ООО "ПРОПИОНИКС"    

пн-пт с 09:00 до 18:00   Telegram Whatsapp +7 (966) 348-80-35
Главная \ 5. Новости и обзор литературы

Медицина микробиоты

« Назад

08.07.2022 13:42

Микробиотическая медицина: на пути к клинической революции 

Микробиотическая медицина: на пути к клинической революции

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Prisca Gebrayel, et al.
Microbiota medicine: towards clinical revolution
Journal of Translational Medicine volume 20, Article number: 111 (2022)

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Желудочно-кишечный тракт человека населен крупнейшим микробным сообществом в организме человека, состоящим из триллионов микробов, называемых микробиотой кишечника. Нормальная флора является местом выполнения многих физиологических функций, таких как повышение иммунитета хозяина, участие в абсорбции питательных веществ и защита организма от патогенных микроорганизмов. Многочисленные исследования показали двунаправленное взаимодействие между кишечной микробиотой и многими органами человеческого тела, такими как кишечник, легкие, мозг и кожа. Большое количество доказательств продемонстрировало более десяти лет назад, что микробное изменение кишечника является ключевым фактором в патогенезе многих местных и системных заболеваний. В связи с этим глубокое понимание механизмов, участвующих в микробном симбиозе/дисбиозе кишечника, имеет решающее значение для клинической медицины и здравоохранения. Мы рассматриваем самые последние исследования участия кишечной микробиоты в патогенезе многих заболеваний. Мы также рассматриваем различные стратегии, используемые для управления микробиотой кишечника при профилактике и лечении заболеваний. Будущее медицины тесно связано с качеством нашей микробиоты. Борьба с дисбиозом микробиоты будет огромной проблемой.

Фон

Микробная медицина (медицина микробиоты) развилась благодаря огромному улучшению понимания геномики, метагеномики и метаболомики в последние годы. В свете этих достижений модулирование микробиома хозяина было предложено в качестве потенциального лечения или профилактики многих заболеваний. На самом деле в организме человека обитает огромное количество микроорганизмов, среди которых большую роль играют бактерии. В нашем организме обитают и другие микробы, такие как вирусы, паразиты и грибки [1]. Вместе эти микробные сообщества образуют микробиоту человека, обнаруженную во многих областях человеческого тела, таких как кожа, верхние дыхательные пути, кишечник и половые пути [2]. Сапрофитная комменсальная флора кишечника играет фундаментальную роль в модуляции нескольких локальных функций, включая поглощение питательных веществ [3], регуляцию иммунной системы хозяина [4] и защиту от патогенных микроорганизмов [5]. Микробиота кишечника очень разнообразна, и ее плотность меняется по ходу желудочно-кишечного тракта. Однако её разнообразие легко изменяется под воздействием различных экзо- и эндогенных факторов, таких как лекарства, диета, состояние здоровья, гигиена и окружающие микроорганизмы [6]. Изменения в симбиотических отношениях между микробиотой и кишечной микросредой, включающей клетки врожденной и приобретенной иммунной системы и кишечные нейроны, лежат в основе развития сложных кишечных расстройств, включая диарею [7] и хроническое воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [8, 9]. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечной микробиоты также участвует во многих системных метаболических заболеваниях [10] и неврологических расстройствах [11]. Из-за её (микробиоты) важности в патогенезе, диагностике и лечении многих заболеваний механистическое понимание разнообразия кишечной микробиоты и метаболитов становится все более важным в медицине.

Несмотря на то, что мы все еще находимся на базовом уровне понимания механизмов, участвующих в перекрестном взаимодействии между микробиотой и окружающей средой хозяина, разработка новых терапевтических стратегий для манипулирования кишечной микробиотой стала растущей потребностью в медицине из-за важной роли этих микроорганизмов в возникновении и прогрессировании от многих отдаленных и местных заболеваний.

В этом обзоре мы суммируем самые последние и важные достижения в открытии роли кишечной микробиоты в здоровье и заболеваниях человека. Первая часть нашего обзора посвящена внешним факторам, влияющим на микробиом человека, в данном случае известный как микробиом искусственной среды. В следующих частях подчеркивается участие микробиоты желудочно-кишечного тракта в патогенезе многих заболеваний по многим осям, таким как оси "кишечник-легкие", "кишечник-мозг" и другие. Наконец, мы суммируем недавно обнаруженные стратегии воздействия на микробиоту кишечника при профилактике и лечении различных заболеваний.

Микробиом человека и дисбиоз микробиоты при заболеваниях человека

Недавние достижения в изучении микробиома человека улучшили наши знания обо всех нормальных микробных сообществах, которые принадлежат человеческому организму. До сих пор исследования микробиоты показали, что взаимодействия микроба с хозяином существуют не только внутри органа, но и представляют собой перекрестные взаимодействия между царствами, автоматически связывающие различные органы вместе. Действительно, микробиота кишечника была тщательно исследована, и было показано, что она участвует в регуляции гомеостаза во многих органах, включая желудочно-кишечный тракт, локально, и легкие и мозг, системно. Кроме того, дисбактериоз кишечника играет определенную роль в прогрессировании многих заболеваний через наиболее важные межорганные связи, такие как оси кишечник-легкие и кишечник-мозг (рис. 1).

Микробный дисбиоз человека при заболеваниях человека

Рис.1. Микробный дисбиоз человека при заболеваниях человека. Микробиота кишечника участвует в правильном функционировании многих органов, таких как легкие, почки, печень, сердце и мозг. Однако любое нарушение гомеостаза микробиоты приводит к нарушению работы этих пораженных органов и прогрессированию многих сопутствующих заболеваний.

Микробиом созданной среды

Микробиом человека находится в постоянном и динамичном взаимодействии с окружающей средой. На него влияют многие факторы, связанные с повседневной жизнью людей, такие как местоположение, рацион питания, загрязнение окружающей среды и другие. Действительно, люди в городской жизни проводят большую часть своего времени в закрытых зданиях, спроектированных, построенных и управляемых людьми. Например, в промышленно развитых странах люди проводят до 90 % своей жизни в помещении, т.е. в созданной среде (BE (built environment)) [12, 13]. BE можно определить как «искусственные структуры, особенности и объекты, рассматриваемые в совокупности как среда, в которой люди живут, работают, отдыхают и путешествуют» [13]. BE включает в себя все конструкции, построенные людьми, включая жилые дома, общественные здания, промышленные объекты, транспортные средства, открытые пространства, а также очень экстремальные условия, такие как подводные лодки и космические станции [14]. Как и в каждой экосистеме на поверхности земли, различные микробные сообщества были обнаружены в каждой части BE и были известны как «микробиом искусственной среды».

Микробиом BE и его взаимодействие с людьми представляют собой относительно новую область изучения и междисциплинарную область исследований. BE характеризуется большим микробным разнообразием, а также очень изменчивыми условиями окружающей среды и резкими градиентами физико-химических параметров, которые существенно формируют резидентные микробиомы [12]. Действительно, состав и функции микробных сообществ, обнаруженных в BE, а также их взаимодействие с человеком необычайно сложны, динамичны и тесно взаимосвязаны. Примечательно, что микробы таких микробных сообществ и их метаболиты связаны с причиной, обострением или профилактикой воспалений и других заболеваний человека.

Из-за значительного обмена между микробиомом человека, в частности кожей и кишечным трактом, и микробиомом BE, основная роль микробиома BE очевидна, но далеко не полностью понята [14]. Предполагается, что истощение микробного разнообразия в BE частично ответственно за растущую распространенность аллергии и астмы в промышленно развитых странах. Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что антропогенные условия окружающей среды внутри BE, такие как широкое использование антимикробных чистящих средств, могут благоприятствовать полиэкстремофильным микроорганизмам, представляющим угрозу для жителей [15]. Тем не менее, борьба с патогенными микроорганизмами в BE однозначно требует антимикробных мероприятий для профилактики инфекций [13].

Точно так же были предприняты значительные усилия, чтобы понять влияние BE и её микробиома на психическое здоровье человека [16, 17]. Действительно, с усилением модной урбанизации люди демонстрируют ограниченное воздействие так называемых иммунорегуляторных микробов, называемых «старыми» друзьями. Такое снижение воздействия привело к эпидемии хронических вялотекущих воспалительных состояний, связанных с повышенным риском психических расстройств, связанных со стрессом [18].

Вероятно, для успешного управления микробиомом BE в интересах здоровья человека потребуется сбалансированное сочетание, в том числе, антимикробных и «пробиотических» мероприятий [13, 19, 20].

Дисбактериоз ротовой и кишечной микробиоты при заболеваниях человека

Пищеварительный тракт представляет собой самое большое связующее звено между стерильной частью человеческого организма и факторами окружающей среды и патогенами. Это самое важное место для колонизации тысячами микроорганизмов, таких как вирусы, эукариоты и более 1000 видов бактерий. Хорошо известно, что эти микробы, собирательно называемые «кишечной микробиотой», играют различные полезные роли в поддержании гомеостаза человека, такие как укрепление целостности кишечника, сбор энергии, защита от патогенов и регулирование иммунитета хозяина [21].

На самом деле люди впервые сталкиваются с микроорганизмами в раннем возрасте, особенно при рождении, когда различным бактериям удается колонизировать тело ребенка в течение первых месяцев жизни. В частности, микроорганизмы начинают развиваться в ротовой и носоглоточной мембранах, а также в коже. Постепенно микробиота начнет неуклонно увеличиваться в желудочно-кишечном тракте с развитым микробиомом полости рта и слюны, меньшим количеством бактерий в желудке, но с очень высокой концентрацией бактерий, населяющих толстую кишку [22].

За последние десятилетия было проведено огромное количество обширных исследований, которые показали, что дисбактериоз кишечной микробиоты может быть связан со многими патологиями в организме человека [21], такими как периодонтит и кариес [23, 24], различные нарушения обмена веществ [25,26,27], синдромы хронического воспаления кишечника [28], сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [29, 30], рак [31, 32], а также хронические заболевания почек (ХБП) [33, 34]. Степень, в которой дисбиоз кишечной микробиоты может оказывать этот системный контроль и вызывать индукцию данной патологии, зависит от функциональности кишечного барьера и зрелости иммунной системы реципиента [35].

Дисбактериоз микробиоты полости рта и кишечника в канцерогенезе

Ежедневные изменения микробиоты полости рта и цитокинов слюны у здоровых людей недавно были связаны с циркадными колебаниями [36]. Недавняя характеристика микробиома слюнных желез показала, что на разнообразие микробиоты полости рта и слюнных желез влияют возраст, состояние полости рта, использование зубных протезов, курение и потребление кофе и чая [37]. Более того, изменение как структуры, так и функции кишечной микробиоты имеет системные последствия, далеко выходящие за рамки тех, которые связаны с пищеварением [38].

Фактически, подсчитано, что микроорганизмы могут быть связаны с онкогенезом в 15-20% случаев рака, которые представляют собой вторую по значимости причину смертности во всем мире. Корреляционные исследования с использованием секвенирования 16S рРНК связали бактериальные сообщества кишечника с патологическими состояниями, такими как рак. Это говорит о том, что нарушение кишечного микробного гомеостаза может повлиять на реакцию хозяина на поддержание здоровья. Все больше данных свидетельствует о том, что комменсальный микробиом человека вовлечен в этиопатогенез раковых заболеваний [39], но на сегодняшний день поиск доказательств причинно-следственной связи по-прежнему является серьезной проблемой в этой области. Кишечная микробиота была способна не только влиять на колоректальный канцерогенез [40, 41], но и, по-видимому, влиять на другие виды рака, отдаленные от кишечника, такие как рак легких [42] и рак предстательной железы [43]. Поскольку несколько исследований продемонстрировали роль микробиома кишечника в устойчивости к терапевтическим стратегиям, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и иммунотерапию, жизненно важно понять специфическую роль микробов в развитии рака и эффективности лечения, чтобы улучшить исход пациента [44]. Среди этих кишечных микробов наиболее известным бактериальным канцерогеном является Helicobacter pylori [45]. В нескольких исследованиях также сообщалось, что генотоксичные кишечные палочки, продуцирующие колибактин (CopEC) [46], связаны с развитием колоректального рака (CRC). Проканцерогенный эффект CopEC был подтвержден In vitro и In vivo [47, 48]. Интересно, что CopEC преимущественно обнаруживаются у пациентов с CRC и более распространены в слизистой оболочке пациентов с CRC с прогрессирующей стадией III/IV, чем у пациентов с CRC I стадии [49, 50]. Более того, было продемонстрировано, что CopEC модулирует ответ на лечения рака ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТИ) [51]. Эти данные свидетельствуют о многообещающем использовании CopEC в качестве прогностического фактора при CRC. В целом, использование микробных маркеров не только для прогнозирования рака, но и в качестве возможных мишеней для терапевтического вмешательства представляется многообещающим. Однако для этого требуется разработка быстрых, надежных и стандартизированных методов скрининга наряду с лонгитюдными международными когортными исследованиями. Более того, недавно были изучены некоторые бактерии пародонта, которые, по-видимому, находятся в центре связи между дисбактериозом микробиоты полости рта и раком. В этой группе наиболее часто упоминаемыми канцерогенами являются Peptostreptococcus sp., Prevotella sp., Fusobacterium sp., Porphyromonas gingivalis и Capnocytophaga gingivalis. Многие работы также показали, что Fusobacterium nucleatum и Porphyromonas gingivalis играют важную роль в развитии колоректального рака и рака поджелудочной железы. Было предложено три механизма действия микробиоты полости рта в патогенезе рака [52, 53]:

  • Бактериальная стимуляция хронического воспаления (путем индукции IL-1β, IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, MMP-8 и MMP-9),
  • Влияние на пролиферацию клеток (путем активации антиапоптотической передачи сигналов Jak1/Akt/Stat3, манипулирования активностью циклина/CDK, снижения уровня р53 и т.д.),
  • Производство канцерогенных веществ (активных форм кислорода, активных форм азота RNS, летучих соединений серы и органических кислот).

Дисбактериоз микробиоты при метаболических синдромах

Недавние исследования показывают, что дисбактериоз кишечной микробиоты связан со многими метаболическими нарушениями, такими как ожирение, гипергликемия, дислипидемия и другие. Такие исследования показали, что микробный дисбиоз кишечника участвует в регуляции накопления жира в организме человека и, следовательно, в возникновении ожирения [54]. Действительно, повышенное потребление жиров с пищей, типичное для западных стран, является одним из сильнейших триггеров дисбактериоза кишечной микробиоты, а также известным индуктором метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа. Следует отметить, что этот избыток пищевого жира, наряду с высоким потреблением сахара, как было доказано, являются одними из основных факторов, вызывающих колонизацию кишечника энтеробактериями [55], такими как провоспалительная и/или генотоксичная кишечная палочка. Эти бактерии могут влиять на стабильность ДНК клеток-хозяев посредством выработки колибактина, генотоксина, который, как показано, индуцирует разрывы двухцепочечной ДНК [46], проявляя таким образом проонкогенную активность [47]. Совсем недавно было показано, что колибактин влияет на эволюцию как кишечной микробиоты, так и микробиома потомства мышей, чьи матери были инфицированы генотоксичной кишечной палочкой SP15 (SP15 E. coli). [56]. Таким образом, на основании этих данных кишечные микробы, по-видимому, находятся в центре новой метабоинфекционной триады среди дисбиоза кишечной микробиоты, метаболических заболеваний и энтеробактериальных инфекций. Тем не менее, большое количество предыдущих отчетов выявило участие микробиоты кишечника в развитии и прогрессировании диабета 2 типа (СД2). В наиболее распространенных и недавних сообщениях рассматривалась распространенность Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia и Roseburia в патогенезе СД2 [57].

Дисбактериоз микробиоты при хронических заболеваниях почек 

Значительный объем литературы предоставил доказательства наличия двунаправленного взаимодействия между дисбактериозом кишечной микробиоты и хроническим воспалением в организме человека, будь то локальное или за пределами желудочно-кишечного тракта. Было показано, что изменения в составе и функции микроорганизмов в кишечнике связаны с системным воспалительным состоянием и играют определенную роль в развитии ХБП [33, 58]. Подробно, недавнее исследование, проведенное Li Y. и соавт., выявило, что пациенты с диагнозом ХБП 5 стадии по сравнению со здоровыми людьми имеют значительно более высокое содержание Neisseria, Lachnoclostridium и Bifidobacterium, а также более низкое содержание Faecalibacterium [59]. Другое недавнее исследование впервые показало, что у пациентов с ХБП наблюдается снижение содержания аккермансии (Akkermansia), важного пробиотика. Тем не менее, измененные уровни многих родов бактерий были связаны с аномальными тяжелыми показателями, такими как низкая скорость клубочковой фильтрации и высокая секреция интерлейкина-10 [60]. На самом деле, неудивительно, что дисбактериоз кишечника не только участвует в развитии ХБП, но и, по-видимому, является новым и основным фактором риска ухудшения течения заболевания и прогрессирования его осложнений, таких как сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Действительно, было рассмотрено, что изменение микробиома кишечника связано со многими гипертензивными эффектами на моделях крыс и людей, а также с повышением уровня желчных кислот в крови, которые напрямую связаны с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [61]. Внешние факторы также способны усугубить дисбактериоз кишечника и, таким образом, привести к быстрому прогрессированию осложнений ХБП. Среди таких факторов различные исследования показали, что гемодиализ может усугубить дисбактериоз кишечного микробиома. В частности, недавнее исследование Durand et al. показало, что разнообразие кишечной микробиоты оказалось ниже у пациентов, находящихся на гемодиализе, получавших цитратный диализат. Также сообщалось о судорогах и чрезмерной экспрессии некоторых родов бактерий, таких как Helicobacter, Lachnospira, Roseburia и Haemophilus. У таких пациентов также наблюдалась значительная цитратемия и снижение функций митохондрий [62]. Модели на животных продемонстрировали эффективность вмешательства с пребиотиками, улучшающего микробиоту кишечника при сердечно-сосудистых заболеваниях, открывая путь к новым терапевтическим подходам, включающим модуляторы микробиоты [63].

Дисбактериоз микробиоты при хронических заболеваниях печени

Кишечная микробиота взаимодействует с печенью различными сложными путями. Поэтому любые изменения в микробиоте кишечника могут сильно повлиять на печень. Дисбактериоз кишечника, вызванный изменением проницаемости кишечника и нарушением метаболизма желчных кислот, может достигать печени и приводить к системному воспалению. Эти изменения отличаются от заболевания к заболеванию, и было доказано, что тяжесть и тип хронического заболевания печени сильно зависят от прогрессирования дисбактериоза кишечника [64]. Некоторые хронические заболевания печени являются результатом таких изменений: хронический гепатит В, хронический гепатит С, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [65].

Одним из примеров является НАСГ, который характеризуется накоплением жира в печени и типичен для пациентов с ожирением. Некоторые исследования показали, что у пациентов с НАСГ было увеличено количество Firmicutes при уменьшении количества Bacteroidetes [66]. При этих хронических заболеваниях печени молекулярные структуры, ассоциированные с патогенами (PAMPs), в большей степени подвержены окислительному стрессу, что приводит к дальнейшему воспалению за счет выработки цитокинов через TLRs. Другим ключевым фактором, влияющим на эти заболевания, являются желчные кислоты. Последние необходимы для растворения жира. Из-за дисбактериоза микробиоты сохраняются соли желчных кислот, что приводит к кишечной проницаемости и росту бактерий. Все эти последствия говорят в пользу заболевания печени [65, 66].

Дисбиоз микробиоты и физиологические изменения

Было показано, что на разнообразие и функции кишечной микробиоты влияют естественные физиологические изменения, сопровождающие беременность, включая иммунологический и гормональный баланс беременности. Фактически, эстроген и прогестерон влияют на пренатальную и послеродовую перистальтику кишечника у женщин, а также на микробное разнообразие кишечника посредством их влияния на бактериальный метаболизм, рост и вирулентность [67]. В одном из последних когортных исследований было продемонстрировано, что бактериальный репертуар кишечника сильно различается у беременных под влиянием множества факторов, таких как гестационный возраст, индекс массы тела, этническая принадлежность, состояние питания и другие [68]. Влияние дисбиоза кишечной микробиоты на разных триместрах беременности вызывает особую озабоченность, поскольку оно может в значительной степени способствовать различным метаболическим нарушениям на этапах беременности [69]. Недавние данные продемонстрировали связь между кишечным микробиомом и гестационным сахарным диабетом (ГСД), именуемым непереносимостью глюкозы во время беременности, в первом [70], втором [71] и третьем триместре беременности [72]. В недавнем исследовании также было показано, что беременные женщины с ГСД демонстрируют особые пищевые предпочтения, такие как меньшее потребление овощей, рыбы, птицы. Это коррелирует с разнообразием микробиома [73]. В этом контексте использование пробиотиков в качестве новой терапевтической стратегии представляется привлекательным для профилактики сахарного диабета 2 типа у женщин после ГСД. Потребление мультиштаммовых пробиотиков может способствовать модулированию состава кишечной микробиоты, улучшению интеграции кишечного эпителия и др. Необходимы дальнейшие исследования по выбору пробиотиков, дозировке, времени и продолжительности их приема [74].

Тем не менее, дисбаланс микробиоты кишечника во время беременности связан с преэклампсией (ПЭ), которая представляет собой характерное для беременности системное заболевание, включающее гипертонию, протеинурию и другие осложнения [75]. Одно недавнее исследование «случай-контроль» выявило снижение бактериального разнообразия. Микробное сообщество кишечника было обогащено условно-патогенными микроорганизмами, такими как Fusobacterium и Veillonella, но не содержало полезных бактерий. Этот поразительный дисбактериоз коррелировал с повышением кровяного давления, а также с протеинурией, уровнями аминотрансферазы и креатинина. Более того, баланс Т-регуляторных/хелперных-17 клеток был сильно нарушен в кишечнике и селезенке мышей с пересаженной фекальной микробиотой от пациентов с ПЭ. Однако роль кишечного микробиома в патогенезе ПЭ остается до конца не выясненной и требует множества интенсивных исследований [76]. Таким образом, можно сделать вывод, что кишечный микробиом потенциально может быть использован в качестве раннего биомаркера осложнений беременности, таких как ГСД и ПЭ.

Среди гормональных патологий женщин эндометриоз - хроническое, эстрогензависимое, доброкачественное заболевание, характеризующееся наличием ткани эндометрия вне матки. Он поражает 6–10% женщин репродуктивного возраста, вызывая хроническую тазовую боль и бесплодие. Его патогенез остается плохо изученным, а современные методы лечения, основанные на гормональной терапии или хирургическом вмешательстве, часто недостаточны. Лечение одним или двумя пробиотиками оказывает различное, но оба благоприятное воздействие на клинические, иммунные и физиологические показатели при эндометриозе. Из-за лучших результатов в отношении боли и большей простоты обращения Saccharomyces boulardii, по-видимому, более подходит для использования в качестве новой терапевтической стратегии при эндометриозе [77].

Взаимодействие микробиоты с лекарственными средствами и психические расстройства

Микробный дисбиоз кишечника описан также при применении многих лекарственных средств при лечении широкого круга заболеваний как локально, так и вне пищеварительного тракта. Действительно, было показано, что не только традиционные антибиотики, но и другие лекарства и биологически активные молекулы обладают антимикробной активностью [78]. Некоторые из этих препаратов включают те, которые используются при лечении психических расстройств. Периодическое использование этих препаратов может иметь большое значение для пациентов. Обычно используемые антидепрессанты различаются по механизмам антибактериальной активности; например, ингибиторы моноаминоксидазы могут нарушать синтез клеточной стенки бактерий, трициклические антидепрессанты (ТЦА) могут ингибировать активность ДНК-гиразы и репликацию плазмидной ДНК, а селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут ингибировать насосы оттока бактерий [79]. В недавнем исследовании было обнаружено, что 6-недельное лечение эсциталопрамом в условиях психиатрической больницы привело к увеличению альфа-биоразнообразия (обогащенности и равномерности) фекальной микробиоты, что подчеркивает антибактериальную активность этого препарата [80]. Результаты другого исследования показали, что микробиота кишечника связана с тяжестью депрессивных симптомов, но не является предиктором эффективности лечения антидепрессантами. Интересно, что целостность кишечного барьера и маркеры воспаления были связаны с ответом на лечение пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) [81]. Однако следует подчеркнуть, что причинно-следственная связь между микробиотой и БДР однозначно не подтверждена [82]. Недавний метаанализ показал, что психобиотики (пробиотики, улучшающие психическое здоровье) перспективны в лечении БДР. Однако в настоящее время нельзя рекомендовать какой-либо конкретный штамм/штаммы, дозировку или продолжительность лечения [83]. Изменения микробиома, связанные с лечением нейролептиками, потенциально могут привести к увеличению массы тела и метаболическим нарушениям. Воспаление и подавление скорости метаболизма в покое, вызванное антипсихотиками второго поколения, по-видимому, играют решающую роль в развитии метаболических нарушений [84]. Однако это все еще остается спорным, поскольку в другом исследовании было обнаружено, что микробиота больных шизофренией очень индивидуальна, но может быть разделена на разные таксономические и функциональные кластеры и не меняется после шести недель терапии оланзапином. В другой работе нарушения микробиоты не влияли ни на прибавку массы тела, наблюдаемую у женщин, ни на эффективность терапии оланзапином [85]. До сих пор знания в этой области все еще очень ограничены для практического применения, и взаимодействие лекарств и микробиоты, безусловно, требует дополнительных исследований. Их следует учитывать, особенно в долгосрочных стратегиях лечения психических расстройств.

Метаболиты микроорганизмов кишечника при различных заболеваниях

Хотя исследования последних десятилетий показали двустороннее взаимодействие между хозяином и микробиотой, механизмы этого взаимодействия полностью не описаны. Интересно, что недавние исследования показывают, что на хозяина влияет не только природа кишечных микробов и их разнообразие, но и их метаболиты [86]. Кишечный микробиом дает множество метаболитов, участвующих в регуляции иммунных функций, а также метаболических и нейронных реакций на локальных и отдаленных участках [87, 88]. Действительно, кишечные микробные метаболиты тесно связаны со здоровьем и болезнями хозяина. Новые исследования, ориентированные на метаболиты, были сосредоточены на выявлении различных действенных микробных мишеней, будь то промежуточные метаболиты или побочные продукты, которые имеют отношение ко многим заболеваниям хозяина, таким как метаболический синдром [89], ожирение [90], диабет [90, 91], сердечно-сосудистые заболевания [92, 93] и даже рак [94,95,96].

Метаболиты при сердечно-сосудистых заболеваниях

Среди кишечных бактериальных метаболитов, которые влияют на системные функции, такие как система кровообращения, наибольшее внимание привлекли метиламины, а именно триметиламин-N-оксид (ТМАО) и триметиламин (ТМА). ТМА продуцируется несколькими родами бактерий из карнитина и холина и после прохождения кишечно-гематологического барьера окисляется в печени до ТМАО. Недавно была показана положительная корреляция между концентрацией ТМАО в плазме и сердечно-сосудистым риском [97,98,99]. Предполагается, что ТМАО плазмы можно использовать для оценки риска у населения в целом и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и т. д. Поэтому во многих исследованиях предпринимались попытки установить причинную роль ТМАО в сердечно-сосудистых патологиях. Однако данные противоречивы, и до сих пор неясно, является ли это вредным соединением, компонентом адаптивной реакции или только искажающим фактором. Удивительно, но ТМА, который является вредным предшественником ТМАО, недостаточно изучен. Токсические свойства ТМА, включая раздражение глаз и кожи, нарушение развития, поведенческие расстройства и энцефалопатию, были описаны в медицинской литературе почти 100 лет назад, а метаболит считается уремическим токсином. Однако его роль в системе кровообращения не установлена. Недавно было показано, что ТМА, но не ТМАО, повышает артериальное давление [97], оказывает цитотоксическое действие на кардиомиоциты и является причиной повышенной смертности [98]. Также было замечено, что ТМА увеличивается с возрастом и влияет на жизнеспособность гладкомышечных клеток сосудов [99]. Эти данные свидетельствуют о том, что оба метиламина следует измерять с точки зрения оценки сердечно-сосудистого риска. 

Метаболиты при раке

Интересно, что недавние работы показали, что связь между микробиотой и раком опосредована микробными метаболитами [94]. Действительно, в настоящее время хорошо описаны механизмы некоторых известных бактериальных генотоксинов и онкогенов, таких как колибактин, в опухолевой прогрессии. Было показано, что такие метаболиты, как полагают, участвуют в изменениях клеточного цикла и в регуляции иммунного ответа посредством транскрипционной и эпигенетической регуляции [100]. Большинство метаболитов, проанализированных в литературе, оказывали двойное действие, являясь либо промоторами, либо супрессорами канцерогенеза. Однако единственными метаболитами, которые считались исключительно антиканцерогенными, являются короткоцепочечные жирные кислоты [101] и метаболиты полифенолов [96, 102].

Более того, на микробные метаболиты желудочно-кишечного тракта и их взаимодействие с хозяином влияют не только эндогенные изменения, но и внешние факторы. Действительно, внешние вмешательства, такие как операции на желудке, могут иметь собственное влияние на микробиом и метаболиты кишечника [103]. У пациентов с СД2, перенесших лапароскопическое шунтирование желудка по методу Roux-en-Y или лапароскопическую рукавную гастрэктомию, были обнаружены измененные уровни карнитинов, липидов, аминокислот (в том числе аминокислот с разветвленной цепью) и α- и β-гидроксимасляных кислот. Некоторые из наблюдаемых метаболитов предполагают, что изменения в составе кишечной микробиоты также могут коррелировать со скоростью выздоровления от диабета. Дополнительные анализы подтвердили взаимосвязь между биохимическими и клиническими параметрами и вышеупомянутыми метаболитами, тем самым подчеркнув роль митохондрий и микробов в наблюдаемых метаболических и клинических эффектах операций [104,105,106].

Ось кишечник-легкие

Несмотря на то, что эти органы анатомически удалены друг от друга, микробные царства в дыхательных и пищеварительных путях поддерживают динамическое взаимодействие, которое играет ключевую роль в гомеостазе организма и развитии болезни [107]. От рождения до смерти микробное сообщество в легких тесно связано с микробиотой кишечника, что предполагает взаимодействие между микробами, а также взаимодействие между микробами и хозяином. Например, любое изменение рациона новорожденного может повлиять на состав респираторной микробиоты [108]. Более того, недавнее исследование показало, что фекальный микробный трансплантат может облегчить острое повреждение легких у крыс за счет снижения экспрессии воспалительных факторов [109] и, возможно, может снизить риск прогрессирования COVID-19 до более поздних стадий [110].

Фактически, все больше данных свидетельствует о том, что ось кишечник-легкие является центральным элементом, связывающим микробный дисбактериоз со многими заболеваниями человека. Хозяева, у которых либо отсутствовала кишечная микробиота, то есть мыши без микробов, либо которых лечили антибиотиками широкого спектра действия, демонстрировали низкий или ослабленный иммунный ответ против вирусных инфекций, таких как вирус гриппа или респираторно-синцитиальный вирус, о чем свидетельствует растущее число исследований [111,112,113]. В том же контексте многие клинические проблемы показали, что недоедание и микробный дисбактериоз в кишечнике, вероятно, играют важную роль в прогрессировании возрастных респираторных заболеваний у пожилых людей. Эти данные свидетельствуют о том, что восстановление эубиоза кишечного микробного сообщества будет способствовать здоровому старению [114].

Нарушение микробного состава и функции не только обусловливает повышенный риск легочных инфекций, но также связано с разрушением тканей и воспалительными заболеваниями в желудочно-кишечном тракте и за его пределами. У больных ВЗК отмечается более высокая частота функциональных изменений и заболеваний легких по сравнению с нормальными людьми [115, 116]. Более того, было показано, что нарушение оси «кишечник-легкие» связано с повышенной распространенностью астмы [117, 118]. Комменсальные микробы необходимы, особенно в раннем возрасте, для индукции сбалансированной толерогенной иммунной системы. Нарушение такого состава микробиоты в оси кишечник-легкие, по-видимому, связано с возникновением и выраженностью воспалительных механизмов атопической астмы [119]. Были предприняты усилия по восстановлению микробиоты, в основном в кишечнике, либо пробиотиками, либо сконструированными бактериями, чтобы уменьшить прогрессирование астмы [120]. Действительно, исследования показали, что раннее добавление Lactobacilli может снизить риск развития астмы в детстве [121].

Тем не менее, возникающие патогенные связи между осью «кишечник-легкие» и измененной микробиотой позволяют предположить, что такой дисбактериоз может иметь важное значение в развитии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [122]. Двунаправленное взаимодействие ответственно за развитие ХОБЛ у пациентов с ВЗК (то есть язвенным колитом) [123] и наоборот [124]. Таким образом, диета больных ХОБЛ имеет большое значение и может рассматриваться как один из факторов, усугубляющих течение ХОБЛ. Целенаправленное диетическое вмешательство за счет увеличения потребления клетчатки увеличивало выработку противовоспалительных короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и, таким образом, уменьшало воспаление легких у пациентов с ХОБЛ [125]. Кроме того, из-за его способности поддерживать гомеостаз легких любая дисфункция оси «кишечник-легкие» и соответствующая микробиота могут иметь решающее значение для онкогенеза и индукции рака легких. Однако их точная роль в канцерогенезе и потенциальные терапевтические стратегии для облегчения рака остаются неясными [126, 127].

Наконец, в свете поразительной пандемии COVID-19 снижение богатства и разнообразия микробиоты кишечника коррелировало с нарушением регуляции иммунитета, длительной диареей, задержкой элиминации вируса и даже с увеличением смертности за счет обострения легочных инфекций. Таким образом, целевое лечение пробиотиками может быть полезным для восстановления микробных сообществ в отделах слизистой оболочки как желудочно-кишечного тракта, так и дыхательных путей и может рассматриваться как дополнительная терапия у пациентов с COVID-19 [128, 129].

Ось кишечник-мозг

Как обсуждалось ранее в предыдущих частях, симбиотическая микробиота кишечника участвует в регуляции многих гомеостатических механизмов в организме. Изменение такого кишечного микробного сообщества действительно было связано со многими метаболическими, иммунными и неврологическими нарушениями [21]. Взаимосвязь между кишечным микробным разнообразием и функцией мозга недавно привлекла внимание научного и медицинского сообщества. Недавние и все увеличивающиеся данные свидетельствуют о наличии «двустороннего» взаимодействия между кишечной микробиотой и мозгом с участием нескольких неврологических и эндокринных сигнальных систем. Открытие такой двунаправленной перекрестной связи отражено термином «ось мозг-кишечник-микробиота» (или ось кишечник-мозг) [130]. Накопленные экспериментальные и клинические данные подтверждают ключевую роль дисбактериоза кишечника и нарушений указанной оси в нейродегенеративных процессах [131,132,133,134], таких как стрессовые расстройства [135], расстройства аутистического спектра [136], шизофрения [137], рассеянный склероз [138], болезнь Альцгеймера (БА) [139] и болезнь Паркинсона (БП) [140].

Например, индуцированное состояние хронического стрессового периода у мышей изменило разнообразие микробиоты кишечника с уменьшением количества полезных бактерий, таких как Lactobacillus, Eubacterium rectale, Lachnospira, наряду с увеличением количества патогенных бактерий, таких как Clostridium, Enterobacteriaceae и другие [141].

Более того, становится все более очевидным, что микробиота кишечника влияет на функцию центральной нервной системы и воспаление различными путями. Среди последних врожденные иммунные сигнальные комплексы инфламмасом сверхактивируются, когда микробиота кишечника изменяется в присутствии определенных инфекционных агентов или патогенных кишечных бактерий. Эта чрезмерная активация инфламмасом в головном мозге недавно была связана с развитием и прогрессированием многих нейровоспалительных состояний, таких как рассеянный склероз, тревога, а также болезни Паркинсона (БП) и Альцгеймера (БА) [142]. Тем не менее, два наиболее распространенных нейродегенеративных заболевания – БА и БП – характеризуются протеопатией: отложением бета-амилоида (Аβ) при БА и α-синуклеинопатией при БП. Образование аномальных белковых агрегатов происходит как в энтеральной, так и в центральной нервной системе. Большое количество амилоидов также секретируется микробиотой кишечника. Посредством молекулярной мимикрии бактериальные амилоиды могут перекрестно реагировать с человеческими антигенами и вызывать перекрестный посев неправильной свертки, вызывая нарушения в адаптивной иммунной системе и микроглиальном прайминге (в ответ на нейродегенерацию и накопление аномально свернутых белков микроглия размножается и принимает активированное состояние - процесс, называемый праймингом – ред.). Был даже предложен новый термин «MAPraNosis» (или «МАПраНОЗ») для описания процесса микробио-ассоциированной протеопатии и нейровоспаления [143]. Кроме того, возрастные изменения состава кишечной микробиоты, характеризующиеся снижением ее разнообразия и стабильности, связаны с так называемым «инфламэйджингом», приводящим к активации иммунной системы у пожилых людей, и нарушением кишечного барьера и гематоэнцефалического барьера, вызывающим нейровоспаление и нейродегенерацию [144]. Растет интерес к прионной гипотезе нейродегенеративных расстройств, согласно которой нейродегенеративный каскад может быть инициирован в кишечнике с последующим распространением протеопатии, включающей агрегаты Αβ и α-синуклеина, из кишечника в мозг прионоподобным образом [131, 132]. В этом контексте в одном из недавних исследований Pasinetti et al. было очевидно, что использование кетамина, потенциального терапевтического препарата при нейровоспалительных заболеваниях, связано с увеличением количества полезных кишечных бактерий наряду со снижением условно-патогенных микроорганизмов. Это исследование открывает двери для понимания долгосрочной безопасности кетамина при лечении БА [139]. В другой работе бактериальная ДНК может быть выделена из человеческого мозга, что позволяет предположить существование там человеческого микробиома [145]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять разницу в микробиоме головного мозга человека у здоровых людей и пациентов с диагнозом БА, поскольку большинство исследований проводится на животных моделях. Влияние микробиоты кишечника на развитие патогенеза неврологических расстройств, к сожалению, до конца не изучено.

Модуляция микробиоты кишечника с помощью диетических вмешательств, пробиотиков или антибиотиков может создать новые профилактические и терапевтические возможности при нейродегенеративных заболеваниях [146]. Действительно, мы уже показали, что пищевые полифенолы и другие пробиотики можно использовать в качестве новых терапевтических препаратов при лечении депрессии и других неврологических проблем [96, 147]. На самом деле было показано, что эти симбиотики способны ослаблять нейровоспаление за счет снижения активности инфламмасом, упомянутых ранее [145].

Ось кишечник-кожа

Кожа, самый большой орган нашего тела, является самым внешним барьером организма. Она защищает нас от внешнего вреда и чувствует сигналы опасности. Она содержит сложную иммунную систему, которая включает армаду иммунных клеток, состоящую из кератиноцитов, резидентных антигенпрезентирующих клеток, врожденных лимфоидных клеток, адаптивных тканевых резидентных клеток памяти и молекулярных медиаторов [148]. Кожа также содержит микробные сообщества, известные как микробиота кожи, которые представляют собой один из живых ответных барьеров на факторы окружающей среды. Эти микроорганизмы живут в полной гармонии с иммунной системой и участвуют в укреплении эпителиального барьера. В условиях гомеостаза устоявшийся альянс иммунитета и микробиоты объединяет врожденные и адаптивные ветви иммунной системы. При различных типах стресса симбиотические отношения переходят в дисбиотические, что приводит к патологиям кожи и отдельных органов [149]. Удивительно, но все больше доказательств показывает, что кожные патологии возникают не только из-за дисбактериоза микробиоты кожи, но и сопровождаются изменениями в микробиоме кишечника. На самом деле, как кишечный тракт, так и кожа густо васкуляризованы и широко заселены самыми разнообразными микроорганизмами, которые играют много ролей в поддержании гомеостаза. Различные исследования продемонстрировали двунаправленную перекрестную связь между микробиотой кожи и кишечника, называемую осью кишечник-кожа-микробиота [150,151,152]. Было показано, что эта тесная связь, если она изменена, связана со многими кожными заболеваниями, такими как псориаз [153], атопический дерматит [154] и другие заболевания, включая рак кожи [155].

Эта так называемая «кишечно-кожная ось» считается ключевым фактором в этиологии псориаза, который представляет собой хроническое воспалительное заболевание со сложным многофакторным патогенезом. Псориатическая микробиота кожи и кишечника характеризуется сниженным общим разнообразием с высокой распространенностью видов Staphylococcus и Streptococcus на коже [156], а также Bacteroidetes и Firmicutes в кишечнике [157]. Все большее число исследований показало, что состояние кишечника, а также индивидуальный образ жизни (например, курение, употребление алкоголя и повышенная масса тела) играют ключевую роль в возникновении и обострении псориатических поражений [158, 159]. Эти факты открыли двери для воздействия на дисбиотическую микробиоту кишечника у пациентов с псориазом с помощью пробиотиков [160]. Кроме того, кишечно-кожный дисбактериоз при псориазе приводит к повреждению кишечного барьера, которое, если оно усиливается местным воспалением, будет увеличивать транслокацию антигенов, бактерий и их метаболитов в кровоток. Действительно, у пациентов с псориазом наблюдается очень высокая концентрация ТМАО и других метаболитов кишечной микробиоты в крови. Это состояние подвергает пациентов с псориазом высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний [161]. Воспаление кишечника у таких пациентов сочетается с повышенной распространенностью ВЗК [162].

Другим воспалительным заболеванием кожи, на которое влияет дисбактериоз кишечно-кожной микробиоты, являются вульгарные угри. Прыщи характеризуются образованием воспаленных участков сальных желез и поражают около 90% подростков. Хотя точная причина акне до конца не выяснена, изменения микробиоты кожи, а также нарушение иммунной регуляции хозяина играют определенную роль в прогрессировании такого заболевания. Более того, в настоящее время считается, что в обострении акне участвует не только микробиота кожи, но и изменения в микробных сообществах кишечника. Например, причина появления прыщей, вызванных стрессом, объясняется воздействием стресса на желудочно-кишечный тракт. Стресс увеличивает проницаемость кишечника, что приводит к воспалению кожи. Следовательно, существует ось, включающая микробиоту кишечника, головного мозга и кожи, которая связывает кишечные микробы, пероральные пробиотики, диету, а также эмоциональный и гормональный дисбаланс и способствует тяжести акне [163]. 

Терапевтические стратегии при манипулировании кишечной микробиотой 

Хорошо известно, что микробиота кишечника не только играет большую роль в модуляции многих физиологических функций в организме хозяина, но и ее дисбактериоз участвует в патогенезе многих местных и отдаленных нарушений. В связи с этим разработка новых терапевтических стратегий, которые могут быть нацелены на микробные сообщества кишечника, стала очень интересной для установления персонализированных манипуляций и лечения многих заболеваний. Для достижения этой цели были успешны многие стратегии, включая пребиотики, пробиотики, трансплантацию фекальной микробиоты, фаги и новые (возникающие) микроРНК.

Пребиотики

Пребиотики представляют собой группу питательных веществ, которые разрушаются микробиотой кишечника. Гленн Гибсон и Марсель Роберфройд впервые представили концепцию пребиотиков в 1995 году, представляя собой «неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые благотворно влияют на хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке и, таким образом, улучшая здоровье хозяина» [164]. Самым последним определением пребиотиков в настоящее время является «выборочно ферментированный ингредиент, который приводит к специфическим изменениям в составе и/или активности микробиоты желудочно-кишечного тракта, тем самым оказывая благотворное влияние на здоровье хозяина» [165]. Они подразделяются на множество типов, и побочными продуктами их деградации кишечной микробиотой являются, прежде всего, SCFAs, которые могут оказывать противовоспалительное действие при регуляции многих заболеваний человека [166]. Благодаря небольшому размеру SCFAs и способности диффундировать в кровоток, пребиотики могут быть, таким образом, привлекательным средством для местного лечения не только желудочно-кишечного тракта, но и других отдаленных систем органов.

На самом деле пребиотики безопасны и эффективны, обладают большим терапевтическим эффектом наряду с минимальными побочными эффектами при лечении ВЗК [167]. Например, в одном из самых ранних исследований Lindsay et al. показали, что использование 15 г фруктоолигосахаридов у пациентов с болезнью Крона увеличило количество бифидобактерий в слизистой оболочке и уменьшило индекс воспаления [168]. Более того, было показано, что пребиотики также эффективны против генетически индуцированного ожирения в дозах, меньших, чем обычно используемые граммы в день, и в течение ограниченного периода всего в 2 недели [169]. Несмотря на все усилия, существует мало исследований на людях, и в большинстве исследовательских работ изучалась эффективность пребиотиков при ВЗК in vitro или на животных моделях [170]. Также было показано, что пребиотики, отдельно или в сочетании с пробиотиками, положительно влияют на перекрестные связи между иммунной системой и микробиотой при профилактике колоректального рака (CRC) у пациентов с его высоким риском [171]. Поэтому рекомендуется прием пребиотиков для улучшения иммунологического ответа у пациентов с CRC как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах, как показано в недавнем исследовании Xie et al., подтверждающем, что потребление пребиотиков может изменить численность четырех комменсальных микробиот [172].

Доказано, что на расстоянии от желудочно-кишечного тракта эти неперевариваемые олигосахариды эффективны в модуляции оси кишечник-мозг, в частности, в регуляции неврологических расстройств [173]. Несколько исследований показали, что использование пребиотиков может улучшить образ жизни пациентов с болезнью Гентингтона, а также облегчить тяжесть симптомов [174, 175]. Более того, пребиотики показали хороший профилактический эффект при многих нервно-психических расстройствах, таких как аутизм и депрессия [176]. Действительно, многие исследования показывают пользу пребиотиков для психического здоровья женщин, уменьшая стресс и беспокойство в течение нескольких дней [177].

Пробиотики

Клиническое использование пробиотиков для модуляции микробиоты кишечника было задокументировано в контексте терапевтических испытаний многих заболеваний. На самом деле пробиотики, называемые «живыми организмами, которые при введении в адекватных дозах приносят пользу здоровью хозяина» [178], вводятся в пищу, таблетки или порошки и доступны в аптеках и даже в интернет-магазинах. Пробиотики успешно используются для профилактики и лечения ожирения у младенцев и взрослых [179]. Показано, что такое введение полезного микроорганизма снижает HbA1c и уровень инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2  типа (СД2) [180, 181]. Использование пробиотиков, будь то один или несколько штаммов, изучалось при лечении синдрома раздраженного кишечника [182]. В частности, пробиотик «нового поколения» Faecalibacterium prausnitzii обладает многообещающими эффектами в улучшении состояния при дисбиозе кишечника. Меньшее количество F. prausnitzii было обнаружено при ВЗК, инфекции Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (CDI) и COVID-19. Поскольку этот штамм бактерий продуцирует бутират, он вызывает иммунные реакции и противовоспалительные эффекты, а также улучшает барьерную функцию кишечника [183, 184].

Использование пробиотиков рекомендовалось не только при желудочно-кишечных и метаболических заболеваниях, но и, что интересно, при более отдаленных заболеваниях, таких как респираторные инфекции [185] и нейровоспалительные патологии [185], включая рассеянный склероз [186] и болезнь Альцгеймера (БА) [187].

Пробиотики также использовались для контроля передачи внутрибольничных инфекций, называемых инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи (HAIs). Основные причины HAIs включают постоянное микробное загрязнение больничной среды, а также растущую устойчивость к противомикробным препаратам (AMR) из-за селективного давления, оказываемого огромным и интенсивным использованием дезинфицирующих средств и антибиотиков в больницах. С этой целью были проведены моноцентрические и многоцентровые исследования путем замены обычных процедур очистки на основе химических веществ системой на основе пробиотиков и одновременного изучения микробиома больничной среды, содержания в ней устойчивых к антибиотикам генов, называемых «резистомами», частоты HAIS и связанных с этим затрат на терапию. Результаты показали, что система санитарии на основе пробиотиков может вызывать стабильную ремодуляцию микробиома больницы, позволяя стабильно контролировать бионагрузку и AMR, а также значительно снижать заболеваемость HAIs, потребление антибиотиков, связанное с HAIs, и затраты на терапию, связанную с HAIs [188, 189].

Трансплантация фекальной микробиоты и трансплантация фекальных виромов

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) заключается во введении сжиженного или инкапсулированного предварительно обработанного кала от здорового донора в толстую кишку реципиента. Фактически, FMT (или фекальная бактериотерапия) все чаще и быстрее принималась и применялась в медицине из-за ее успеха в лечении бактериальных инфекций, главным образом C. difficile [190], но также, что интересно, при лечении других расстройств, таких как ожирение и диабет [191], а также метаболический синдром [192].

Трансплантация микробиоты в настоящее время признана эффективным терапевтическим средством для лечения рецидивирующего колита, вызванного Clostridioides difficile, который является основной причиной внутрибольничного заболевания с увеличивающейся заболеваемостью и смертностью [193]. Такая инфекция обычно связана с повторным применением антибиотиков, и ее рецидивы часто наблюдаются у 20–30% больных после первого курса антибиотикотерапии. Необычайно высокий уровень успеха FMT (85–95%) в этих условиях является причиной того, что европейские и североамериканские медицинские профессиональные сообщества рекомендуют его в этих условиях [194]. Тем не менее, доступ пациентов к FMT по-прежнему затруднен из-за логистических аспектов лечения, включая производство, хранение, доставку инокулята кала, а также протоколы подготовки. В недавних исследованиях сообщалось об использовании капсул с замороженным или лиофилизированным стулом, допускающих пероральное введение в стационарных и амбулаторных условиях, приготовленных по разным протоколам [195, 196]. В целом, эти исследования представляют собой важный шаг вперед для улучшения стандартизации процедур подготовки стула и сокращения времени процесса, что облегчает фармацевтическую и медицинскую практику и комфорт пациентов.

В настоящее время растет интерес к лечению FMT, поскольку эта практика может принести пользу кишечным заболеваниям, отличным от инфекции, вызванной C. difficile [194, 197]. Тем не менее, клинические испытания дали более мягкие результаты, подчеркивающие важный эффект донорского стула. Таким образом, новая цель состоит в том, чтобы усовершенствовать выбор донора помимо безопасности, чтобы оптимизировать качество и эффективность этого нового лечения за пределами рецидивирующих инфекций C. difficile (rCDIs). В связи с этим модели на животных по-прежнему остаются решающими для разработки и лучшего понимания того, как FMT работает как на стороне донора, так и на стороне реципиента. Фактически, эффективность FMT также может зависеть от подготовки реципиента. FMT без антибиотиков и слабительных препаратов перед процедурой у реципиента показала более низкие показатели успеха [35].

Еще одним появляющимся показанием к проведению трансплантации фекальной микробиоты (FMT) является колонизация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) устойчивыми к антибиотикам бактериями (ARB), что, по данным ВОЗ, является одной из самых больших угроз глобальному здравоохранению, продовольственной безопасности и развитию на сегодняшний день [197,198,199,200,201,202]. Колонизация кишечника ARB может быть вредной для пациента, вызывая инфекции кишечной-колонизирующим организмом или даже приводя к иммунологическим нарушениям, являющимся маркером дисбактериоза кишечника [203, 204]. Bilinski и др. впервые сообщили о высокой эффективности FMT, достигающей 60–100% скорости деколонизации различных ARB через месяц после FMT [198, 205]. Анализ состава микробиоты с использованием секвенирования нового поколения показал большее бактериальное богатство фекального материала донора, предоставленного ответившим на лечение, с более высоким содержанием Barnesiella, Butirycimonas и Bacteroides по сравнению с не ответившими на лечение. Дальнейшие исследования подтвердили эти выводы [193, 197, 199, 206, 207]. Кроме того, группа Bilinski показала многообещающие результаты FMT в качестве иммуномодулирующего средства при лечении острой желудочно-кишечной реакции «трансплантат против хозяина» [208, 209], что было подтверждено в других группах [210].

Все больше данных показывают, что FMT может быть многообещающим инструментом для лечения диабета как 1-го, так и 2-го типа. Действительно, в одном из самых последних исследований De Groot et al. продемонстрировали, что FMT может вызывать снижение эндогенной продукции инсулина у недавно диагностированных пациентов с СД1 через 12 месяцев после начала заболевания. Остаточная функция бета-клеток была сохранена и в равной степени связана со многими бактериальными штаммами и метаболитами плазмы, происходящими из микробиоты. Наконец, после FMT было сообщено о положительном увеличении субпопуляций иммунных клеток цельной крови, таких как CXCR3+ CD4+ T-клетки [211]. Что касается диабета 2 типа, то использование FMT приводит к улучшению сохранности β-клеток островков поджелудочной железы за счет ингибирования апоптоза и снижению резистентности к инсулину. Воспалительный ответ в поджелудочной железе уменьшился, и было отмечено снижение маркеров воспаления [212].

Также было разработано усовершенствование FMT, также известное как трансплантация фекального вирома (FVT). Он основан на использовании бактериофагов (фагов) для восстановления дисбиотической микробиоты кишечника. Ранее мы пролили свет на важность фагов в устранении патогенных бактерий, связанных с гастроэнтеритом, и в модулировании полезных бактерий путем добавления новых функций, таких как биосинтез метаболитов (SCFAs и H2S), при лечении многих метаболических и неврологических расстройств [213]. Более поздняя работа, выполненная Hsu et al., показала, что запрограммированный фаг λ можно использовать для подавления генов E. coli в кишечнике млекопитающих. Этот вирус можно было бы вводить в организм человека перорально с использованием адекватного состава для инкапсуляции на водной основе [214]. Однако, несмотря на многообещающие преимущества FVT, факторы вирулентности, кодируемые профагами, остаются проблемой безопасности, что ограничивает использование фагов в медицине [215].

Метаболиты

Метаболиты, связанные с кишечной микробиотой, стали не только ключевыми регуляторами развития и прогрессирования многих заболеваний человека, но и одной из новых терапевтических стратегий. Метаболиты фактически используются для лечения местного воспаления и модуляции кардиометаболических и неврологических нарушений, а также рака. Их свойства делают эти метаболиты подходящими терапевтическими кандидатами: естественная биодоступность, высокие концентрации, простота введения и переносимость тканями [216].

Хотя было показано, что ТМАО, важный кишечный микроб-зависимый метаболит, участвует в механизмах атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний [217], до сих пор нет единого мнения о роли ТМАО в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку регулярное потребление ТМАО-богатых морепродуктов считается полезным для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий [218]. Действительно, недавнее исследование показало, что кратковременное введение ТМАО не оказывает никакого влияния на сердечную функцию. Кроме того, длительное введение ТМАО предотвращало нарушение митохондриального энергетического метаболизма с тенденцией к восстановлению функции желудочков у мышей с индуцированной in vitro дисфункцией правого желудочка [219].

В контексте терапевтического использования метаболитов было показано, что SCFAs проявляют противовоспалительные эффекты, как обсуждалось ранее, при модуляции многих местных и системных нарушений, например, в оси кишечник-мозг [95, 220]. Действительно, пероральное введение SCFAs может облегчить тяжелые симптомы мозгового воспалительного энцефалита [221] и аутоиммунного рассеянного склероза [222]. В частности, прием бутирата не только подавлял демиелинизацию, но и запускал ремиелинизацию, а также облегчал дифференцировку олигодендроцитов у мышей с индуцированным рассеянным склерозом [223]. Кроме того, SCFAs, доставляемые в толстую кишку, могут ослаблять реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на психосоциальный стресс [224], что позволяет предположить, что добавки SCFAs облегчают изменения настроения, вызванные повторяющимся психосоциальным стрессом [225].

Недавно Пискотта и соавт. исследовали противовирусную активность метаболитов микробиоты в отношении COVID-19. Команда обнаружила бактериальные метаболиты, способные ингибировать заражение COVID-19. Эти метаболиты обладают сходными структурными и функциональными свойствами с синтетическими препаратами, используемыми для лечения пациентов с COVID-19. Обнаруженными соединениями являются нуклеозидный аналог N6-(Δ2-изопентенил)аденозин (гомолог ремдесивира), агонист рецептора 5-гидрокситриптамина триптамин (гомолог флувоксамина) и пиразин 2,5-бис (3-индолилметил)пиразин (аналогичный фавипиравиру) [226]. Кроме того, Билински и соавт. показали возможную корреляцию с трансплантацией фекальной микробиоты и облегчением симптомов COVID-19 при назначении FMT в начале симптоматического заболевания [110].

Наконец, с развитием технологий метаболомики исследования по профилированию метаболитов, полученных из микробиоты, значительно расширили наше понимание роли метаболитов, связанных с кишечником, в канцерогенезе колоректального рака (CRC) [227]. Соответственно, возникли новые потенциальные клинические применения таких метаболитов при лечении рака. Учитывая обнадеживающие результаты доклинических исследований, добавление прямых метаболитов показало успех в профилактике и терапии колоректального рака. Например, введение бутирата в краткосрочном клиническом исследовании было способно повысить уровень SCFAs и предотвратить образование вредных аддуктов, вызванных красным мясом, в прямой кишке [228]. Кроме того, было также показано, что бутират повышает эффективность лучевой терапии у пациентов с CRC [229], что позволяет предположить, что метаболиты, полученные из кишечной микробиоты, могут быть связаны с методами лечения рака.

микроРНК

Среди всех поразительных методов и подходов к манипулированию микробиомом кишечника некоторые недавние исследования открывают возможность использования микроРНК (миРНК) в качестве новых терапевтических инструментов. Фактически, миРНК представляют собой короткие некодирующие молекулы РНК, которые посттранскрипционно регулируют экспрессию генов. В кишечнике миРНК имеют решающее значение для поддержания гомеостаза и уже несколько десятилетий известны своей ролью в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов на клеточном уровне. Недавно они стали важными регуляторами взаимодействия микробиома и хозяина, поскольку их роль в межвидовой коммуникации была доказана [230]. В кишечнике человека миРНК в основном синтезируются в эпителиальных клетках кишечника и клетках Hopx+. Любой дефицит синтеза миРНК этими клетками был связан с микробным дисбиозом кишечника [230]. Более того, доклинические исследования показали, что сигнатуры миРНК слепой кишки зависят от присутствия микробиома с потенциальными последствиями для регуляции барьерной функции [231]. Кроме того, миРНК кишечника могут управлять ответами на патогенные и пробиотические бактерии. Например, миРНК толстой кишки, которые дерегулируются в ответ на инфекцию Citrobacter rodentium, являются частью регуляторной сети, влияющей на апоптоз и гиперпролиферацию [232]. Хотя существуют некоторые общие черты в отношении миРНК, реагирующей на разные патогены, были идентифицированы специфические сигнатуры. В соответствии с этим пробиотические бактерии могут изменять миРНК кишечника видо- и штаммоспецифическим образом [233]. Например, Bifidobacterium bifidum влияет на экспрессию кишечных генов через миРНК в зависимости от времени [233], что имеет значение для протоколов введения пробиотиков. Таким образом, миРНК кишечника реагируют на комменсальные, патогенные и пробиотические бактерии. Манипуляции с кишечным микробиомом могут быть стратегией поддержания здоровья кишечника с помощью миРНК.

Гиалуронан

Гиалуронан (HA) рассматривается как новый инструмент для разработки новых терапевтических средств для лечения заболеваний, лежащих в основе нарушения регуляции оси микробиота-иммунитет-кишечник [234]. Действительно, в последние годы многие исследования предполагают, что HA, неразветвленный гликозаминогликан (GAG), компонент внеклеточного матрикса, может быть эффективным терапевтическим средством при некоторых патологических состояниях [235]. Экзогенно введенный HA, благодаря его замечательным водоудерживающим и смазывающим свойствам, доказал свою эффективность при офтальмологических операциях [236], для лечения остеоартрита [237] и для перевязок при язвенных травмах и ожогах [238]. Недавно выяснилось, что HA непосредственно модулирует стимуляцию и разрешение ВЗК, контролируя привлечение иммунных клеток, высвобождение воспалительных цитокинов и балансировку гомеостаза [239]. Большинство исследований роли HA при ВЗК сосредоточено на участии GAG в развитии фиброзной ткани в подслизистом и мышечном слоях и на его хемоаттрактантном действии на лейкоциты в обоих слоях. Биологические эффекты HA опосредуются привлечением различных рецепторов, таких как CD44 [240], и стимулированием активации PAMP, таких как toll-подобные рецепторы, в частности, TLR2 и TLR4, присутствующих в различных типах клеток, включая фибробласты, гладкомышечные клетки, эпителиальные клетки, иммунные и нейрональные клетки [241, 242]. Во время экспериментального воспаления HA способствует восстановлению эпителия посредством активации TLR4, что предполагает потенциальное терапевтическое действие GAG [243, 244]. Недавно было продемонстрировано, что в толстой кишке крысы HA способствует образованию базальной мембраны внеклеточного матрикса, обволакивающей поверхность миентериальных ганглиев, и периневрональной сети, окружающей миентериальные нейроны [245]. Экспериментально индуцированный колит был связан с усилением регуляции отложения HA в миентериальных ганглиях и потерей периневрональной структуры HA, что способствовало нарушению работы миентериальных нейронов во время воспалительного процесса.

Подходы, основанные на наномедицине, и внеклеточные везикулы

Новые подходы, основанные на наномедицине, используются в экспериментах по манипулированию кишечной микробиотой для профилактики рака. Кропотливые исследования направлены на создание наноматериалов, способных изменять вызывающие рак дисбиотические микроорганизмы, а также их метаболиты, обнаруженные в микроокружении рака [246].

Внеклеточные везикулы, экзосомы и их связь с микробиотой в настоящее время вызывают все больший интерес. На самом деле, многие исследовательские группы в настоящее время сосредоточены на связи между микробиотой, митохондриями и хозяином [95]. Было обнаружено, что микробиота обладает способностью взаимодействовать с клетками-хозяевами и митохондриями, когда это необходимо, через внеклеточные пузырьки [247,248,249]. Это взаимодействие может привести к эндоцитозу внеклеточного пузырька и доставке его содержимого. Широко сообщается о перспективном использовании внеклеточных везикул, полученных из микробиоты и хозяина [250], для восстановления целостности микробиома и улучшения иммунитета слизистой оболочки. Недавние результаты показали, что экзосомная микроРНК, полученная из мезенхимальных стволовых клеток, играет стратегическую роль в модуляции микробиоты кишечника и воспалительного статуса.

Вывод

Микробиота кишечника эволюционирует вместе с эволюцией человека. Она также находится в постоянном и динамичном взаимодействии с микроокружением желудочно-кишечного тракта хозяина, что делает ее легко изменяемой многими эндогенными и внешними факторами. Среди последних – BE-микробиом (built environment), который может оказать большое влияние на здоровье человека.

После многочисленных впечатляющих и огромных усилий мы уверены, что кишечная микробиота образует с органами хозяина разнонаправленные перекрестные помехи, участвующие в поддержании глобального гомеостаза. Благодаря недавним научным достижениям в этой области, эти взаимодействия флоры и органов теперь известны как оси кишечник-легкие, кишечник-мозг, кишечник-кожа и многие другие. Любое изменение в таких осях, с точки зрения микробного дисбиоза, представляет собой один из основных факторов риска в патогенезе многих заболеваний, включая воспаление желудочно-кишечного тракта, метаболические и сердечно-сосудисто-почечные расстройства, а также неврологические расстройства. Даже если у нас все еще есть базовое понимание всех механизмов, лежащих в основе таких патологий, в этом контексте достигается значительное улучшение, что позволяет нам более глубоко задуматься о том, как воздействовать на микробиоту кишечника в качестве метода лечения. Благодаря достижениям в области молекулярной биологии и методов секвенирования все еще необходима работа для более точного выяснения изменений разнообразия в микробном сообществе кишечника, приводящих к возникновению или обострению многих заболеваний. Можно было бы также разработать новые инструменты скрининга или диагностики, чтобы более точно ориентироваться на население с высоким риском, что позволит предотвратить такие расстройства.

В терапевтическом контексте нацеливание на конкретные микробные компоненты или метаболиты может стать инструментом в лечении многих заболеваний. Помимо пре- или пробиотиков, которые являются традиционным и первым выбором микробной терапии, клинически изучаются другие стратегии, такие как FMT, метаболиты, фаги и микроРНК.

Однако многие ограничения в доклинических и клинических данных препятствуют использованию вышеуказанных стратегий в манипулировании кишечной микробиотой. Следовательно, необходимы дополнительные исследования в этой области для дальнейшего изучения соображений, которые следует учитывать при использовании этих стратегий для лечения пациентов. Несмотря на все существующие ограничения и несоответствия, нацеливание на микробиоту открывает новое терапевтическое окно для многих серьезных метаболических и неврологических расстройств и требует большего внимания в исследованиях из-за надежды, которую оно дает многим пациентам. Лекарство завтрашнего дня придет через микробиоту. Тем не менее, наша огромная задача состоит в том, чтобы найти тонкие и безопасные стратегии борьбы с дисбактериозом микробиоты для предотвращения и лечения многих заболеваний.

Дополнительная информация

Литература

  1. Ryan MJ, Schloter M, Berg G, Kostic T, Kinkel LL, Eversole K, et al. Development of microbiome biobanks – challenges and opportunities. Trends Microbiol. 2021;29(2):89–92. https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.06.009. CAS Article PubMed Google Scholar 
  2. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8(1):1–11. Available from: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.1186/s13073-016-0307-y
  3. Ellis JL, Karl JP, Oliverio AM, Fu X, Soares JW, Wolfe BE, et al. Dietary vitamin K is remodeled by gut microbiota and influences community composition. Gut Microbes. 2021;13(1):1–16. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1887721. CAS Article PubMed Google Scholar 
  4. Bosco N, Noti M. The aging gut microbiome and its impact on host immunity. Genes Immun. 2021;22(5–6):289–303. https://doi.org/10.1038/s41435-021-00126-8. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  5. Schären OP, Hapfelmeier S. Robust microbe immune recognition in the intestinal mucosa. Genes Immun. 2021;22(5–6):268–75. https://doi.org/10.1038/s41435-021-00131-x. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  6. Anwar H, Iftikhar A, Muzaffar H, Almatroudi A, Allemailem KS, Navaid S, et al. Biodiversity of gut microbiota: impact of various host and environmental factors. Biomed Res Int. 2021;2021:1–9. Google Scholar 
  7. Li Y, Xia S, Jiang X, Feng C, Gong S, Ma J, et al. Gut microbiota and diarrhea: an updated review. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11(April):1–8. Google Scholar 
  8. Bistoletti M, Caputi V, Baranzini N, Marchesi N, Filpa V, Marsilio I, et al. Antibiotic treatment-induced dysbiosis differently affects BDNF and TrkB expression in the brain and in the gut of juvenile mice. PLoS ONE. 2019;14(2):1–20. Google Scholar 
  9. Baj A, Moro E, Bistoletti M, Orlandi V, Crema F, Giaroni C. Glutamatergic signaling along the microbiota-gut-brain axis. Int J Mol Sci. 2019;20:6. Google Scholar 
  10. Wu J, Wang K, Wang X, Pang Y, Jiang C. The role of the gut microbiome and its metabolites in metabolic diseases. Protein Cell. 2021;12(5):360–73. https://doi.org/10.1007/s13238-020-00814-7. Article PubMed Google Scholar 
  11. Salami M. Interplay of good bacteria and central nervous system: cognitive aspects and mechanistic considerations. Front Neurosci. 2021;11(15):25. Google Scholar 
  12. Martin LJ, Adams RI, Bateman A, Bik HM, Hawks J, Hird SM, et al. Evolution of the indoor biome. Trends Ecol Evol. 2015;30(4):223–32. PubMed Google Scholar 
  13. Egert M. Honor thy lodgers? – Structure and function of the human built environment microbiome. Tenside Surf Deterg. 2018;55(5):364–8. https://doi.org/10.3139/113.110577/html. CAS Article Google Scholar 
  14. Stephens B. What have we learned about the microbiomes of indoor environments? mSystems. 2016;1(4):1–9. Google Scholar 
  15. Cardinale M, Kaiser D, Lueders T, Schnell S, Egert M. Microbiome analysis and confocal microscopy of used kitchen sponges reveal massive colonization by Acinetobacter Moraxella and Chryseobacterium species. Sci Reports. 2017;7(1):1–13. CAS Google Scholar 
  16. Hoisington AJ, Stearns-Yoder KA, Schuldt SJ, Beemer CJ, Maestre JP, Kinney KA, et al. Ten questions concerning the built environment and mental health. Build Environ. 2019;15(155):58–69. Google Scholar 
  17. Guha M, Channon B. Mental health in the built environment. J Ment Heal. 2020;29(6):611–3. https://doi.org/10.1080/09638237.2020.1836559. Article Google Scholar 
  18. Stamper CE, Hoisington AJ, Gomez OM, Halweg-Edwards AL, Smith DG, Bates KL, et al. The microbiome of the built environment and human behavior: implications for emotional health and well-being in postmodern western societies. Int Rev Neurobiol. 2016;1(131):289–323. Google Scholar 
  19. Gilbert JA. How do we make indoor environments and healthcare settings healthier? Microb Biotechnol. 2017;10(1):11–3. https://doi.org/10.1111/1751-7915.12430. Article PubMed Google Scholar 
  20. Horve PF, Lloyd S, Mhuireach GA, Dietz L, Fretz M, MacCrone G, et al. Building upon current knowledge and techniques of indoor microbiology to construct the next era of theory into microorganisms, health, and the built environment. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2019;30(2):219–35. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  21. Chen Y, Zhou J, Wang L. Role and mechanism of gut microbiota in human disease. Front Cell Infect Microbiol. 2021;17(11):86. Google Scholar 
  22. Dieterich W, Schink M, Zopf Y. Microbiota in the Gastrointestinal Tract. Med Sci. 2018;6(4):116. CAS Google Scholar 
  23. Belstrøm D. The salivary microbiota in health and disease. J Oral Microbiol. 2020. https://doi.org/10.1080/20002297.2020.1723975. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  24. Chen W, Jiang Q, Yan G, Yang D. The oral microbiome and salivary proteins influence caries in children aged 6 to 8 years. BMC Oral Health. 2020;20(1):1–16. https://doi.org/10.1186/s12903-020-01262-9. CAS Article Google Scholar 
  25. Mervish N, Hu J, Hagan L, Arora M, Frau C, Choi J, et al. Associations of the oral microbiota with obesity and menarche in inner city girls. J Child Obes. 2019;4(1):217. Google Scholar 
  26. Balakrishnan B, Selvaraju V, Chen J, Ayine P, Yang L, Ramesh Babu J, et al. Ethnic variability associating gut and oral microbiome with obesity in children. Gut Microbes. 2021;13(1):1–15. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1882926. CAS Article PubMed Google Scholar 
  27. Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2020;19(1):55–71. PubMed Google Scholar 
  28. Alshehri D, Saadah O, Mosli M, Edris S, Alhindi R, Bahieldin A. Dysbiosis of gut microbiota in inflammatory bowel disease: current therapies and potential for microbiota-modulating therapeutic approaches. Bosn J Basic Med Sci. 2021;21(3):270. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  29. Shi XR, Chen BY, Lin WZ, Li YL, Wang YL, Liu Y, et al. Microbiota in gut, oral cavity, and mitral valves are associated with rheumatic heart disease. Front Cell Infect Microbiol. 2021;9(11):121. Google Scholar 
  30. Kato-Kogoe N, Sakaguchi S, Kamiya K, Omori M, Gu Y-H, Ito Y, et al. Characterization of salivary microbiota in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: a case-control study. J Atheroscler Thromb. 2021;4:60608. Google Scholar 
  31. Sun J, Tang Q, Yu S, Xie M, Xie Y, Chen G, et al. Role of the oral microbiota in cancer evolution and progression. Cancer Med. 2020;9(17):6306–21. https://doi.org/10.1002/cam4.3206. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  32. Ge Y, Wang X, Guo Y, Yan J, Abuduwaili A, Aximujiang K, et al. Gut microbiota influence tumor development and Alter interactions with the human immune system. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–9. https://doi.org/10.1186/s13046-021-01845-6. Article Google Scholar 
  33. Yadav B, Prasad N, Saxena A. Gut microbiota dysbiosis and chronic kidney disease. J Ren Nutr Metab. 2020;6(3):70. Google Scholar 
  34. Al Khodor S, Shatat IF. Gut microbiome and kidney disease: a bidirectional relationship. Pediatr Nephrol. 2017;32(6):921–31. PubMed Google Scholar 
  35. Nicolas S, Blasco-Baque V, Fournel A, Gilleron J, Klopp P, Waget A, et al. Transfer of dysbiotic gut microbiota has beneficial effects on host liver metabolism. Mol Syst Biol. 2017;13(3):921. https://doi.org/10.15252/msb.20167356. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  36. Sarkar A, Kuehl MN, Alman AC, Burkhardt BR. Linking the oral microbiome and salivary cytokine abundance to circadian oscillations. Sci Rep. 2021;11(1):1–13. Google Scholar 
  37. Murugesan S, Al Ahmad SF, Singh P, Saadaoui M, Kumar M, Al KS. Profiling the Salivary microbiome of the Qatari population. J Transl Med. 2020;18(1):1–16. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02291-2. CAS Article Google Scholar 
  38. Burcelin R, Serino M, Chabo C, Blasco-Baque V, Amar J. Gut microbiota and diabetes: from pathogenesis to therapeutic perspective. Acta Diabetol. 2011;48(4):257–73. https://doi.org/10.1007/s00592-011-0333-6. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  39. Villéger R, Lopès A, Veziant J, Gagnière J, Barnich N, Billard E, et al. Microbial markers in colorectal cancer detection and/or prognosis. World J Gastroenterol. 2018;24(22):2327. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  40. Cheng Y, Ling Z, Li L. The intestinal microbiota and colorectal cancer. Front Immunol. 2020;30(11):3100. Google Scholar 
  41. Sánchez-Alcoholado L, Ramos-Molina B, Otero A, Laborda-Illanes A, Ordóñez R, Medina JA, et al. The role of the gut microbiome in colorectal cancer development and therapy response. Cancers. 2020;12(6):1406. PubMed Central Google Scholar 
  42. Ocáriz-Díez M, Cruellas M, Gascón M, Lastra R, Martínez-Lostao L, Ramírez-Labrada A, et al. Microbiota and lung cancer opportunities and challenges for improving immunotherapy efficacy. Front Oncol. 2020;10:1945. Google Scholar 
  43. Sha S, Ni L, Stefil M, Dixon M, Mouraviev V. The human gastrointestinal microbiota and prostate cancer development and treatment. Investig Clin Urol. 2019;61(Suppl 1):S43-50. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  44. Villéger R, Lopès A, Carrier G, Veziant J, Billard E, Barnich N, et al. Intestinal Microbiota: A Novel Target to Improve Anti-Tumor Treatment? Int J Mol Sci. 2019;20(18):4584. PubMed Central Google Scholar 
  45. Venerito M, Vasapolli R, Rokkas T, Delchier JC, Malfertheiner P. Helicobacter pylori, gastric cancer and other gastrointestinal malignancies. Helicobacter. 2017. https://doi.org/10.1111/hel.12413. Article PubMed Google Scholar 
  46. Nougayrède JP, Homburg S, Taieb F, Boury M, Brzuszkiewicz E, Gottschalk G, et al. Escherichia coli induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells. Science. 2006;313(5788):848–51. https://doi.org/10.1126/science.1127059. CAS Article PubMed Google Scholar 
  47. Cougnoux A, Dalmasso G, Martinez R, Buc E, Delmas J, Gibold L, et al. Bacterial genotoxin colibactin promotes colon tumour growth by inducing a senescence-associated secretory phenotype. Gut. 2014;63(12):1932–42. CAS PubMed Google Scholar 
  48. Gagnière J, Bonnin V, Jarrousse AS, Cardamone E, Agus A, Uhrhammer N, et al. Interactions between microsatellite instability and human gut colonization by Escherichia coli in colorectal cancer. Clin Sci. 2017;131(6):471–85. Google Scholar 
  49. Buc E, Dubois D, Sauvanet P, Raisch J, Delmas J, Darfeuille-Michaud A, et al. High prevalence of mucosa-associated E. coli producing cyclomodulin and genotoxin in colon cancer. PLoS ONE. 2013;8(2):e56964. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056964. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  50. Bonnet M, Buc E, Sauvanet P, Darcha C, Dubois D, Pereira B, et al. Colonization of the Human Gut by E. coli and colorectal cancer risk. Clin Cancer Res. 2014;20(4):859–67. PubMed Google Scholar 
  51. EP3666905A1. E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer. Google Patents. https://patents.google.com/patent/EP3666905A1/en
  52. Karpiński TM. Role of oral microbiota in cancer development. Microorg. 2019;7(1):20. Google Scholar 
  53. Karpiński TM. The microbiota and pancreatic cancer. Gastroenterol Clin. 2019;48(3):447–64. Google Scholar 
  54. Wang PX, Deng XR, Zhang CH, Yuan HJ. Gut microbiota and metabolic syndrome. Chin Med J (Engl). 2020;133(7):808.Google Scholar 
  55. Agus A, Denizot J, Thévenot J, Martinez-Medina M, Massier S, Sauvanet P, et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci Rep. 2016;6:8. Google Scholar 
  56. Tronnet S, Floch P, Lucarelli L, Gaillard D, Martin P, Serino M, et al. The genotoxin colibactin shapes gut microbiota in mice. Gut. 2020;8:9. Google Scholar 
  57. Gurung M, Li Z, You H, Rodrigues R, Jump DB, Morgun A, et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine. 2020;51:8. Google Scholar 
  58. Jazani NH, Savoj J, Lustgarten M, Lau WL, Vaziri ND. Impact of gut dysbiosis on neurohormonal pathways in chronic kidney disease. Disease. 2019;7(1):21. CAS Google Scholar 
  59. Li Y, Su X, Zhang L, Liu Y, Shi M, Lv C, et al. Dysbiosis of the gut microbiome is associated with CKD5 and correlated with clinical indices of the disease: a case-controlled study. J Transl Med. 2019;17(1):1–13. https://doi.org/10.1186/s12967-019-1969-1. CAS Article Google Scholar 
  60. Li FX, Wang MH, Wang JP, Li RS, Zhang YQ. Alterations to the gut microbiota and their correlation with inflammatory factors in chronic kidney disease. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9(6):206. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  61. Bryniarski MA, Hamarneh F, Yacoub R. The role of chronic kidney disease-associated dysbiosis in cardiovascular disease. Exp Biol Med. 2019;244(6):514–25. https://doi.org/10.1177/1535370219826526. CAS Article Google Scholar 
  62. Durand PY, Nicco C, Serteyn D, Attaf D, Edeas M. Microbiota quality and mitochondrial activity link with occurrence of muscle cramps in hemodialysis patients using citrate dialysate: a pilot study. Blood Purif. 2018;46(4):301–8. CAS PubMed Google Scholar 
  63. Lakshmanan AP, Al Zaabi M, Ali BH, Terranegra A. The influence of the prebiotic gum acacia on the intestinal microbiome composition in rats with experimental chronic kidney disease. Biomed Pharmacother. 2021;133:110992. CAS PubMed Google Scholar 
  64. Jiang X, Zheng J, Zhang S, Wang B, Wu C, Guo X. Advances in the involvement of gut microbiota in pathophysiology of NAFLD. Front Med. 2020;7:1–16. CAS Google Scholar 
  65. Milosevic I, Vujovic A, Barac A, Djelic M, Korac M, Spurnic AR, et al. Gut-liver axis, gut microbiota, and its modulation in the management of liver diseases: a review of the literature. Int J Mol Sci. 2019;20(2):1–16. Google Scholar 
  66. Albhaisi SAM, Bajaj JS, Sanyal AJ. Role of gut microbiota in liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020;318(1):G84-98. CAS PubMed Google Scholar 
  67. Edwards SM, Cunningham SA, Dunlop AL, Corwin EJ. The Maternal Gut Microbiome during Pregnancy. MCN Am J Matern Child Nurs. 2017;42(6):310. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  68. Yang H, Guo R, Li S, Liang F, Tian C, Zhao X, et al. Systematic analysis of gut microbiota in pregnant women and its correlations with individual heterogeneity. Biofilms Microbiomes. 2020;6(1):1–12. CAS Google Scholar 
  69. Zhang D, Huang Y, Ye D. Intestinal dysbiosis: an emerging cause of pregnancy complications? Med Hypotheses. 2015;84(3):223–6. PubMed Google Scholar 
  70. Ma S, You Y, Huang L, Long S, Zhang J, Guo C, et al. Alterations in gut microbiota of gestational diabetes patients during the first trimester of pregnancy. Front Cell Infect Microbiol. 2020;27(10):58. Google Scholar 
  71. Zheng W, Xu Q, Huang W, Yan Q, Chen Y, Zhang L, et al. Gestational diabetes mellitus is associated with reduced dynamics of gut microbiota during the first half of pregnancy. mSystems. 2020;5:2. https://doi.org/10.1128/mSystems.00109-20. Article Google Scholar 
  72. Kuang YS, Lu JH, Li SH, Li JH, Yuan MY, He JR, et al. Connections between the human gut microbiome and gestational diabetes mellitus. Gigascience. 2017;6:8. Google Scholar 
  73. Deepa R, Lewis MG, Van Schayck OCP, Babu GR. Food habits in pregnancy and its association with gestational diabetes mellitus: results from a prospective cohort study in public hospitals of urban India. BMC Nutr. 2020;6(1):1–9. https://doi.org/10.1186/s40795-020-00388-x. Article Google Scholar 
  74. Hasain Z, Mokhtar NM, Kamaruddin NA, Mohamed Ismail NA, Razalli NH, Gnanou JV, et al. Gut microbiota and gestational diabetes mellitus: a review of host-gut microbiota interactions and their therapeutic potential. Front Cell Infect Microbiol. 2020;15(10):188. Google Scholar 
  75. Wang J, Shi Z-H, Yang J, Wei Y, Wang X-Y, Zhao Y-Y. Gut microbiota dysbiosis in preeclampsia patients in the second and third trimesters. Chin Med J Engl. 2020;133(9):1057. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  76. Chen X, Li P, Liu M, Zheng H, He Y, Chen MX, et al. Gut dysbiosis induces the development of pre-eclampsia through bacterial translocation. Gut. 2020;69(3):513–22. CAS PubMed Google Scholar 
  77. Chouzenoux S, Jeljeli M, Bourdon M, Doridot L, Thomas M, Barbeito A, et al. A new strategy against endometriosis: Oral probiotic treatments. Clin Obstet Gynecol Reprod Med. 2021;7(1):1–11. Google Scholar 
  78. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, Zeller G, Telzerow A, Anderson EE, et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nat. 2018;555(7698):623–8. CAS Google Scholar 
  79. Macedo D, Filho AJMC, Soares de Sousa CN, Quevedo J, Barichello T, Júnior HVN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017;208:22–32. CAS PubMed Google Scholar 
  80. Liśkiewicz P, Pełka-Wysiecka J, Kaczmarczyk M, Łoniewski I, Wroński M, Baba-Kubiś A, et al. Fecal microbiota analysis in patients going through a depressive episode during treatment in a psychiatric hospital setting. J Clin Med. 2019;8(2):164. PubMed Central Google Scholar 
  81. Liśkiewicz P, Kaczmarczyk M, Misiak B, Wroński M, Bąba-Kubiś A, Skonieczna-Żydecka K, et al. Analysis of gut microbiota and intestinal integrity markers of inpatients with major depressive disorder. Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry. 2021;106:110076. Google Scholar 
  82. Łoniewski I, Misera A, Skonieczna-Żydecka K, Kaczmarczyk M, Kaźmierczak-Siedlecka K, Misiak B, et al. Major depressive disorder and gut microbiota – association not causation. A scoping review. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;106:110111. Google Scholar 
  83. Misera A, Liśkiewicz P, Łoniewski I, Skonieczna-Żydecka K, Samochowiec J. Effect of psychobiotics on psychometric tests and inflammatory markers in major depressive disorder: meta-analysis of randomized controlled trials with meta-regression. Pharm. 2021;14(10):952. CAS Google Scholar 
  84. Skonieczna-Żydecka K, Łoniewski I, Misera A, Stachowska E, Maciejewska D, Marlicz W, et al. Second-generation antipsychotics and metabolism alterations: a systematic review of the role of the gut microbiome. Psychopharmacology. 2019;236(5):1491–512. https://doi.org/10.1007/s00213-018-5102-6. CAS Article PubMed Google Scholar 
  85. Pełka-Wysiecka J, Kaczmarczyk M, Bąba-Kubiś A, Liśkiewicz P, Wroński M, Skonieczna-żydecka K, et al. Analysis of gut microbiota and their metabolic potential in patients with schizophrenia treated with olanzapine: results from a six-week observational prospective cohort study. J Clin Med. 2019;8(10):1605. PubMed Central Google Scholar 
  86. Krautkramer KA, Fan J, Bäckhed F. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates. Nat Rev Microbiol. 2020;19(2):77–94. PubMed Google Scholar 
  87. Liu Y, Hou Y, Wang G, Zheng X, Hao H. Gut microbial metabolites of aromatic amino acids as signals in host-microbe interplay. Trends Endocrinol Metab. 2020;31(11):818–34. CAS PubMed Google Scholar 
  88. Oliphant K, Allen-Vercoe E. Macronutrient metabolism by the human gut microbiome: major fermentation by-products and their impact on host health. Microbiome. 2019;7(1):1–15. https://doi.org/10.1186/s40168-019-0704-8. Article Google Scholar 
  89. Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021;70(6):1174–82. CAS PubMed Google Scholar 
  90. Canfora EE, Meex RCR, Venema K, Blaak EE. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):261–73. CAS PubMed Google Scholar 
  91. Herrema H, Niess JH. Intestinal microbial metabolites in human metabolism and type 2 diabetes. Diabetol. 2020;63(12):2533–47. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05268-4. Article Google Scholar 
  92. Kasahara K, Rey FE. The emerging role of gut microbial metabolism on cardiovascular disease. Curr Opin Microbiol. 2019;1(50):64–70. Google Scholar 
  93. Jansen VL, Gerdes VE, Middeldorp S, van Mens TE. Gut microbiota and their metabolites in cardiovascular disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101492. CAS PubMed Google Scholar 
  94. Tarashi S, Siadat SD, Badi SA, Zali M, Biassoni R, Ponzoni M, et al. Gut bacteria and their metabolites: which one is the defendant for colorectal cancer? Microorg. 2019;7(11):561. CAS Google Scholar 
  95. Weissig V, Edeas M. Recent developments in mitochondrial medicine (Part 1). Open. 2021;4:2. Google Scholar 
  96. Rajha HN, Paule A, Aragonès G, Barbosa M, Caddeo C, Debs E, et al. Recent advances in research on polyphenols: effects on microbiota, metabolism, and health. Mol Nutr Food Res. 2021. https://doi.org/10.1002/mnfr.202100670. Article PubMed Google Scholar 
  97. Jaworska K, Bielinska K, Gawrys-Kopczynska M, Ufnal M. TMA (trimethylamine), but not its oxide TMAO (trimethylamine-oxide), exerts haemodynamic effects: implications for interpretation of cardiovascular actions of gut microbiome. Cardiovasc Res. 2019;115(14):1948–9. CAS PubMed Google Scholar 
  98. Jaworska K, Hering D, Mosieniak G, Bielak-Zmijewska A, Pilz M, Konwerski M, et al. TMA, A forgotten uremic toxin, but not TMAO, is involved in cardiovascular pathology. Toxins. 2019;11(9):490. CAS PubMed Central Google Scholar 
  99. Jaworska K, Konop M, Hutsch T, Perlejewski K, Radkowski M, Grochowska M, et al. Trimethylamine but not trimethylamine oxide increases with age in rat plasma and affects smooth muscle cells viability. J Gerontol Ser A. 2020;75(7):1276–83. CAS Google Scholar 
  100. Tsvetikova SA, Koshel EI. Microbiota and cancer: host cellular mechanisms activated by gut microbial metabolites. Int J Med Microbiol. 2020;310(4):151425. CAS PubMed Google Scholar 
  101. Nakkarach A, Foo HL, Song AAL, Mutalib NEA, Nitisinprasert S, Withayagiat U. Anti-cancer and anti-inflammatory effects elicited by short chain fatty acids produced by Escherichia coli isolated from healthy human gut microbiota. Microb Cell Fact. 2021;20(1):1–17. https://doi.org/10.1186/s12934-020-01477-z. CAS Article Google Scholar 
  102. Cueva C, Silva M, Pinillos I, Bartolomé B, Moreno-Arribas MV. Interplay between dietary polyphenols and oral and gut microbiota in the development of colorectal cancer. Nutr. 2020;12(3):625. CAS Google Scholar 
  103. Ilhan ZE, DiBaise JK, Dautel SE, Isern NG, Kim YM, Hoyt DW, et al. Temporospatial shifts in the human gut microbiome and metabolome after gastric bypass surgery. Biofilms Microbiomes. 2020;6(1):1–12. Google Scholar 
  104. Samczuk P, Luba M, Godzien J, Mastrangelo A, Hady HR, Dadan J, et al. “Gear mechanism” of bariatric interventions revealed by untargeted metabolomics. J Pharm Biomed Anal. 2018;20(151):219–26. Google Scholar 
  105. Samczuk P, Hady HR, Adamska-Patruno E, Citko A, Dadan J, Barbas C, et al. In-and-out molecular changes linked to the type 2 diabetes remission after bariatric surgery: an influence of gut microbes on mitochondria metabolism. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3744. PubMed Central Google Scholar 
  106. Samczuk P, Ciborowski M, Kretowski A. Application of metabolomics to study effects of bariatric surgery. J Diabetes Res. 2018;2018:90. Google Scholar 
  107. Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, Beaufils F, Wieërs G, Guery B, et al. The gut-lung axis in health and respiratory diseases: a place for inter-organ and inter-kingdom crosstalks. Front Cell Infect Microbiol. 2020;19(10):9. Google Scholar 
  108. Grier A, McDavid A, Wang B, Qiu X, Java J, Bandyopadhyay S, et al. Neonatal gut and respiratory microbiota: Coordinated development through time and space. Microbiome. 2018;6(1):1–19. https://doi.org/10.1186/s40168-018-0566-5. Article Google Scholar 
  109. Yin GF, Li B, Fan XM. Effects and mechanism of fecal transplantation on acute lung injury induced by lipopolysaccharide in rats. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2019;99(20):1582–7. CAS PubMed Google Scholar 
  110. Biliński J, Winter K, Jasiński M, Szczȩś A, Bilinska N, Mullish BH, et al. Rapid resolution of COVID-19 after faecal microbiota transplantation. Gut. 2022;71(1):230–2. PubMed Google Scholar 
  111. Antunes KH, Fachi JL, de Paula R, da Silva EF, Pral LP, dos Santos AÁ, et al. Microbiota-derived acetate protects against respiratory syncytial virus infection through a GPR43-type 1 interferon response. Nat Commun. 2019;10(1):1–17. CAS Google Scholar 
  112. Bradley KC, Finsterbusch K, Schnepf D, Crotta S, Llorian M, Davidson S, et al. Microbiota-driven tonic interferon signals in lung stromal cells protect from influenza virus infection. Cell Rep. 2019;28(1):245-256.e4. CAS PubMed Google Scholar 
  113. Sencio V, Machado MG, Trottein F. The lung–gut axis during viral respiratory infections: the impact of gut dysbiosis on secondary disease outcomes. Mucosal Immunol. 2021;14(2):296–304. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  114. Saint-Criq V, Lugo-Villarino G, Thomas M. Dysbiosis, malnutrition and enhanced gut-lung axis contribute to age-related respiratory diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101235. CAS PubMed Google Scholar 
  115. Majewski S, Piotrowski W. Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease. Arch Med Sci. 2015;11(6):1179. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  116. Taveras NT, Martinez AR, Kumar R, Jamil A, Kumar B. Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease. Cureus. 2021;13:3. Google Scholar 
  117. Frati F, Salvatori C, Incorvaia C, Bellucci A, Di Cara G, Marcucci F, et al. The role of the microbiome in asthma: the gut-lung axis. Int J Mol Sci. 2019;20(1):123. Google Scholar 
  118. Barcik W, Boutin RCT, Sokolowska M, Finlay BB. The role of lung and gut microbiota in the pathology of asthma. Immunity. 2020;52(2):241–55. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  119. Turturice BA, McGee HS, Oliver B, Baraket M, Nguyen BT, Ascoli C, et al. Atopic asthmatic immune phenotypes associated with airway microbiota and airway obstruction. PLoS ONE. 2017;12(10):e0184566. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184566. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  120. Hufnagl K, Pali-Schöll I, Roth-Walter F, Jensen-Jarolim E. Dysbiosis of the gut and lung microbiome has a role in asthma. Semin Immunopathol. 2020;42(1):75–93. https://doi.org/10.1007/s00281-019-00775-y. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  121. Durack J, Kimes NE, Lin DL, Rauch M, McKean M, McCauley K, et al. Delayed gut microbiota development in high-risk for asthma infants is temporarily modifiable by Lactobacillus supplementation. Nat Commun. 2018;9(1):1–9. CAS Google Scholar 
  122. Bowerman KL, Rehman SF, Vaughan A, Lachner N, Budden KF, Kim RY, et al. Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nat Commun. 2020;11(1):1–15. Google Scholar 
  123. Mateer SW, Maltby S, Marks E, Foster PS, Horvat JC, Hansbro PM, et al. Potential mechanisms regulating pulmonary pathology in inflammatory bowel disease. J Leukoc Biol. 2015;98(5):727–37. https://doi.org/10.1189/jlb.3RU1114-563R. CAS Article PubMed Google Scholar 
  124. Ekbom A, Brandt L, Granath F, Löfdahl CG, Egesten A. Increased Risk of Both Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease in a Population Suffering from COPD. Lung. 2008;186(3):167–72. https://doi.org/10.1007/s00408-008-9080-z. Article PubMed Google Scholar 
  125. Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  126. Liu NN, Ma Q, Ge Y, Yi CX, Wei LQ, Tan JC, et al. Microbiome dysbiosis in lung cancer: from composition to therapy. Precis Oncol. 2020;4(1):1–12. Google Scholar 
  127. Zhao Y, Liu Y, Li S, Peng Z, Liu X, Chen J, et al. Role of lung and gut microbiota on lung cancer pathogenesis. J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(8):2177–86. https://doi.org/10.1007/s00432-021-03644-0. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  128. de Oliveira GLV, Oliveira CNS, Pinzan CF, de Salis LVV, Cardoso CRB. Microbiota modulation of the gut-lung axis in COVID-19. Front Immunol. 2021;12:9. Google Scholar 
  129. Saleh J, Peyssonnaux C, Singh KK, Edeas M. Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis. Mitochondrion. 2020;54:1–7. https://doi.org/10.1016/j.mito.2020.06.008. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  130. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut Microbes and the Brain: Paradigm Shift in Neuroscience. J Neurosci. 2014;34(46):15490–6. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  131. Mulak A, Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J Gastroenterol. 2015;21(37):10609. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  132. Kowalski K, Mulak A. Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer’s Disease. J Neurogastroenterol Motil. 2019;25(1):48. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  133. Morais LH, Schreiber HL, Mazmanian SK. The gut microbiota–brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2020;19(4):241–55. PubMed Google Scholar 
  134. Maiuolo J, Gliozzi M, Musolino V, Carresi C, Scarano F, Nucera S, et al. The contribution of gut microbiota-brain axis in the development of brain disorders. Front Neurosci. 2021;23(15):170. Google Scholar 
  135. Sudo N. Role of gut microbiota in brain function and stress-related pathology. Biosci Microbiota Food Heal. 2019;38(3):19–006. Google Scholar 
  136. Sabit H, Tombuloglu H, Rehman S, Almandil NB, Cevik E, Abdel-Ghany S, et al. Gut microbiota metabolites in autistic children: An epigenetic perspective. Heliyon. 2021;7(1):e06105. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  137. Szeligowski T, Yun AL, Lennox BR, Burnet PWJ. The Gut Microbiome and Schizophrenia: the current state of the field and clinical applications. Front Psychiatry. 2020;12(11):156. Google Scholar 
  138. Schepici G, Silvestro S, Bramanti P, Mazzon E. The gut microbiota in multiple sclerosis: an overview of clinical trials. Cell Transplant. 2019;28(12):1507–27. https://doi.org/10.1177/0963689719873890. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  139. Pasinetti GM, Naughton SX, Trageser KJ, Harary JM, Westfall S. Defining the Role of Gut Microbiota-Derived Ketamine Metabolites in Alzheimer’s Disease. ALZ; 2020. https://alz.confex.com/alz/20amsterdam/meetingapp.cgi/Paper/46152
  140. Keshavarzian A, Engen P, Bonvegna S, Cilia R. The gut microbiome in Parkinson’s disease: a culprit or a bystander? Prog Brain Res. 2020;1(252):357–450. Google Scholar 
  141. Tian T, Xu B, Qin Y, Fan L, Chen J, Zheng P, et al. Clostridium butyricum miyairi 588 has preventive effects on chronic social defeat stress-induced depressive-like behaviour and modulates microglial activation in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2019;516(2):430–6. CAS PubMed Google Scholar 
  142. Rutsch A, Kantsjö JB, Ronchi F. The gut-brain axis: how microbiota and host inflammasome influence brain physiology and pathology. Front Immunol. 2020;10(11):3237. Google Scholar 
  143. Friedland RP. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J Alzheimer’s Dis. 2015;45(2):349–62. CAS Google Scholar 
  144. Quigley EMM. Microbiota-brain-gut axis and neurodegenerative diseases. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(12):1–9. https://doi.org/10.1007/s11910-017-0802-6. CAS Article Google Scholar 
  145. Westfall S, Dinh DM, Pasinetti GM. Investigation of Potential Brain Microbiome in Alzheimer’s Disease: implications of Study Bias. J Alzheimer’s Dis. 2020;75(2):559–70. CAS Google Scholar 
  146. Shen L, Ji HF. Associations between gut microbiota and alzheimer’s disease: current evidences and future therapeutic and diagnostic perspectives. J Alzheimer’s Dis. 2019;68(1):25–31. Google Scholar 
  147. Frolinger T, Sims S, Smith C, Wang J, Cheng H, Faith J, et al. The gut microbiota composition affects dietary polyphenols-mediated cognitive resilience in mice by modulating the bioavailability of phenolic acids. Sci Rep. 2019;12:9. Google Scholar 
  148. Abdallah F, Mijouin L, Pichon C. Skin Immune Landscape: Inside and Outside the Organism. Mediators Inflamm. 2017;2017:89. Google Scholar 
  149. Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018;16(3):143–55. CAS PubMed Google Scholar 
  150. Salem I, Ramser A, Isham N, Ghannoum MA. The gut microbiome as a major regulator of the gut-skin axis. Front Microbiol. 2018;9:1–14. Google Scholar 
  151. Ellis SR, Nguyen M, Vaughn AR, Notay M, Burney WA, Sandhu S, et al. The skin and gut microbiome and its role in common dermatologic conditions. Microorg. 2019;7(11):550. CAS Google Scholar 
  152. Pessemier B, Grine L, Debaere M, Maes A, Paetzold B, Callewaert C. Gut-skin axis: current knowledge of the interrelationship between microbial dysbiosis and skin conditions. Microorg. 2021;9(2):353. Google Scholar 
  153. Hsu DK, Fung MA, Chen HL. Role of skin and gut microbiota in the pathogenesis of psoriasis, an inflammatory skin disease. Med Microecol. 2020;4:100016. Google Scholar 
  154. Reddel S, Del Chierico F, Quagliariello A, Giancristoforo S, Vernocchi P, Russo A, et al. Gut microbiota profile in children affected by atopic dermatitis and evaluation of intestinal persistence of a probiotic mixture. Sci Rep. 2019;9(1):1–10. CAS Google Scholar 
  155. Vergara D, Simeone P, Damato M, Maffia M, Lanuti P, Trerotola M. The Cancer Microbiota: EMT and inflammation as shared molecular mechanisms associated with plasticity and progression. J Oncol. 2019;2019:9. Google Scholar 
  156. Yerushalmi M, Elalouf O, Anderson M, Chandran V. The skin microbiome in psoriatic disease: a systematic review and critical appraisal. J Transl Autoimmun. 2019;2:100009. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  157. Sikora M, Stec A, Chrabaszcz M, Knot A, Waskiel-Burnat A, Rakowska A, et al. Gut microbiome in psoriasis: an updated review. Pathog. 2020;9(6):463. CAS Google Scholar 
  158. Herbert D, Franz S, Popkova Y, Anderegg U, Schiller J, Schwede K, et al. High-fat diet exacerbates early psoriatic skin inflammation independent of obesity: saturated fatty acids as key players. J Invest Dermatol. 2018;138(9):1999–2009. CAS PubMed Google Scholar 
  159. Kim M, Han KD, Lee JH. Bodyweight variability and the risk of psoriasis: a nationwide population-based cohort study. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2020;34(5):1019–25. https://doi.org/10.1111/jdv.16099. CAS Article Google Scholar 
  160. Chen L, Li J, Zhu W, Kuang Y, Liu T, Zhang W, et al. Skin and gut microbiome in psoriasis: gaining insight into the pathophysiology of it and finding novel therapeutic strategies. Front Microbiol. 2020;15(11):3201. Google Scholar 
  161. Sikora M, Kiss N, Stec A, Giebultowicz J, Samborowska E, Jazwiec R, et al. Trimethylamine N-oxide, a gut microbiota-derived metabolite, is associated with cardiovascular risk in psoriasis: a cross-sectional pilot study. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(4):1277–89. https://doi.org/10.1007/s13555-021-00547-3. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  162. Sanchez IM, Jiang W, Yang EJ, Singh RK, Beck K, Liu C, et al. Enteropathy in psoriasis: a systematic review of gastrointestinal disease epidemiology and subclinical inflammatory and functional gut alterations. Curr Dermatol Rep. 2018;7(1):59–74. https://doi.org/10.1007/s13671-018-0213-1. Article Google Scholar 
  163. Lee YB, Byun EJ, Kim HS. Potential role of the microbiome in acne: a comprehensive review. J Clin Med. 2019;8(7):987. CAS PubMed Central Google Scholar 
  164. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125(6):1401–12. CAS PubMed Google Scholar 
  165. Scott KP, Tuohy KM, Mach-Istituto FE, San A, Alladige M, Gibson GR, et al. Dietary prebiotics: current status and new definition. Food Sci Technol Bull Funct Foods. 2010;7(1):1–19. Google Scholar 
  166. Davani-Davari D, Negahdaripour M, Karimzadeh I, Seifan M, Mohkam M, Masoumi SJ, et al. Prebiotics: definition, types, sources, mechanisms, and clinical applications. Foods. 2019;8(3):92. CAS PubMed Central Google Scholar 
  167. Naseer M, Poola S, Ali S, Samiullah S, Tahan V. Prebiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: where are we now and where are we going? Curr Clin Pharmacol. 2020;15(3):216–33. CAS PubMed Google Scholar 
  168. Lindsay JO, Whelan K, Stagg AJ, Gobin P, Al-Hassi HO, Rayment N, et al. Clinical, microbiological, and immunological effects of fructo-oligosaccharide in patients with Crohn’s disease. Gut. 2006;55(3):348–55. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  169. Brochot A, Azalbert V, Landrier JF, Tourniaire F, Serino M. A Two-week treatment with plant extracts changes gut microbiota, caecum metabolome, and markers of lipid metabolism in ob/ob Mice. Mol Nutr Food Res. 2019;63(17):1–12. Google Scholar 
  170. Scaldaferri F, Gerardi V, Lopetuso LR, Del Zompo F, Mangiola F, Boškoski I, et al. Gut microbial flora, prebiotics, and probiotics in IBD: Their current usage and utility. Biomed Res Int. 2013;2013:90. Google Scholar 
  171. Ambalam P, Raman M, Purama RK, Doble M. Probiotics, prebiotics and colorectal cancer prevention. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(1):119–31.PubMed Google Scholar 
  172. Xie X, He Y, Li H, Yu D, Na L, Sun T, et al. Effects of prebiotics on immunologic indicators and intestinal microbiota structure in perioperative colorectal cancer patients. Nutrition. 2019;1(61):132–42. Google Scholar 
  173. Suganya K, Koo BS. Gut-brain axis: role of gut microbiota on neurological disorders and how probiotics/prebiotics beneficially modulate microbial and immune pathways to improve brain functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. CAS PubMed Central Google Scholar 
  174. Kong G, Cao KAL, Judd LM, Li SS, Renoir T, Hannan AJ. Microbiome profiling reveals gut dysbiosis in a transgenic mouse model of Huntington’s disease. Neurobiol Dis. 2021;135:104268. Google Scholar 
  175. Wasser CI, Mercieca E-C, Kong G, Hannan AJ, McKeown SJ, Glikmann-Johnston Y, et al. Gut dysbiosis in Huntington’s disease: associations among gut microbiota, cognitive performance and clinical outcomes. Brain Commun. 2020;2:2. Google Scholar 
  176. Yang H, Liu Y, Cai R, Li Y, Gu B. A narrative review of relationship between gut microbiota and neuropsychiatric disorders: mechanisms and clinical application of probiotics and prebiotics. Ann Palliat Med. 2021;10(2):2304–13. PubMed Google Scholar 
  177. Johnstone N, Milesi C, Burn O, van den Bogert B, Nauta A, Hart K, et al. Anxiolytic effects of a galacto-oligosaccharides prebiotic in healthy females (18–25 years) with corresponding changes in gut bacterial composition. Sci Reports. 2021;11(1):1–11. Google Scholar 
  178. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(1):17–25. CAS PubMed Google Scholar 
  179. Wiciński M, Gębalski J, Gołębiewski J, Malinowski B. Probiotics for the treatment of overweight and obesity in humans—a review of clinical trials. Microorg. 2020;8(8):1148. Google Scholar 
  180. Tiderencel KA, Hutcheon DA, Ziegler J. Probiotics for the treatment of type 2 diabetes: A review of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev. 2020;36(1):e3213. https://doi.org/10.1002/dmrr.3213. CAS Article PubMed Google Scholar 
  181. Tao YW, Gu YL, Mao XQ, Zhang L, Pei YF. Effects of probiotics on type II diabetes mellitus: A meta-analysis. J Transl Med. 2020;18(1):1–11. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02213-2. CAS Article Google Scholar 
  182. Herndon CC, Wang YP, Lu CL. Targeting the gut microbiota for the treatment of irritable bowel syndrome. Kaohsiung J Med Sci. 2020;36(3):160–70. https://doi.org/10.1002/kjm2.12154. Article PubMed Google Scholar 
  183. He X, Zhao S, Li Y. Faecalibacterium prausnitzii: A Next-Generation Probiotic in Gut Disease Improvement. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:67. Google Scholar 
  184. Lapiere A, Geiger M, Robert V, Demarquay C, Auger S, Chadi S, et al. Prophylactic Faecalibacterium prausnitzii treatment prevents the acute breakdown of colonic epithelial barrier in a preclinical model of pelvic radiation disease. Gut Microbes. 2020;12(1):1–15. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1812867. CAS Article PubMed Google Scholar 
  185. Shahbazi R, Yasavoli-Sharahi H, Alsadi N, Ismail N, Matar C. Probiotics in treatment of viral respiratory infections and neuroinflammatory disorders. Molecule. 2020;25(21):4891. CAS Google Scholar 
  186. Morshedi M, Hashemi R, Moazzen S, Sahebkar A, Hosseinifard ES. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of probiotics in multiple sclerosis: a systematic review. J Neuroinflammation. 2019;16(1):1–11. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1611-4. CAS Article Google Scholar 
  187. Arora K, Green M, Prakash S. The microbiome and alzheimer’s disease: potential and limitations of prebiotic, synbiotic, and probiotic formulations. Front Bioeng Biotechnol. 2020;14(8):1411. Google Scholar 
  188. Caselli E, Arnoldo L, Rognoni C, D’Accolti M, Soffritti I, Lanzoni L, et al. Impact of a probiotic-based hospital sanitation on antimicrobial resistance and HAI-associated antimicrobial consumption and costs: a multicenter study. Infect Drug Resist. 2019;12:501. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  189. Caselli E, Brusaferro S, Coccagna M, Arnoldo L, Berloco F, Antonioli P, et al. Reducing healthcare-associated infections incidence by a probiotic-based sanitation system: A multicentre, prospective, intervention study. PLoS ONE. 2018;13(7):e0199616. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199616. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  190. Kim KO, Gluck M. Fecal microbiota transplantation: an update on clinical practice. Clin Endosc. 2019;52(2):137. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  191. Napolitano M, Covasa M. Microbiota transplant in the treatment of obesity and diabetes: current and future perspectives. Front Microbiol. 2020;12(11):2877. Google Scholar 
  192. Leshem A, Horesh N, Elinav E. Fecal microbial transplantation and its potential application in cardiometabolic syndrome. Front Immunol. 2019;10:1341. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  193. Nicco C, Paule A, Konturek P, Edeas M. From donor to patient: collection, preparation and cryopreservation of fecal samples for fecal microbiota transplantation. Dis. 2020;8(2):9. CAS Google Scholar 
  194. Reygner J, Charrueau C, Delannoy J, Mayeur C, Robert V, Cuinat C, et al. Freeze-dried fecal samples are biologically active after long-lasting storage and suited to fecal microbiota transplantation in a preclinical murine model of Clostridioides difficile infection. Gut Microbes. 2020;11(5):1405–22. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1759489. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  195. Cheminet G, Kapel N, Bleibtreu A, Sadou-Yaye H, Bellanger A, Duval X, et al. Faecal microbiota transplantation with frozen capsules for relapsing Clostridium difficile infections: the first experience from 15 consecutive patients in France. J Hosp Infect. 2018;100(2):148–51. CAS PubMed Google Scholar 
  196. WO2017103225A1. Lyophilized composition for preserving microbiota in its ecosystem - Google Patents. 2021. https://patents.google.com/patent/WO2017103225A1/en
  197. Huttner BD, de Lastours V, Wassenberg M, Maharshak N, Mauris A, Galperine T, et al. A 5-day course of oral antibiotics followed by faecal transplantation to eradicate carriage of multidrug-resistant Enterobacteriaceae: a randomized clinical trial. Clin Microbiol Infect. 2019;25(7):830–8. CAS PubMed Google Scholar 
  198. Bilinski J, Grzesiowski P, Sorensen N, Madry K, Muszynski J, Robak K, et al. Fecal microbiota transplantation in patients with blood disorders inhibits gut colonization with antibiotic-resistant bacteria: results of a prospective, Single-Center Study. Clin Infect Dis. 2017;65(3):364–70. CAS PubMed Google Scholar 
  199. Singh R, De Groot PF, Geerlings SE, Hodiamont CJ, Belzer C, Berge IJMT, et al. Fecal microbiota transplantation against intestinal colonization by extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae: A proof of principle study ISRCTN48328635 ISRCTN. BMC Res Notes. 2018;11(1):1–6. https://doi.org/10.1186/s13104-018-3293-x. CAS Article Google Scholar 
  200. Leung V, Vincent C, Edens TJ, Miller M, Manges AR. Antimicrobial resistance gene acquisition and depletion following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2018;66(3):456–7. CAS PubMed Google Scholar 
  201. Davido B, Salomon J, Lawrence C, Duran C, Batista R, De Truchis P, et al. Impact of fecal microbiota transplantation for decolonization of multidrug-resistant organisms may vary according to donor microbiota. Clin Infect Dis. 2018;66(8):1316–7. PubMed Google Scholar 
  202. Tacconelli E, Mazzaferri F, de Smet AM, Bragantini D, Eggimann P, Huttner BD, et al. ESCMID-EUCIC clinical guidelines on decolonization of multidrug-resistant Gram-negative bacteria carriers. Clin Microbiol Infect. 2019;25(7):807–17. CAS PubMed Google Scholar 
  203. Bilinski J, Robak K, Peric Z, Marchel H, Karakulska-Prystupiuk E, Halaburda K, et al. Impact of Gut colonization by antibiotic-resistant bacteria on the outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective. Single-Center Study Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(6):1087–93. PubMed Google Scholar 
  204. Peric Z, Vranjes VR, Durakovic N, Desnica L, Marekovic I, Serventi-Seiwerth R, et al. Gut colonization by multidrug-resistant gram-negative bacteria is an independent risk factor for development of intestinal acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(7):1221–2. PubMed Google Scholar 
  205. Biliński J, Grzesiowski P, Muszyński J, Wróblewska M, Mądry K, Robak K, et al. Fecal microbiota transplantation inhibits multidrug-resistant gut pathogens: preliminary report performed in an immunocompromised host. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(3):255–8. Google Scholar 
  206. Dinh A, Fessi H, Duran C, Batista R, Michelon H, Bouchand F, et al. Clearance of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae vs vancomycin-resistant enterococci carriage after faecal microbiota transplant: a prospective comparative study. J Hosp Infect. 2018;99(4):481–6. CAS PubMed Google Scholar 
  207. Battipaglia G, Malard F, Rubio MT, Ruggeri A, Mamez AC, Brissot E, et al. Fecal microbiota transplantation before or after allogeneic hematopoietic transplantation in patients with hematologic malignancies carrying multidrug-resistance bacteria. Haematologica. 2019;104(8):1682. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  208. Bilinski J, Lis K, Tomaszewska A, Grzesiowski P, Dzieciatkowski T, Tyszka M, et al. Fecal microbiota transplantation in patients with acute and chronic graft-versus-host disease-spectrum of responses and safety profile Results from a prospective, multicenter study. Am J Hematol. 2021;96(3):E88-91. PubMed Google Scholar 
  209. Biliński J, Jasiński M, Tomaszewska A, Lis K, Kacprzyk P, Chmielewska L, et al. Fecal microbiota transplantation with ruxolitinib as a treatment modality for steroid-refractory/dependent acute, gastrointestinal graft-versus-host disease: A case series. Am J Hematol. 2021;96(12):E461–3. PubMed Google Scholar 
  210. Zhao Y, Li X, Zhou Y, Gao J, Jiao Y, Zhu B, et al. Safety and Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation for Grade IV Steroid Refractory GI-GvHD Patients: Interim Results From FMT2017002 Trial. Front Immunol. 2021;17(12):2405. Google Scholar 
  211. De Groot P, Nikolic T, Pellegrini S, Sordi V, Imangaliyev S, Rampanelli E, et al. Faecal microbiota transplantation halts progression of human new-onset type 1 diabetes in a randomised controlled trial. Gut. 2021;70(1):92–105. PubMed Google Scholar 
  212. Wang H, Lu Y, Yan Y, Tian S, Zheng D, Leng D, et al. Promising treatment for type 2 diabetes: fecal microbiota transplantation reverses insulin resistance and impaired islets. Front Cell Infect Microbiol. 2020;9:455. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  213. Paule A, Frezza D, Edeas M. Microbiota and phage therapy: future challenges in medicine. Med Sci. 2018;6(4):86. CAS Google Scholar 
  214. Hsu BB, Plant IN, Lyon L, Anastassacos FM, Way JC, Silver PA. In situ reprogramming of gut bacteria by oral delivery. Nat Commun. 2020;11(1):1–11. Google Scholar 
  215. Rasmussen TS, Koefoed AK, Jakobsen RR, Deng L, Castro-Mejia JL, Brunse A, et al. Bacteriophage-mediated manipulation of the gut microbiome – promises and presents limitations. FEMS Microbiol Rev. 2020;44(4):507–21. PubMed Google Scholar 
  216. Descamps HC, Herrmann B, Wiredu D, Thaiss CA. The path toward using microbial metabolites as therapies. EBioMedicine. 2019;44:747–54. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  217. Yang S, Li X, Yang F, Zhao R, Pan X, Liang J, et al. Gut microbiota-dependent marker TMAO in promoting cardiovascular disease: Inflammation mechanism, clinical prognostic, and potential as a therapeutic target. Front Pharmacol. 2019;10:1360. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  218. Ussher JR, Lopaschuk GD, Arduini A. Gut microbiota metabolism of l-carnitine and cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2013;231(2):456–61. CAS PubMed Google Scholar 
  219. Videja M, Vilskersts R, Korzh S, Cirule H, Sevostjanovs E, Dambrova M, et al. Microbiota-derived metabolite trimethylamine n-oxide protects mitochondrial energy metabolism and cardiac functionality in a rat model of right ventricle heart failure. Front Cell Dev Biol. 2021;8:1808. Google Scholar 
  220. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. Google Scholar 
  221. Mizuno M, Noto D, Kaga N, Chiba A, Miyake S. The dual role of short fatty acid chains in the pathogenesis of autoimmune disease models. PLoS ONE. 2017;12(2): e0173032. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173032. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  222. Haghikia A, Jörg S, Duscha A, Berg J, Manzel A, Waschbisch A, et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity. 2015;43(4):817–29. CAS PubMed Google Scholar 
  223. Chen T, Noto D, Hoshino Y, Mizuno M, Miyake S. Butyrate suppresses demyelination and enhances remyelination. J Neuroinflammation. 2019;16(1):1–13. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1552-y. CAS Article Google Scholar 
  224. Dalile B, Vervliet B, Bergonzelli G, Verbeke K, Van Oudenhove L. Colon-delivered short-chain fatty acids attenuate the cortisol response to psychosocial stress in healthy men: a randomized, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacol. 2020;45(13):2257–66. CAS Google Scholar 
  225. van de Wouw M, Boehme M, Lyte JM, Wiley N, Strain C, O’Sullivan O, et al. Short-chain fatty acids: microbial metabolites that alleviate stress-induced brain–gut axis alterations. J Physiol. 2018;596(20):4923–44. https://doi.org/10.1113/JP276431. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  226. Campbell EA, Darst SA, Rice CM, Brady F. Metabolites with SARS-CoV-2 inhibitory activity identified from human microbiome commensals. Am Soc Microbiol. 2021;6(6):e00711-e721. Google Scholar 
  227. Peng Y, Nie Y, Yu J, Wong CC. Microbial metabolites in colorectal cancer: basic and clinical implications. Metab. 2021;11(3):159. CAS Google Scholar 
  228. Le Leu RK, Winter JM, Christophersen CT, Young GP, Humphreys KJ, Hu Y, et al. Butyrylated starch intake can prevent red meat-induced O6-methyl-2-deoxyguanosine adducts in human rectal tissue: a randomised clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):220–30. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  229. Park M, Kwon J, Shin HJ, Moon SM, Kim SB, Shin US, et al. Butyrate enhances the efficacy of radiotherapy via FOXO3A in colorectal cancer patient derived organoids. Int J Oncol. 2020;57(6):1307–18. https://doi.org/10.3892/ijo.2020.5132/abstract. CAS Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  230. Liu S, Weiner HL. Control of the gut microbiome by fecal microRNA. Microb Cell. 2016;3(4):176. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  231. Singh N, Shirdel EA, Waldron L, Zhang RH, Jurisica I, Comelli EM. The murine caecal microrna signature depends on the presence of the endogenous microbiota. Int J Biol Sci. 2012;8(2):171. CAS PubMed Google Scholar 
  232. Wen B, Tokar T, Taibi A, Chen J, Jurisica I, Comelli EM. Citrobacter rodentium alters the mouse colonic miRNome. Genes Immun. 2018;20(3):207–13. PubMed Google Scholar 
  233. Taibi A, Singh N, Chen J, Arioli S, Guglielmetti S, Comelli EM. Time- and strain-specific downregulation of intestinal EPAS1 via miR-148a by Bifidobacterium bifidum. Mol Nutr Food Res. 2017;61(5):1600596. https://doi.org/10.1002/mnfr.201600596. CAS Article Google Scholar 
  234. Axis M, Bosi A, Banfi D, Bistoletti M, Moretto P, Moro E, et al. Hyaluronan: A Neuroimmune Modulator in the cell. Cells. 2022;11(126):1–20. Google Scholar 
  235. Huynh A, Priefer R. Hyaluronic acid applications in ophthalmology, rheumatology, and dermatology. Carbohydr Res. 2020;489:107950. CAS PubMed Google Scholar 
  236. Fuhlendorff BL, Schwach-Abdellaoui K, Longin F, Eenschooten C. New recombinant hyaluronic acid for eye care and ophthalmic drug delivery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(15):4327–4327. Google Scholar 
  237. Hermans J, Bierma-Zeinstra SMA, Bos PK, Niesten DD, Verhaar JAN, Reijman M. The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: A randomised controlled trial. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):1–10. https://doi.org/10.1186/s12891-019-2546-8. Article Google Scholar 
  238. Longinotti C. The use of hyaluronic acid based dressings to treat burns: A review. Burn Trauma. 2014;2(4):162–8. Google Scholar 
  239. Petrey AC, de la Motte CA. Hyaluronan in inflammatory bowel disease: Cross-linking inflammation and coagulation. Matrix Biol. 2019;78–79:314–23. PubMed Google Scholar 
  240. Vigetti D, Viola M, Karousou E, De Luca G, Passi A. Metabolic control of hyaluronan synthases. Matrix Biol. 2014;35:8–13. CAS PubMed Google Scholar 
  241. Okun E, Griffioen KJ, Mattson MP. Toll-like receptor signaling in neural plasticity and disease. Trends Neurosci. 2011;34(5):269–81. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 
  242. Feldman N, Rotter-Maskowitz A, Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res Rev. 2015;24:29–39. CAS PubMed Google Scholar 
  243. Lee Y, Sugihara K, Gillilland MG, Jon S, Kamada N, Moon JJ. Hyaluronic acid–bilirubin nanomedicine for targeted modulation of dysregulated intestinal barrier, microbiome and immune responses in colitis. Nat Mater. 2019;19(1):118–26. PubMed PubMed Central Google Scholar 
  244. Zheng L, Riehl TE, Stenson WF. Regulation of Colonic Epithelial Repair in Mice by Toll-Like Receptors and Hyaluronic Acid. Gastroenterology. 2009;137(6):2041–51. CAS PubMed Google Scholar 
  245. Filpa V, Bistoletti M, Caon I, Moro E, Grimaldi A, Moretto P, et al. Changes in hyaluronan deposition in the rat myenteric plexus after experimentally-induced colitis. Sci Rep. 2017;7(1):1–11. CAS Google Scholar 
  246. Riaz Rajoka MS, Mehwish HM, Xiong Y, Song X, Hussain N, Zhu Q, et al. Gut microbiota targeted nanomedicine for cancer therapy: Challenges and future considerations. Trends Food Sci Technol. 2021;107:240–51. CAS Google Scholar 
  247. Díaz-Garrido N, Badia J, Baldomà L. Microbiota-derived extracellular vesicles in interkingdom communication in the gut. J Extracell Vesicles. 2021;10(13): e12161. https://doi.org/10.1002/jev2.12161. Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
  248. Han B, Lin CCJ, Hu G, Wang MC. ‘Inside Out’– a dialogue between mitochondria and bacteria. FEBS J. 2019;286(4):630–41. https://doi.org/10.1111/febs.14692. CAS Article PubMed Google Scholar 
  249. Saint-Georges-Chaumet Y, Edeas M. Microbiota-mitochondria inter-talk: consequence for microbiota-host interaction. FEMS Pathog Dis. 2016;12:9. Google Scholar 
  250. Gu L, Ren F, Fang X, Yuan L, Liu G, Wang S. Exosomal MicroRNA-181a derived from mesenchymal stem cells improves gut microbiota composition, barrier function, and inflammatory status in an experimental colitis model. Front Med. 2021;10:898. Google Scholar

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

ссылки к основным разделам


Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Забыли пароль?
Регистрация
Также Вы можете войти через:
Vkontakte
Yandex
При входе и регистрации вы принимаете пользовательское соглашение
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить