimmunity: The role of pathogens and commensals. Nat. Rev. Immunol. 2017, 18, 105–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. FAO/WHO. Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria; World Health Organisation: Geneva, Switzerland, 2001. [Google Scholar]
13. Youssef, M.; Korin, A.; Zhan, F.; Hady, E.; Ahmed, H.Y.; Geng, F.; Chen, Y.; Li, B. Encapsulation of Lactobacillus Salivarius in Single and Dual Biopolymer. J. Food Eng. 2020, 294, 110398. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Tang, C.; Lu, Z. Health promoting activities of probiotics. J. Food Biochem. 2019, 43, e12944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Plaza-Diaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Gil-Campos, M.; Gil, A. Mechanisms of Action of Probiotics. In Advances in Nutrition; Oxford University Press: Oxford, UK, 2019; Volume 10, pp. S49–S66. [Google Scholar]
16. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Sun, H.; Zhang, P.; Zhu, Y.; Lou, Q.; He, S. Antioxidant and prebiotic activity of five peonidin-based anthocyanins extracted from purple sweet potato (Ipomoea batatas (L.) Lam.). Sci. Rep. 2018, 8, 5018. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Halfvarson, J.; Brislawn, C.J.; Lamendella, R.; Vázquez-Baeza, Y.; Walters, W.A.; Bramer, L.M.; D’Amato, M.; Bonfiglio, F.; McDonald, D.; Gonzalez, A.; et al. Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17004. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Marchesi, J.R.; Dutilh, B.E.; Hall, N.; Peters, W.H.M.; Roelofs, R.; Boleij, A.; Tjalsma, H. Towards the Human Colorectal Cancer Microbiome. PLoS ONE 2011, 6, e20447. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Ozdal, T.; Sela, D.A.; Xiao, J.; Boyacioglu, D.; Chen, F.; Capanoglu, E. The reciprocal interactions between polyphenols and gut microbiota and effects on bioaccessibility. Nutrients 2016, 8, 78. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Blaut, M.; Klaus, S. Intestinal Microbiota and Obesity. Handb. Exp. Pharmacol. 2012, 209, 251–273. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Wan, M.L.Y.; Forsythe, S.J.; El-Nezami, H. Probiotics interaction with foodborne pathogens: A potential alternative to antibiotics and future challenges. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 3320–3333. [Google Scholar] [CrossRef]
23. DeGruttola, A.K.; Low, D.; Mizoguchi, A.; Mizoguchi, E. Current understanding of dysbiosis in disease in human and animal models. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 1137. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Hu, Y.; Zhao, M.; Lu, Z.; Lv, F.; Zhao, H.; Bie, X. L. johnsonii, L. plantarum, and L. rhamnosus alleviated Enterohaemorrhagic Escherichia coli-induced diarrhoea in mice by regulating gut microbiota. Microb. Pathog. 2021, 154, 104856. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Mousavi Khaneghah, A.; Abhari, K.; Eş, I.; Soares, M.B.; Oliveira, R.B.A.; Hosseini, H.; Rezaei, M.; Balthazar, C.F.; Silva, R.; Cruz, A.G.; et al. Interactions between probiotics and pathogenic microorganisms in hosts and foods: A review. Trends Food Sci. Technol. 2020, 95, 205–218. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Szajewska, H. What are the indications for using probiotics in children? Arch. Dis. Child. 2016, 101, 398–403. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Misra, S.; Mohanty, D.; Mohapatra, S. Applications of Probiotics as a Functional Ingredient in Food and Gut Health. J. Food Nutr. Res. 2019, 7, 213–223. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Hojsak, I.; Szajewska, H.; Canani, R.B.; Guarino, A.; Indrio, F.; Kolacek, S.; Orel, R.; Shamir, R.; Vandenplas, Y.; Van Goudoever, J.B.; et al. Probiotics for the prevention of nosocomial diarrhea in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018, 66, 3–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Cavera, V.L.; Arthur, T.D.; Kashtanov, D.; Chikindas, M.L. Bacteriocins and their position in the next wave of conventional antibiotics. Int. J. Antimicrob. Agents 2015, 46, 494–501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Daba, G.M.; Ishibashi, N.; Zendo, T.; Sonomoto, K. Functional analysis of the biosynthetic gene cluster required for immunity and secretion of a novel Lactococcus -specific bacteriocin, lactococcin Z. J. Appl. Microbiol. 2017, 123, 1124–1132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. van der Hee, B.; Wells, J.M. Microbial Regulation of Host Physiology by Short-chain Fatty Acids. Trends Microbiol. 2021, 29, 700–712. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Ashraf, R.; Shah, N.P. Immune System Stimulation by Probiotic Microorganisms. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2014, 54, 938–956. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Upadhaya, P.; Kharkar, P.; Patil, A.; Pawar, S.; Disouza, J.; Patravale, V.B. Probiotics and Cancer: Boosting the Immune System. In Probiotic Research in Therapeutics; Springer: Singapore, 2021; pp. 47–67. [Google Scholar]
34. Georgieva, M.; Georgiev, K.; Dobromirov, P. Probiotics and Immunity. In Immunopathology and Immunomodulation; InTech: Rijeka, Croatia, 2015. [Google Scholar]
35. Routy, B.; Gopalakrishnan, V.; Daillère, R.; Zitvogel, L.; Wargo, J.A.; Kroemer, G. The gut microbiota influences anticancer immunosurveillance and general health. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 382–396. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Sierra, S.; Lara-Villoslada, F.; Sempere, L.; Olivares, M.; Boza, J.; Xaus, J. Intestinal and immunological effects of daily oral administration of Lactobacillus salivarius CECT5713 to healthy adults. Anaerobe 2010, 16, 195–200. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Harbige, L.S.; Pinto, E.; Allgrove, J.; Thomas, L.V. Immune Response of Healthy Adults to the Ingested Probiotic Lactobacillus casei Shirota. Scand. J. Immunol. 2016, 84, 353–364. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Orlando, A.; Refolo, M.G.; Messa, C.; Amati, L.; Lavermicocca, P.; Guerra, V.; Russo, F. Antiproliferative and proapoptotic effects of viable or heat-killed Lactobacillus paracasei IMPC2.1 and Lactobacillus rhamnosus GG in HGC-27 gastric and DLD-1 colon cell lines. Nutr. Cancer 2012, 64, 1103–1111. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Miller, L.E.; Lehtoranta, L.; Lehtinen, M.J. The effect of Bifidobacterium animalis ssp. lactis HN019 on cellular immune function in healthy elderly subjects: Systematic review and meta-analysis. Nutrients 2017, 9, 191. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Okada, Y.; Tsuzuki, Y.; Takeshi, T.; Furuhashi, H.; Higashiyama, M.; Watanabe, C.; Shirakabe, K.; Kurihara, C.; Komoto, S.; Tomita, K.; et al. Novel probiotics isolated from a Japanese traditional fermented food, Funazushi, attenuates DSS-induced colitis by increasing the induction of high integrin αv/β8-expressing dendritic cells. J. Gastroenterol. 2018, 53, 407–418. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Dang, A.T.; Marsland, B.J. Microbes, metabolites, and the gut–lung axis. Mucosal Immunol. 2019, 12, 843–850. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Knoop, K.A.; Newberry, R.D. Goblet cells: Multifaceted players in immunity at mucosal surfaces. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1551–1557. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. van Zyl, W.F.; Deane, S.M.; Dicks, L.M.T. Molecular insights into probiotic mechanisms of action employed against intestinal pathogenic bacteria. Gut Microbes 2020, 12, 1831339. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Geuking, M.B.; Cahenzli, J.; Lawson, M.A.E.; Ng, D.C.K.; Slack, E.; Hapfelmeier, S.; McCoy, K.D.; Macpherson, A.J. Intestinal Bacterial Colonization Induces Mutualistic Regulatory T Cell Responses. Immunity 2011, 34, 794–806. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Anwikar, S.; Bhitre, M. Study of the synergistic anti-inflammatory activity of Solanum xanthocarpum Schrad and Wendl and Cassia fistula Linn. Int. J. Ayurveda Res. 2010, 1, 167. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Abdulkhaleq, L.A.; Assi, M.A.; Abdullah, R.; Zamri-Saad, M.; Taufiq-Yap, Y.H.; Hezmee, M.N.M. The crucial roles of inflammatory mediators in inflammation: A review. Vet. World 2018, 11, 627–635. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Isailovic, N.; Daigo, K.; Mantovani, A.; Selmi, C. Interleukin-17 and innate immunity in infections and chronic inflammation. J. Autoimmun. 2015, 60, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Fujimori, S.; Tatsuguchi, A.; Gudis, K.; Kishida, T.; Mitsui, K.; Ehara, A.; Kobayashi, T.; Sekita, Y.; Seo, T.; Sakamoto, C. High dose probiotic and prebiotic cotherapy for remission induction of active Crohn’s disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1199–1204. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Floch, M.H. Probiotic Therapy for Ulcerative Colitis. J. Clin. Gastroenterol. 2010, 44, 237–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Heuvelin, E.; Lebreton, C.; Grangette, C.; Pot, B.; Cerf-Bensussan, N.; Heyman, M. Mechanisms Involved in Alleviation of Intestinal Inflammation by Bifidobacterium breve Soluble Factors. PLoS ONE 2009, 4, e5184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. West, C.E.; Jenmalm, M.C.; Prescott, S.L. The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: A wider perspective. Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 43–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Ciprandi, G.; Vizzaccaro, A.; Cirilio, I.; Tosca, M.A. Bacillus clausii exerts immuno-modulatory activity in allergic subjects: A pilot study. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2005, 37, 129–134. [Google Scholar]
54. Van der Beek, C.M.; Dejong, C.H.C.; Troost, F.J.; Masclee, A.A.M.; Lenaerts, K. Role of short-chain fatty acids in colonic inflammation, carcinogenesis, and mucosal protection and healing. Nutr. Rev. 2017, 75, 286–305. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Dupaul-Chicoine, J.; Yeretssian, G.; Doiron, K.; Bergstrom, K.S.B.; McIntire, C.R.; LeBlanc, P.M.; Meunier, C.; Turbide, C.; Gros, P.; Beauchemin, N.; et al. Control of Intestinal Homeostasis, Colitis, and Colitis-Associated Colorectal Cancer by the Inflammatory Caspases. Immunity 2010, 32, 367–378. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Yoon, J.-W.; Kang, S.-S. In Vitro Antibiofilm and Anti-Inflammatory Properties of Bacteriocins Produced by Pediococcus acidilactici Against Enterococcus faecalis. Foodborne Pathog. Dis. 2020, 17, 764–771. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Tiwari, S.K.; Dicks, L.M.T.; Popov, I.V.; Karaseva, A.; Ermakov, A.M.; Suvorov, A.; Tagg, J.R.; Weeks, R.; Chikindas, M.L. Probiotics at War Against Viruses: What Is Missing from the Picture? Front. Microbiol. 2020, 11, 1877. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Hojsak, I. Probiotics in Functional Gastrointestinal Disorders. In Advances in Experimental Medicine and Biology; Springer: New York, NY, USA, 2019; Volume 1125, pp. 121–137. [Google Scholar]
59. Castell, M.; Borges Acurcio, L.; Zhang, X.; Li, B.; Yu, P.; Ke, C.; Guo, J. Lactobacillus plantarum L15 Alleviates Colitis by Inhibiting LPS-Mediated NF-κB Activation and Ameliorates DSS-Induced Gut Microbiota Dysbiosis. Front. Immunol. 2020, 11, 575173. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Orlando, A.; Clemente, C.; D’Attoma, B.; Russo, F. Effects of Lactobacillus rhamnosus GG on the serotonergic pathway in a gliadin-induced enteropathy animal model. J. Funct. Foods 2020, 72, 104077. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Algieri, F.; Garrido-Mesa, J.; Vezza, T.; Rodríguez-Sojo, M.J.; Rodríguez-Cabezas, M.E.; Olivares, M.; García, F.; Gálvez, J.; Morón, R.; Rodríguez-Nogales, A. Intestinal anti-inflammatory effects of probiotics in DNBS-colitis via modulation of gut microbiota and microRNAs. Eur. J. Nutr. 2020, 60, 2537–2551. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Qu, B.; Luo, Y. Chitosan-based hydrogel beads: Preparations, modifications and applications in food and agriculture sectors—A review. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 152, 437–448. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Marteau, P.; Le Nevé, B.; Quinquis, L.; Pichon, C.; Whorwell, P.J.; Guyonnet, D. Consumption of a fermented milk product containing bifidobacterium lactis CNCM I-2494 in women complaining of minor digestive symptoms: Rapid response which is independent of dietary fibre intake or physical activity. Nutrients 2019, 11, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Allen, A.P.; Clarke, G.; Cryan, J.F.; Quigley, E.M.M.; Dinan, T.G. Bifidobacterium infantis 35624 and other probiotics in the management of irritable bowel syndrome. Strain specificity, symptoms, and mechanisms. Curr. Med Res. Opin. 2017, 33, 1349–1351. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Ringel-Kulka, T.; McRorie, J.; Ringel, Y. Multi-Center, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Benefit of the Probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in Non-Patients with Symptoms of Abdominal Discomfort and Bloating. Am. J. Gastroenterol. 2017, 112, 145–151. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Riezzo, G.; Chimienti, G.; Orlando, A.; D’Attoma, B.; Clemente, C.; Russo, F. Effects of long-term administration of Lactobacillus reuteri DSM-17938 on circulating levels of 5-HT and BDNF in adults with functional constipation. Benef. Microbes 2019, 10, 137–147. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Jenkins, T.A.; Nguyen, J.C.D.; Polglaze, K.E.; Bertrand, P.P. Influence of tryptophan and serotonin on mood and cognition with a possible role of the gut-brain axis. Nutrients 2016, 8, 56. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Drider, D.; Nomoto, K.; Zhao, L.; Ou, Y.; Chen, S.; Ren, F.; Zhang, M.; Ge, S.; Guo, H.; Zhang, H. Lactobacillus casei Strain Shirota Alleviates Constipation in Adults by Increasing the Pipecolinic Acid Level in the Gut. Front. Microbiol. 2019, 10, 324. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Ibrahim, A.; Ali, R.A.R.; Manaf, M.R.A.; Ahmad, N.; Tajurruddin, F.W.; Qin, W.Z.; Desa, S.H.M.; Ibrahim, N.M. Multi-strain probiotics (Hexbio) containing MCP BCMC strains improved constipation and gut motility in Parkinson’s disease: A randomised controlled trial. PLoS ONE 2020, 15, e0244680. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Liang, X.; Zhang, Z.; Lv, Y.; Tong, L.; Liu, T.; Yi, H.; Zhou, X.; Yu, Z.; Tian, X.; Cui, Q.; et al. Reduction of intestinal trimethylamine by probiotics ameliorated lipid metabolic disorders associated with atherosclerosis. Nutrition 2020, 79–80, 110941. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Di Sabatino, A.; Morera, R.; Ciccocioppo, R.; Cazzola, P.; Gotti, S.; Tinozzi, F.P.; Tinozzi, S.; Corazza, G.R. Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, 22, 789–794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Lavelle, E.C.; Raghavan, S.; Patrick McEntee, C.; Hermoso, M.A.; Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; Julieta González, M.; Quera, R.; Dijkstra, G.; et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 1, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Pachaiappan, R.; Manavalan, K. Role of Metals, Metal Oxides, and Metal Sulfides in the Diagnosis and Treatment of Cancer. In Metal, Metal Oxides and Metal Sulphides for Biomedical Applications; Springer: Cham, Switzerland, 2021; pp. 165–207. [Google Scholar]
74. Novakovic, M.; Rout, A.; Kingsley, T.; Kirchoff, R.; Singh, A.; Verma, V.; Kant, R.; Chaudhary, R. Role of gut microbiota in cardiovascular diseases. World J. Cardiol. 2020, 12, 110–122. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Tang, C.; Kong, L.; Shan, M.; Lu, Z.; Lu, Y. Protective and ameliorating effects of probiotics against diet-induced obesity: A review. Food Res. Int. 2021, 147, 110490. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Vasquez, E.C.; Aires, R.; Ton, A.M.M.; Amorim, F.G. New Insights on the Beneficial Effects of the Probiotic Kefir on Vascular Dysfunction in Cardiovascular and Neurodegenerative Diseases. Curr. Pharm. Des. 2020, 26, 3700–3710. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Karlsson, C.; Ahrné, S.; Molin, G.; Berggren, A.; Palmquist, I.; Fredrikson, G.N.; Jeppsson, B. Probiotic therapy to men with incipient arteriosclerosis initiates increased bacterial diversity in colon: A randomized controlled trial. Atherosclerosis 2010, 208, 228–233. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Li, J.; Lin, S.; Vanhoutte, P.M.; Woo, C.W.; Xu, A. Akkermansia muciniphila protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in Apoe-/- Mice. Circulation 2016, 133, 2434–2446. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Agerholm-Larsen, L.; Raben, A.; Haulrik, N.; Hansen, A.S.; Manders, M.; Astrup, A. Effect of 8 week intake of probiotic milk products on risk factors for cardiovascular diseases. Eur. J. Clin. Nutr. 2000, 54, 288–297. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Lee, E.; Jung, S.-R.; Lee, S.-Y.; Lee, N.-K.; Paik, H.-D.; Lim, S.-I. Lactobacillus plantarum Strain Ln4 Attenuates Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Changes in Hepatic mRNA Levels Associated with Glucose and Lipid Metabolism. Nutrients 2018, 10, 643. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Toral, M.; Romero, M.; Rodríguez-Nogales, A.; Jiménez, R.; Robles-Vera, I.; Algieri, F.; Chueca-Porcuna, N.; Sánchez, M.; de la Visitación, N.; Olivares, M.; et al. Lactobacillus fermentum Improves Tacrolimus-Induced Hypertension by Restoring Vascular Redox State and Improving eNOS Coupling. Mol. Nutr. Food Res. 2018, 62, e1800033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Qiu, L.; Tao, X.; Xiong, H.; Yu, J.; Wei, H. Lactobacillus plantarum ZDY04 exhibits a strain-specific property of lowering TMAO via the modulation of gut microbiota in mice. Food Funct. 2018, 9, 4299–4309. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Karimi, G.; Sabran, M.R.; Jamaluddin, R.; Parvaneh, K.; Mohtarrudin, N.; Ahmad, Z.; Khazaai, H.; Khodavandi, A. The anti-obesity effects of Lactobacillus casei strain Shirota versus Orlistat on high fat diet-induced obese rats. Food Nutr. Res. 2015, 59, 29273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Nazir, Y.; Hussain, S.A.; Abdul Hamid, A.; Song, Y. Probiotics and Their Potential Preventive and Therapeutic Role for Cancer, High Serum Cholesterol, and Allergic and HIV Diseases. Biomed Res. Int. 2018, 2018, 3428437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Anand, P.; Kunnumakara, A.B.; Sundaram, C.; Harikumar, K.B.; Tharakan, S.T.; Lai, O.S.; Sung, B.; Aggarwal, B.B. Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes. Pharm. Res. 2008, 25, 2097–2116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Vivarelli, S.; Salemi, R.; Candido, S.; Falzone, L.; Santagati, M.; Stefani, S.; Torino, F.; Banna, G.L.; Tonini, G.; Libra, M. Gut Microbiota and Cancer: From Pathogenesis to Therapy. Cancers 2019, 11, 38. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Rea, D.; Coppola, G.; Palma, G.; Barbieri, A.; Luciano, A.; Del Prete, P.; Rossetti, S.; Berretta, M.; Facchini, G.; Perdonà, S.; et al. Microbiota effects on cancer: From risks to therapies. Oncotarget 2018, 9, 17915–17927. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Zaidi, A.H.; Kelly, L.A.; Kreft, R.E.; Barlek, M.; Omstead, A.N.; Matsui, D.; Boyd, N.H.; Gazarik, K.E.; Heit, M.I.; Nistico, L.; et al. Associations of microbiota and toll-like receptor signaling pathway in esophageal adenocarcinoma. BMC Cancer 2016, 16, 52. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Bartchewsky, W., Jr.; Martini, M.R.; Masiero, M.; Squassoni, A.C.; Alvarez, M.C.; Ladeira, M.S.; Salvatore, D.; Trevisan, M.; Pedrazzoli, J., Jr.; Ribeiro, M.L. Effect of Helicobacter pylori infection on IL-8, IL-1β and COX-2 expression in patients with chronic gastritis and gastric cancer. Scand. J. Gastroenterol. 2009, 44, 153–161. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Yenuganti, V.R.; Yadala, R.; Azad, R.; Singh, S.; Chiluka, V.; Ahire, J.; Reddanna, P. In vitro evaluation of anticancer effects of different probiotic strains on HCT-116 cell line. J. Appl. Microbiol. 2021, 131, 1958–1969. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Chen, S.-M.; Hsu, L.-J.; Lee, H.-L.; Lin, C.-P.; Huang, S.-W.; Lai, C.J.-L.; Lin, C.-W.; Chen, W.-T.; Chen, Y.-J.; Lin, Y.-C.; et al. Lactobacillus attenuate the Progression of Pancreatic Cancer Promoted by Porphyromonas Gingivalis in K-rasG12D Transgenic Mice. Cancers 2020, 12, 3522. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Hieken, T.J.; Chen, J.; Hoskin, T.L.; Walther-Antonio, M.; Johnson, S.; Ramaker, S.; Xiao, J.; Radisky, D.C.; Knutson, K.L.; Kalari, K.R.; et al. The Microbiome of Aseptically Collected Human Breast Tissue in Benign and Malignant Disease. Sci. Rep. 2016, 6, 30751. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Ullah, N.; Ahmad, M.; Aslam, H.; Tahir, M.A.; Aftab, M.; Bibi, N.; Ahmad, S. Green tea phytocompounds as anticancer: A review. Asian Pac. J. Trop. Dis. 2016, 6, 330–336. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Yu, Z.-K.; Xie, R.-L.; You, R.; Liu, Y.-P.; Chen, X.-Y.; Chen, M.-Y.; Huang, P.-Y. The role of the bacterial microbiome in the treatment of cancer. BMC Cancer 2021, 21, 934. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Helmink, B.A.; Khan, M.A.W.; Hermann, A.; Gopalakrishnan, V.; Wargo, J.A. The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nat. Med. 2019, 25, 377–388. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Wong, S.H.; Zhao, L.; Zhang, X.; Nakatsu, G.; Han, J.; Xu, W.; Xiao, X.; Kwong, T.N.Y.; Tsoi, H.; Wu, W.K.K.; et al. Gavage of Fecal Samples from Patients With Colorectal Cancer Promotes Intestinal Carcinogenesis in Germ-Free and Conventional Mice. Gastroenterology 2017, 153, 1621–1633.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Pardoll, D. Cancer and the Immune System: Basic Concepts and Targets for Intervention. Semin. Oncol. 2015, 42, 523–538. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Fang, W.; Yang, Y.; Ma, Y.; Hong, S.; Lin, L.; He, X.; Xiong, J.; Li, P.; Zhao, H.; Huang, Y.; et al. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: Results from two single-arm, phase 1 trials. Lancet Oncol. 2018, 19, 1338–1350. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Motzer, R.J.; Escudier, B.; McDermott, D.F.; George, S.; Hammers, H.J.; Srinivas, S.; Tykodi, S.S.; Sosman, J.A.; Procopio, G.; Plimack, E.R.; et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 1803–1813. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Robert, C.; Thomas, L.; Bondarenko, I.; O’Day, S.; Weber, J.; Garbe, C.; Lebbe, C.; Baurain, J.-F.; Testori, A.; Grob, J.-J.; et al. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 2517–2526. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Routy, B.; Le Chatelier, E.; Derosa, L.; Duong, C.P.M.; Alou, M.T.; Daillère, R.; Fluckiger, A.; Messaoudene, M.; Rauber, C.; Roberti, M.P.; et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018, 359, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Matson, V.; Fessler, J.; Bao, R.; Chongsuwat, T.; Zha, Y.; Alegre, M.L.; Luke, J.J.; Gajewski, T.F. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 2018, 359, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Viaud, S.; Saccheri, F.; Mignot, G.; Yamazaki, T.; Daillère, R.; Hannani, D.; Enot, D.P.; Pfirschke, C.; Engblom, C.; Pittet, M.J.; et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science 2013, 342, 971–976. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Sivan, A.; Corrales, L.; Hubert, N.; Williams, J.B.; Aquino-Michaels, K.; Earley, Z.M.; Benyamin, F.W.; Lei, Y.M.; Jabri, B.; Alegre, M.L.; et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 2015, 350, 1084–1089. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Vétizou, M.; Pitt, J.M.; Daillère, R.; Lepage, P.; Waldschmitt, N.; Flament, C.; Rusakiewicz, S.; Routy, B.; Roberti, M.P.; Duong, C.P.M.; et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 2015, 350, 1079–1084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Abdolalipour, E.; Mahooti, M.; Gorji, A.; Ghaemi, A. Synergistic Therapeutic Effects of Probiotic Lactobacillus casei TD-2 Consumption on GM-CSF-Induced Immune Responses in a Murine Model of Cervical Cancer. Nutr. Cancer 2020, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Mishra, A.K.; Ghosh, A.R. Probiotic Enterococcus faecalis AG5 mitigated high fat diet induced obesity and produced propionic acid stimulated apoptosis in 3T3-L1 pre-adipocyte. Life Sci. 2020, 261, 118292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Yue, Y.; Ye, K.; Lu, J.; Wang, X.; Zhang, S.; Liu, L.; Yang, B.; Nassar, K.; Xu, X.; Pang, X.; et al. Probiotic strain Lactobacillus plantarum YYC-3 prevents colon cancer in mice by regulating the tumour microenvironment. Biomed. Pharmacother. 2020, 127, 110159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Chen, D.; Jin, D.; Huang, S.; Wu, J.; Xu, M.; Liu, T.; Dong, W.; Liu, X.; Wang, S.; Zhong, W.; et al. Clostridium butyricum, a butyrate-producing probiotic, inhibits intestinal tumor development through modulating Wnt signaling and gut microbiota. Cancer Lett. 2020, 469, 456–467. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Jaskulski, I.B.; Uecker, J.; Bordini, F.; Moura, F.; Gonçalves, T.; Chaves, N.G.; Camargo, F.; Grecco, F.B.; Fiorentini, Â.M.; da Silva, W.P.; et al. In vivo action of Lactococcus lactis subsp. lactis isolate (R7) with probiotic potential in the stabilization of cancer cells in the colorectal epithelium. Process Biochem. 2020, 91, 165–171. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Zhang, M.; Fan, X.; Fang, B.; Zhu, C.; Zhu, J.; Ren, F. Effects of Lactobacillus salivarius Ren on cancer prevention and intestinal microbiota in 1, 2-dimethylhydrazine-induced rat model. J. Microbiol. 2015, 53, 398–405. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Górska, A.; Przystupski, D.; Niemczura, M.J.; Kulbacka, J. Probiotic Bacteria: A Promising Tool in Cancer Prevention and Therapy. Curr. Microbiol. 2019, 76, 939–949. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Sehrawat, N.; Yadav, M.; Singh, M.; Kumar, V.; Sharma, V.R.; Sharma, A.K. Probiotics in microbiome ecological balance providing a therapeutic window against cancer. Semin. Cancer Biol. 2020, 70, 24–36. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Spinler, J.K.; Taweechotipatr, M.; Rognerud, C.L.; Ou, C.N.; Tumwasorn, S.; Versalovic, J. Human-derived probiotic Lactobacillus reuteri demonstrate antimicrobial activities targeting diverse enteric bacterial pathogens. Anaerobe 2008, 14, 166–171. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Malik, S.S.; Saeed, A.; Baig, M.; Asif, N.; Masood, N.; Yasmin, A. Anticarcinogenecity of microbiota and probiotics in breast cancer. Int. J. Food Prop. 2018, 21, 655–666. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Jones, K.E.; Patel, N.G.; Levy, M.A.; Storeygard, A.; Balk, D.; Gittleman, J.L.; Daszak, P. Global trends in emerging infectious diseases. Nature 2008, 451, 990–993. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. WHO. Coronavirus Disease (COVID-19). Available online: https://covid19.who.int/ (accessed on 25 February 2021).
118. Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R.; et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 727–733. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Antunes, A.E.C.; Vinderola, G.; Xavier-Santos, D.; Sivieri, K. Potential contribution of beneficial microbes to face the COVID-19 pandemic. Food Res. Int. 2020, 136, 109577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Rivellese, F.; Prediletto, E. ACE2 at the centre of COVID-19 from paucisymptomatic infections to severe pneumonia. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Infusino, F.; Marazzato, M.; Mancone, M.; Fedele, F.; Mastroianni, C.M.; Severino, P.; Ceccarelli, G.; Santinelli, L.; Cavarretta, E.; Marullo, A.G.M.; et al. Diet Supplementation, Probiotics, and Nutraceuticals in SARS-CoV-2 Infection: A Scoping Review. Nutrients 2020, 12, 1718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Baindara, P.; Chakraborty, R.; Holliday, Z.M.; Mandal, S.M.; Schrum, A.G. Oral probiotics in coronavirus disease 2019: Connecting the gut–lung axis to viral pathogenesis, inflammation, secondary infection and clinical trials. New Microbes New Infect. 2021, 40, 100837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Fan, E.; Beitler, J.R.; Brochard, L.; Calfee, C.S.; Ferguson, N.D.; Slutsky, A.S.; Brodie, D. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: Is a different approach to management warranted? Lancet Respir. Med. 2020, 8, 816–821. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Zhang, J.; Dong, X.; Cao, Y.; Yuan, Y.; Yang, Y.; Yan, Y.; Akdis, C.A.; Gao, Y. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020, 75, 1730–1741. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Jin, X.; Lian, J.S.; Hu, J.H.; Gao, J.; Zheng, L.; Zhang, Y.M.; Hao, S.R.; Jia, H.Y.; Cai, H.; Zhang, X.L.; et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut 2020, 69, 1002–1009. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Din, A.U.; Mazhar, M.; Wasim, M.; Ahmad, W.; Bibi, A.; Hassan, A.; Ali, N.; Gang, W.; Qian, G.; Ullah, R.; et al. SARS-CoV-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. Biomed. Pharmacother. 2021, 133, 110947. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Enaud, R.; Prevel, R.; Ciarlo, E.; Beaufils, F.; Wieërs, G.; Guery, B.; Delhaes, L. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Ailioaie, L.M.; Litscher, G. Probiotics, Photobiomodulation, and Disease Management: Controversies and Challenges. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4942. [Google Scholar] [CrossRef]
129. D’Ettorre, G.; Ceccarelli, G.; Marazzato, M.; Campagna, G.; Pinacchio, C.; Alessandri, F.; Ruberto, F.; Rossi, G.; Celani, L.; Scagnolari, C.; et al. Challenges in the Management of SARS-CoV2 Infection: The Role of Oral Bacteriotherapy as Complementary Therapeutic Strategy to Avoid the Progression of COVID-19. Front. Med. 2020, 7, 389. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Urra, J.M.; Ferreras-Colino, E.; Contreras, M.; Cabrera, C.M.; Fernández de Mera, I.G.; Villar, M.; Cabezas-Cruz, A.; Gortázar, C.; de la Fuente, J. The antibody response to the glycan α-Gal correlates with COVID-19 disease symptoms. J. Med. Virol. 2020, 36, 2065–2075. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Wang, J.; Li, F.; Wei, H.; Lian, Z.X.; Sun, R.; Tian, Z. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiotamediated Th17 cell-dependent inflammation. J. Exp. Med. 2014, 211, 2397–2410. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Patra, S.; Saxena, S.; Sahu, N.; Pradhan, B.; Roychowdhury, A. Systematic Network and Meta-analysis on the Antiviral Mechanisms of Probiotics: A Preventive and Treatment Strategy to Mitigate SARS-CoV-2 Infection. Probiotics Antimicrob. Proteins 2021, 13, 1138–1156. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Robles-Vera, I.; Toral, M.; la Visitación, N.; Sánchez, M.; Gómez-Guzmán, M.; Romero, M.; Yang, T.; Izquierdo-Garcia, J.L.; Jiménez, R.; Ruiz-Cabello, J.; et al. Probiotics Prevent Dysbiosis and the Rise in Blood Pressure in Genetic Hypertension: Role of Short-Chain Fatty Acids. Mol. Nutr. Food Res. 2020, 64, 1900616. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Hofeld, B.C.; Puppala, V.K.; Tyagi, S.; Ahn, K.W.; Anger, A.; Jia, S.; Salzman, N.H.; Hessner, M.J.; Widlansky, M.E. Lactobacillus plantarum 299v probiotic supplementation in men with stable coronary artery disease suppresses systemic inflammation. Sci. Rep. 2021, 11, 3972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Lee, C.S.; Park, M.H.; Kim, B.K.; Kim, S.H. Antiobesity Effect of Novel Probiotic Strains in a Mouse Model of High-Fat Diet–Induced Obesity. Probiotics Antimicrob. Proteins 2021, 1, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Cicolari, S.; Pavanello, C.; Olmastroni, E.; Puppo, M.D.; Bertolotti, M.; Mombelli, G.; Catapano, A.L.; Calabresi, L.; Magni, P. Interactions of Oxysterols with Atherosclerosis Biomarkers in Subjects with Moderate Hypercholesterolemia and Effects of a Nutraceutical Combination (Bifidobacterium longum BB536, Red Yeast Rice Extract) (Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients 2021, 13, 427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Mähler, A.; Wilck, N.; Rauch, G.; Dechend, R.; Müller, D.N. Effect of a probiotic on blood pressure in grade 1 hypertension (HYPRO): Protocol of a randomized controlled study. Trials 2020, 21, 1032. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Pedret, A.; Valls, R.M.; Calderón-Pérez, L.; Llauradó, E.; Companys, J.; Pla-Pagà, L.; Moragas, A.; Martín-Luján, F.; Ortega, Y.; Giralt, M.; et al. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: A randomized controlled trial. Int. J. Obes. 2019, 43, 1863–1868. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Shang, F.; Jiang, X.; Wang, H.; Chen, S.; Wang, X.; Liu, Y.; Guo, S.; Li, D.; Yu, W.; Zhao, Z.; et al. The inhibitory effects of probiotics on colon cancer cells: In vitro and in vivo studies. J. Gastrointest. Oncol. 2020, 11, 1224–1232. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Guo, Y.; Zhang, T.; Gao, J.; Jiang, X.; Tao, M.; Zeng, X.; Wu, Z.; Pan, D. Lactobacillus acidophilus CICC 6074 inhibits growth and induces apoptosis in colorectal cancer cells in vitro and in HT-29 cells induced-mouse model. J. Funct. Foods 2020, 75, 104290. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Gupta, A.K.; Maity, C. Efficacy and safety of Bacillus coagulans LBSC in irritable bowel syndrome. Medicine 2021, 100, e23641. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Wang, R.; Sun, J.; Li, G.; Zhang, M.; Niu, T.; Kang, X.; Zhao, H.; Chen, J.; Sun, E.; Li, Y. Effect of Bifidobacterium animalis subsp. lactis MN-Gup on constipation and the composition of gut microbiota. Benef. Microbes 2021, 12, 31–42. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Wang, M.C.; Zaydi, A.I.; Lin, W.H.; Lin, J.S.; Liong, M.T.; Wu, J.J. Putative Probiotic Strains Isolated from Kefir Improve Gastrointestinal Health Parameters in Adults: A Randomized, Single-Blind, Placebo-Controlled Study. Probiotics Antimicrob. Proteins 2020, 12, 840–850. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Velikova, T.; Tumangelova-Yuzeir, K.; Georgieva, R.; Ivanova-Todorova, E.; Karaivanova, E.; Nakov, V.; Nakov, R.; Kyurkchiev, D. Lactobacilli Supplemented with Larch Arabinogalactan and Colostrum Stimulates an Immune Response towards Peripheral NK Activation and Gut Tolerance. Nutrients 2020, 12, 1706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Mikelsaar, M.; Stsepetova, J.; Mikelsaar, R.H.; Truusalu, K.; Smidt, I.; Hütt, P.; Rätsep, M.; Songisepp, E. Polyamines of human strain Lactobacillus plantarum Inducia induce modulation of innate immune markers. J. Funct. Foods 2020, 72, 104064. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Li, K.L.; Wang, B.Z.; Li, Z.P.; Li, Y.L.; Liang, J.J. Alterations of intestinal flora and the effects of probiotics in children with recurrent respiratory tract infection. World J. Pediatr. 2019, 15, 255–261. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Wang, B.; Hylwka, T.; Smieja, M.; Surrette, M.; Bowdish, D.M.E.; Loeb, M. Probiotics to Prevent Respiratory Infections in Nursing Homes: A Pilot Randomized Controlled Trial. J. Am. Geriatr. Soc. 2018, 66, 1346–1352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!