Связь между хронической болезнью почек и микробиотой кишечника

Связь между хронической болезнью почек и микробиотой кишечника в иммунологических и пищевых аспектах

Резюме

Хроническая болезнь почек (ХБП), как правило, представляет собой прогрессирующее и необратимое структурное или функциональное нарушение функции почек в течение 3 или более месяцев, затрагивающее несколько метаболических путей. В последнее время было отмечено, что состав, динамика и стабильность микробиоты пациента играют важную роль во время начала или прогрессирования заболевания. Повышение концентрации мочевины во время ХБП может привести к ускорению процесса повреждения почек, что приводит к изменениям в микробиоте кишечника, которые могут увеличить выработку токсинов кишечника и изменить эпителиальный барьер кишечника. Детальный анализ взаимосвязи между ролью кишечной микробиоты и развитием воспаления в симбиотической и дисбиотической кишечной микробиоте показал значительные изменения в дисфункции почек. Несколько недавних исследований показали, что диетические факторы могут значительно влиять на активацию иммунных клеток и их медиаторов. Более того, диетические изменения могут серьезно повлиять на баланс кишечной микробиоты. Цель этого обзора - представить важность и факторы, влияющие на дифференцировку микробиоты человека в прогрессировании заболеваний почек, таких как ХБП, IgA-нефропатия, идиопатическая нефропатия и диабетическая болезнь почек, с особым акцентом на роль иммунной системы. Кроме того, было рассмотрено влияние питательных веществ, биологически активных соединений на иммунную систему при развитии хронической болезни почек.

1. Вступление

Социальное развитие, экономические и социально-географические факторы способствуют увеличению числа заболеваний почек. В настоящее время, помимо самостоятельных форм заболеваний почек, таких как хроническая болезнь почек (ХБП) и острое повреждение почек (ОПП), отмечается участие этих органов в осложнениях других заболеваний. О важности почек для правильного функционирования человеческого организма говорить не приходится [1]. Почки играют ключевую роль в таких процессах, как удаление продуктов жизнедеятельности из крови и поддержание правильной концентрации электролитов и воды в организме. В зависимости от массы тела в организме человека может циркулировать от 4 до 6 л крови, а это означает, что каждый день около 1500 л крови может проходить через почки, очищаясь с помощью почти миллиона маленьких фильтров в виде нефронов. [2]. Несмотря на выполнение столь важных функций, почки являются одним из самых запущенных органов. Это связано не только с отсутствием адекватных знаний и действий в области профилактики, но и с тем, что большинство заболеваний почек на начальных стадиях протекают бессимптомно. В результате пациенты обращаются к врачам слишком поздно, а дисфункция почек настолько велика, что существенно влияет на работу других органов тела [3]. Согласно литературным данным, ХБП встречается у 1 из 10 жителей земного шара, в то время как в Польше эта проблема может затрагивать около 4 миллионов человек [4]. Диагностика заболевания почек также крайне ограничена, поскольку в большинстве случаев нет чувствительных и специфических молекулярных маркеров, указывающих на развитие конкретного заболевания. Поэтому все чаще ищут новые методы и диагностические инструменты, нацеленные на обнаружение новых маркеров заболевания, которые позволят не только дать более точную и раннюю диагностику, но и предсказать риск, улучшить прогноз и выбрать соответствующее индивидуальное лечение [5]. Одним из факторов, повышающих диагностический потенциал, является анализ состава микробиоты человека. Понимание состава, динамики и стабильности микробиоты пациента в различных областях тела и определение изменений, происходящих во время начала или прогрессирования заболевания, может помочь в разработке индивидуализированных методов лечения на основе микробиоты. Хотя в литературе изобилует сообщениями о роли микробиоты человека в прогрессировании таких заболеваний, как ожирение, диабет и рак, их значение в развитии заболеваний почек - тема, которая до сих пор не исследована [4,6].

2. Важность микробиоты человека

Определение микробиоты человека охватывает все микроорганизмы, населяющие человеческое тело, которое состоит из трех основных сфер жизни: бактерии, археи и эукариоты. Развитие методов молекулярного анализа, включая геномику и протеомику, показало, что у каждого человека есть свой уникальный образец микробиоты с точки зрения количественного и качественного состава, который играет важную роль в поддержании здоровья и возникновении заболеваний [7–9]. С возрастом изменяется состав основной микробиоты человека, включая фирмикуты (60% от общей микробиоты кишечника), бактероидеты (15% от общей микробиоты кишечника), актинобактерии и протеобактерии. Стадии человеческой жизни и происходящие во время них физиологические изменения, а также факторы окружающей среды, такие как этническая принадлежность и географическое положение, сильно коррелируют с разнообразием микробиоты кишечника человека (рис. 1) [10–14].

В условиях гомеостаза микробиом кишечника выполняет ряд важных функций, направленных на поддержку человеческого организма, особенно с точки зрения восполнения метаболических дисфункций пищеварительной системы. Комменсальная кишечная микробиота, выступающая в роли симбионтов, отвечает за такие процессы, как переваривание сложных углеводов, синтез витаминов, поддержание кишечного эпителия, защиту от инфекций патогенными микроорганизмами и иммунную регуляцию (рис. 2) [15]. При правильном функционировании организма (понимаемом как отсутствие патогенных симптомов) кишечные микроорганизмы образуют сообщества, называемые энтеротипами, которые совершенно по-разному действуют на кишечник. Следует отметить, что энтеротипы, которыми обладает данный человек, непостоянны и подвержены динамическим изменениям, обусловленным рядом факторов, таких как диета, образ жизни или экологический стресс (таблица 1) [16–18].

Рисунок 1. Факторы, влияющие на изменение дифференциации микробиома в зависимости от этапов жизни человека (по данным [11]).

Таблица 1. Разнообразие энтеротипов кишечных микроорганизмов в зависимости от типа микроорганизмов, источника энергии, способности продуцировать витамины и компонентов питания (на основе [16–20]).

Все неблагоприятные количественные и качественные изменения, происходящие в микробиоте кишечника, называются дисбиозом и приводят к клеточным и метаболическим нарушениям, которые влияют на возникновение или прогрессирование болезненных состояний. Наиболее частой причиной дисбиоза является развитие аллергии, астмы, диабета, ожирения и заболеваний почек (рис. 2). В случае последней группы причинами дисбиоза кишечника могут быть ятрогенные факторы или уремия, вызывающие нарушение функции почек. Снижение или потеря фильтрующей способности почек вызывает секрецию мочевины в желудочно-кишечный тракт, который из-за фермента уреазы, вырабатываемого некоторыми микроорганизмами, подвергается гидролизу и вырабатывает большое количество аммиака. Присутствие аммиака значительно влияет на развитие комменсальных бактерий, обитающих в кишечнике человека, и, таким образом, на количественное и качественное нарушение микробиоты. Данные литературы указывают на то, что в процесс дисбиоза кишечника также вовлечены другие факторы, такие как потребление лекарств (антибиотиков, пероральное введение железа), изменения в диете (снижение количества потребляемой диеты, дефицит витамина К), метаболические изменения (метаболический ацидоз, замедление прохождения кишечного эпителия) [21-23].

Рисунок 2. Важность симбиоза и дисбиоза кишечной микробиоты человека в поддержании гомеостаза и патологических изменений (на основе [16–18]).

3. Процесс иммунной модуляции кишечной микробиотой человека

Все более частые научные и экспериментальные исследования указывают на важную роль кишечной микробиоты не только в поддержании надлежащего гомеостаза человеческого тела, но и в модулировании иммунной системы. В литературе можно найти, что кишечную микробиоту сравнивают с отдельным органом в организме человека, метаболическая емкость которого превышает диапазон биохимических реакций, протекающих в печени [24]. Важность кишечной микробиоты также подтверждается ее количеством. Исследования показывают, что люди, которые придерживаются типичной западной диеты, имеют 10¹⁰–10¹¹ КОЕ / г, что с точки зрения веса означает, что слепая и толстая кишка человека населены от 250 до 750 г бактерий. Они учитывают, что бактериальная биомасса может составлять от 40 до 55% твердой массы фекалий, что означает, что в среднем человек выделяет около 15 г бактериальной массы в день. Детальный анализ показал, что почти 50% бактерий, выделяемых из организма, несмотря на аэробные условия (кишечник является анаэробным, а присутствие кислорода отрицательно влияет на выживаемость некоторых видов бактерий), все еще живы [24–26].

3.1. Роль и значение бактериальных метаболитов и компонентов в организме человека

3.1.1. Роль короткоцепочечных жирных кислот, которые являются продуктами метаболизма кишечных бактерий в организме человека

Из-за анаэробных условий в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта большинство биохимических реакций, происходящих там, основаны на процессе ферментации, который отвечает за гидролиз питательных веществ в рационе. Этот процесс в основном влияет на полисахариды, олигосахариды и дисахариды, которые расщепляются на простые сахара, которые являются легкоусвояемыми энергетическими соединениями для микроорганизмов. Сам процесс ферментации углеводных соединений приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), H₂ и CO₂, тогда как в случае аминокислот и белков образуются жирные кислоты c разветвленной цепью. [27]. Что касается химических веществ, SCFAs включает органические кислоты, состоящие из 1-6 атомов углерода в алифатической цепи, что означает, что эта группа включает такие соединения, как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая или капроновая кислота [28,29]. Дополнительные исследования показали, что молярные соотношения ацетата, пропионата и бутирата также изменчивы. В толстой кишке это соотношение составляет 60:25:15 соответственно, и оно варьируется в отдельных отделах кишечника в зависимости от таких факторов, как диета, возраст и болезнь. Важность SCFA в организме человека может быть доказана тем фактом, что 95% этих соединений абсорбируются эпителиальными клетками кишечника, и только 5% выводится из организма с калом [30].

Микробиота кишечника, используя ряд метаболических процессов, отвечает за производство SCFAs в организме человека, которое происходит в трех местах:

• В эпителиальных клетках толстой кишки, где бутират является основным субстратом (который является источником энергии для колоноцитов);
• В клетках печени, где метаболизируется ацетат, образующийся в процессе глюконеогенеза, а также бутират и пропионат; а также
• В мышцах, где процесс выработки энергии происходит за счет окисления ацетата [31–33].

SCFAs также играют очень важную роль в защите человеческого организма. Это относится к двум аспектам: первый - это ингибирование активности гистондеацетилазы (HDAC), а второй - участие в передаче сигналов комплексом рецепторов свободных жирных кислот, связанных с G белками (GPRs) [34,35].

Гистоновая деацетилаза - это фермент, ответственный за удаление ацетильной группы из ε-N-ацетиллизина, обнаруженного в гистоне. Такой процесс позволяет лучше оборачивать гистоны ДНК, что влияет на экспрессию генов (транскрипционно активен только гиперацетилированный хроматин). Данные литературы показывают, что ингибирование HDAC с помощью SCFA зависит от многих факторов, включая тип кислоты и тип клеток и тканей, в которых происходит этот процесс [36]. Одним из самых сильных ингибиторов HDAC является масляная кислота, которая, хотя и производится в меньших количествах, играет наиболее важную роль в регулировании этого процесса. Следующие два места занимают пропионовая кислота и уксусная кислота. Существует два механизма ингибирования активности HDAC: прямой (через связывание двух молекул бутирата с ферментным карманом) и непрямой (через рецепторы GPR41, GPR43 и GPR109) [37,38]. Исследования показали, что ингибирование активности HDAC с помощью SCFA происходит во всех клетках иммунной системы, как врожденных, так и приобретенных.

Второй защитный аспект касается передачи сигнала рецепторными комплексами свободных жирных кислот, связанных с G-белком. Мы различаем два типа комплексов: рецептор свободных жирных кислот 2, связанный с G-белками - FFAR2 / GPR43, который отвечает за связывание ацетатов, бутирата, валерата и капроата; и рецептор свободных жирных кислот 3, связанный с G-белками - FFAR3 / GPR41, который имеет сродство к ацетату и пропионату и небольшое сродство к бутирату, валерату и капроату. Рецепторы первого типа можно найти почти во всем пищеварительном тракте (секреторные клетки в подвздошной кишке, толстой кишке, колоноцитах и ​​энтероцитах в тонком и толстом кишечнике) и иммунных клетках (на эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, моноцитах, дендритных клетках и тучных клетках), а также в нервной системе. Исследования показали, что, индуцируя секрецию пептида YY (PYY) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), SCFAs могут влиять на изменение веса и уменьшать количество пищи, потребляемой людьми [39–41]. Второй тип рецепторов экспрессируется, среди прочего, в жировой ткани и в периферической нервной системе. Активация GPR41 с помощью SCFA улучшает толерантность к глюкозе за счет индукции кишечного глюконеогенеза. Кроме того, их присутствие было продемонстрировано в поджелудочной железе на клетках Лангерганса, в селезенке и на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), но их роль в этих органах до сих пор не описана [42–44].

Анализируя влияние SCFAs на иммунную систему человека, было показано, что они участвуют в процессе поддержания баланса противовоспалительных и провоспалительных реакций. Благодаря этому SCFAs становятся своего рода каналом связи между естественной комменсальной кишечной микробиотой и самой иммунной системой. Многочисленные исследования показали, что SCFAs непосредственно участвуют в дифференцировке IL-17, IFN-γ и IL-10-секретирующих Т-клеток посредством ингибирования HDAC и косвенно зависят от рецепторов GPR41 и GPR43. В результате эти соединения могут стимулировать процесс дифференцировки Т-клеток в эффекторные и регуляторные клетки и могут участвовать в регуляции провоспалительных и противовоспалительных реакций [45,46].

3.1.2. Роль и значение индола

Употребление продуктов, богатых триптофаном, оказывает значительное влияние на кишечные микроорганизмы. Эта ароматическая аминокислота расщепляется бактериальной триптофаназой (синтезируемой многими кишечными бактериями, включая E. coli) до индола. Концентрация этого соединения в толстой кишке человека полностью неизвестна. Исследования показывают, что штаммы E. coli (как комменсальные, так и патогенные) продуцируют около 500 мкм индола [47] в лабораторных условиях. Кроме того, исследования, проведенные Karlin et al. и Zuccato et al. показали, что концентрация индола в человеческом стуле может варьироваться от 250 до 1000 мкм [48,49]. Что касается функций индола в организме человека, то это соединение, ответственное за межклеточную сигнализацию, участвует в таких процессах, как повышение экспрессии генов соединений эпителиальных клеток кишечника или про- и противовоспалительных факторов в эпителиальных клетках кишечника. Это делает индол ответственным за поддержание гомеостаза микробиоты хозяина на поверхности слизистой оболочки [50,51]. Следует отметить, что полученный индол всасывается в кровь из кишечника и метаболизируется в индоксилсульфат в печени; его остатки выводятся с мочой в случае правильно функционирующих почек. Это означает, что выработка индола кишечной микробиотой и его поглощение клетками-хозяевами предполагает, что в кишечнике может существовать градиент концентрации индола. Избыточная продукция этого соединения бактериями и его превращение в уремический токсин (что может произойти из-за индивидуальной специфичности состава микрофлоры кишечника или в результате дисбиоза) могут привести к нарушению надлежащего функционирования почек [52]. В организме человека было обнаружено более 600 различных соединений, относящихся к индольной группе, из которых индолуксусная кислота (IAA), по-видимому, чрезвычайно важна. Исследования показали, что это соединение лишь частично удаляется при гемодиализе у пациентов с ХБП, и что его накопление в организме пациента приводит к склерозу клубочков и интерстициальному фиброзу, что может привести к прогрессированию ХБП [53].

3.1.3. Роль и значение арильного углеводородного рецептора

Было обнаружено, что рецептор арилуглеводородов (AhR) опосредует токсические реакции, вызванные галогенированными ароматическими углеводородами и полициклическими ароматическими углеводородами (например, такими как 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (TCDD)) [54]. Неактивная форма этих рецепторов находится в цитоплазме в виде комплекса с такими шаперонами, как HSP90, P23 и XAP2. Лиганды для этого типа рецепторов представляют собой многочисленные соединения как эндо- (липоксин А4, билирубин и липополисахариды), так и экзогенного происхождения, включая диетические компоненты, продукты метаболизма хозяина и микробиома кишечника (в основном полученные из метаболизма триптофана) или соединения экологического происхождения, которые соответствуют индуцированию конформационных изменений AhR. Эти рецепторы играют чрезвычайно важные функции в организме человека, включая индукцию экспрессии генов провоспалительных факторов, метаболизм ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 и COX-2) или индукцию селективной деградации белка. Литературные данные также показали, что рецепторы AhR также коррелируют с ХБП. Оказалось, что многие уремические токсины, являющиеся продуктами метаболизма кишечной микрофлоры, были классифицированы как антагонисты AhR. Недавнее исследование показало, что активация AhR у пациентов с 3–5 стадиями ХБП сильно коррелирует с уровнями eGFR и IS, а экспрессия AHR-генов-мишеней в крови (CYP1A1 и AhRR) повышена у пациентов с ХБП по сравнению с здоровый контроль [55,56].

3.1.4. Роль и значение полиаминов

Другая группа соединений - это полиамины, которые включают спермин (участвует в клеточном метаболизме и является фактором роста некоторых кишечных бактерий), путресцин (образуется в результате расщепления белков анаэробными бактериями), а также полиаминоксидазу и акролеин. Исследования на животных моделях показали, что эти соединения участвуют в развитии ХБП. Изменения в метаболизме полиаминов возникли в результате изменения метаболизма кишечных микроорганизмов, что привело к развитию дисбиоза кишечника и, как следствие, к усилению прогрессирования ХБП. Исследование с участием пациентов с диагнозом ХБП показало снижение уровня спермина и повышение плазменного путресцина, полиаминоксидазы и акролеина, что может свидетельствовать о том, что эти соединения могут действовать аналогично уремическим токсинам. На сегодняшний день научные и клинические исследования показали, что уровень креатинина в крови эффективно используется в качестве маркера ХБП. Однако креатинин не является токсичным соединением, и ряд исследований концентрации акролеина (который является токсином) коррелирует с повреждением почек, а точнее с ускорением процесса фиброза почек. Поэтому исследователи постулировали использование акролеина вместе с определением уровня креатинина в качестве нового диагностического маркера прогрессирования ХБП [57].

3.2. Регуляция иммунного ответа кишечной микробиотой

В кишечной среде эпителий кишечника выполняет основные питательные и защитные функции. Он отвечает за абсорбцию питательных веществ и выступает как защитный барьер, часто предотвращающий проникновение патогенов и антигенов. Кишечный эпителий, состоящий из отдельных слоев цилиндрических клеток, плотно связанных друг с другом, отделяет просвет кишечника от собственной пластинки, образуя своего рода уплотнение. Консорциумы комменсальных микроорганизмов, обнаруженные в желудочно-кишечном тракте, несут ответственность за установление и / или поддержание гомеостаза в кишечной среде посредством процесса иммуномодуляции и развития ряда механизмов, ответственных за поддержание функциональной целостности кишечника [58]. Такие механизмы включают участие в поддержании структуры белков плотного соединения (клаудинов, окклюдинов, молекул соединительной адгезии (JAMs, принадлежащих к подсемейству иммуноглобулинов) и трицеллюлинов, индукции эпителиальных белков теплового шока, повышении экспрессии генов муцина, секреции антимикробных пептидов и конкуренции с патогенными бактериями. Это означает, что микробиота кишечника участвует во многих функциях в области метаболизма (способность флоры расщеплять непереваренные остатки пищи путем SCFA-ферментации), трофической активности (конкурентное подавление биотопа и питательных веществ и предотвращение вредной колонизации и размножения патогенных бактерий) и иммунологической активности [58,59]. Реализация последней группы функций связана с процессом устранения вредных антигенов молекулярными средствами путем объединения рецепторов TLR и доменов NOD (домен олигомеризации нуклеотидов) со структурами бактериальных клеток, такими как липополисахарид или тейхоевая кислота, что приведет к индукции сигнального каскада, ответственного за секрецию медиаторов воспаления. Кроме того, микроорганизмы способствуют выживанию клеток с помощью фосфатидилинозитол-3-киназы или киназы В с помощью фактора MyD88, что позволяет создавать защитный барьер от повреждений, вызванных факторами стресса. Также было показано, что процесс передачи сигналов кишечным микроорганизмам с помощью TLRs, обнаруженных в слизистой оболочке кишечника, необходим для поддержания не только гомеостаза всего эпителия, но и его восстановления [60,61].

Детальный анализ взаимосвязи между ролью кишечных микроорганизмов и развитием воспаления в симбиотической и дисбиотической микробиоте кишечника показал ряд значительных изменений. В условиях симбиотической микробиоты кишечника мы можем наблюдать увеличение количества комменсальных бактерий и поддержание целостности эпителия кишечника. Первая линия защиты - это слизистый слой, который состоит из двух составных частей: внешней (богатой антибактериальными пептидами, продуцируемыми клетками Панета и иммуноглобулином А, синтезируемым плазматическими клетками) и внутренней (отвечающей за гидратацию, процессы регенерации и защиту против действия пищеварительных ферментов эпителиальных клеток). Это удерживает микроорганизмы от эпителиальных клеток кишечника, что приводит к повышенной толерантности иммунной системы к проживающим там комменсальным микроорганизмам [62,63]. Когда слизистый защитный слой нарушен, эпителиальные клетки кишечника используют сигнальные каскады с использованием TLRs для обнаружения микробов. В случае грамотрицательных бактерий сигнальной молекулой будет липополисахарид (LPS), который будет поглощаться TLR4, тогда как у грамположительных бактерий тейхоевые кислоты будут поглощаться TLR2. После лигирования сигнальной молекулы к соответствующему TLR рекрутируется MyD88, который активирует путь NF-κβ и приводит к продукции антимикробных белков и провоспалительных цитокинов. В нормальных условиях микробиоты кишечные эпителиальные клетки десенсибилизируются постоянным воздействием того же LPS, полученного из комменсальных бактерий, или могут быть ослаблены [64,65]. В этом процессе задействованы три механизма. Первый касается подавления активности киназы 1, связанной с рецептором IL-1 (IRAK1), которая действует как активатор каскада NF-κβ. Второй включает индукцию G-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами PPARs (которые являются факторами транскрипции, регулирующими экспрессию генов, связанных с углеводным, жировым и белковым обменом, а также пролиферацией и воспалением клеток), которые могут отклонять NF-κβ от ядра. Третий механизм основан на ингибировании полиубиквитилирования и деградации Iκβ (ингибитора ядерного фактора каппа β), который инактивирует NF-κβ. Воздействие LPS или тейхоевой кислоты заставляет эпителиальные клетки секретировать TGF-β (трансформирующий фактор роста бета), BAFF (фактор, активирующий В-клетки семейства TNF) и APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию), которые отвечают за развитие иммунных клеток, переносимых обитающей микробиотой. В этом процессе также участвуют дендритные клетки, которые поддерживают развитие Treg-клеток, секретирующих IL-10 и TGF-β, и стимулируют выработку IgA, специфичного для комменсальных микроорганизмов [66,67] (рис. 3A).

В случае дисбиоза кишечной микробиоты количество комменсальных микроорганизмов снижается в пользу патогенных микроорганизмов, происходит накопление токсинов (в основном мочевины и аммиака), нарушается целостность кишечного эпителия, что в свою очередь приводит к развитию воспаления. Когда непрерывность кишечного эпителия прерывается, бактерии и компоненты бактериальных клеток перемещаются. Это приводит к ситуации, когда иммунная система кишечника направляет провоспалительную реакцию на удаление патогенных бактерий. Это возможно благодаря секреции IL-1 и IL-6 из эпителиальных клеток кишечника, стимулированию ответов Th1 и Th2 дендритными клетками и макрофагами, а также за счет выработки более высоких уровней специфических IgG В-клетками. Когда бактериальный фактор, такой как LPS, связывается с рецепторным комплексом (CD14-MD2-TLR4) в макрофагах, это приводит к активации сигнального каскада с активацией p38 MAPK (активируемых митогеном протеинкиназ), что приводит к продукции значительные количества воспалительных цитокинов, таких как INF-β, INF-γ, IL-1b, IL-6, TNF-α и IL-12. Присутствие токсичных соединений, называемых уремическими токсинами, является одной из причин воспаления, влияющих на развитие болезни почек [68,69] (Рисунок 3B).

Рисунок 3. Изменения в симбиотической (А) и дисбиотической (B) микробиоте кишечника в контексте воспаления (на основе [64-69]). 

На рисунке: AMP - антимикробный пептид; LPS - липополисахарид; DC - дендритная клетка;

4. Влияние микробиоты кишечника на развитие заболеваний почек с особым акцентом на роль иммунной системы

Любые нарушения микробиоты кишечника, приводящие к нарушению ее регуляции, могут привести к воспалению и, таким образом, вызвать ряд заболеваний, включая дисфункцию почек. В настоящее время наблюдаемые изменения микробиоты кишечника, влияющие на нарушение функции почек, включают:

• Уменьшение разнообразия и количества микроорганизмов с преобладанием протеолитических бактерий;
• Феномен транслокации микроорганизмов, связанный с заселением участков желудочно-кишечного тракта, которые до сих пор были гораздо менее заселенными, и изменениями в соотношении аэробных и анаэробных бактерий;
• Нарушение эпителиального барьера кишечника; а также
• Производство уремических токсинов [70,71].

Во многих случаях у людей с заболеваниями почек, включая крайние случаи почечной недостаточности, синтез многих токсичных соединений в организме человека ускоряется, что приводит к увеличению концентрации уремических токсинов в плазме и прогрессированию заболеваний почек. Нормальная микробиота кишечника вырабатывает соединения, которые обычно выводятся почками, но которые также могут считаться потенциально токсичными. Это относится к бактериальной ферментации аминокислот тирозина, которые получают из рациона питания за счет потребления мясных и молочных продуктов, в соединение в форме п-крезола. Это также относится к ферментации триптофана в индол. После всасывания в толстой кишке эти соединения метаболизируются в печени и превращаются в токсичные формы п-крезилсульфата и п-индоксилсульфата [70-73]. Оба этих соединения обладают сродством к альбумину, что означает, что они могут существовать в организме человека в двух формах: свободной фракции и фракции, связанной с сывороткой. Третий тип образующихся вредных соединений - это амины. Точнее, они представляют собой соединения холина и фосфатидилхолина, ферментируемые кишечными бактериями до триметиламина, которые превращаются в печени в триметиламин N-оксид (TMAO) (таблица 2). Все эти токсины в основном выводятся из организма почками, а точнее почечными канальцами, и чрезмерное количество этих токсинов приводит к нарушению функции почек. В результате нарушения непрерывности кишечного барьера эти соединения могут также попадать в системный кровоток и влиять на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а также симптомов центральной нервной системы [74-77].

Таблица 2. Образование и последствия для здоровья отдельных уремических токсинов(на основе [70–77]).

4.1. Хроническая болезнь почек

Важность кишечной микробиоты в прогрессировании хронического заболевания почек требует понимания многих взаимосвязанных аспектов, включая состав, динамику, стабильность и взаимодействия между бактериями и организмом человека. Развитие ХБП во многом связано с накоплением уремических токсинов, таких как индоксилсульфат, п-крезилсульфат и триметиламин-N-оксид (ТМАО).

Первый токсин - п-индоксилсульфат, производное индола, вырабатываемое метаболизмом в печени. Это соединение является лигандом для рецептора арилового углеводорода и действует как регулятор транскрипции. У пациентов с ХБП это соединение не выводится с мочой и накапливается в организме. Данные литературы свидетельствуют о том, что выведение этого токсина из организма чрезвычайно сложно, и коэффициент его снижения при регулярном гемодиализе составляет всего 31,8% [78]. Научные исследования на животных моделях также показали, что п-индоксилсульфат может повреждать клетки почечных канальцев и опосредовать изменения в экспрессии гена TGF-β1 и тканевого ингибитора металлопротеиназы, связанного с тубулоинтерстициальным фиброзом. Кроме того, исследования, проведенные на мышах, показали влияние этого уремического токсина на измененный провоспалительный фенотип подоцитов, что сопровождалось снижением экспрессии генов, специфичных для этих клеток, а также их пониженной жизнеспособностью [79]. Более того, было также показано, что чрезмерное количество индоксилсульфата также влияет на активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в почках мышей [79,80].

Другой уремический токсин, который является продуктом распада аминокислот тирозина и фенилаланина, - это п-крезилсульфат, вырабатываемый в печени. В случае полностью функциональных почек это соединение выводится с мочой, что зависит от канальцевой секреции специфическими переносчиками. У пациентов с ХБП эти транспортеры нарушены, и токсин накапливается в организме [81,82]. Согласно литературным данным, этот токсин не может быть эффективно удален диализом, а коэффициент снижения составляет всего 29,1% при регулярном гемодиализе [78]. На животных моделях было показано, что это соединение приводит к повышенной экспрессии множества факторов транскрипции, таких как фибронектин и L-актин, в гладких мышцах проксимальных канальцевых клеток. Кроме того, эксперименты на мышах с частичной нефрэктомией показали, что п-крезилсульфат отвечает за активацию внутрипочечной системы ренин-ангиотензин-альдостерон, а также приводит к интерстициальному фиброзу и гломерулосклерозу [80]. Данные исследования, собранные командой Meijers, в которую вошли почти 500 пациентов, показали, что существует корреляция между уровнем п-крезилсульфата и развитием ХБП. В основном это касается скорости клубочковой фильтрации, значения которой снижались с увеличением концентрации исследуемого уремического токсина. Подобная взаимосвязь была обнаружена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получавших гемодиализ, где она была связана с повышенным риском смерти у пациентов с повышенным уровнем п-крезилсульфата [81]. Группа исследователей во главе с Лином (Lin) показала, что существует отрицательная корреляция между уровнями пара-индоксилсульфата и пара-крезола в сыворотке крови и функцией почек у пациентов с ХБП. На основании полученных исследований было обнаружено, что оба этих уремических токсина оказывают ряд негативных эффектов на многочисленные клеточные процессы, такие как стимуляция окислительного стресса, фиброза и воспалительных реакций. Кроме того, было установлено, что высокие уровни обоих этих токсинов в плазме коррелируют с прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности и повышенной смертностью у пациентов с ХБП [83]. ТМАО, продукт распада холина, фосфатидилхолина и диетического L-карнитина, также считается чрезвычайно важным уремическим токсином. Исследования показали, что существует положительная корреляция между концентрацией этого соединения в крови и присутствием бактерий из семейств Clostridiaceae и Peptostreptococcacea [84]. Эксперименты на животных моделях показали, что повышенная концентрация этого соединения достоверно коррелирует с увеличением интерстициального фиброза канальцев, отложением коллагена и изменениями степени фосфорилирования Smad3, который является важным регулятором этого процесса. Исследования, проведенные командой Tang, показали корреляцию между концентрацией ТМАО и развитием и прогрессированием ХБП также у людей [85]. Их исследования показали, что повышенные уровни этого уремического токсина были связаны с почти на 70% более высоким риском смерти у пациентов с ХБП (даже с поправкой на традиционные факторы риска и белок CRP). В связи со всеми вышеупомянутыми изменениями, вызванными ТМАО, и повышенной смертностью пациентов с ХБП, у которых наблюдается чрезмерный уровень этого уремического токсина, чрезвычайно важно и оправдано продолжение дальнейших исследований, которые могут позволить детально определить роль этого уремического токсина в прогрессировании ХБП [86]. Кроме того, было показано, что TMAO участвует в изменениях клеточного метаболизма, то есть влияет на метаболизм холестерина и желчных кислот, отвечает за стимуляцию экспрессии акцепторных рецепторов на макрофагах и модифицирует переносчик стерола в печени и кишечнике [84-88].

Следствием накопления уремических токсинов при ХБП является также само возникновение заболевания, а точнее его влияние на микробиоту кишечника. Пациенты с диагнозом ХБП придерживаются худшего рациона питания, особенно когда речь заходит о потреблении пищевых волокон, часто используют антибиотики и пероральные добавки железа, а также подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме того, для таких пациентов характерно более медленное прохождение клеток толстой кишки или изменения в кишечнике, связанные с объемной перегрузкой с застоем стенок кишечника, а также отеком кишечника. Эти изменения отражаются на составе кишечной микробиоты. Среди пациентов с ХБП часто обнаруживается снижение количества бактерий Lactobacillus spp. и Prevotella ssp., которые относятся к нормальной микробиоте толстой кишки, и почти в 100 раз больше бактерий из семейств Enterobacteriaceae и Enterococcaceae, количество которых в нормальной микробиоте значительно ниже [5,89]. Наблюдаемый дисбиоз желудочно-кишечного тракта имеет последствия и для самого человеческого организма. Это связано с тем, что тесные связи между кишечным эпителиальным барьером и транслокацией бактерий и компонентов бактериального происхождения ослабляются, что вызывает иммунный ответ, вызывающий воспаление. На процесс дисбиоза кишечника также могут влиять другие механизмы, связанные с повышенной секрецией мочевины из желудочно-кишечного тракта. Это означает, что гидролизуемые мочевиной микроорганизмы производят большое количество аммиака, к которому чувствительны комменсалы желудочно-кишечных бактерий. Наиболее частые причины развития хронического заболевания почек включают наличие и прогрессирование первичной и вторичной гломелуропатии, диабетической нефропатии и гипертонической нефропатии [90,91].

4.2. Идиопатический нефротический синдром

Идиопатический нефротический синдром (INS) - одно из заболеваний клубочков, характеризующееся отеком, протеинурией и гипоальбулинемией. Это заболевание вызывает громелуропатию у детей от одного до 30 % случаев у взрослых, а сами возбудители до сих пор являются предметом исследований многих ученых. Исследования показали, что иммунная система активно участвует в патомеханизме формирования INS. Основным механизмом является нарушение барьера клубочковой проницаемости, которое вызвано стимуляцией антигенпрезентирующих клеток и В-лимфоцитов в ответ на появление аллергенов или инфекций. В результате такой стимуляции Т-лимфоциты также активируются посредством презентации антигена и выработки цитокинов. Литературные данные показывают многочисленные изменения в популяции Т-клеток у пациентов с INS. Наиболее часто наблюдаемые изменения включают уменьшение количества CD4⁺ T-хелперных лимфоцитов (Th), что связано с наличием цитотоксических CD8⁺ T-лимфоцитов, дисбалансом между Th2- и Th1-лимфоцитами, а также снижением частоты и функции регуляторных T-лимфоцитов (Tregs), в отличие от повышенной активности клеток Th17 [92].

Кроме того, INS имеет различные гистопатологические типы, включая болезнь минимальных изменений (MCN), мембранозную нефропатию (MN), фокальный сегментарный гломерулосклероз (FSGS) и мембранопролиферативный гломерулонефрит (MPGN) [93]. Из-за такого широкого разнообразия заболевания исследователи изучили, может ли дисбиоз кишечника привести к развитию (INS) и какие потенциальные факторы могут предрасполагать к развитию или прогрессированию этого заболевания. Детальный анализ кишечной микробиоты на уровне количественной и качественной дифференциации таксонов, проведенный группой He в 2021 г. [94], показал, что существуют различия между микробиотой здоровых и больных INS. У пациентов с INS было обнаружено меньшее количество бактерий, принадлежащих к следующим типам: Acidobacteria, Firmicutes: особенно класс Negativicutes, класс Selenomonadales, семейство Veillonellaceae, Clostridiaceae и роды: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Clogamonasstridium и Megamonstridium, по сравнению со здоровыми людьми. Также наблюдались изменения в типах бактерий, таких как Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., которые были выше у пациентов с INS, чем в контрольной группе. Эти наблюдения привели к установлению четкого специфического типа бактериального паттерна, который уменьшал количество бактерий, способных продуцировать SCFAs у пациентов с INS. Кроме того, была продемонстрирована значимая взаимосвязь между выбранными клиническими параметрами и наличием отдельных бактерий. Обнаружена отрицательная корреляция между концентрацией креатинина в сыворотке и встречаемостью Burkholderiales, Barnesiella spp. или Alcaligenaceae, а также положительная корреляция между протеинурией и встречаемостью Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia и Blautia spp. Однако для полного понимания тесной взаимосвязи между клиническими параметрами и количеством и разнообразием микробиоты кишечника требуется много исследований [95,96].

Мембранная нефропатия и мезангиопролиферативный гломерулонефрит

Мембранная нефропатия (MN) также является одним из типов первичного гломерулонефрита. Это одна из самых частых причин развития нефротического синдрома у взрослых во всем мире. Заболевание вызывается иммунологическими нарушениями, связанными с выработкой аутоантител против PLA2R (рецептор фосфолипазы A2) и антигенов HSD7A (домен тромбоспондина 1 типа, содержащий 7A), которые относятся к подклассу иммуноглобулинов IgG4. Второе заболевание - это мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит (MPGN), который также может проявляться как нефротический синдром. Наиболее частыми симптомами являются протеинурия, низкий уровень белка в крови, высокий уровень холестерина, высокий уровень триглицеридов и отек. Характерной особенностью MPGN является повышенное количество мезангиальных клеток в клубочках почек, что приводит к их повреждению. В связи с разнообразием этих заболеваний и их классификацией как гистопатологических подтипов INS, некоторые исследователи изучили, могут ли на развитие этих заболеваний влиять кишечные микроорганизмы [97,98]. Исследования показали, что существуют различия между количественной и качественной шкалами микробиоты кишечника обоих изученных заболеваний. Более высокое количество бактерий, принадлежащих к Proteobacteria и Gammaproteobacteria, было показано у пациентов с диагнозом MN, чем у пациентов с MPGN. Это также коснулось изменений в отрядах Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, класса Coriobacteriia или родов Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, которые доминировали у пациентов с MN. В случае MPGN преобладали бактерии из отряда Rhodobacterales, семейств Phyllobacteriaceae и родов Terrimonas и Mesorhizobium. Представленные различия в таксонах могут быть использованы в будущем в качестве биологических диагностических маркеров, чтобы помочь отличить MPGN от MN [94,97].

4.3. IgA нефропатия (IgAN)

IgA-нефропатия - одно из наиболее частых состояний, связанных с первичным гломерулонефритом. Признак этого заболевания - гломерулонефрит, сопровождающийся отложением подкласса IgA1 в этих структурах. Основным рецептором IgA является CD89, который экспрессируется на поверхности моноцитов и играет важную роль в патогенезе заболевания. Как показали результаты исследований, имеющихся в литературе, его можно рассматривать как прогностический маркер развития заболевания. IgA продуцируются патчами Пейера в лимфоидной ткани слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Эта область состоит из лимфатических узлов, богатых большим количеством В-лимфоцитов, и между ними (в областях между скоплениями) мы можем найти Т-лимфоциты. Вся структура покрыта слоем специализированных М-клеток, которые отвечают за поглощение антигенов (например, бактериальных антигенов) из просвета кишечника, которые затем передаются макрофагам или дендритным клеткам, участвующим в презентации антигенов Т-лимфоцитам. В связи с этим под действием бактериальных антигенов патогенного происхождения или комменсальных патчей Пейера, способных продуцировать IgA1, их избыточное количество является первым шагом в развитии нефропатии [13,96,99,100]. Нет сомнений в том, что кишечная микробиота может влиять на прогрессирование этого заболевания. Поэтому многие исследователи задокументировали эти отношения. Команда De Angelis подошла к теме наиболее подробно, в которой микробиота пациентов с IgAN сравнивалась не только с контрольной группой, но и с пациентами с прогрессирующими и не прогрессирующими заболеваниями IgAN. Это исследование включало очень комплексный подход с разработкой культурально-зависимых и независимых методов, а также с включением метаболомического анализа. Во всех исследуемых группах пациентов было идентифицировано восемь типов бактерий, доминирующими из которых были представители Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria, составляющие более 98% всех 16S рДНК и 16S рРНК. Также были различия между анализом 16S рДНК и 16S рРНК, которые указывали на типы метаболически активных бактерий. В случае бактерий Firmicutes их метаболическая активность увеличивалась у пациентов с диагнозом IgAN (оба подтипа) по сравнению с контрольной группой. С другой стороны, обратная зависимость была отмечена для бактерий Bacteroidetes, которых было больше у пациентов из контрольной группы. Кроме того, было замечено, что количество как полностью, так и метаболически активных протеобактерий было ниже у здоровых субъектов, чем у пациентов с IgAN, в то время как противоположная зависимость была обнаружена для актинобактерий, которых было больше у здоровых субъектов, чем у тех, у кого был диагностирован IgAN [96].

Другие исследования показали, что у пациентов с диагнозом IgAN увеличивается количество бактерий из семей, таких как Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptocaceae, Eubacteriaceae и Lachnospiraceae. Также уменьшилось количество таких родов бактерий, как Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus и Bifidobacterium. Хотя последний тип бактерий обычно считается микроорганизмом с полезным для здоровья потенциалом, участвующим в ряде иммуномодулирующих механизмов, ингибируя развитие патогенов или продуцируя SCFAs, следует помнить, что при дисбиозе кишечника они могут увеличивать свой инвазивный потенциал. Было подтверждено, что их количество выше, чем у здоровых людей в случае язвенного колита, что может указывать на то, что некоторые виды бактерий специфичны для этого заболевания, и необходимы дальнейшие исследования их влияния на поддержание нормального гомеостаза кишечника [13,101– 104]. Некоторые ученые, подобно MN и MG, показали значительную взаимосвязь между клиническими параметрами и наличием специфических микроорганизмов в ходе IgAN. Это касается корреляции между высоким уровнем альбумина и распространенностью бактерий Prevotella spp., что также связано с улучшением метаболизма глюкозы и чувствительностью к инсулину. Исследователи наблюдали отрицательную корреляцию между альбумином и бактериями родов Klebsiella, Citrobacter и Fusobacterium. Кроме того, корреляция между встречаемостью Klebsiella spp. и повышенная дезинтеграция кишечных эпителиальных клеток при IgAN также была продемонстрирована [97].

4.4. Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия - одно из самых серьезных осложнений диабета во всем мире, и, как показали многочисленные научные исследования, в его развитии может быть задействована патологическая микробиота кишечника. Многие клинические испытания обнаружили повышенный уровень воспалительных маркеров у пациентов с диабетической нефропатией. Сама причина воспаления до конца не изучена, но предполагается, что она может быть связана с повреждением тканей, травмой и восприимчивостью пациентов к инфекциям. Затем активируются иммунные клетки Т-лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток как врожденной, так и адаптивной систем, а также другие метаболические сигналы, способствующие прогрессированию заболевания. Нарушения в микробиоте кишечника наблюдались и были задокументированы как при диабете 1-го, так и 2-го типа. Поэтому только подробные исследования, которые могут дать доказательства лучшего понимания взаимодействия между кишечной микробиотой и диабетом, могут помочь в разработке эффективных методов лечения не только самого диабета, но и его осложнений, таких как диабетическая нефропатия. Для обоих подтипов диабета существует несколько взаимосвязей между микроорганизмами и прогрессированием заболевания. В основном это касается нарушений барьера слизистой оболочки кишечника, что связано с повышенной транслокацией бактерий и бактериальных компонентов, влияющих на развитие воспаления и инсулинорезистентности. Кроме того, исследования трансплантации фекалий, проведенные учеными, показали, что изменения кишечной микробиоты напрямую влияют на течение диабета как 1-го, так и 2-го типа [101]. Количество и состав кишечных микроорганизмов также резко меняется при развитии диабета. Снижается количество бактерий, включая Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Roseburia spp., которые участвуют в процессе иммуномодуляции, выработке SCFAs и процессе поддержания целостности кишечного эпителия за счет образования белкиов плотного соединения. Вместо комменсальных микроорганизмов бактерии с высоким патогенным потенциалом, такие как Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. или Desulfovibrio spp., размножаются и увеличивают проницаемость барьера слизистой оболочки кишечника, продуцируя токсины. В случае диабета I типа рост Leptotrichia googfellowii, который имеет на своей поверхности антиген, который стимулирует CD8⁺ Т-клетки атаковать островки поджелудочной железы, также наблюдается из-за феномена молекулярной мимикрии, которая способствует развитию диабета. Кроме того, часть кишечной микробиоты (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. или бактерии, продуцирующие бутират) могут участвовать в процессе дифференцировки Treg-клеток, количество которых снижается при сахарном диабете 1 и 2 типа [98,105].

Кроме того, на развитие и прогрессирование диабета могут влиять изменения эндокринной функции кишечника и состава метаболитов, вырабатываемых кишечной микробиотой. Бактерии, продуцирующие бутират, как один из примеров SCFA (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp.), защищают от развития диабета, индуцируя апоптоз в макрофагах островков поджелудочной железы. Кроме того, SCFA обладает функцией индуцирования секреции GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), который улучшает уровень глюкозы в крови и снижает резистентность к инсулину при диабете I типа, одновременно стимулируя секрецию инсулина при диабете 2 типа. Существует сложная взаимосвязь между кишечной микробиотой, кишечным метаболизмом, патогенезом диабета и диабетической нефропатией [98,105,106].

5. Важность диеты в прогрессировании ХБП

У пациентов с ХБП очень часто встречаются нарушения состояния тела, возникающие в результате избыточного жира в организме (приводящего к ожирению), сопровождающегося истощением мышц. Оба эти фактора не только влияют на повседневные проблемы пациентов, но и значительно ухудшают их прогноз. Во многом это связано с метаболическими изменениями, происходящими в процессе заболевания, то есть, как показано в литературе, с нарушением метаболического баланса инсулинозависимых тканей. Это означает, что в мышцах больных ХБП наблюдается усиление катаболических процессов (регулируемых глюкагоном, глюкокортикостероидами, катехоламинами или провоспалительными цитокинами), сопровождающееся усилением анаболических процессов в жировой ткани. Такие изменения вызваны снижением физической активности пациентов (со снижением мышечной силы), развитием метаболического ацидоза и инсулинорезистентности [107–109]. На процесс прогрессирования заболевания влияет состояние питания организма пациента, то есть баланс между потреблением, усвоением и использованием питательных веществ организмом. По литературным данным, недоедание присутствует примерно у 20% всех пациентов с диагнозом ХБП, что сильно коррелирует с тяжестью заболевания [110, 111]. Поэтому во многих регионах мира сформированы группы или комитеты исследователей, врачей и диетологов для подготовки подробных рекомендаций относительно диеты, используемой во время лечения ХБП, например, Национальный фонд почек (NKF) [112], Американская диетологическая ассоциация, Академия питания и диетологии (ADA) [113], Международное общество питания и метаболизма почек (ISRNM) [114] и Европейская ассоциация медсестер по диализу и трансплантации/Европейская ассоциация по уходу за почками (EDTNA/ERCA) [115]. Рекомендации этих групп касаются ряда факторов, от рекомендаций, касающихся энергетической ценности рациона, до рекомендаций по количеству потребляемых макроэлементов (белок, фосфор, калий или натрий), витаминов (витамины С, В12, D, фолиевая кислота), и потребления минералов. Очень часто выбор подходящей пропорции диеты зависит от значения скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), а также от тяжести сопутствующих заболеваний. Однако не все страны мира действуют одинаково и включают создание групп специалистов для разработки таких руководящих принципов. Кроме того, следует учитывать, что отчеты, подготовленные группами экспертов из отдельных стран, отличаются друг от друга. Это связано с разнообразием пищевых продуктов, потребляемых в данном регионе мира, а также с их профилем, например, с преобладанием в рационе продуктов растительного происхождения, а также с доступностью специализированного питания для пациентов и объемом финансирование медицинских услуг, позволяющих изменять состав рациона пациентов с ХБП. Многие литературные данные, подкрепленные исследованиями, показывают, что регулирование диеты у пациентов с ХБП, связанное, среди прочего, со снижением потребления белка, жиров, углеводов или антиоксидантов, влияет на терапевтический успех. Однако изменения в питательных веществах и макро- и микроэлементах, которые они содержат, могут существенно повлиять на состав и правильное функционирование микробиомов этих пациентов, а также могут сопровождаться изменениями в иммуномодулирующих процессах. Таким образом, чрезвычайно важно обеспечить надлежащий гомеостаз питания пациентов и функционирование их микробиомов, чтобы улучшить прогноз и терапевтический успех [111,116].

6. Как восстановить симбиоз кишечной микробиоты?

Многие ученые обсуждают методы эффективного восстановления симбиоза кишечной микробиоты у пациентов с нарушением функции почек как одну из контрмер в процессе прогрессирования заболевания. Однако исследования, проведенные на сегодняшний день, предоставляют лишь ограниченные доказательства и противоречивую информацию относительно эффективности действий, предпринятых исследователями. Первая очевидная стратегия - изменить рацион таких пациентов. При хроническом заболевании почек диета содержит довольно мало клетчатки, фосфора и калия. Это, конечно, приводит к дефициту пребиотических соединений, в том числе наблюдается дефицит потребления правильного количества молочных продуктов, богатых молочнокислыми бактериями, или фруктов и овощей, богатых клетчаткой. Несколько исследований пришли к выводу, что включение в рацион продуктов с высоким содержанием клетчатки снижает уровень уремических токсинов в организме пациентов с заболеванием почек [117–120]. Другой подход - включить в рацион пробиотики, пребиотики и даже синбиотики (Таблица 3). Живые микроорганизмы считаются пробиотиками, которые в правильно подобранном количестве оказывают положительное влияние на здоровье человека, в основном это относится к молочнокислым бактериям, но также и к некоторым штаммам дрожжей или плесени. Эти микроорганизмы характеризуются способностью колонизировать различные среды человеческого тела, в частности кишечник, где они играют ключевую роль в стимуляции прохождения кишечных эпителиальных клеток и обеспечении правильного развития комменсальных микроорганизмов. Пребиотики - это пищевые ингредиенты, которые избирательно влияют на развитие определенной группы или типа микроорганизмов с пробиотическими свойствами в желудочно-кишечном тракте [121–123].

Таблица 3. Сравнение пробиотиков, пребиотиков и симбиотиков (на основе [121-123].

Пребиотики могут встречаться естественным путем во многих растениях или искусственно в виде пищевых добавок или фармацевтических препаратов. Одной из особенностей пребиотиков является тот факт, что они не усваиваются ферментами в организме человека и могут использоваться только специфическими микроорганизмами, оснащенными ферментативным аппаратом для их разложения. Последняя группа является симбиотической, т. е. представляет собой комбинацию про- и пребиотиков, которые вместе проявляют синергический эффект, влияющий на развитие нормальной микробиоты кишечника. Кроме того, было показано, что они могут участвовать в снижении концентрации нежелательных токсинов или метаболитов в организме человека, а также участвуют в процессах предотвращения гнилостных реакций в кишечнике и образования запоров или диареи [121-123].

Исследования с использованием пробиотиков, пребиотиков или их комбинации в симбиотиках для лечения прогрессирования заболеваний почек являются относительно новаторскими. В нескольких исследованиях сообщается, что использование пробиотиков снижает концентрацию уремических токсинов, особенно п-крезолсульфата и п-индоксилсульфата, у пациентов с хроническим заболеванием почек и пациентов, находящихся на гемодиализе [124]. Исследование, проведенное группой Ranganathan [125] и командой Alatriste [126], показало, что использование пробиотиков у недиализируемых пациентов с ХБП снижает уровень мочевины в сыворотке. Кроме того, анализ отдельных компонентов иммунной системы, проведенный группой Wang [127], показал, что использование пробиотиков в течение 6 месяцев позволило снизить уровни TNF-α, IL-5 и IL-6. В случае использования пребиотиков многие исследовательские группы показали снижение уровней пара-крезилсульфата в сыворотке и плазме почти на 20% [128–130] и снижение уровня ТМАО в сыворотке у пациентов с диагнозом ХБП [131]. Использование пребиотиков дополнительно влияет на иммунную систему, снижая уровень TNF-α и IL-6, как это было при введении пробиотиков [132].

В нескольких исследованиях также упоминается использование адсорбирующих соединений, включая AST-120, который представляет собой углеродный адсорбент, вводимый перорально, участвующий в удалении уремических токсинов [133, 134]. Было показано, что это соединение адсорбирует п-индоксилсульфат и позволяет снизить скорость снижения функции почек или отсрочить начало лечения диализом. Однако, несмотря на продвинутую работу на животных моделях, использование этого соединения на людях было одобрено только в нескольких азиатских странах, таких как Япония, Корея и Филиппины [135]. Современная медицина также все активнее ищет новые, чрезвычайно инновационные методы восстановления симбиоза кишечника. Это относится к использованию так называемых интеллектуальных бактерий, генетическая модификация которых позволяет доставлять терапевтические агенты в организм или поглощать уремические токсины [24, 136, 137]. Терапия трансплантацией кишечной микробиоты, которая использовалась для лечения хронической клостридиальной диареи, также используется, и ее модификации на животных моделях позволяют добиться хороших результатов в восстановлении баланса кишечной микробиоты при других заболеваниях [138, 139].

В дополнение к диетическим соображениям, значительное внимание следует также уделять уровню физической активности у пациентов с ХБП. Как упоминалось выше, у этой группы пациентов значительно нарушен мышечный метаболизм, и в организме происходит чрезмерное накопление жира, обычно вызванное ограничением движения или ведением малоподвижного образа жизни. Из-за этого развиваются многие сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, гипертония и диабет. Недавние исследования показали, что активизация людей с ХБП позволяет им поддерживать хорошее самочувствие и улучшать функциональные возможности (особенно в контексте улучшения аэробных возможностей, функции почек и снижения риска других сопутствующих заболеваний) [140].

В связи с увеличением числа случаев развития ХБП среди людей, также начались исследования, чтобы определить, оказывают ли существенное влияние на прогрессирование этого заболевания другие аспекты жизни человека, включая не только образ жизни, но и зависимости. Одним из таких примеров является исследование влияния курения на развитие ХБП. Однако полученные результаты не являются однозначными. В исследованиях Yacoub и Habib было показано, что курение значительно увеличивает риск ХБП по сравнению с контрольной группой, особенно у пациентов с диагнозом гипертоническая нефропатия. Однако исследование, проведенное командой Xia на основе мета-анализа имеющихся литературных данных, показало, что курение сигарет является независимым фактором риска развития ХБП. Необходимы дальнейшие комплексные исследования, чтобы выяснить, может ли отказ от курения снизить заболеваемость ХБП среди взрослого населения в целом [141,142].

Выводы

Патогенез хронических заболеваний почек включает не только нарушение иммунной регуляции, но и генетическую предрасположенность людей, страдающих этим типом заболевания. Кроме того, в процессе прогрессирования многих заболеваний почек участвует ряд факторов окружающей среды, которые могут прямо или косвенно влиять на микробиоту кишечника и ее взаимодействие с организмом человека. Именно поэтому исследования, сочетающие комплексный подход к роли кишечной микробиоты на различных стадиях возникновения заболеваний почек, становятся столь важными. Однако это требует участия генетических, иммунологических и диетологических подходов в определении взаимодействий в оси кишечник-почки. Только сравнивая большое количество надлежащим образом отобранных пациентов с конкретными заболеваниями почек, активными и неактивными микроорганизмами, обитающими в кишечнике, и их участием в процессе иммуномодуляции, можно будет не только понять распространенность и прогрессирование заболевания, но и разработать эффективные методы диагностики и лечения. В исследовании также следует учитывать диетические факторы, которые, как показали многие исследования, оказывают очень значительное влияние на дифференцировку микроорганизмов и развитие дисбиоза кишечника. Поддержание микробиоты кишечника в условиях симбиоза является сложной задачей для здорового человека, а также необходимым аспектом в борьбе с любым типом заболеваний, и появление конкретных видов, родов или количественных соотношений отдельных семейств бактерий может в будущем стать потенциальными диагностическими биомаркерами и, несомненно, терапевтическими целями, с которыми в настоящее время сталкивается современная медицина.

К разделу:

• Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника
• Роль пищевых волокон и модуляции кишечного микробиома в прогрессировании хронической болезни почек
• Кишечный микробиом и заболевания почек
• Микробиом-метаболомный признак острого повреждения почек
• Дисбиоз кишечника и хроническая болезнь почек

Литература

1. Chronic Kidney Disease Basics/Chronic Kidney Disease Initiative/CDC. Available online: https://www.cdc.gov/kidneydisease/basics.html (accessed on 11 September 2021).
2. Kaufman, D.P.; Basit, H.; Knohl, S.J. Physiology, Glomerular Filtration Rate; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2021.
3. Filipska, A.; Bohdan, B.; Wieczorek, P.P.; Hudz, N. Chronic kidney disease and dialysis therapy: Incidence and prevalence in the world. Pharmacia 2021, 68, 463–470, doi:10.3897/pharmacia.68.e65501.
4. Zdrojewski, Ł.; Zdrojewski, T.; Rutkowski, M.; Bandosz, P.; Król, E.; Wyrzykowski, B.; Rutkowski, B. Prevalence of chronic kidney disease in a representative sample of the Polish population: Results of the NATPOL 2011 survey. Nephrol. Dial. Trans- plant. 2016, 31, 433–439, doi:10.1093/ndt/gfv369.
5. Hobby, G.P.; Karaduta, O.; Dusio, G.F.; Singh, M.; Zybailov, B.L.; Arthur, J.M. Chronic kidney disease and the gut microbiome. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2019, 316, F1211–F1217, doi:10.1152/ajprenal.00298.2018.
6. Ren, Z.; Fan, Y.; Li, A.; Shen, Q.; Wu, J.; Ren, L.; Lu, H.; Ding, S.; Ren, H.; Liu, C.; et al. Alterations of the human gut microbiome in chronic kidney disease. Adv. Sci. 2020, 7, 2001936, doi:10.1002/advs.202001936.
7. Ursell, L.K.; Metcalf, J.L.; Parfrey, L.W.; Knight, R. Defining the human microbiome. Nutr. Rev. 2012, 70, S38–S44, doi:10.1111/j.1753-4887.2012.00493.x.
8. Rackaityte, E.; Lynch, S.V. The human microbiome in the 21st century. Nat. Commun. 2020, 11, 5256, doi:10.1038/s41467-020-18983-8.
9. Ogunrinola, G.A.; Oyewale, J.O.; Oshamika, O.O.; Olasehinde, G.I. The human microbiome and its impacts on health. Int. J. Microbiol. 2020, 2020, e8045646, doi:10.1155/2020/8045646.
10. Hasan, N.; Yang, H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its modulation. PeerJ 2019, 7, e7502, doi:10.7717/peerj.7502.
11. Wen, L.; Duffy, A. Factors influencing the gut microbiota, inflammation, and type 2 diabetes. J. Nutr. 2017, 147, 1468S-1475S, doi:10.3945/jn.116.240754.
12. Kho, Z.Y.; Lal, S.K. The human gut microbiome—A potential controller of wellness and disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 1835, doi:10.3389/fmicb.2018.01835.
13. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The human microbiome project. Nature 2007, 449, 804–810, doi:10.1038/nature06244.
14. Cahana, I.; Iraqi, F.A. Impact of host genetics on gut microbiome: Take-home lessons from human and mouse studies. Anim. Models Exp. Med. 2020, 3, 229–236, doi:10.1002/ame2.12134.
15. Malard, F.; Dore, J.; Gaugler, B.; Mohty, M. Introduction to host microbiome symbiosis in health and disease. Mucosal. Immunol. 2021, 14, 547–554, doi:10.1038/s41385-020-00365-4.
16. Sharma, A.; Im, S.-H. Special issue on the human microbiome: From symbiosis to therapy. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 1361–1363, doi:10.1038/s12276-020-00488-5.
17. Lee, L.-H.; Wong, S.H.; Chin, S.-F.; Singh, V.; Ab Mutalib, N.-S. Editorial: Human microbiome: Symbiosis to pathogenesis. Front. Microbiol. 2021, 12, 252, doi:10.3389/fmicb.2021.605783.
18. Eloe-Fadrosh, E.A.; Rasko, D.A. The human microbiome: From symbiosis to pathogenesis. Annu. Rev. Med. 2013, 64, 145–163, doi:10.1146/annurev-med-010312-133513.
19. Henke, M.T.; Kenny, D.J.; Cassilly, C.D.; Vlamakis, H.; Xavier, R.J.; Clardy, J. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn′s disease, produces an inflammatory polysaccharide. PNAS 2019, 116, 12672–12677, doi:10.1073/pnas.1904099116.
20. Caesar, R.; Tremaroli, V.; Kovatcheva-Datchary, P.; Cani, P.D.; Bäckhed, F. Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling. Cell Metab. 2015, 22, 658–668, doi:10.1016/j.cmet.2015.07.026.
21. Mao, L.; Franke, J. Symbiosis, dysbiosis, and rebiosis—The value of metaproteomics in human microbiome monitoring. Proteomics 2015, 15, 1142–1151, doi:10.1002/pmic.201400329.
22. Li, M.; Wang, B.; Zhang, M.; Rantalainen, M.; Wang, S.; Zhou, H.; Zhang, Y.; Shen, J.; Pang, X.; Zhang, M.; et al. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. PNAS 2008, 105, 2117–2122, doi:10.1073/pnas.0712038105.
23. Berg, G.; Rybakova, D.; Fischer, D.; Cernava, T.; Vergès, M.-C.C.; Charles, T.; Chen, X.; Cocolin, L.; Eversole, K.; Corral, G.H.; et al. Microbiome definition revisited: Old concepts and new challenges. Microbiome 2020, 8, 103, doi:10.1186/s40168-020-00875-0.
24. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492– 506, doi:10.1038/s41422-020-0332-7.
25. Geva-Zatorsky, N.; Sefik, E.; Kua, L.; Pasman, L.; Tan, T.G.; Ortiz-Lopez, A.; Yanortsang, T.B.; Yang, L.; Jupp, R.; Mathis, D.; et al. Mining the human gut microbiota for immunomodulatory organisms. Cell 2017, 168, 928–943, doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.
26. Lazar, V.; Ditu, L.-M.; Pircalabioru, G.G.; Gheorghe, I.; Curutiu, C.; Holban, A.M.; Picu, A.; Petcu, L.; Chifiriuc, M.C. Aspects of gut microbiota and immune system interactions in infectious diseases, immunopathology, and cancer. Front. Immunol. 2018, 9, 1830, doi:10.3389/fimmu.2018.01830.
27. Silva, Y.P.; Bernardi, A.; Frozza, R.L. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication. Front. Endocrinol. 2020, 11, 25, doi:10.3389/fendo.2020.00025.
28. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short chain fatty acids (SCFAs)—Mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277, doi:10.3389/fimmu.2019.00277.
29. Blaak, E.E.; Canfora, E.E.; Theis, S.; Frost, G.; Groen, A.K.; Mithieux, G.; Nauta, A.; Scott, K.; Stahl, B.; van Harsselaar, J.; et al. Short chain fatty acids in human gut and metabolic health. Benef. Microbes 2020, 11, 411–455, doi:10.3920/BM2020.0057.
30. Jacobson, D.K.; Honap, T.P.; Ozga, A.T.; Meda, N.; Kagoné, T.S.; Carabin, H.; Spicer, P.; Tito, R.Y.; Obregon-Tito, A.J.; Reyes, L.M.; et al. Analysis of global human gut metagenomes shows that metabolic resilience potential for short-chain fatty acid production is strongly influenced by lifestyle. Sci. Rep. 2021, 11, 1724, doi:10.1038/s41598-021-81257-w.
31. Rey, F.E.; Faith, J.J.; Bain, J.; Muehlbauer, M.J.; Stevens, R.D.; Newgard, C.B.; Gordon, J.I. Dissecting the in vivo metabolic potential of two human gut acetogens. J. Biol. Chem. 2010, 285, 22082–22090, doi:10.1074/jbc.M110.117713.
32. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200, doi:10.1080/19490976.2015.1134082.
33. Koh, A.; Vadder, F.D.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345, doi:10.1016/j.cell.2016.05.041.
34. Baxter, N.T.; Schmidt, A.W.; Venkataraman, A.; Kim, K.S.; Waldron, C.; Schmidt, T.M. Dynamics of human gut microbiota and short-chain fatty acids in response to dietary interventions with three fermentable fibers. mBio 2019, 10, e02566-18, doi:10.1128/mBio.02566-18.
35. Nogal, A.; Valdes, A.M.; Menni, C. The role of short-chain fatty acids in the interplay between gut microbiota and diet in cardio- metabolic health. Gut Microbes 2021, 13, 1897212, doi:10.1080/19490976.2021.1897212.
36. Fellows, R.; Denizot, J.; Stellato, C.; Cuomo, A.; Jain, P.; Stoyanova, E.; Balázsi, S.; Hajnády, Z.; Liebert, A.; Kazakevych, J.; et al. Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases. Nat. Commun. 2018, 9, 105, doi:10.1038/s41467-017-02651-5.
37. Yuille, S.; Reichardt, N.; Panda, S.; Dunbar, H.; Mulder, I.E. Human gut bacteria as potent class I histone deacetylase inhibitors in vitro through production of butyric acid and valeric acid. PLoS ONE 2018, 13, e0201073, doi:10.1371/journal.pone.0201073.
38. Licciardi, P.V.; Ververis, K.; Karagiannis, T.C. Histone deacetylase inhibition and dietary short-chain fatty acids. ISRN Allergy 2011, 2011, 869647, doi:10.5402/2011/869647.
39. Mishra, S.P.; Karunakar, P.; Taraphder, S.; Yadav, H. Free fatty acid receptors 2 and 3 as microbial metabolite sensors to shape host health: Pharmacophysiol. View. Biomed. 2020, 8, 154, doi:10.3390/biomedicines8060154.
40. Sivaprakasam, S.; Gurav, A.; Paschall, A.V.; Coe, G.L.; Chaudhary, K.; Cai, Y.; Kolhe, R.; Martin, P.; Browning, D.; Huang, L.; et al. An essential role of Ffar2 (Gpr43) in dietary fibre-mediated promotion of healthy composition of gut microbiota and suppression of intestinal carcinogenesis. Oncogenesis 2016, 5, e238, doi:10.1038/oncsis.2016.38.
41. Kimura, I.; Inoue, D.; Hirano, K.; Tsujimoto, G. The SCFA receptor GPR43 and energy metabolism. Front. Endocrinol. 2014, 5, 85, doi:10.3389/fendo.2014.00085.
42. Kasubuchi, M.; Hasegawa, S.; Hiramatsu, T.; Ichimura, A.; Kimura, I. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients 2015, 7, 2839–2849, doi:10.3390/nu7042839.
43. Kim, S.; Kim, J.-H.; Park, B.O.; Kwak, Y.S. Perspectives on the therapeutic potential of short-chain fatty acid receptors. BMB Rep.2014, 47, 173–178, doi:10.5483/BMBRep.2014.47.3.272.
44. Kim, C.H. Control of lymphocyte functions by gut microbiota-derived short-chain fatty acids. Cell Mol. Immunol. 2021, 18, 1161– 1171, doi:10.1038/s41423-020-00625-0.
45. Dupraz, L.; Magniez, A.; Rolhion, N.; Richard, M.L.; Da Costa, G.; Touch, S.; Mayeur, C.; Planchais, J.; Agus, A.; Danne, C.; et al. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids regulate IL-17 production by mouse and human intestinal Γδ T cells. Cell Rep. 2021, 36, 109332, doi:10.1016/j.celrep.2021.109332.
46. Luu, M.; Visekruna, A. Short-chain fatty acids: Bacterial messengers modulating the immunometabolism of T cells. Eur. J. Immunol. 2019, 49, 842–848, doi:10.1002/eji.201848009.
47. Bansal, T.; Alaniz, R.C.; Wood, T.K.; Jayaraman, A. The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation. PNAS 2010, 107, 228–233, doi:10.1073/pnas.0906112107.
48. Karlin, D.A.; Mastromarino, A.J.; Jones, R.D.; Stroehlein, J.R.; Lorentz, O. Fecal skatole and indole and breath methane and hydrogen in patients with large bowel polyps or cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1985, 109, 135–141, doi:10.1007/BF00391888.
49. Zuccato, E.; Venturi, M.; Di Leo, G.; Colombo, L.; Bertolo, C.; Doldi, S.B.; Mussini, E. Role of bile acids and metabolic activity of colonic bacteria in increased risk of colon cancer after cholecystectomy. Digest. Dis. Sci. 1993, 38, 514–519, doi:10.1007/BF01316508.
50. Gryp, T.; De Paepe, K.; Vanholder, R.; Kerckhof, F.-M.; Van Biesen, W.; Van de Wiele, T.; Verbeke, F.; Speeckaert, M.; Joossens, M.; Couttenye, M.M.; et al. Gut microbiota generation of protein-bound uremic toxins and related metabolites is not altered at different stages of chronic kidney disease. Kidney Int. 2020, 97, 1230–1242, doi:10.1016/j.kint.2020.01.028.
51. Lee, J.-H.; Lee, J. Indole as an intercellular signal in microbial communities. FEMS Microbiol. Rev. 2010, 34, 426–444, doi:10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x.
52. Shimada, Y.; Kinoshita, M.; Harada, K.; Mizutani, M.; Masahata, K.; Kayama, H.; Takeda, K. Commensal bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon. PLoS ONE 2013, 8, e80604, doi:10.1371/journal.pone.0080604.
53. Satoh, M.; Hayashi, H.; Watanabe, M.; Ueda, K.; Yamato, H.; Yoshioka, T.; Motojima, M. Uremic toxins overload accelerates renal damage in a rat model of chronic renal failure. NEE 2003, 95, e111–e118, doi:10.1159/000074327.
54. Brito, J.S.; Borges, N.A.; Esgalhado, M.; Magliano, D.C.; Soulage, C.O.; Mafra, D. Aryl hydrocarbon receptor activation in chronic kidney disease: Role of uremic toxins. NEF 2017, 137, 1–7, doi:10.1159/000476074.
55. Carlson, E.A.; McCulloch, C.; Koganti, A.; Goodwin, S.B.; Sutter, T.R.; Silkworth, J.B. Divergent transcriptomic responses to aryl hydrocarbon receptor agonists between rat and human primary hepatocytes. Toxicol. Sci. 2009, 112, 257–272, doi:10.1093/tox- sci/kfp200.
56. Safe, S.; Han, H.; Goldsby, J.; Mohankumar, K.; Chapkin, R.S. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligands as selective AhR mod- ulators: Genomic studies. Curr. Opin. Toxicol. 2018, 11, 10–20, doi:10.1016/j.cotox.2018.11.005.
57. Feng, Y.-L.; Cao, G.; Chen, D.-Q.; Vaziri, N.D.; Chen, L.; Zhang, J.; Wang, M.; Guo, Y.; Zhao, Y.-Y. Microbiome—Metabolomics reveals gut microbiota associated with glycine-conjugated metabolites and polyamine metabolism in chronic kidney disease. Cell. Mol. Life Sci. 2019, 76, 4961–4978, doi:10.1007/s00018-019-03155-9.
58. Ebnet, K.; Suzuki, A.; Ohno, S.; Vestweber, D. Junctional adhesion molecules (JAMs): More molecules with dual functions? J. Cell Sci. 2004, 117, 19–29, doi:10.1242/jcs.00930.
59. Chelakkot, C.; Ghim, J.; Ryu, S.H. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450, doi:10.1038/s12276-018-0126-x.
60. Koch, B.E.V.; Yang, S.; Lamers, G.; Stougaard, J.; Spaink, H.P. Intestinal microbiome Adjusts the innate immune setpoint during colonization through negative regulation of MyD88. Nat. Commun. 2018, 9, 4099, doi:10.1038/s41467-018-06658-4.
61. Karmarkar, D.; Rock, K.L. Microbiota signalling through MyD88 is necessary for a systemic neutrophilic inflammatory response. Immunology 2013, 140, 483–492, doi:10.1111/imm.12159.
62. Schoenborn, A.A.; von Furstenberg, R.J.; Valsaraj, S.; Hussain, F.S.; Stein, M.; Shanahan, M.T.; Henning, S.J.; Gulati, A.S. The enteric microbiota regulates jejunal paneth cell number and function without impacting intestinal stem cells. Gut Microbes 2019, 10, 45–58, doi:10.1080/19490976.2018.1474321.
63. Lueschow, S.R.; McElroy, S.J. The paneth cell: The curator and defender of the immature small intestine. Front. Immunol. 2020, 11, 587, doi:10.3389/fimmu.2020.00587.
64. Peng, C.; Ouyang, Y.; Lu, N.; Li, N. The NF-ΚB signaling pathway, the microbiota, and gastrointestinal tumorigenesis: Recent advances. Front Immunol. 2020, 11, 1387, doi:10.3389/fimmu.2020.01387.
65. Lakhdari, O.; Tap, J.; Béguet-Crespel, F.; Le Roux, K.; de Wouters, T.; Cultrone, A.; Nepelska, M.; Lefèvre, F.; Doré, J.; Blottière, H.M. Identification of NF-ΚB modulation capabilities within human intestinal commensal bacteria. J. Biomed. Biotechnol. 2011, 2011, e282356, doi:10.1155/2011/282356.
66. Kerperien, J.; Veening-Griffioen, D.; Wehkamp, T.; van Esch, B.C.A.M.; Hofman, G.A.; Cornelissen, P.; Boon, L.; Jeurink, P.V.; Garssen, J.; Knippels, L.M.J.; et al. IL-10 receptor or TGF-β neutralization abrogates the protective effect of a specific nondigestible oligosaccharide mixture in cow-milk-allergic mice. J. Nutr. 2018, 148, 1372–1379, doi:10.1093/jn/nxy104.
67. Pang, X.; Tang, Y.; Ren, X.; Chen, Q.; Tang, Y.; Liang, X. Microbiota, epithelium, inflammation, and TGF-β signaling: An intricate interaction in oncogenesis. Front. Microbiol. 2018, 9, 1353, doi:10.3389/fmicb.2018.01353.
68. Wan, Y.-D.; Zhu, R.-X.; Bian, Z.-Z.; Pan, X.-T. Improvement of gut microbiota by inhibition of P38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway in rats with severe acute pancreatitis. Med. Sci. Monit. 2019, 25, 4609–4616, doi:10.12659/MSM.914538.
69. Budden, K.F.; Gellatly, S.L.; Wood, D.L.A.; Cooper, M.A.; Morrison, M.; Hugenholtz, P.; Hansbro, P.M. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut–lung axis. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 55–63, doi:10.1038/nrmicro.2016.142.
70. Jaglin, M.; Rhimi, M.; Philippe, C.; Pons, N.; Bruneau, A.; Goustard, B.; Daugé, V.; Maguin, E.; Naudon, L.; Rabot, S. Indole, a signaling molecule produced by the gut microbiota, negatively impacts emotional behaviors in rats. Front. Neurosci. 2018, 12, 216, doi:10.3389/fnins.2018.00216.
71. Alexeev, E.E.; Lanis, J.M.; Kao, D.J.; Campbell, E.L.; Kelly, C.J.; Battista, K.D.; Gerich, M.E.; Jenkins, B.R.; Walk, S.T.; Kominsky, D.J.; et al. Microbiota-derived indole metabolites promote human and murine intestinal homeostasis through regulation of interleukin-10 receptor. Am. J. Pathol. 2018, 188, 1183–1194, doi:10.1016/j.ajpath.2018.01.011.
72. Bermudez-Martin, P.; Becker, J.A.J.; Caramello, N.; Fernandez, S.P.; Costa-Campos, R.; Canaguier, J.; Barbosa, S.; Martinez-Gili, L.; Myridakis, A.; Dumas, M.-E.; et al. The microbial metabolite P-cresol induces autistic-like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota. Microbiome 2021, 9, 157, doi:10.1186/s40168-021-01103-z.
73. Al Hinai, E.A.; Kullamethee, P.; Rowland, I.R.; Swann, J.; Walton, G.E.; Commane, D.M. Modelling the role of microbial P-cresol in colorectal genotoxicity. Gut Microbes 2019, 10, 398–411, doi:10.1080/19490976.2018.1534514.
74. Arias, N.; Arboleya, S.; Allison, J.; Kaliszewska, A.; Higarza, S.G.; Gueimonde, M.; Arias, J.L. The relationship between choline bioavailability from diet, intestinal microbiota composition, and its modulation of human diseases. Nutrients 2020, 12, 2340, doi:10.3390/nu12082340.
75. Romano, K.A.; Vivas, E.I.; Amador-Noguez, D.; Rey, F.E. Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide. mBio 2015, 6, e02481-14, doi:10.1128/mBio.02481-14.
76. Liu, Y.; Dai, M. Trimethylamine N-oxide generated by the gut microbiota is associated with vascular inflammation: New in- sights into atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2020, 2020, 4634172, doi:10.1155/2020/4634172.
77. Yang, S.; Li, X.; Yang, F.; Zhao, R.; Pan, X.; Liang, J.; Tian, L.; Li, X.; Liu, L.; Xing, Y.; et al. Gut microbiota-dependent marker TMAO in promoting cardiovascular disease: Inflammation mechanism, clinical prognostic, and potential as a therapeutic target. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1360, doi:10.3389/fphar.2019.01360.
78. Palmer, S.C.; Rabindranath, K.S.; Craig, J.C.; Roderick, P.J.; Locatelli, F.; Strippoli, G.F.M. High-flux versus low-flux membranes for end-stage kidney disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, 9, CD005016, doi:10.1002/14651858.CD005016.pub2.
79. Ichii, O.; Otsuka-Kanazawa, S.; Nakamura, T.; Ueno, M.; Kon, Y.; Chen, W.; Rosenberg, A.Z.; Kopp, J.B. Podocyte injury caused by indoxyl sulfate, a uremic toxin and aryl-hydrocarbon receptor ligand. PLoS ONE 2014, 9, e108448, doi:10.1371/journal.pone.0108448.
80. Sun, C.; Chang, S.; Wu, M. Uremic toxins induce kidney fibrosis by activating intrarenal renin-angiotensin-aldosterone system associated epithelial-to-mesenchymal transition. PLoS ONE 2012, 7, e34026, doi:10.1371/journal.pone.0034026.
81. Meijers, B.K.I.; Evenepoel, P. The gut-kidney axis: Indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate and CKD progression. Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 759–761, doi:10.1093/ndt/gfq818.
82. Poesen, R.; Viaene, L.; Verbeke, K.; Claes, K.; Bammens, B.; Sprangers, B.; Naesens, M.; Vanrenterghem, Y.; Kuypers, D.; Evenepoel, P.; et al. Renal clearance and intestinal generation of P-cresyl sulfate and indoxyl sulfate in CKD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 8, 1508–1514, doi:10.2215/CJN.00300113.
83. Lin, C.-J.; Chuang, C.-K.; Jayakumar, T.; Liu, H.-L.; Pan, C.-F.; Wang, T.-J.; Chen, H.-H.; Wu, C.-J. Serum P-cresyl sulfate predicts cardiovascular disease and mortality in elderly hemodialysis patients. Arch. Med. Sci. 2013, 9, 662–668, doi:10.5114/aoms.2013.36901.
84. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; DuGar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63, doi:10.1038/nature09922.
85. Tang, W.H.; Wang, Z.; Kennedy, D.J.; Wu, Y. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease. Circ. Res. 2015, 116, 448–455, doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.305360.
86. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Li, X.S.; Fan, Y.; Li, D.S.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Increased trimethylamine N-oxide portends high mortality risk independent of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin. Chem. 2017, 63, 297–306, doi:10.1373/clinchem.2016.263640.
87. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585, doi:10.1038/nm.3145.
88. Guldris, S.C.; Parra, E.G.; Amenós, A.C. Gut microbiota in chronic kidney disease. Nefrología 2017, 37, 9–19, doi:10.1016/j.nefroe.2017.01.017.
89. Stanford, J.; Charlton, K.; Stefoska-Needham, A.; Ibrahim, R.; Lambert, K. The gut microbiota profile of adults with kidney disease and kidney stones: A systematic review of the literature. BMC Nephrol. 2020, 21, 215, doi:10.1186/s12882-020-01805-w.
90. Ramezani, A.; Raj, D.S. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions. JASN 2014, 25, 657–670, doi:10.1681/ASN.2013080905.
91. Li, F.; Wang, M.; Wang, J.; Li, R.; Zhang, Y. Alterations to the gut microbiota and their correlation with inflammatory factors in chronic kidney disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 206, doi:10.3389/fcimb.2019.00206.
92. Colucci, M.; Corpetti, G.; Emma, F.; Vivarelli, M. Immunology of idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2018, 33, 573– 584, doi:10.1007/s00467-017-3677-5.
93. Zhang, J.; Luo, D.; Lin, Z.; Zhou, W.; Rao, J.; Li, Y.; Wu, J.; Peng, H.; Lou, T. Dysbiosis of gut microbiota in adult idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome. Microb. Pathog. 2020, 147, 104359, doi:10.1016/j.micpath.2020.104359.
94. He, H.; Lin, M.; You, L.; Chen, T.; Liang, Z.; Li, D.; Xie, C.; Xiao, G.; Ye, P.; Kong, Y.; et al. Gut microbiota profile in adult patients with idiopathic nephrotic syndrome. BioMed Res. Int. 2021, 2021, e8854969, doi:10.1155/2021/8854969.
95. Kaneko, K.; Tsuji, S.; Kimata, T. Role of gut microbiota in idiopathic nephrotic syndrome in children. Med Hypotheses 2017, 108, 35–37, doi:10.1016/j.mehy.2017.07.035.
96. Angelis, M.D.; Montemurno, E.; Piccolo, M.; Vannini, L.; Lauriero, G.; Maranzano, V.; Gozzi, G.; Serrazanetti, D.; Dalfino, G.; Gobbetti, M.; et al. Microbiota and metabolome associated with immunoglobulin a nephropathy (IgAN). PLoS ONE 2014, 9, e99006, doi:10.1371/journal.pone.0099006.
97. Dong, R.; Bai, M.; Zhao, J.; Wang, D.; Ning, X.; Sun, S. A comparative study of the gut microbiota associated with immuno- globulin a nephropathy and membranous nephropathy. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 598, doi:10.3389/fcimb.2020.557368.
98. Yu, W.; Shang, J.; Guo, R.; Zhang, F.; Zhang, W.; Zhang, Y.; Wu, F.; Ren, H.; Liu, C.; Xiao, J.; et al. The gut microbiome in differential diagnosis of diabetic kidney disease and membranous nephropathy. Ren. Fail. 2020, 42, 1100–1110, doi:10.1080/0886022X.2020.1837869.
99. Shah, N.B.; Nigwekar, S.U.; Kalim, S.; Lelouvier, B.; Servant, F.; Dalal, M.; Krinsky, S.; Fasano, A.; Tolkoff-Rubin, N.; Allegretti, A.S. The gut and blood microbiome in IgA nephropathy and healthy controls. Kidney360 2021, 2, 1261–1274, doi:10.34067/KID.0000132021.
100. Coppo, R. The gut-kidney axis in IgA nephropathy: Role of microbiota and diet on genetic predisposition. Pediatr. Nephrol. 2018, 33, 53–61, doi:10.1007/s00467-017-3652-1.
101. Kanbay, M.; Onal, E.M.; Afsar, B.; Dagel, T.; Yerlikaya, A.; Covic, A.; Vaziri, N.D. The crosstalk of gut microbiota and chronic kidney disease: Role of inflammation, proteinuria, hypertension, and diabetes mellitus. Int. Urol. Nephrol. 2018, 50, 1453–1466, doi:10.1007/s11255-018-1873-2.
102. Sugurmar, A.N.K.; Mohd, R.; Shah, S.A.; Neoh, H.; Cader, R.A. Gut microbiota in immunoglobulin a nephropathy: A Malaysian perspective. BMC Nephrol. 2021, 22, 145, doi:10.1186/s12882-021-02315-z.
103. Chi, M.; Ma, K.; Wang, J.; Ding, Z.; Li, Y.; Zhu, S.; Liang, X.; Zhang, Q.; Song, L.; Liu, C. The immunomodulatory effect of the gut microbiota in kidney disease. J. Immunol. Res. 2021, 2021, e5516035, doi:10.1155/2021/5516035.
104. Al Khodor, S.; Shatat, I.F. Gut microbiome and kidney disease: A bidirectional relationship. Pediatr. Nephrol. 2017, 32, 921–931, doi:10.1007/s00467-016-3392-7.
105. Chen, Z.; Zhu, S.; Xu, G. Targeting gut microbiota: A potential promising therapy for diabetic kidney disease. Am. J. Transl. Res. 2016, 8, 4009–4016.
106. Mosterd, C.M.; Kanbay, M.; van den Born, B.J.H.; van Raalte, D.H.; Rampanelli, E. Intestinal microbiota and diabetic kidney diseases: The role of microbiota and derived metabolites inmodulation of renal inflammation and disease progression. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 35, 101484, doi:10.1016/j.beem.2021.101484.
107. Thurber, C.; Dugas, L.R.; Ocobock, C.; Carlson, B.; Speakman, J.R.; Pontzer, H. Extreme events reveal an alimentary limit on sustained maximal human energy expenditure. Sci. Adv. 2019, 5, eaaw0341, doi:10.1126/sciadv.aaw0341.
108. Johansen, K.L.; Lee, C. Body composition in chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2015, 24, 268–275, doi:10.1097/MNH.0000000000000120.
109. Weiner, I.D.; Mitch, W.E.; Sands, J.M. Urea and ammonia metabolism and the control of renal nitrogen excretion. CJASN 2015, 10, 1444–1458, doi:10.2215/CJN.10311013.
110. Beddhu, S.; Wei, G.; Chen, X.; Boucher, R.; Kiani, R.; Raj, D.; Chonchol, M.; Greene, T.; Murtaugh, M.A. Associations of dietary protein and energy intakes with protein-energy wasting syndrome in hemodialysis patients. Kidney Int. Rep. 2017, 2, 821–830, doi:10.1016/j.ekir.2017.04.002.
111. Carrero, J.J.; Stenvinkel, P.; Cuppari, L.; Ikizler, T.A.; Kalantar-Zadeh, K.; Kaysen, G.; Mitch, W.E.; Price, S.R.; Wanner, C.; Wang, A.Y.M.; et al. Etiology of the protein-energy wasting syndrome in chronic kidney disease: A consensus statement from the International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM). J. Ren. Nutr. 2013, 23, 77–90, doi:10.1053/j.jrn.2013.01.001.
112. Nutrition in CKD. Available online: www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_commentaries/nutrition-ckd (accessed on 26 September 2021).
113. Beto, J.A.; Ramirez, W.E.; Bansal, V.K. Medical nutrition therapy in adults with chronic kidney disease: Integrating evidence and consensus into practice for the generalist registered dietitian nutritionist. J. Acad. Nutr. Diet 2014, 114, 1077–1087, doi:10.1016/j.jand.2013.12.009.
114. Ikizler, T.A.; Cano, N.J.; Franch, H.; Fouque, D.; Himmelfarb, J.; Kalantar-Zadeh, K.; Kuhlmann, M.K.; Stenvinkel, P.; TerWee, P.; Teta, D.; et al. Prevention and treatment of protein energy wasting in chronic kidney disease patients: A consensus statement by the International Society of Renal Nutrition and Metabolism. Kidney Int. 2013, 84, 1096–1107, doi:10.1038/ki.2013.147.
115. James, G.; Jackson, H. European guidelines for the nutritional care of adult renal patients. EDTNA-ERCA J. 2003, 29, 23–43, doi:10.1111/j.1755–6686.2003.tb00270.x.
116. Piccoli, G.B.; Moio, M.R.; Fois, A.; Sofronie, A.; Gendrot, L.; Cabiddu, G.; D′Alessandro, C.; Cupisti, A. The diet and haemodialysis dyad: Three eras, four open questions and four paradoxes. A narrative review, towards a personalized, patient-centered approach. Nutrients 2017, 9, 372, doi:10.3390/nu9040372.
117. Nallu, A.; Sharma, S.; Ramezani, A.; Muralidharan, J.; Raj, D. Gut microbiome in CKD: Challenges and opportunities. Transl. Res. 2017, 179, 24–37, doi:10.1016/j.trsl.2016.04.007.
118. Mafra, D.; Borges, N.; Alvarenga, L.; Esgalhado, M.; Cardozo, L.; Lindholm, B.; Stenvinkel, P. Dietary components that may influence the disturbed gut microbiota in chronic kidney disease. Nutrients 2019, 11, 496, doi:10.3390/nu11030496.
119. Meijers, B.; Evenepoel, P.; Anders, H.-J. Intestinal microbiome and fitness in kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2019, 15, 531– 545, doi:10.1038/s41581-019-0172-1.
120. Montemurno, E.; Cosola, C.; Dalfino, G.; Daidone, G.; Angelis, M.D.; Gobbetti, M.; Gesualdo, L. What would you like to eat, Mr CKD microbiota? A Mediterranean diet, please! Kydney Blood Press. Res. 2014, 39, 114–123, doi:10.1159/000355785.
121. Ale, E.C.; Binetti, A.G. Role of probiotics, prebiotics, and synbiotics in the elderly: Insights into their applications. Front. Microbiol. 2021, 12, 19, doi:10.3389/fmicb.2021.631254.
122. Duque, A.L.R.F.; Demarqui, F.M.; Santoni, M.M.; Zanelli, C.F.; Adorno, M.A.T.; Milenkovic, D.; Mesa, V.; Sivieri, K. Effect of probiotic, prebiotic, and synbiotic on the gut microbiota of autistic children using an in vitro gut microbiome model. Food Res. Int. 2021, 149, 110657, doi:10.1016/j.foodres.2021.110657.
123. Edwards, P.T.; Kashyap, P.C.; Preidis, G.A. Microbiota on biotics: Probiotics, prebiotics, and synbiotics to optimize growth and metabolism. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liv. Physiol. 2020, 319, G382–G390, doi:10.1152/ajpgi.00028.2020.
124. Turroni, S.; Magnani, M.; Kc, P.; Lesnik, P.; Vidal, H.; Heer, M. Gut microbiome and space travelers′ health: State of the art and possible pro/prebiotic strategies for long-term space missions. Front. Physiol. 2020, 11, 1135, doi:10.3389/fphys.2020.553929.
125. Ranganathan, N.; Ranganathan, P.; Friedman, E.A.; Joseph, A.; Delano, B.; Goldfarb, D.S.; Tam, P.; Rao, A.V.; Anteyi, E.; Musso, C.G. Pilot study of probiotic dietary supplementation for promoting healthy kidney function in patients with chronic kidney disease. Adv. Ther. 2010, 27, 634–647, doi:10.1007/s12325-010-0059-9.
126. Alatriste, P.V.; Urbina Arronte, R.; Gómez Espinosa, C.O.; Espinosa Cuevas, M.d.l.Á. Effect of probiotics on human blood urea levels in patients with chronic renal failure. Nutr. Hosp. 2014, 29, 582–590, doi:10.3305/nh.2014.29.3.7179.
127. Wang, I.-K.; Wu, Y.-Y.; Yang, Y.-F.; Ting, I.-W.; Lin, C.-C.; Yen, T.-H.; Chen, J.-H.; Wang, C.-H.; Huang, C.-C.; Lin, H.-C. The effect of probiotics on serum levels of cytokine and endotoxin in peritoneal dialysis patients: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Benef. Microbes 2015, 6, 423–430, doi:10.3920/BM2014.0088.
128. Sirich, T.L.; Plummer, N.S.; Gardner, C.D.; Hostetter, T.H.; Meyer, T.W. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1603–1610, doi:10.2215/CJN.00490114.
129. Salmean, Y.A.; Segal, M.S.; Palii, S.P.; Dahl, W.J. Fiber supplementation lowers plasma P-cresol in chronic kidney disease patients. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 316–320, doi:10.1053/j.jrn.2014.09.002.
130. Meijers, B.K.I.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. P-cresyl sulfate serum concentrations in haemodi- alysis patients are reduced by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 219–224, doi:10.1093/ndt/gfp414.
131. Poesen, R.; Evenepoel, P.; de Loor, H.; Delcour, J.A.; Courtin, C.M.; Kuypers, D.; Augustijns, P.; Verbeke, K.; Meijers, B. The influence of prebiotic arabinoxylan oligosaccharides on microbiota derived uremic retention solutes in patients with chronic kidney disease: A randomized controlled trial. PLoS ONE 2016, 11, e0153893, doi:10.1371/journal.pone.0153893.
132. Tayebi Khosroshahi, H.; Vaziri, N.D.; Abedi, B.; Asl, B.H.; Ghojazadeh, M.; Jing, W.; Vatankhah, A.M. Effect of high amylose resistant starch (HAM-RS2) supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in hemodialysis patients: A randomized clinical trial. Hemodial. Int. 2018, 22, 492–500, doi:10.1111/hdi.12653.
133. Schulman, G.; Vanholder, R.; Niwa, T. AST-120 for the management of progression of chronic kidney disease. IJNRD 2014, 7, 49–56, doi:10.2147/IJNRD.S41339.
134. Nakada, Y.; Onoue, K.; Nakano, T.; Ishihara, S.; Kumazawa, T.; Nakagawa, H.; Ueda, T.; Nishida, T.; Soeda, T.; Okayama, S.; et al. AST-120, an oral carbon absorbent, protects against the progression of atherosclerosis in a mouse chronic renal failure model by preserving SFlt-1 expression levels. Sci. Rep. 2019, 9, 15571, doi:10.1038/s41598-019-51292-9.
135. Yamaguchi, J.; Tanaka, T.; Inagi, R. Effect of AST-120 in chronic kidney disease treatment: Still a controversy? Nephron 2017, 135, 201–206, doi:10.1159/000453673.
136. Sirisinha, S. The potential impact of gut microbiota on your health: Current status and future challenges. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2016, 34, 249–264, doi:10.12932/AP0803.
137. Marcos-Zambrano, L.J.; Karaduzovic-Hadziabdic, K.; Loncar Turukalo, T.; Przymus, P.; Trajkovik, V.; Aasmets, O.; Berland, M.; Gruca, A.; Hasic, J.; Hron, K.; et al. Applications of machine learning in human microbiome studies: A review on feature selection, biomarker identification, disease prediction and treatment. Front. Microbiol. 2021, 12, 313, doi:10.3389/fmicb.2021.634511.
138. Wang, Z.-K.; Yang, Y.-S.; Chen, Y.; Yuan, J.; Sun, G.; Peng, L.-H. Intestinal microbiota pathogenesis and fecal microbiota transplantation for inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 14805–14820, doi:10.3748/wjg.v20.i40.14805.
139. Burrello, C.; Garavaglia, F.; Cribiù, F.M.; Ercoli, G.; Lopez, G.; Troisi, J.; Colucci, A.; Guglietta, S.; Carloni, S.; Guglielmetti, S.; et al. Therapeutic faecal microbiota transplantation controls intestinal inflammation through IL10 secretion by immune cells. Nat. Commun. 2018, 9, 5184, doi:10.1038/s41467-018-07359-8.
140. Aucella, F.; Valente, G.L.; Catizone, L. The role of physical activity in the CKD setting. Kidney Blood Press. Res. 2014, 39, 97–106, doi:10.1159/000355783.
141. Yacoub, R.; Habib, H.; Lahdo, A.; Al Ali, R.; Varjabedian, L.; Atalla, G.; Kassis Akl, N.; Aldakheel, S.; Alahdab, S.; Albitar, S. Association between smoking and chronic kidney disease: A case control study. BMC Public Health 2010, 10, 731, doi:10.1186/1471-2458-10-731.
142. Xia, J.; Wang, L.; Ma, Z.; Zhong, L.; Wang, Y.; Gao, Y.; He, L.; Su, X. Cigarette smoking and chronic kidney disease in the general population: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Nephrol. Dial. Transplant. 2017, 32, 475–487, doi:10.1093/ndt/gfw452.

Будьте здоровы!