Кишечный дисбиоз и хроническое заболевание почек

Влияние дисбиоза кишечника при хроническом заболевании почек на почки, сердечно-сосудистую, костную, адипоцитную, гематологическую и нейроэндокринную систему

На рисунке: слева - стадии хронического заболевания почек СКФ или SKD (Chronic Kidney Disease); справа – скорость клубочковой фильтрации GFR (Glomerular Filtration Rate), мл/мин (о стадиях см. ниже в талице 1)

По материалам обзорной статьи из Diseases за 13.02.2019:

Влияние дисбактериоза кишечника на нейрогормональные пути при хроническом заболевании почек

Краткое определение хронического заболевания почек

Хроническая болезнь почек (chronic kidney disease, сокр. CKD) - повреждение почек либо снижение их функции в течение 3 месяцев и более. Заболевание классифицируется на 5 стадий, которые различаются по тактике ведения больного и риску развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений.

Современная классификация основана на двух показателях – скорости клубочковой фильтрации (СКФ или англ. GFR) и признаках почечного повреждения (протеинурия, альбуминурия). В зависимости от их сочетания выделяют пять стадий хронической болезни почек.

Таблица 1. Стадии хронического заболевания почек

стадия		описание	СКФ, мл/мин/1,73м²
1		Признаки нефропатии, нормальная СКФ	> 90
2		Признаки нефропатии, легкое снижение СКФ	60 – 89
3	А	Умеренное снижение СКФ	45 – 59
	Б	Выраженное снижение СКФ	30 – 44
4		Тяжелое снижение СКФ	15 – 29
5		Терминальная хроническая почечная недостаточность	< 15

Стадии 3-5 соответствуют определению хронической почечной недостаточности (снижение СКФ 60 и менее мл/мин). Стадия 5 соответствует терминальной хронической почечной недостаточности (уремия).

СОДЕРЖАНИЕ РАЗДЕЛА

Резюме: Хроническая болезнь почек (ХБП или англ. CKD: Chronic Kidney Disease) является основной проблемой здравоохранения во всем мире. Традиционными факторами риска CKD являются гипертония, ожирение и сахарный диабет. Недавние исследования определили дисбактериоз кишечника как новый фактор риска прогрессирования CKD и его осложнений. Дисбактериоз (дисбиоз) может усугубить системное воспаление, которое играет важную роль в прогрессировании CKD и его осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания. В этом обзоре мы обсуждаем благотворное влияние нормальной микробиоты кишечника, а затем уточняем, как изменения в биохимической среде желудочно-кишечного тракта при CKD могут влиять на микробиоту кишечника. Внешние факторы, такие как ограничения в питании, прием лекарств и диализ, также способствуют развитию дисбактериоза. Мы обсуждаем влияние измененной кишечной микробиоты на нейроэндокринные пути, такие как «ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники» (ГГН-ось или англ. HPA-axis: hypothalamic–pituitary–adrenal axis), производство нейротрансмиттеров и нейроактивных соединений, метаболизм триптофана и холинергический противовоспалительный путь. Наконец, рассматриваются терапевтические стратегии, включая модификацию диеты, ингибиторы кишечной альфа-глюкозидазы, пребиотики, пробиотики и синбиотики.

1. Введение

Хроническая болезнь почек (CKD) представляет собой серьезную проблему для здоровья, связанную с высоким экономическим бременем для систем здравоохранения во всем мире [1,2,3], с более высокой глобальной распространенностью (11–13%), чем сахарный диабет (8,2%) [3]. Это определяется наличием маркера повреждения почек, такого как протеинурия, или сниженной оценочной скорости клубочковой фильтрации (СКФ или англ. GFR: glomerular filtration rate) (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м²) в течение не менее трех месяцев [4]. В последние годы произошло заметное увеличение частоты CKD из-за роста распространенности гипертонии, ожирения и сахарного диабета 2 типа [2]. Другие факторы риска CKD включают курение [5], потерю нефрона вследствие старения и почечного старения [6,7], врожденные аномалии анатомии и функции почек [8], преждевременные роды и низкий вес при рождении [6], а также острое почечное поврежденние [6]. Ежегодный уровень смертности от CKD оценивается примерно в один миллион случаев во всем мире [1]. Сообщалось о более высоких показателях распространенности CKD в развитых регионах, включая Европу, США, Канаду и Австралию, по сравнению с развивающимися странами, такими как Сахара и Индия [9].

Состояния, которые вызываются или ускоряются CKD, включают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ, основная причина смерти при CKD), кожные аномалии [10], анемия [11,12,13], кахексия [12,13], нарушения сна [14] психосоциальный дистресс [2], переломы костей [15], гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз [16,17], гиперкалиемия [17], расстройства кислотно-щелочного равновесия [18] и микробные инфекции [19]. Специфические гормональные, воспалительные, пищевые и метаболические факторы могут играть решающую роль в патогенезе и прогрессировании CKD. Эти факторы включают провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли TNF-α, пониженный уровень альбумина, повышенный уровень C-реактивного белка, пониженная активность инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1  или англ. IGF-1), гиперактивация ренин-ангиотензиноновой системы (РАС или англ. RAS) и стимулирование инсулинорезистентности [20].

2. Кишечная микробиота и симбиотические преимущества

Существует 10¹³–10¹⁴ микробов, в том числе 2000–4000 видов, как аэробных, так и анаэробных, обитающих в желудочно-кишечном тракте человека, который в совокупности называется кишечной микробиотой [21,22]. Микробиота кишечника является динамичной и симбиотической экосистемой, которая находится в постоянном взаимодействии с иммунной системой хозяина и метаболизмом [23]. Комменсальная или симбиотическая микробиота кишечника содержит представителей трех основных доменов, включая бактерии (наиболее распространенные), археи и эукариоты, а плотность наиболее высока в толстой кишке [21, 24, 25]. В общей сложности количество микробных генов как минимум в 150 раз превышает геном человека [26,27]. Эти микробы оказывают обширное воздействие на своего хозяина, в основном связанное с метаболическими путями для сбора энергии и производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и витаминов [26]; было высказано предположение, что кишечная микробиота должна рассматриваться как дополнительный орган организма [22]. В желудочно-кишечном тракте млекопитающих находится от семи до девяти типов бактерий [26, 28]. Основными бактериальными типами (включая примеры на уровне рода), которые присутствуют в кишечнике здоровых людей, являются актинобактерии (Bifidobacterium, Atopobium) [29], Бактериоидеты (Bacteroides, Prevotella), протеобактерии (Proteobacteria, Burkholderia, Desulfovibrio) и фирмикуты (Clostridium, Eubacterium, Roseburia, Ruminococcus) [21,22,26,30], где Bacteroidetes и Firmicutes являются доминирующими типами [31]. Более 50% здоровых людей имеют одни и те же 75 видов бактерий, и более 90% бактерий толстой кишки принадлежат к типам Bacteroidetes и Firmicutes [27].

Разнообразие кишечной микробиоты человека варьируется в зависимости от пола, этнической принадлежности, иммунного статуса, национальности, возраста, рациона питания, географического положения, потребления алкоголя и наркотиков, а также курения [32,33,34]. У здоровых людей микробиота кишечника дает хозяину несколько преимуществ [23]. Микробиота кишечника защищает от болезнетворных микроорганизмов путем ингибирования их колонизации путем производства антибиотиков и бактериоцинов [24,35], облегчает всасывание сложных углеводов и производит различные питательные вещества и микроэлементы (SCFAs, аминокислоты, такие как лизин и треонин, витамины, такие как витамин K, витамины группы B [23], биотин и рибофлавин [36]) и играет эффективную роль в утилизации элементов [37]. Кроме того, кишечная микробиота участвует в развитии, созревании и поддержании моторики ЖКТ, а также в формировании иммунной системы слизистой оболочки и кишечного барьера [24,28].

Энтероциты и колоноциты получают 60–70% своей энергии от окисления SCFAs [38,39]. SCFAs, продуцируемые микробиотой кишечника, обнаруживаются в печени, портальной и периферической крови и влияют на метаболизм липидов, глюкозы и холестерина в различных тканях [39]. SCFAs связывают и активируют специфические рецепторы, такие как рецепторы, связанные с G-белком FFAR2 (рецептор свободной жирной кислоты 2, также называемый GPR43) и FFAR3 (рецептор свободной жирной кислоты 3, также называемый GPR41). Эти рецепторы экспрессируются в иммунных клетках, эндокринных клетках, желудочно-кишечном тракте, жировой ткани и вегетативной нервной системе и регулируют энергетический гомеостаз хозяина [40]. SCFAs также участвуют в активации иммунной системы посредством хемотаксиса нейтрофилов и пролиферации регуляторных T-лимфоцитов (Tregs) [41]. Кроме того, SCFAs регулируют артериальное давление через обонятельный рецептор 78 (Olfr78) [42] и Gpr41 [43]. Клелетки Tregs играют важную роль в поддержании иммунологической самостоятельной толерантности [44,45]. Два известных типа Tregs являются производными тимуса (tTregs) и периферическими (pTregs), которые в основном получены из толстой кишки. SCFAs (бутират является наиболее сильнодействующим) вызывает расширение и дифференцировку pTregs в толстой кишке и лимфоидной ткани [46]. SCFAs дополнительно оказывают регуляторное воздействие на нейтрофилы, антигенпрезентирующие клетки (APC), эффекторные Т-клетки и естественные клетки-киллеры (NK cells) [47,48].

Сводная информация о метаболизме кишечной микробиоты, приводящем к выработке SCFAs, показана на рис. 1.

Рисунок 1. Метаболизм аминокислот и углеводов кишечной микробиотой. Сложные углеводы превращаются в моносахариды и олигосахариды, а затем сбраживаются до водорода (H2), диоксида углерода (CO₂), этанола и жирных кислот с короткой цепью (SCFAs). SCFAs служат основным источником энергии для колоноцитов и регуляторных T-лимфоцитов (Tregs) или превращаются в ацетил-коэнзим-A (Acetyl-CoA), H₂ и CO₂. Дезаминирование и декарбоксилирование аминокислот приводит к образованию аммиака, SCFAs, фенольных соединений, нитрозаминов и сероводорода (H₂S).

3. Механизмы дисбактериоза кишечника при хроническом заболевании почек

Изменения в составе и функции микробиоты, которая называется дисбактериозом, были зарегистрированы при многочисленных заболеваниях, включая ожирение [49], сахарный диабет [45,50], астму [45], неалкогольную жировую болезнь печени [51], сердечную недостаточность [45], болезнь Паркинсона [52], воспалительные заболевания кишечника [53], сердечно-сосудистые заболевания [54], рак [55,56] и хроническое заболевание почек [38]. Повышенное соотношение Firmicutes / Bacteroidetes было отмечено при таких болезненных состояниях, как ожирение [57], гипертония [58], аутизм [59] и синдром раздраженного кишечника [60].

Почечно-кишечная ось (kidney–gut axis) относится к ассоциации между CKD и значительными изменениями состава кишечной микробиоты, среды желудочно-кишечного тракта и проницаемости кишечного эпителиального барьера [23,61,62,63,64,65]. У пациентов с уремией наблюдается увеличение специфических родов и видов аэробных и анаэробных кишечных бактерий по сравнению со здоровыми людьми [66]. Vaziri et al. показали достоверное различие в обилии 175 бактериальных оперативных таксономических единиц (OTUs) между CKD и контрольными животными со значительным уменьшением Lactobacillaceae и Prevotellaceae. Они также сообщили о значительных различиях в частоте 190 бактериальных OTUs между пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН или англ. ESRD) и здоровыми людьми [23]. На когортах пациентов с CKD и гемодиализом было показано, что число Enterobacteriaceae (особенно Enterobacter, Klebsiella и Escherichia), Enterococci и Clostridium perfringens было заметно выше по сравнению со здоровыми контролями, но с меньшим количеством Bifidobacterium, Lactobacillaceae, Bacteroidaceae и Prevotellaceae [67,68,69,70]. Jiang et al. сообщили, что субпопуляции Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii (бутират-продуцирующих видов) были значительно снижены в стуле 65 китайских пациентов с CKD по сравнению с 20 здоровыми контролями [71]. Они предположили, что истощение бутират-продуцирующих бактерий может играть роль в воспалении и прогрессировании CKD [71].

Пути, которые приводят к дисбактериозу кишечника при CKD, включают в себя: (I) резкие изменения в биохимической среде желудочно-кишечного тракта, вызванные притоком мочевины, мочевой кислоты, оксалата и других остаточных продуктов жизнедеятельности из крови, (II) ограничения диеты и (III) лекарства, такие как связыватели фосфата и антибиотики.

3.1. Изменения в биохимической среде желудочно-кишечного тракта

Приток мочевины (наиболее распространенного остаточного продукта при CKD) и других метаболических токсинов в просвет желудочно-кишечного тракта оказывает избирательное давление, , способствующее избыточному росту бактерий, продуцирующих уреазу, уриказу, индол и п-крезолобразующие ферменты [45]. Бактериальная уреаза кишечной микробиоты гидролизует мочевину и образует гидроксид аммония, который повышает рН в просвете и изменяет состав микробиоты [13,35]. Гидроксид аммония сам по себе является едким веществом и приводит к деградации барьерных белков плотного соединения [72,73]. Мочевая кислота является конечным продуктом диетического и эндогенного пуринового метаболизма в печени, который является эффективным путем для выведения азота. Щавелевая кислота является потенциально токсичным соединением, которое не метаболизируется в организме человека и циркулирует в ионизированной форме в виде оксалата. В нормальных условиях мочевая кислота и оксалат выводятся с мочой; тем не менее, толстая кишка играет важную роль в выведении этих соединений при прогрессирующем CKD [23,74,75].

3.2. Рацион питания

Пациентам с CKD часто советуют ограничить потребление фруктов, овощей и продуктов с высоким содержанием клетчатки, чтобы избежать перегрузки калием. Это приводит к дефициту неперевариваемых углеводов, которые являются необходимыми питательными веществами для кишечной сахаролитической микробиоты, снижению производства микробных SCFAs и, в конечном счете, снижению питательных веществ для колоноцитов и клеток Treg. С другой стороны, из-за дефицита углеводных ресурсов повышенный метаболизм белков и других азотсодержащих веществ в желудочно-кишечном тракте приводит к образованию и накоплению токсичных конечных продуктов. Дисбаланс между сахаролитической (ферментативной) и протеолитической (гнилостной) микробиотой связан с неблагоприятными эффектами у пациентов с CKD [23,61,76]. Пациентам с CKD также часто советуют ограничивать потребление сыра и йогурта из-за высокого содержания фосфора, что приводит к дефициту богатых пробиотиками источников пищи, что, в свою очередь, вызывает больше биохимических изменений в просвете желудочно-кишечного тракта [45].

3.3. Лекарственные препараты

Назначаемые пациентам с терминальной стадией заболевания почек (почечной недостаточностью) связыватели фосфата (соединения кальция, севеламер, лантан и продукты на основе железа), связываются с фосфором в желудочно-кишечном тракте и обычно принимаются с каждым приемом пищи для лечения гиперфосфатемии путем уменьшения абсорбции фосфора. Сообщалось об изменениях в просветной среде желудочно-кишечного тракта после длительного приема этих препаратов [23]. Баланс чистой пользы / вреда железосодержащих соединений является спорным; пероральные препараты железа для лечения хронической анемии при CKD могут неблагоприятно увеличивать выработку уремических токсинов [77]. Тем не менее, Lau et al. сообщили, что цитрат трехвалентного железа (фосфатное вяжующее на основе железа) был связан со значительными изменениями в кишечном микробиоме крыс с CKD, включая расширение потенциально благоприятного вида Akkermansia muciniphila, который играет важную роль в деградации муцина и целостности кишечного барьера [78]. Пациенты с CKD часто подвергаются воздействию антибиотиков (например, для лечения инфекций сосудистого доступа), которые нарушают микробиоту кишечника за счет потери основных таксонов и разнообразия, а также изменения метаболической способности и распространения патогенов [23,79].

4. Нарушение кишечного эпителиального барьера

Нарушение кишечного барьера у пациентов с CKD подтверждается (I) эндотоксемией без каких-либо признаков клинической инфекции [80,81,82], (II) повышенной проницаемостью кишечника для полиэтиленгликолей у людей и животных с CKD [83,84], (III) обнаружение кишечных бактерий в брыжеечных лимфатических узлах животных с CKD [85], и (IV) гистологическое подтверждение хронического воспаления в желудочно-кишечном тракте (желудок, тощая кишка, подвздошная кишка и толстая кишка) [12,86,87]. Токсичность мочевины, процедура гемодиализа, отек стенки кишечника, воспаление и окислительный стресс являются основными механизмами, которые приводят к разрушению кишечного барьера [88].

4.1. Токсичность мочевины

Уреазный фермент (уреаза) экспрессируется некоторыми семействами микробиоты, то есть Alteromonadaceae, Cellulomonadaceae, Clostridiaceae, Dermabacteraceae, Enterobacteriaceae, Halomonadaceae, Methylococcaceae, Micrococcaceae, Moraxellaceae, Polyangiaceae, Pseudomonadaceae и Xanthomonadaceae [35]. Уреаза гидролизует мочевину в кишечнике с образованием аммиака (NH₃), который мгновенно гидролизуется до гидроксида аммония (NH₄OH). Высокие количества аммиака и гидроксида аммония повреждают эпителиальный барьер кишечника, изменяют состав микробиоты и биохимическую среду просвета и приводят к локальному и системному воспалению [35]. Ключевым путем является разрушение эпителиальных плотных соединений посредством истощения белков: окклюдина, клаудина-1 [12,23,72,89]. У крыс с CKD снижение экспрессии происходило на уровне белка, при этом уровни мРНК оставались постоянными. [12].

4.2. Связанное с гемодиализом нарушение кишечного барьера

Shi et al. обследовали три группы пациентов, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, пациентов с CKD, не находящихся на диализе, и здоровых людей контрольной группы [90], и обнаружили бактериальную ДНК в плазме у 27% пациентов, находящихся на гемодиализе, и у 20% пациентов, страдающих CKD перед диализом. Большинство бактерий, обнаруженных в крови пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТПН), также были обнаружены в образцах их стула и не были обнаружены в растворах диализата [90]. Считается, что гемодиализ усугубляет вызванное CKD повреждение кишечного эпителиального барьера [19,23,35,90,91], что частично объясняется ишемией кишечника из-за интрадиализа и постдиализной гипотензии, а также отеком кишечника из-за задержки жидкости при интрадиализе, что может усугубляться гипоальбуминемией [13]. Кроме того, системная антикоагуляция, уремическая дисфункция тромбоцитов и высокая частота ангиодисплазии ЖКТ у этих пациентов могут усугублять нарушение кишечного барьера [19].

4.3. Воспаление кишечника и окислительный стресс

Как описано выше, приток мочевины при CKD нарушает кишечный эпителиальный барьер. Транслокация эндотоксина и бактериальных фрагментов в субэпителиальную ткань приводит к локальному воспалению посредством активации резидентных клеток иммунной системы (макрофагов, дендритных клеток и Т-клеток), высвобождения провоспалительных цитокинов и хемокинов и инфильтрации циркулирующих воспалительных клеток [13]. Локальная продукция и высвобождение цитокинов, таких как IFN-γ, TNF-α, IL-12 и IL-1β, вызывает дальнейшее разрушение межклеточных плотных соединений путем индукции эндоцитоза белков клаудина-1 и окклюдина и путем увеличения экспрессии и активности белка миозиновой легкоцепочной киназы (MLCK) [92,93,94,95]. MLCK фосфорилирует регуляторную легкую цепь миозина, что приводит к сокращению актин–миозинового кольца и повышению межклеточной проницаемости [96,97].

5. Дисбиоз как основной источник уремических токсинов при CKD

Уремические токсины подразделяются на три группы: эндогенные, экзогенные и полученные из микробов [61]. Из-за нарушения эпителиального барьера при CKD, описанного выше, существует склонность к перемещению уремических токсинов, полученных из микробов, из просвета желудочно-кишечного тракта в кровоток. Индоксилсульфат, п-крезилсульфат и триметиламин-N-оксид (ТМАО) являются основными бактериальными токсинами [98]. Исследование 12 здоровых и 24 больных с ТПН выявило значительное расширение семейств бактерий, обладающих уреазой, уриказой и индол- и п-крезол-образующими ферментами, а также уменьшение числа семей, обладающих SCFA-бутират-образующими ферментами [35]. Эти изменения в кишечном микробном метаболизме генерируют уремические токсины, которые способствуют системному воспалению [35,98].

В настоящее время существует пять различных уремических токсинов из кишечника, которые связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью при CKD: индоксилсульфат, индол-3-уксусная кислота, п-крезилсульфат, ТМАО и фенилацетилглутамин. Индоксилсульфат и индол-3-уксусная кислота - это связанные с белками уремические токсины, вырабатываемые бактериальной триптофаназой, которая экспрессируется Clostridiaceae, Enterobacteriaceae и Verrucomicrobiaceae [98]. Триптофаназа превращает триптофан в индольные соединения, которые всасываются из толстой кишки, а затем сульфатируются в печени [99]. Ферменты дезаминазы, продуцируемые родами бактериоидами, бифидобактериями, лактобактериями, энтеробактериями и клостридиями, генерируют фенолы путем превращения тирозина и фенилаланина в фенилуксусную кислоту и п-крезол, а последний конъюгируется кишечными микробами с п-крезилсульфатом [100]. Триметиламин (ТМАО) представляет собой небольшой органический уремический токсин, выводимый из кишечника из бактериального метаболизма четвертичных аминов, таких как фосфатидилхолин [101], который абсорбируется и превращается в ТМАО печеночными монооксигеназами. Фенилацетилглутамин является еще одним микробным продуктом толстой кишки, который получают путем ферментации фенилаланина [102]. Индоксилсульфат, индол-3-уксусная кислота и п-крезилсульфат не могут быть эффективно удалены обычным гемодиализом, поскольку они сильно связаны с альбумином [103, 104], тогда как ТМАО и фенилацетилглутамин растворимы в воде и диализуются.

Индоксилсульфат, п-крезилсульфат и ТМАО связаны с повышенной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью у пациентов с CKD [45, 105, 106, 107]. На животных моделях было показано, что пероральное введение ТМАО способствует развитию атеросклероза и приводит к тубулоинтерстициальному фиброзу и прогрессирующей дисфункции почек [45,108,109]. Индоксилсульфат способствует сердечному фиброзу [110,111] и вызывает окислительный стресс в эндотелиальных клетках [35,112]. Эффекты индоксилсульфата могут связывать уремические токсины, полученные из кишечника, с мышцами, которые истощаются при CKD [113]. Экспрессия генов маркеров мышечной атрофии (миостатина и атрогина-1) увеличивается, в то время как синтез мышечного белка уменьшается в присутствии индоксилсульфата, что приводит к снижению массы скелетных мышц [114,115]. Помимо основных известных токсинов, полученных из кишечника, многие из еще не идентифицированных токсинов у пациентов с ТПН, вероятно, происходят из микробиоты ЖКТ [28].

6. Влияние дисбактериоза на нейроэндокринные пути у пациентов с CKD.

Выше представленный обзор отсылает к работе Lau et al., в которой обсуждалось влияние дисбиоза кишечника при CKD на почки, сердечно-сосудистую, костную, адипоцитную и гематологическую системы [98]. В этом разделе мы обсуждаем, как кишечная микробиота влияет на нейроэндокринную систему хозяина через гипоталамус–гипофиз–надпочечниковую ось (ГГН) [116,117], метаболизм триптофана [118], индуцируя высвобождение гормонов [119,120] и продукцию нейротрансмиттеров, которые являются нейроактивными и гормоноподобными соединениями [121,122,123], а также через блуждающий нерв (VN) [124].

Изменения в нормальной функции нейроэндокринной системы из-за дисбактериоза кишечника могут играть решающую роль в становлении и прогрессировании почечной недостаточности (рис. 2).

Рисунок 2. Влияние дисбактериоза кишечника на нейроэндокринные пути при хронической болезни почек. Измененная кишечная микробиота может привести к активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН); увеличение серотонина через изменения в метаболизме триптофана; производство нейротрансмиттеров, нейроактивных соединений и пептидов, чувствительных к кворуму; и снижение стимуляции блуждающего нерва за счет уменьшения продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFA). В конечном счете, активация оси HPA, хроническое системное воспаление и изменения в гемостазе натрия и артериального давления способствуют прогрессированию CKD.

6.1. Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН или англ. HPA)

Ось HPA является основной нейроэндокринной системой человеческого организма, которая контролирует различные процессы в организме в ответ на стресс. Из-за двунаправленной связи между кишечной микробиотой и осью HPA различные нарушения кишечной микробиоты связаны с дисрегуляцией оси HPA и наоборот. Токсичные продукты кишечной микробиоты, такие как эндотоксин и пептидогликан, способны преодолевать барьер кишечного эпителия, особенно в условиях повышенной проницаемости, таких как CKD, и стимулировать ось HPA либо непосредственно, либо посредством активации иммунной системы [125]. Сверхактивация оси HPA может приводить к прогрессированию CKD у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где эндогенный гиперкортицизм связан с активацией оси HPA и распространенностью CKD [126]. Существует петля обратной связи, посредством которой активация оси HPA изменяет субпопуляции кишечной микробиоты и увеличивает проницаемость желудочно-кишечного эпителиального барьера [127,128].

6.2. Индукция высвобождения гормонов кишечника

Larraufie et al. показали, что SCFAs (особенно пропионат и бутират), продуцируемые микробиотой кишечника, сильно увеличивают экспрессию и секрецию пептида-YY (PYY) в культивируемых клетках кишечника [129]. PYY в основном секретируется энтероэндокринными клетками, расположенными в дистальной части кишечника. Он играет важную роль в регуляции приема пищи и секреции инсулина. Влияние SCFAs на экспрессию этого гормона обусловлен ингибирующей активностью гистоновой деацетилазы SCFAs и незначительным вкладом GPR43 [129]. Благодаря роли PYY в аппетите и расходе энергии, изменения в экспрессии и секреции PYY влияют на патофизиологию ожирения и гипертонии [130], которые являются важными факторами риска развития CKD [131, 132].

6.3. Производство нейротрансмиттеров и нейроактивных соединений

Микробиота кишечника продуцирует широкий спектр местных нейротрансмиттеров и нейроактивных соединений [123], в том числе гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) (продуцируется Lactobacillus и Bifidobacterium), серотонин (продуцируется Bifidobacterium, Streptococcus, Escherichia, Enterococtacus, Lactococillus и Lactococillus), триптофан (производится Clostridium и Ruminococcus), катехоламин (производится Escherichia, Bacillus, Saccharomyces, Lactococcus и Lactobacillus) и ацетилхолин (производится Lactobacillus и Bacillus) [122]. Кишечная микробиота также модулирует выработку нейротрансмиттеров посредством регуляции количества и доступности предшественников нейроактивных соединений [133, 134]. Эти местные нейротрансмиттеры и нейроактивные соединения могут играть критическую роль в регуляции гомеостаза натрия и артериального давления, которые влияют на прогрессирование CKD [131, 135].

6.4. Метаболизм триптофана

Серотонин является ключевой сигнальной молекулой как в кишечной нервной системе, так и в центральной нервной системе, и является метаболитом триптофана [136, 133, 138]. Примерно 95% серотонина в организме находится в кишечнике [139]. Следовательно, дисбиоз может влиять на баланс серотонина, так как микробная активность триптофаназы может ограничивать доступность триптофана для хозяина [118, 140, 141]. Бактерии также могут синтезировать триптофан через триптофан-синтазу [142, 143]. Серотонин участвует в контроле проницаемости эпителия и модуляции иммунных реакций [144]. Следовательно, изменения в составе и / или активности микробиоты кишечника могут изменять проницаемость кишечника за счет воздействия на выработку или доступность серотонина.

6.5. Бактериальные гормоноподобные соединения

Бактерии используют сенсорную систему кворума для регуляции экспрессии генов и общения друг с другом [145]. Эти коммуникации основаны на аутоиндуцирующих молекулах, которые являются гормоноподобными соединениями, которые контролируют бактериальную физиологию и метаболизм. Кроме того, эти молекулы могут модулировать передачу сигнала клетки-хозяина. Некоторые аутоиндуцирующие молекулы взаимодействуют с гормонами хозяина, чтобы активировать сигнальные пути [121, 146], а некоторые кворум-восприимчивые пептиды (QSP) способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Хотя точные пути микробиота-гормональной передачи сигналов еще точно не определены, специфические виды кишечной микробиоты, как было показано, вызывают специфические изменения уровня гормонов [121, 147]. Изменения в моделях QSP могут усугубить хроническое воспаление, которое является фактором риска прогрессирования CKD [13,148].

6.6. Холинергический противовоспалительный путь

Блуждающий нерв является основным компонентом парасимпатической нервной системы, которая состоит из 80% афферентных и 20% эфферентных волокон. SCFAs, продуцируемые кишечной микробиотой, могут активировать вагусные хеморецепторы и вызывать неадекватные ответы в центральной нервной системе (ЦНС) [149, 150, 151]. С другой стороны, холинергический противовоспалительный путь через активацию блуждающего нерва может фактически уменьшить периферическое воспаление, ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, и улучшить целостность кишечного барьера [150,152]. Было высказано предположение, что стимуляция блуждающего нерва и активация холинергического противовоспалительного пути оказывают общее защитное действие против повреждения почек [153]. Изменчивость сердечного ритма исследуется как маркер вегетативной дисфункции, связанной с микробиотой кишечника, так как предсказано, что эфферентные сигналы от блуждающего нерва ингибируют выработку цитокинов и увеличивают мгновенную вариабельность сердечного ритма (ВСР) [154,155].

7. Стратегии ослабления дисбактериоза кишечника при CKD

7.1. Сбалансированная диета

Montemurno et al. предположили, что средиземноморская диета, которая содержит нерафинированное зерно, фрукты и овощи, бобовые, орехи, оливковое масло, рыбу и умеренное употребление красного вина, а также небольшое количество молочных продуктов и красного мяса, может оказывать полезное действие на кишечную микробиомную пищу, обеспечивая клетчаткой и антиоксиданты [156]. С другой стороны, западная диета (богатая животными белками и жирами) стимулирует разрастание протеолитических бактерий, что приводит к дисбиозу, накоплению протеолитических уремических токсинов, таких как индоксилсульфат, и может способствовать прогрессированию CKD [156]. Было показано, что средиземноморская диета уменьшает дислипидемию и защищает от перекисного окисления липидов и воспаления у пациентов с CKD [157]. Тем не менее, в перекрестном исследовании 276 амбулаторных больных, которые заполнили опросник по частоте употребления пищи в Гарварде, средиземноморская диета не коррелировала с уровнями в плазме уремических токсинов в кишечнике, включая индоксилсульфат и ТМАО [158]. Следует отметить, что более высокое потребление клетчатки в рационе «Диетические подходы для остановки гипертонии (DASH)» было связано с более низкой частотой CKD у пожилого населения Кореи [159].

7.2. Пребиотики

Пребиотики определяются как «избирательно ферментируемые ингредиенты, которые вызывают специфические изменения в составе и / или активности кишечной микробиоты, которые оказывают благотворное влияние на здоровье хозяина» [160]. Пребиотики сопротивляются гидролизу и абсорбции хозяина и достигают дистального отдела желудочно-кишечного тракта, стимулируя рост и активность одного или нескольких видов бактерий или родов в толстой кишке, которые способны ферментировать эти соединения [160]. Некоторые из пребиотиков, которые встречаются в природе во многих фруктах, молоке и овощах, представляют собой фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, резистентный крахмал и лактулозу. Благоприятные эффекты обусловлены усилением микробной продукции SCFAs и включают (I) улучшенную целостность и функцию кишечного барьера, (II) модуляцию противовоспалительных, антиоксидантных и иммунных реакций и (III) модуляции. метаболизма глюкозы и липидов [66, 161, 162, 163].

Ранее наша группа продемонстрировала, что диета с высоким содержанием резистентного крахмала изменяет кишечную среду, ослабляет окислительный стресс и воспаление и улучшает функцию почек у крыс с CKD. Vaziri et al.  сравнивали диету с низким содержанием клетчатки (амилопектин) и диету с высоким содержанием сбраживаемых волокон (резистентный амилозный кукурузный крахмал, HAMRS2) у крыс с аденин-индуцированным CKD [44]. Группа диеты с низким содержанием клетчатки показала интерстициальный фиброз, воспаление, повреждение канальцев, активацию NF-κβ, активацию провоспалительных, прооксидантных и профиброзных молекул, нарушение активности Nrf2, подавление антиоксидантных ферментов, снижение клиренса креатинина и нарушение плотного соединения эпителия толстой кишки, в то время как диета с высоким содержанием резистентного крахмала показала значительное улучшение по всем этим параметрам [44]. В последующем отчете Vaziri et al. показали, что рН слепой кишки снижался, в то время как отношение Bacteroidetes / Firmicutes увеличивалось у крыс, получавших HAMRS2 [164]. Кроме того, содержание индоксилсульфата в сыворотке и моче снизилось на 36% и 66% соответственно, а у крыс, получавших HAMRS2, уровень п-крезола в моче снизился на 47% [164].

7.3. Ингибирование кишечной альфа-гликозидазы

Ингибиторы альфа-глюкозидазы в кишечнике, включая акарбозу, воглибозу и миглитол, представляют собой пероральные сахароснижающие препараты, которые действуют путем ингибирования превращения углеводов в моносахариды, тем самым уменьшая их кишечную абсорбцию и снижая уровень сахара в крови [165]. Эти препараты увеличивают доставку непереваренных углеводов к микробиоте толстой кишки, тем самым увеличивая продукцию SCFAs и снижая рН просвета [166]. Две недели приема акарбозы мышами приводили к повышению уровня бутирата и общих SCFAs в слепой кишке в сочетании с увеличением Bacteroidaceae (род Bacteroides), Rikenellaceae (род Alistipes) и Lachnospiraceae (род Blautia) [167]. Интересно, что добавление акарбозы у мышей увеличивает продолжительность жизни [168,169]. Zhang et al. сообщалось об изменениях в пропорции и разнообразии микробиоты кишечника у людей (52 пациентов с преддиабетическим статусом) до и после лечения акарбозой [170]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом перекрестном исследовании в общей сложности 107 операционных таксономических единиц (OTU) были значительно изменены после лечения акарбозой. Многие из OTU, которые были значительно увеличены при терапии акарбозой, принадлежали к таксонам, продуцирующим SCFAs, включая Faecalibacterium, Prevotella и Lactobacillus [170].

Введение акарбозы значительно уменьшало количество п-крезола в моче, плазме и кале у группы лиц с нормальной функцией почек [76], и, таким образом, может иметь преимущества с точки зрения снижения уремических токсинов микробного происхождения у пациентов с CKD.

7.4. Пробиотики

Пробиотики являются «живыми микроорганизмами, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье при введении хозяину в адекватных количествах» и вводятся перорально для восстановления кишечного баланса микробиоты. Благоприятные эффекты включают модуляцию рН, продукцию SCFAs и антибактериальных соединений, а также ингибирование патогенных видов [156, 171].

В небольшом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании (16-17 пациентов в группе) Borges et al. исследовали влияние пробиотических добавок на профиль микробиоты кишечника и маркеры воспаления у пациентов, находящихся на гемодиализе. Смесь Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium longum вводилась в капсуле, содержащей 30 миллиардов живых бактерий, и участникам назначалось три капсулы в день с пробиотиками или плацебо в течение трех месяцев. Не было статистически значимой разницы в маркерах воспаления и профиле кишечника между двумя группами [172]. Отдельная группа, которая изучала пробиотическую композицию Renadyl у диализных пациентов, также не обнаружила различий в маркерах воспаления или показателях качества жизни [173]. Можно предположить, что введение пробиотиков без изменения биохимической среды желудочно-кишечного тракта при CKD не сможет гарантировать положительный эффект [28]. Тем не менее, результаты других исследований, приведенные ниже в таблице 2. содержат информацию о положительных эффектах от применения известных (классических) пробиотиков.

Классические пробиотики используют только небольшую группу организмов. Учитывая, что данные о возможных пробиотических эффектах при различных болезненных состояниях ограничены, необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить другие или найти новые штаммы и составы [174]. A. muciniphila, F. prausnitzii, Bacteroides fragilis и представители кластеров Clostridia IV, XIVa и XVIII считаются «новым поколением» пробиотиков для лечения дисбактериоза [175]. F. prausnitzii является доминирующим участником нормальной микробиоты кишечника и оказывает благоприятные эффекты, включая выработку бутирата и противовоспалительные эффекты за счет уменьшения провоспалительных цитокинов Th1 и Th17 и снижения продукции интерлейкинов IL-12 и IFNγ [175]. Как обсуждалось ранее, бутират-продуцирующие виды Roseburia и F. prausnitzii являются дефицитными у пациентов с CKD по сравнению со здоровым контролем [71]. A. muciniphila, разрушающий муцин микроорганизм кишечника, улучшает воспаление, вызванное эндотоксемией, путем восстановления кишечного барьера [175, 176].

Виды Bacteroides являются анаэробными комменсалами в желудочно-кишечном тракте человека. B. fragilis продуцирует полисахарид A, который является иммуномодулирующей молекулой, которая активирует Tregs для повышения иммунологической толерантности [177]. Eubacterium hallii является важным анаэробным продуцентом бутирата и пропионата, который снижает воспаление слизистой оболочки и окислительный статус, усиливает функцию эпителиального барьера и вырабатывает SCFAs как источника энергии для колоноцитов [178, 179]. Clostridium leptum и coccoides также являются исключительными индукторами Tregs в толстой кишке [180]. Эти виды заслуживают дальнейшего изучения в новых пробиотических составах.

Стоит также обратить внимание и на молочные Propionibacterium freudenreichii ssp., которые по данным 2018 г. входят в систему защиты благоприятной для человека микробиоты (Рыжкова Е.П. Классические пропионовокислые бактерии как пробиотики / Учебное пособие – М.: изд. Биологический факультет МГУ, 2018 – 52с.) – ред.

7.5. Синбиотики

Синбиотики содержат как пробиотики, так и пребиотики, и у пациентов с CKD отмечены некоторые положительные эффекты. Rossi et al.  использовали пребиотики, включая инулин, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды, с пробиотиками, состоящими из девяти штаммов бактерий, принадлежащих к родам Lactobacillus, Bifidobacteria и Streptococcus. Синбиотическое лечение значительно снижало уровень сывороточного п-крезилсульфата и улучшало количество бифидобактерий в стуле. Также сообщалось о незначительном снижении уровня индоксилсульфата в сыворотке [181]. Nakabayashi et al. изучали девять пациентов, находящихся на гемодиализе, которые получали лечение синбиотиками с Lactobacillus casei и Bifidobacterium breve, а также галактоолигосахариды в качестве пребиотиков. Они сообщили о снижении уровня п-крезола в сыворотке у пролеченных пациентов, но биомаркеры воспаления и окислительного стресса не изменились [182].

Таблица 2 представляет собой сводку исследований пребиотиков / пробиотиков при CKD на животных и людях.

Таблица 2. Исследования, в которых изучались пребиотики и / или пробиотики у пациентов или животных с хроническим заболеванием почек.

Вид	Диетическое Вмешательство	Тип Исследования	Результаты	Ссылки на лит-ру
Пребиотический
Мыши	Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат и бутират, рН 7,4, разбавленные в PBS)	Эксперимент. исследование	Замедленное прогрессирование хронической болезни почек.  Улучшение митохондриального биогенеза.  Снижение местного и системного воспаления, клеточного окислительного стресса, клеточной инфильтрации/активации и апоптоза.	[183]
Крыса	Резистентный амилозный кукурузный крахмал	Оригинальное научное исследование	Ослабление окислительного стресса и воспаления.  Замедленное прогрессирование хронической болезни почек.	[44]
Крыса	Высокоамилозный кукурузный крахмал 2-го типа (HAMRS2)	Оригинальное научное исследование	Снижение уровня индоксилсульфата в сыворотке и моче.  Снижение уровня П-крезола в моче.  Улучшение показателей функции почек и улучшение исходов хронических заболеваний почек.	[164]
Чел.	Гуммиарабик (высокоферментируемое волокно)	Клиническое испытание	Значительное снижение содержания азота мочевины в сыворотке крови.  Значительное увеличение фекальной бактериальной массы и содержания фекального азота.	[184]
Чел.	Ферментируемый углевод	Клиническое испытание	Значительное увеличение экскреции азота из стула.  Значительное снижение экскреции азота с мочой.  Неизмененное общее кол-во азота выделяемого 2 путями.  Значительное снижение уровня мочевины в плазме крови.	[185]
Чел.	Устойчивый крахмал	Клиническое испытание	Значительное снижение концентрации индоксилсульфата в плазме крови.  Незначительное снижение концентрации П-крезилсульфата в плазме крови.	[186]
Чел.	Растворимые пищевые волокна	Клиническое испытание	Значительное снижение общего холестерина (ТС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и соотношения ТС:ЛПНП.  Значительное снижение уровня малонового диальдегида, фактора некроза опухоли ФНО-α, интерлейкина IL-6, IL-8 и С-реактивного белка.  Отсутствие изменений в триглицеридах, липопротеинах высокой плотности, Cu–Zn  супероксиддисмутазе и уровнях глутатионпероксидазы.	[187]
Чел.	Олигосахариды арабиноксилана	Клиническое испытание	Не оказывает существенного влияния на сывороточный П-крезилсульфат,  П-крезилглюкуронид, индоксилсульфат и фенилацетилглютамин.  Небольшое, хотя и значительное снижение триметиламин-N-оксида (ТМАО) в сыворотке крови.  Нет изменений в экскреции с мочой П-крезилсульфата, П-крезилглюкуронида, индоксилсульфата фенилацетилглутамина и ТМАО. Нет существенных изменений в оценке гомеостатической модели. Не влияет уремические удерживающие растворенные вещества, полученные из микробиоты и инсулинорезистентность.	[188]
Пробиотик
Крыса	Различные комбинации Bacillus pasteurii, Sporolac®, коктейля Kibow ®, коктейля chr. Hansen® и Econorm®	Эксперимент. исследование	Улучшенное выживание.  Снижение уровня азота мочевины в крови.  Замедленное прогрессирование хронической болезни почек.	[189]
Крыса	Почвенная алкалофильная уреаза-положительная бактерия Sporosarcina pasteurii	Эксперимент. исследование	Снижение уровня азота мочевины в крови.  Улучшенное выживание.	[190]
Крыса	Escherichia coli DH5 дается с уреазой	Оригинальное научное исследование	Снижение высокого уровня мочевины в плазме до нормального	[191]
Собака	VSL#3 добавки	Оригинальное научное исследование	Значительное увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации.	[192]
Чел.	L. acidophilus, S. thermophilus и B. longum	Клиническое испытание	Значительное снижение уровня азота мочевины в крови.  Улучшенные оценки качества жизни.	[171]
Чел.	L. acidophilus, S. thermophilus, B. longum	Клиническое испытание	Значительное снижение азота мочевины крови. Умеренное снижение уровня мочевой кислоты.  Незначительные изменения креатинина сыворотки крови. Улучшено качество жизни.	[193]
Чел.	B. longum	Клиническое испытание	Значительное снижение уровня гомоцистеина, индоксилсульфата и триглицеридов в сыворотке крови при преддиализе.	[194]
Чел.	B. longum	Клиническое испытание	Снижение уровня индоксилсульфата в сыворотке крови.	[195]
Чел.	B. longum	Клиническое испытание	Замедленное прогрессирование хронической болезни почек.	[196]
Чел.	Лебенин (устойчивые к антибиотикам молочнокислые бактерии)	Клиническое испытание	Снижение уровня уремических токсинов (особенно уровня индикана в плазме).	[67]
Чел.	L. acidophilus	Клиническое испытание	Снижение сывороточного диметиламина и нитрозодиметиламина.  Улучшенное состояние питания.	[197]
Чел.	Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus и Bifidobacteria longum	Клиническое испытание	Значительное увеличение азота мочевины сыворотки. Снижение рН фекалий.  Не влияет на маркеры воспаления и профиль микробиома кишечника.	[172]
Чел.	Bifobacterium bifidum, Bifidobacterium catenulatum,  Bifidobacterium longum и Lactobacillus plantarum	Клиническое испытание	Значительное снижение уровня фактора некроза опухоли ФНО-α, интерлейкинов L-5, IL-6 и эндотоксина в сыворотке крови. Значительное повышение уровня IL-10 в сыворотке крови.	[198]
Чел.	S. thermophilus, L. acidophilus и B. longum	Клиническое испытание	Незначительное улучшение показателей качества жизни.  Незначительное снижение сывороточного индоксилглюкуронида и С-реактивного белка.	[173]
Чел.	Lactobacillus casei shirota	Клиническое испытание	> 10% снижение концентрации мочевины в сыворотке крови.	[199]
Чел.	Пробиотик	Мета-анализ	Значительное снижение уровня мочевины у пациентов, не находящихся на диализе, но отсутствие изменений у пациентов, находящихся на диализе.  Не влияет на мочевую кислоту, С-реактивный белок, креатинин и расчетную скорость клубочковой фильтрации.	[200]
Чел.	Пробиотик	Мета-анализ	Снижение П-крезилсульфата. Увеличение интерлейкина IL-6. Отсутствие влияния на креатинин сыворотки, Азот мочевины крови, C-реактивный белок и уровень гемоглобина.	[201]
Синбиотики
Чел.	Пробиотики; галактоолигосахариды  Пробиотики: штамм Lactobacillus casei Shirota  и штамм Bifidobacterium breve Yakult	Клиническое испытание	Значительное снижение уровня П-крезола в сыворотке крови.  Нормализация работы кишечника.	[182]
Чел.	Пребиотики: высокая эффективность инулина, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды Пробиотики: виды лактобацилл, бифидобактерий и стрептококков	Клиническое испытание	Значительное снижение уровня П-крезилсульфата в сыворотке крови.  Благоприятная модификация микробиома стула.	[181]
Чел.	Пребиотики: фруктоолигосахариды  Пробиотики:  Lactobacilus casei, lactobacilus acidophilus, lactobacilus bulgarigus, Lactobacilus rhamnosus, Bifidobacterium breve , Bifidobacterium longum и Streptococcus thermophilus	Клиническое испытание	Значительное снижение уровня азота мочевины в крови.	[202]
Чел.	Пребиотики: фруктоолигосахариды  Пробиотики:  Streptococcus thermophiles,  Lactobacillus acidophilus ,  Bifidobacterium longum	Клиническое испытание	Существенное уменьшение темпов снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации.	[203]
Чел.	Коммерческая симбиотическая композиция: Пробинул Нейтро	Клиническое испытание	Значительное снижение общего уровня П-крезола в плазме крови.	[204]
Чел.	Пребиотики и пробиотики	Мета-анализ	Синбиотические вмешательства значительно увеличивали количество бифидобактерий в кишечной микробиоте, но мало или вообще не влияли на азот мочевины в сыворотке крови, индоксилсульфат и П-крезилсульфат.  Пребиотические добавки могут незначительно снижать концентрацию мочевины в сыворотке крови.	[205]

8. Вывод

В здоровом состоянии кишечная микробиота дает хозяину несколько преимуществ. Однако при CKD сильный приток мочевины, мочевой кислоты и щавелевой кислоты в сочетании с диетическими ограничениями и введением фосфатсвязывающих средств, антибиотиков и пероральных добавок железа приводит к изменениям в биохимической среде желудочно-кишечного тракта. В конечном итоге, возникает микробный дисбиоз и нарушение кишечного эпителиального барьера. Диализ, задержка жидкости и гипоальбуминемия также способствуют повышению проницаемости кишечного барьера. Транслокация эндотоксина и уремических токсинов бактериального происхождения в кровоток приводит к индукции окислительного стресса и воспаления. Существует двунаправленная связь, при которой воспаление и окислительный стресс способствуют прогрессированию CKD. Кроме того, кишечная микробиота воздействует на мозг и нейроэндокринную систему несколькими путями. Пребиотики, пробиотики нового поколения и синбиотики продемонстрировали многообещающие результаты в борьбе с дисбиозом в небольших исследованиях; тем не менее, необходимы долгосрочные рандомизированные клинические испытания, чтобы подтвердить эффективность этих соединений в восстановлении симбиотической флоры и замедлении прогрессирования CKD.

К РАЗДЕЛАМ: «Микрофлора ЖКТ» (дополнительная информация) и «Микробиом» (дополнительная информация)

См. также:

1. Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника
2. Кишечный микробиом и заболевания почек
3. Микробиом-метаболомный признак острого повреждения почек

Источник: Nosratola D. Vaziri, at al. Impact of Gut Dysbiosis on Neurohormonal Pathways in Chronic Kidney Disease. Diseases 2019, 7(1), 21

Литература

1. Rafieian-Kopaei, M.; Beigrezaei, S.; Nasri, H.; Kafeshani, M. Soy protein and chronic kidney disease: An updated review. Int. J. Prev. Med. 2017, 8, 105. [Google Scholar] [PubMed]
2. Tang, E.; Bansal, A.; Novak, M.; Mucsi, I. Patient-reported outcomes in patients with chronic kidney disease and kidney transplant-Part 1. Front. Med. 2017, 4, 254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Hill, N.R.; Fatoba, S.T.; Oke, J.L.; Hirst, J.A.; O’Callaghan, C.A.; Lasserson, D.S.; Richard Hobbs, F.D. Global prevalence of chronic kidney disease—A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2016, 11, e0158765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Stevens, P.E.; Levin, A. Kidney disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group, M. Evaluation and management of chronic kidney disease: Synopsis of the kidney disease: Improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann. Intern. Med. 2013, 158, 825–830. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Xia, J.; Wang, L.; Ma, Z.; Zhong, L.; Wang, Y.; Gao, Y.; He, L.; Su, X. Cigarette smoking and chronic kidney disease in the general population: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Nephrol. Dial. Transplant. 2017, 32, 475–487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Romagnani, P.; Remuzzi, G.; Glassock, R.; Levin, A.; Jager, K.J.; Tonelli, M.; Massy, Z.; Wanner, C.; Anders, H.J. Chronic kidney disease. Nat. Rev. Dis. Primers 2017, 3, 17088. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Glassock, R.J.; Denic, A.; Rule, A.D. The conundrums of chronic kidney disease and aging. J. Nephrol. 2017, 30, 477–483. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Westland, R.; Schreuder, M.F.; van Goudoever, J.B.; Sanna-Cherchi, S.; van Wijk, J.A. Clinical implications of the solitary functioning kidney. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 978–986. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Vos, T.; Barber, R.M.; Bell, B.; Bertozzi-Villa, A.; Biryukov, S.; Bolliger, I.; Charlson, F.; Davis, A.; Degenhardt, L.; Dicker, D.; et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015, 386, 743–800. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Thomas, E.A.; Pawar, B.; Thomas, A. A prospective study of cutaneous abnormalities in patients with chronic kidney disease. Indian J. Nephrol. 2012, 22, 116–120. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Kaplan, J.M.; Sharma, N.; Dikdan, S. Hypoxia-Inducible Factor and Its Role in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Rahimi, A.; Ni, Z.; Said, H. Subramanian VS. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia: A likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 2686–2693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Vaziri, N.D. CKD impairs barrier function and alters microbial flora of the intestine: A major link to inflammation and uremic toxicity. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2012, 21, 587–592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Nigam, G.; Camacho, M.; Chang, E.T.; Riaz, M. Exploring sleep disorders in patients with chronic kidney disease. Nat. Sci. Sleep 2018, 10, 35–43. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
15. Malluche, H.H.; Porter, D.S.; Pienkowski, D. Evaluating bone quality in patients with chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2013, 9, 671–680. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
16. Ketteler, M.; Wanner, C. Chronic kidney disease—Update 2018. Dtsch. Med. Wochenschr. 2018, 143, 169–173. [Google Scholar] [PubMed]
17. Gilligan, S.; Raphael, K.L. Hyperkalemia and hypokalemia in CKD: Prevalence, risk factors, and clinical outcomes. Adv. Chronic Kidney Dis. 2017, 24, 315–318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Langston, C. Managing fluid and electrolyte disorders in kidney disease. Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. 2017, 47, 471–490. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Vaziri, N.D. Gut microbial translocation in the pathogenesis of systemic inflammation in patients with end-stage renal disease. Dig. Dis. Sci. 2014, 59, 2020–2022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Slee, A.D. Exploring metabolic dysfunction in chronic kidney disease. Nutr. Metab. (Lond) 2012, 9, 36. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
21. Siezen, R.J.; Kleerebezem, M. The human gut microbiome: Are we our enterotypes? Microb. Biotechnol.2011, 4, 550–553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Malnick, S.; Melzer, E. Human microbiome: From the bathroom to the bedside. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2015, 6, 79–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Vaziri, N.D.; Wong, J.; Pahl, M.; Piceno, YM.; Yuan, J.; Desantis, T.Z.; Ni, Z.; Nguyen, T.H.; Andersen, G.L. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora. Kidney Int. 2013, 83, 308–315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Gerritsen, J.; Smidt, H.; Rijkers, G.T.; de Vos, W.M. Intestinal microbiota in human health and disease: The impact of probiotics. Genes Nutr. 2011, 6, 209–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Selber-Hnatiw, S.; Rukundo, B.; Ahmadi, M.; Akoubi, H.; Al-Bizri, H.; Aliu, A.F.; Ambeaghen, T.U.; Avetisyan, L.; Bahar, I.; Baird, A.; et al. Human gut microbiota: Toward an ecology of disease. Front. Microbiol. 2017, 8, 1265. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Shin, N.R.; Whon, T.W.; Bae, J.W. Proteobacteria: Microbial signature of dysbiosis in gut microbiota. Trends Biotechnol. 2015, 33, 496–503. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature.2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
28. Vaziri, N.D.; Zhao, Y.Y.; Pahl, M.V. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: The nature, mechanisms, consequences and potential treatment. Nephrol. Dial. Transplant. 2016, 31, 737–746. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Turroni, F.; Ribbera, A.; Foroni, E.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Human gut microbiota and bifidobacteria: From composition to functionality. Antonie Van Leeuwenhoek 2008, 94, 35–50. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Zoetendal, E.G.; Vaughan, E.E.; de Vos, W.M. A microbial world within us. Mol. Microbiol. 2006, 59, 1639–1650. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Backhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Capurso, G.; Lahner, E. The interaction between smoking, alcohol and the gut microbiome. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017, 31, 579–588. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Wypych, T.P.; Marsland, B.J. Diet hypotheses in light of the microbiota revolution: New perspectives. Nutrients 2017, 9, 537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Ursell, L.K.; Clemente, J.C.; Rideout, J.R.; Gevers, D.; Caporaso, J.G.; Knight, R. The interpersonal and intrapersonal diversity of human-associated microbiota in key body sites. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, 129, 1204–1208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
35. Wong, J.; Piceno, Y.M.; Desantis, T.Z.; Pahl, M.; Andersen, G.L.; Vaziri, N.D. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am. J. Nephrol. 2014, 39, 230–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Rossi, M.; Amaretti, A.; Raimondi, S. Folate production by probiotic bacteria. Nutrients 2011, 3, 118–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Carbonero, F.; Benefiel, A.C.; Alizadeh-Ghamsari, A.H.; Gaskins, H.R. Microbial pathways in colonic sulfur metabolism and links with health and disease. Front. Physiol. 2012, 3, 448. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Pahl, M.V.; Vaziri, N.D. The Chronic kidney disease—Colonic axis. Semin. Dial. 2015, 28, 459–463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res.2013, 54, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
40. Miyamoto, J.; Kasubuchi, M.; Nakajima, A.; Irie, J.; Itoh, H.; Kimura, I. The role of short-chain fatty acid on blood pressure regulation. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2016, 25, 379–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Cani, P.D.; Knauf, C. How gut microbes talk to organs: The role of endocrine and nervous routes. Mol. Metab. 2016, 5, 743–752. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Pluznick, J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2014, 5, 202–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Mell, B.; Jala, V.R.; Mathew, A.V.; Byun, J.; Waghulde, H.; Zhang, Y.; Haribabu, B.; Vijay-Kumar, M.; Pennathur, S.; Joe, B. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol. Genomics 2015, 47, 187–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Vaziri, N.D.; Liu, S.M.; Lau, W.L.; Khazaeli, M.; Nazertehrani, S.; Farzaneh, SH.; Kieffer, D.A.; Adams, S.H.; Martin, R.J. High amylose resistant starch diet ameliorates oxidative stress, inflammation, and progression of chronic kidney disease. PLoS ONE 2014, 9, e114881. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Lau, W.L.; Vaziri, N.D. The Leaky Gut and Altered Microbiome in Chronic Kidney Disease. J. Ren. Nutr.2017, 27, 458–461. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Thomas, S.; Izard, J.; Walsh, E.; Batich, K.; Chongsathidkiet, P.; Clarke, G.; Sela, D.A.; Muller, A.J.; Mullin, J.M.; Albert, K.; et al. The host microbiome regulates and maintains human health: A primer and perspective for non-microbiologists. Cancer Res. 2017, 77, 1783–1812. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Kim, C.H.; Park, J.; Kim, M. Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation. Immun. Netw. 2014, 14, 277–288. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Wei, B.; Wingender, G.; Fujiwara, D.; Chen, D.Y.; McPherson, M.; Brewer, S.; Borneman, J.; Kronenberg, M.; Braun, J. Commensal microbiota and CD8+ T cells shape the formation of invariant NKT cells. J. Immunol.2010, 184, 1218–1226. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Kang, Y.; Cai, Y. Gut microbiota and obesity: Implications for fecal microbiota transplantation therapy. Hormones 2017, 16, 223–234. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Weiss, G.A.; Hennet, T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol. Life Sci. 2017, 74, 2959–2977. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Saltzman, E.T.; Palacios, T.; Thomsen, M.; Vitetta, L. Intestinal microbiome shifts, dysbiosis, inflammation, and non-alcoholic fatty liver disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Minato, T.; Maeda, T.; Fujisawa, Y.; Tsuji, H.; Nomoto, K.; Ohno, K.; Hirayama, M. Progression of Parkinson’s disease is associated with gut dysbiosis: Two-year follow-up study. PLoS ONE 2017, 12, e0187307. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Moustafa, A.; Li, W.; Anderson, E.L.; Wong, E.H.M.; Dulai, P.S.; Sandborn, W.J.; Biggs, W.; Yooseph, S.; Jones, M.B.; Venter, J.C.; et al. Genetic risk, dysbiosis, and treatment stratification using host genome and gut microbiome in inflammatory bowel disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2018, 9, e132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
54. Carding, S.; Verbeke, K.; Vipond, D.T.; Corfe, B.M.; Owen, L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Raskov, H.; Burcharth, J.; Pommergaard, H.C. Linking gut microbiota to colorectal cancer. J. Cancer 2017, 8, 3378–3395. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Lopez, A.; Hansmannel, F.; Kokten, T.; Bronowicki, J.P.; Melhem, H.; Sokol, H.; Peyrin-Biroulet, L. Microbiota in digestive cancers: Our new partner? Carcinogenesis 2017, 38, 1157–1166. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Koliada, A.; Syzenko, G.; Moseiko, V.; Budovska, L.; Puchkov, K.; Perederiy, V.; Gavalko, Y.; Dorofeyev, A.; Romanenko, M.; Tkach, S.; et al. Association between body mass index and Firmicutes/Bacteroidetes ratio in an adult Ukrainian population. BMC Microbiol. 2017, 17, 120. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
58. Adnan, S.; Nelson, J.W.; Ajami, N.J.; Venna, V.R.; Petrosino, J.F.; Bryan, R.M., Jr.; Durgan, D.J. Alterations in the gut microbiota can elicit hypertension in rats. Physiol. Genomics 2017, 49, 96–104. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Strati, F.; Cavalieri, D.; Albanese, D.; De Felice, C.; Donati, C.; Hayek, J.; Jousson, O.; Leoncini, S.; Renzi, D.; Calabrò, A.; et al. New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome2017, 5, 24. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Chung, C.S.; Chang, P.F.; Liao, C.H.; Lee, T.H.; Chen, Y.; Lee, Y.C.; Wu, M.S.; Wang, H.P.; Ni, Y.H. Differences of microbiota in small bowel and faeces between irritable bowel syndrome patients and healthy subjects. Scand. J. Gastroenterol. 2016, 51, 410–419. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Vaziri, N.D.; Suematsu, Y.; Shimomura, A. Uremic toxins and gut microbiome. Nihon Jinzo Gakkai Shi 2017, 535–544. [Google Scholar]
62. Jiang, S.; Xie, S.; Lv, D.; Wang, P.; He, H.; Zhang, T.; Zhou, Y.; Lin, Q.; Zhou, H.; Jiang, J.; et al. Alteration of the gut microbiota in Chinese population with chronic kidney disease. Sci. Rep. 2017, 7, 2870. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Cigarran Guldris, S.; Gonzalez Parra, E.; Cases Amenos, A. Gut microbiota in chronic kidney disease. Nefrologia 2017, 37, 9–19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Liu, Y.; Li, J.; Yu, J.; Wang, Y.; Lu, J.; Shang, E.X.; Zhu, Z.; Guo, J.; Duan, J. Disorder of gut amino acids metabolism during CKD progression is related with gut microbiota dysbiosis and metagenome change. J. Pharm. Biomed. Anal. 2018, 149, 425–435. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Rossi, M.; Johnson, D.W.; Campbell, K.L. The kidney-gut axis: Implications for nutrition care. J. Ren. Nutr.2015, 25, 399–403. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Ramezani, A.; Raj, D.S. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 25, 657–670. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Hida, M.; Aiba, Y.; Sawamura, S.; Suzuki, N.; Satoh, T.; Koga, Y. Inhibition of the accumulation of uremic toxins in the blood and their precursors in the feces after oral administration of Lebenin, a lactic acid bacteria preparation, to uremic patients undergoing hemodialysis. Nephron 1996, 74, 349–355. [Google Scholar] [CrossRef]
68. De Angelis, M.; Montemurno, E.; Piccolo, M.; Vannini, L.; Lauriero, G.; Maranzano, V.; Gozzi, G.; Serrazanetti, D.; Dalfino, G.; Gobbetti, M.; et al. Microbiota and metabolome associated with immunoglobulin A nephropathy (IgAN). PLoS ONE 2014, 9, e99006. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Wang, F.; Jiang, H.; Shi, K.; Ren, Y.; Zhang, P.; Cheng, S. Gut bacterial translocation is associated with microinflammation in end-stage renal disease patients. Nephrology (Carlton) 2012, 17, 733–738. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Wang, F.; Zhang, P.; Jiang, H.; Cheng, S. Gut bacterial translocation contributes to microinflammation in experimental uremia. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 2856–2862. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Jiang, S.; Xie, S.; Lv, D.; Zhang, Y.; Deng, J.; Zeng, L.; Chen, Y. A reduction in the butyrate producing species Roseburia spp. and Faecalibacterium prausnitzii is associated with chronic kidney disease progression. Antonie van Leeuwenhoek 2016, 109, 1389–1396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Norris, K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2013, 37, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Lau, W.L.; Vaziri, N.D. Urea, a true uremic toxin: The empire strikes back. Clin. Sci. 2017, 131, 3–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Fathallah-Shaykh, S.A.; Cramer, M.T. Uric acid and the kidney. Pediatr. Nephrol. 2014, 29, 999–1008. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Ermer, T.; Eckardt, K.U.; Aronson, P.S.; Knauf, F. Oxalate, inflammasome, and progression of kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2016, 25, 363–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Poesen, R.; Meijers, B.; Evenepoel, P. The colon: An overlooked site for therapeutics in dialysis patients. Semin. Dial. 2013, 26, 323–332. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Kortman, G.A.M.; Reijnders, D.; Swinkels, D.W. Oral iron supplementation: Potential implications for the gut microbiome and metabolome in patients with CKD. Hemodial. Int. 2017, 21, S28–S36. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Lau, W.L.; Vaziri, N.D.; Nunes, A.C.F.; Comeau, A.M.; Langille, M.G.I.; England, W.; Khazaeli, M.; Suematsu, Y.; Phan, J.; Whiteson, K. The phosphate binder ferric citrate alters the gut microbiome in rats with chronic kidney disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018, 367, 452–460. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Vangay, P.; Ward, T.; Gerber, J.S.; Knights, D. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host Microbe2015, 17, 553–564. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Gonçalves, S.; Pecoits-Filho, R.; Perreto, S.; Barberato, S.H.; Stinghen, A.E.; Lima, E.G.; Fuerbringer, R.; Sauthier, S.M.; Riella, M.C. Associations between renal function, volume status and endotoxaemia in chronic kidney disease patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2006, 21, 2788–2794. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
81. Szeto, C.C.; Kwan, B.C.; Chow, K.M.; Lai, K.B.; Chung, K.Y.; Leung, C.B.; Li, P.K. Endotoxemia is related to systemic inflammation and atherosclerosis in peritoneal dialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 431–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Raj, D.S.; Carrero, J.J.; Shah, V.O.; Qureshi, A.R.; Barany, P.; Heimburger, O.; Lindholm, B.; Ferguson, J.; Moseley, P.L.; Stenvinkel, P. Soluble CD14 levels, interleukin 6, and mortality among prevalent hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 2009, 54, 1072–1080. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Magnusson, M.; Magnusson, K.E.; Sundqvist, T.; Denneberg, T. Increased intestinal permeability to differently sized polyethylene glycols in uremic rats: Effects of low- and high-protein diets. Nephron 1990, 56, 306–311. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Magnusson, M.; Magnusson, K.E.; Sundqvist, T.; Denneberg, T. Impaired intestinal barrier function measured by differently sized polyethylene glycols in patients with chronic renal failure. Gut 1991, 32, 754–759. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. de Almeida Duarte, J.B.; de Aguilar-Nascimento, J.E.; Nascimento, M.; Nochi, R.J., Jr. Bacterial translocation in experimental uremia. Urol. Res. 2004, 32, 266–270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Vaziri, N.D.; Dure-Smith, B.; Miller, R.; Mirahmadi, M.K. Pathology of gastrointestinal tract in chronic hemodialysis patients: An autopsy study of 78 cases. Am. J. Gastroenterol. 1985, 80, 608–611. [Google Scholar] [PubMed]
87. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Nazertehrani, S.; Ni, Z.; Liu, S. Chronic kidney disease causes disruption of gastric and small intestinal epithelial tight junction. Am. J. Nephrol. 2013, 38, 99–103. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Ritz, E. Intestinal-renal syndrome: Mirage or reality? Blood Purif. 2011, 31, 70–76. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Vaziri, N.D.; Goshtasbi, N.; Yuan, J.; Jellbauer, S.; Moradi, H.; Raffatellu, M.; Kalantar-Zadeh, K. Uremic plasma impairs barrier function and depletes the tight junction protein constituents of intestinal epithelium. Am. J. Nephrol. 2012, 36, 438–443. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Shi, K.; Wang, F.; Jiang, H.; Liu, H.; Wei, M.; Wang, Z.; Xie, L. Gut bacterial translocation may aggravate microinflammation in hemodialysis patients. Dig. Dis. Sci. 2014, 59, 2109–2117. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Bossola, M.; Sanguinetti, M.; Scribano, D.; Zuppi, C.; Giungi, S.; Luciani, G.; Torelli, R.; Posteraro, B.; Fadda, G.; Tazza, L. Circulating bacterial-derived DNA fragments and markers of inflammation in chronic hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 379–385. [Google Scholar] [PubMed]
92. Nusrat, A.; Turner, J.R.; Madara, J.L. Molecular physiology and pathophysiology of tight junctions. IV. Regulation of tight junctions by extracellular stimuli: Nutrients, cytokines, and immune cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000, 279, G851–G857. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Al-Sadi, R.; Boivin, M.; Ma, T. Mechanism of cytokine modulation of epithelial tight junction barrier. Front. Biosci. (Landmark Ed.) 2009, 14, 2765–2778. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Bruewer, M.; Samarin, S.; Nusrat, A. Inflammatory bowel disease and the apical junctional complex. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006, 1072, 242–252. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Shen, L.; Turner, J.R. Role of epithelial cells in initiation and propagation of intestinal inflammation. Eliminating the static: Tight junction dynamics exposed. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, G577–G582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Lorentz, C.A.; Liang, Z.; Meng, M.; Chen, C.W.; Yoseph, B.P.; Breed, E.R.; Mittal, R.; Klingensmith, N.J.; Farris, A.B.; Burd, E.M.; et al. Myosin light chain kinase knockout improves gut barrier function and confers a survival advantage in polymicrobial sepsis. Mol. Med. 2017, 23, 155–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Cunningham, K.E.; Turner, J.R. Myosin light chain kinase: Pulling the strings of epithelial tight junction function. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1258, 34–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Lau, W.L.; Savoj, J.; Nakata, M.B.; Vaziri, N.D. Altered microbiome in chronic kidney disease: Systemic effects of gut-derived uremic toxins. Clin. Sci. (Lond) 2018, 132, 509–522. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Jourde-Chiche, N.; Dou, L.; Cerini, C.; Dignat-George, F.; Vanholder, R.; Brunet, P. Protein-bound toxins--update 2009. Semin. Dial. 2009, 22, 334–339. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Martinez, A.W.; Recht, N.S.; Hostetter, T.H.; Meyer, T.W. Removal of P-cresol sulfate by hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3430–3436. [Google Scholar]
101. Ufnal, M.; Zadlo, A.; Ostaszewski, R. TMAO: A small molecule of great expectations. Nutrition 2015, 31, 1317–1323. [Google Scholar] [PubMed]
102. Zimmerman, L.; Jörnvall, H.; Bergström, J. Phenylacetylglutamine and hippuric acid in uremic and healthy subjects. Nephron 1990, 55, 265–271. [Google Scholar] [PubMed]
103. Niwa, T.; Takeda, N.; Tatematsu, A.; Maeda, K. Accumulation of indoxyl sulfate, an inhibitor of drug-binding, in uremic serum as demonstrated by internal-surface reversed-phase liquid chromatography. Clin. Chem.1988, 34, 2264–2267. [Google Scholar] [PubMed]
104. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, P.P.; Deppisch, R.; et al. Review on uremic toxins: Classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
105. Liabeuf, S.; Barreto, D.V.; Barreto, F.C.; Meert, N.; Glorieux, G.; Schepers, E.; Temmar, M.; Choukroun, G.; Vanholder, R.; Massy, Z.A. European Uraemic Toxin Work Group (EUTox). Free p-cresylsulphate is a predictor of mortality in patients at different stages of chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 1183–1191. [Google Scholar] [PubMed]
106. Barreto, F.C.; Barreto, D.V.; Liabeuf, S.; Meert, N.; Glorieux, G.; Temmar, M.; Choukroun, G.; Vanholder, R.; Massy, Z.A. European Uremic Toxin Work Group (EUTox). Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 1551–1558. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
108. Prokopienko, A.J.; Nolin, T.D. Microbiota-derived uremic retention solutes: Perpetrators of altered nonrenal drug clearance in kidney disease. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2018, 11, 71–82. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Stubbs, J.R.; House, J.A.; Ocque, A.J.; Zhang, S.; Johnson, C.; Kimber, C.; Schmidt, K.; Gupta, A.; Wetmore, J.B.; Nolin, T.D.; et al. Serum trimethylamine-N-oxide is elevated in CKD and correlates with coronary atherosclerosis burden. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 305–313. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Lekawanvijit, S.; Adrahtas, A.; Kelly, D.J.; Kompa, A.R.; Wang, B.H.; Krum, H. Does indoxyl sulfate, a uraemic toxin, have direct effects on cardiac fibroblasts and myocytes? Eur. Heart J. 2010, 31, 1771–1779. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
111. Yisireyili, M.; Shimizu, H.; Saito, S.; Enomoto, A.; Nishijima, F.; Niwa, T. Indoxyl sulfate promotes cardiac fibrosis with enhanced oxidative stress in hypertensive rats. Life Sci. 2013, 92, 1180–1185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Wing, M.R.; Patel, S.S.; Ramezani, A.; Raj, D.S. Gut microbiome in chronic kidney disease. Exp. Physiol.2016, 101, 471–477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Wang, X.H.; Mitch, W.E. Mechanisms of muscle wasting in chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2014, 10, 504–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
114. Enoki, Y.; Watanabe, H.; Arake, R.; Sugimoto, R.; Imafuku, T.; Tominaga, Y.; Ishima, Y.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; et al. Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-1. Sci. Rep. 2016, 6, 32084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
115. Sato, E.; Mori, T.; Mishima, E.; Suzuki, A.; Sugawara, S.; Kurasawa, N.; Saigusa, D.; Miura, D.; Morikawa-Ichinose, T.; Saito, R.; et al. Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease. Sci. Rep. 2016, 6, 36618. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
116. Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, X.N.; Kubo, C.; Koga, Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol.2004, 558, 263–275. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
117. Mudd, A.T.; Berding, K.; Wang, M.; Donovan, S.M.; Dilger, R.N. Serum cortisol mediates the relationship between fecal Ruminococcus and brain N-acetylaspartate in the young pig. Gut Microb. 2017, 8, 589–600. [Google Scholar] [CrossRef]
118. O’Mahony, S.M.; Clarke, G.; Borre, Y.E.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav. Brain Res. 2015, 277, 32–48. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Tan, J.; McKenzie, C.; Potamitis, M.; Thorburn, A.N.; Mackay, C.R.; Macia, L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. Adv. Immunol. 2014, 121, 91–119. [Google Scholar]
120. Arentsen, T.; Raith, H.; Qian, Y.; Forssberg, H.; Diaz Heijtz, R. Host microbiota modulates development of social preference in mice. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 29719. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Neuman, H.; Debelius, J.W.; Knight, R.; Koren, O. Microbial endocrinology: The interplay between the microbiota and the endocrine system. FEMS Microbiol. Rev. 2015, 39, 509–521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Kim, N.; Yun, M.; Oh, Y.J.; Choi, H.J. Mind-altering with the gut: Modulation of the gut-brain axis with probiotics. J. Microbiol. 2018, 56, 172–182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Afsar, B.; Vaziri, N.D.; Aslan, G.; Tarim, K.; Kanbay, M. Gut hormones and gut microbiota: Implications for kidney function and hypertension. J. Am. Soc. Hypertens 2016, 10, 954–961. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Bravo, J.A.; Forsythe, P.; Chew, M.V.; Escaravage, E.; Savignac, H.M.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16050–16055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
125. Farzi, A.; Frohlich, E.E.; Holzer, P. Gut microbiota and the neuroendocrine system. Neurotherapeutics 2018, 15, 5–22. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Asao, T.; Oki, K.; Yoneda, M.; Tanaka, J.; Kohno, N. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity is associated with the prevalence of chronic kidney disease in diabetic patients. Endocr. J. 2016, 63, 119–126. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
127. de Punder, K.; Pruimboom, L. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability. Front. Immunol. 2015, 6, 223. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Kelly, J.R.; Kennedy, P.J.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Clarke, G.; Hyland, N.P. Breaking down the barriers: The gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front. Cell Neurosci. 2015, 9, 392. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Larraufie, P.; Martin-Gallausiaux, C.; Lapaque, N.; Dore, J.; Gribble, F.M.; Reimann, F.; Blottiere, H.M. SCFAs strongly stimulate PYY production in human enteroendocrine cells. Sci. Rep. 2018, 8, 74. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
130. Shih, P.A.; Wang, L.; Chiron, S.; Wen, G.; Nievergelt, C.; Mahata, M.; Khandrika, S.; Rao, F.; Fung, M.M.; Mahata, S.K.; et al. Peptide YY (PYY) gene polymorphisms in the 3’-untranslated and proximal promoter regions regulate cellular gene expression and PYY secretion and metabolic syndrome traits in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 4557–4566. [Google Scholar] [CrossRef]
131. VanDeVoorde, R.G.; Mitsnefes, M.M. Hypertension and CKD. Adv. Chronic Kidney Dis. 2011, 18, 355–361. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Stenvinkel, P.; Zoccali, C.; Ikizler, T.A. Obesity in CKD--what should nephrologists know? J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24, 1727–1736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Kiely, B.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 2010, 170, 1179–1188. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Gregg, L.P.; Hedayati, S.S. Management of traditional cardiovascular risk factors in CKD: What are the data? Am. J. Kidney Dis. 2018, 72, 728–744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Jimenez, E.; Ladero, V.; Chico, I.; Maldonado-Barragan, A.; Lopez, M.; Martin, V.; Fernández, L.; Fernández, M.; Álvarez, M.A.; Torres, C.; et al. Antibiotic resistance, virulence determinants and production of biogenic amines among enterococci from ovine, feline, canine, porcine and human milk. BMC Microbiol. 2013, 13, 288. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Lyte, M. Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: Microbial endocrinology in the design and use of probiotics. Bioessays 2011, 33, 574–581. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Shishov, V.A.; Kirovskaia, T.A.; Kudrin, V.S.; Oleskin, A.V. Amine neuromediators, their precursors, and oxidation products in the culture of Escherichia coli K-12. Prikl Biokhim Mikrobiol. 2009, 45, 550–554. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Camilleri, M. Serotonin in the gastrointestinal tract. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2009, 16, 53–59. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Lee, J.H.; Lee, J. Indole as an intercellular signal in microbial communities. FEMS Microbiol. Rev. 2010, 34, 426–444. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
141. Li, G.; Young, K.D. Indole production by the tryptophanase TnaA in Escherichia coli is determined by the amount of exogenous tryptophan. Microbiology 2013, 159, 402–410. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
142. Raboni, S.; Bettati, S.; Mozzarelli, A. Tryptophan synthase: A mine for enzymologists. Cell Mol. Life Sci.2009, 66, 2391–2403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Yanofsky, C. RNA-based regulation of genes of tryptophan synthesis and degradation, in bacteria. RNA2007, 13, 1141–1154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
144. Daneman, R.; Rescigno, M. The gut immune barrier and the blood-brain barrier: Are they so different? Immunity 2009, 31, 722–735. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Park, H.; Shin, H.; Lee, K.; Holzapfel, W. Autoinducer-2 properties of kimchi are associated with lactic acid bacteria involved in its fermentation. Int. J. Food Microbiol. 2016, 225, 38–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Karavolos, M.H.; Winzer, K.; Williams, P.; Khan, C.M. Pathogen espionage: Multiple bacterial adrenergic sensors eavesdrop on host communication systems. Mol. Microbiol. 2013, 87, 455–465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Bellezza, I.; Peirce, M.J.; Minelli, A. Cyclic dipeptides: From bugs to brain. Trends Mol. Med. 2014, 20, 551–558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Modaresi, A.; Nafar, M.; Sahraei, Z. Oxidative stress in chronic kidney disease. Iran. J. Kidney Dis. 2015, 9, 165–179. [Google Scholar] [PubMed]
149. Marietta, E.; Horwath, I.; Taneja, V. Microbiome, immunomodulation, and the neuronal system. Neurotherapeutics 2018, 15, 23–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Bonaz, B.; Bazin, T.; Pellissier, S. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis. Front. Neurosci. 2018, 12, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Raybould, H.E. Gut chemosensing: Interactions between gut endocrine cells and visceral afferents. Auton Neurosci. 2010, 153, 41–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
152. Tracey, K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J. Clin. Investig. 2007, 117, 289–296. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
153. Edwards, J.K. Acute kidney injury: Vagus nerve stimulation may prevent AKI. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 376. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Eur. Heart J. 1996, 17, 354–381. [Google Scholar]
155. Bonaz, B.; Sinniger, V.; Pellissier, S. Vagal tone: Effects on sensitivity, motility, and inflammation. Neurogastroenterol. Motil. 2016, 28, 455–462. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Montemurno, E.; Cosola, C.; Dalfino, G.; Daidone, G.; De Angelis, M.; Gobbetti, M. What would you like to eat, Mr CKD microbiota? A mediterranean diet, please! Kidney Blood Press Res. 2014, 39, 114–123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Mekki, K.; Bouzidi-bekada, N.; Kaddous, A.; Bouchenak, M. Mediterranean diet improves dyslipidemia and biomarkers in chronic renal failure patients. Food Funct. 2010, 1, 110–115. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Pignanelli, M.; Just, C.; Bogiatzi, C.; Dinculescu, V.; Gloor, G.B.; Allen-Vercoe, E.; Reid, G.; Urquhart, B.L.; Ruetz, K.N.; Velenosi, T.J.; et al. Mediterranean diet score: Associations with metabolic products of the intestinal microbiome, carotid plaque burden, and renal function. Nutrients 2018, 10, 779. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Lee, H.S.; Lee, K.B.; Hyun, Y.Y.; Chang, Y.; Ryu, S.; Choi, Y. DASH dietary pattern and chronic kidney disease in elderly Korean adults. Eur. J. Clin. Nutr. 2017, 71, 755–761. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Esgalhado, M.; Kemp, J.A.; Damasceno, N.R.; Fouque, D.; Mafra, D. Short-chain fatty acids: A link between prebiotics and microbiota in chronic kidney disease. Future Microbiol. 2017, 12, 1413–1425. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Salehi-Abargouei, A.; Ghiasvand, R.; Hariri, M. Prebiotics, prosynbiotics and synbiotics: Can they reduce plasma oxidative stress parameters? A systematic review. Probiotics Antimicrob Proteins 2017, 9, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Valcheva, R.; Dieleman, L.A. Prebiotics: Definition and protective mechanisms. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2016, 30, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Slavin, J. Fiber and prebiotics: Mechanisms and health benefits. Nutrients 2013, 5, 1417–1435. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Kieffer, D.A.; Piccolo, B.D.; Vaziri, N.D.; Liu, S.; Lau, W.L.; Khazaeli, M.; Nazertehrani, S.; Moore, M.E.; Marco, M.L.; Martin, R.J.; Adams, S.H. Resistant starch alters gut microbiome and metabolomic profiles concurrent with amelioration of chronic kidney disease in rats. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2016, 310, F857–F871. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. DiNicolantonio, J.J.; Bhutani, J.; O’Keefe, J.H. Acarbose: Safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes. Open Heart 2015, 2, e000327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Weaver, G.A.; Tangel, C.T.; Krause, J.A.; Parfitt, M.M.; Jenkins, P.L.; Rader, J.M.; Lewis, B.A.; Miller, T.L.; Wolin, M.J. Acarbose enhances human colonic butyrate production. J. Nutr. 1997, 127, 717–723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Xu, G.D.; Cai, L.; Ni, Y.S.; Tian, S.Y.; Lu, Y.Q.; Wang, L.N.; Chen, L.L.; Ma, W.Y.; Deng, S.P. Comparisons of effects on intestinal short-chain fatty acid concentration after exposure of two glycosidase inhibitors in mice. Biol. Pharm. Bull. 2018, 41, 1024–1033. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Harrison, D.E.; Strong, R.; Allison, D.B.; Ames, B.N.; Astle, C.M.; Atamna, H.; Fernandez, E.; Flurkey, K.; Javors, M.A.; Nadon, N.L.; et al. Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell 2014, 13, 273–282. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Strong, R.; Miller, R.A.; Antebi, A.; Astle, C.M.; Bogue, M.; Denzel, M.S.; Fernandez, E.; Flurkey, K.; Hamilton, K.L.; Lamming, D.W.; et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell 2016, 15, 872–884. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
170. Zhang, X.; Fang, Z.; Zhang, C.; Xia, H.; Jie, Z.; Han, X.; Chen, Y.; Ji, L. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: A randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther.2017, 8, 293–307. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Ranganathan, N.; Ranganathan, P.; Friedman, E.A.; Joseph, A.; Delano, B.; Goldfarb, D.S.; Tam, P.; Rao, A.V.; Anteyi, E.; Musso, C.G. Pilot study of probiotic dietary supplementation for promoting healthy kidney function in patients with chronic kidney disease. Adv. Ther. 2010, 27, 634–647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
172. Borges, N.A.; Carmo, F.L.; Stockler-Pinto, M.B.; de Brito, J.S.; Dolenga, C.J.; Ferreira, D.C.; Nakao, L.S.; Rosado, A.; Fouque, D.; Mafra, D. Probiotic supplementation in chronic kidney disease: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Ren. Nutr. 2018, 28, 28–36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Natarajan, R.; Pechenyak, B.; Vyas, U.; Ranganathan, P.; Weinberg, A.; Liang, P.; Mallappallil, MC.; Norin, A.J.; Friedman, E.A.; Saggi, S.J. Randomized controlled trial of strain-specific probiotic formulation (Renadyl) in dialysis patients. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 568571. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Neef, A.; Sanz, Y. Future for probiotic science in functional food and dietary supplement development. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2013, 16, 679–687. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. El Hage, R.; Hernandez-Sanabria, E.; Van de Wiele, T. Emerging trends in “smart probiotics”: Functional consideration for the development of novel health and industrial applications. Front. Microbiol. 2017, 8, 1889. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
176. Li, J.; Lin, S.; Vanhoutte, P.M.; Woo, C.W.; Xu, A. Akkermansia muciniphila protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in apoe-/-mice. Circulation 2016, 133, 2434–2446. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Troy, E.B.; Kasper, D.L. Beneficial effects of Bacteroides fragilis polysaccharides on the immune system. Front. Biosci. 2010, 15, 25–34. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Engels, C.; Ruscheweyh, H.J.; Beerenwinkel, N.; Lacroix, C.; Schwab, C. The common gut microbe eubacterium hallii also contributes to intestinal propionate formation. Front. Microbiol. 2016, 7, 713. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Cani, P.D.; Van Hul, M. Novel opportunities for next-generation probiotics targeting metabolic syndrome. Curr. Opin. Biotechnol. 2015, 32, 21–27. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Rossi, M.; Johnson, D.W.; Morrison, M.; Pascoe, E.M.; Coombes, J.S.; Forbes, J.M.; Szeto, C.C.; McWhinney, B.C.; Ungerer, J.P.; Campbell, K.L. Synbiotics easing renal failure by improving gut microbiology (synergy): A randomized trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 223–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
182. Nakabayashi, I.; Nakamura, M.; Kawakami, K.; Ohta, T.; Kato, I.; Uchida, K.; Yoshida, M. Effects of synbiotic treatment on serum level of p-cresol in haemodialysis patients: A preliminary study. Nephrol. Dial. Transplant.2011, 26, 1094–1098. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
183. Andrade-Oliveira, V.; Amano, M.T.; Correa-Costa, M.; Castoldi, A.; Felizardo, R.J.; de Almeida, D.C.; Bassi, E.J.; Moraes-Vieira, P.M.; Hiyane, M.I.; Rodas, A.C.; Peron, J.P.; et al. Gut bacteria products prevent aki induced by ischemia-reperfusion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 1877–1888. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. Bliss, D.Z.; Stein, T.P.; Schleifer, C.R.; Settle, R.G. Supplementation with gum arabic fiber increases fecal nitrogen excretion and lowers serum urea nitrogen concentration in chronic renal failure patients consuming a low-protein diet. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 63, 392–398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
185. Younes, H.; Egret, N.; Hadj-Abdelkader, M.; Remesy, C.; Demigne, C.; Gueret, C.; Deteix, P.; Alphonse, J.C. Fermentable carbohydrate supplementation alters nitrogen excretion in chronic renal failure. J. Ren. Nutr.2006, 16, 67–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Sirich, T.L.; Plummer, N.S.; Gardner, C.D.; Hostetter, T.H.; Meyer, T.W. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1603–1610. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Xie, L.M.; Ge, Y.Y.; Huang, X.; Zhang, Y.Q.; Li, J.X. Effects of fermentable dietary fiber supplementation on oxidative and inflammatory status in hemodialysis patients. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015, 8, 1363–1369. [Google Scholar]
188. Poesen, R.; Evenepoel, P.; de Loor, H.; Delcour, J.A.; Courtin, C.M.; Kuypers, D.; Augustijns, P.; Verbeke, K.; Meijers, B. The influence of prebiotic arabinoxylan oligosaccharides on microbiota derived uremic retention solutes in patients with chronic kidney disease: A randomized controlled trial. PLoS ONE 2016, 11, e0153893. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Ranganathan, N.; Patel, B.; Ranganathan, P.; Marczely, J.; Dheer, R.; Chordia, T.; Dunn, S.R.; Friedman, E.A. Probiotic amelioration of azotemia in 5/6th nephrectomized Sprague-Dawley rats. Sci. World J. 2005, 5, 652–660. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Ranganathan, N.; Patel, B.G.; Ranganathan, P.; Marczely, J.; Dheer, R.; Pechenyak, B.; Dunn, S.R.; Verstraete, W.; Decroos, K.; Mehta, R.; et al. In vitro and in vivo assessment of intraintestinal bacteriotherapy in chronic kidney disease. ASAIO J. 2006, 52, 70–79. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Prakash, S.; Chang, T.M. Microencapsulated genetically engineered live E. coli DH5 cells administered orally to maintain normal plasma urea level in uremic rats. Nat. Med. 1996, 2, 883–887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
192. Lippi, I.; Perondi, F.; Ceccherini, G.; Marchetti, V.; Guidi, G. Effects of probiotic VSL#3 on glomerular filtration rate in dogs affected by chronic kidney disease: A pilot study. Can. Vet. J. 2017, 58, 1301–1305. [Google Scholar] [PubMed]
193. Ranganathan, N.; Friedman, E.A.; Tam, P.; Rao, V.; Ranganathan, P.; Dheer, R. Probiotic dietary supplementation in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease: A 6-month pilot scale trial in Canada. Curr. Med. Res. Opin. 2009, 25, 1919–1930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
194. Taki, K.; Takayama, F.; Niwa, T. Beneficial effects of Bifidobacteria in a gastroresistant seamless capsule on hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients. J. Ren. Nutr. 2005, 15, 77–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. Takayama, F.; Taki, K.; Niwa, T. Bifidobacterium in gastro-resistant seamless capsule reduces serum levels of indoxyl sulfate in patients on hemodialysis. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, S142–S145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Ando, Y.; Miyata, Y.; Tanba, K.; Saito, O.; Muto, S.; Kurosu, M.; Homma, S.; Kusano, E.; Asano, Y. Effect of oral intake of an enteric capsule preparation containing Bifidobacterium longum on the progression of chronic renal failure. Nihon Jinzo Gakkai shi. 2003, 45, 759–764. [Google Scholar] [PubMed]
197. Simenhoff, M.L.; Dunn, S.R.; Zollner, G.P.; Fitzpatrick, M.E.; Emery, S.M.; Sandine, W.E.; Ayres, J.W. Biomodulation of the toxic and nutritional effects of small bowel bacterial overgrowth in end-stage kidney disease using freeze-dried Lactobacillus acidophilus. Miner. Electrol. Metab. 1996, 22, 92–96. [Google Scholar]
198. Wang, I.K.; Wu, Y.Y.; Yang, Y.F.; Ting, I.W.; Lin, C.C.; Yen, T.H.; Chen, J.H.; Wang, C.H.; Huang, C.C.; Lin, H.C. The effect of probiotics on serum levels of cytokine and endotoxin in peritoneal dialysis patients: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Benef. Microb. 2015, 6, 423–430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
199. Miranda Alatriste, P.V.; Urbina Arronte, R.; Gomez Espinosa, C.O.; Espinosa Cuevas Mde, L. Effect of probiotics on human blood urea levels in patients with chronic renal failure. Nutr. Hosp. 2014, 29, 582–590. [Google Scholar] [PubMed]
200. Tao, S.; Tao, S.; Cheng, Y.; Liu, J.; Ma, L.; Fu, P. Effects of probiotic supplements on the progression of chronic kidney disease: A meta-analysis. Nephrology 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
201. Jia, L.; Jia, Q.; Yang, J.; Jia, R.; Zhang, H. Efficacy of probiotics supplementation on chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Kidney Blood Press Res. 2018, 43, 1623–1635. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Dehghani, H.; Heidari, F.; Mozaffari-Khosravi, H.; Nouri-Majelan, N.; Dehghani, A. Synbiotic supplementations for azotemia in patients with chronic kidney disease: A randomized controlled trial. Iran. J. Kidney Dis. 2016, 10, 351–357. [Google Scholar] [PubMed]
203. Pavan, M. Influence of prebiotic and probiotic supplementation on the progression of chronic kidney disease. Minerva Urol. Nefrol. 2016, 68, 222–226. [Google Scholar] [PubMed]
204. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Effect of short-term synbiotic treatment on plasma p-cresol levels in patients with chronic renal failure: A randomized clinical trial. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
205. McFarlane, C.; Ramos, C.I.; Johnson, D.W.; Campbell, K.L. Prebiotic, probiotic, and synbiotic supplementation in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. J. Ren. Nutr. 2018, 30191–30192, 1051–2276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!