Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника

Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника: нарративный обзор, посвященный патофизиологии и лечению

Резюме

Острое повреждение почек (ОПП) (или острая почечная недостаточность (ОПН)) и дисбактериоз кишечника влияют друг на друга двунаправленно. ОПП вызывает изменение микробиоты в желудочно-кишечной системе, в то время как дисбактериоз кишечника также усугубляет ОПП. Взаимодействие между ОПП и дисбактериозом кишечника еще не выяснено, но заслуживает дальнейшего изучения. Текущий обзор посвящен патофизиологии этого двунаправленного взаимодействия и лечению ОПП в этой базе. Макрофаги и нейтрофилы врожденного иммунитета и Т-хелперные клетки 17-го типа (Th17) адаптивного иммунитета являются критическими игроками ОПП-индуцированного дисбактериоза кишечника. И наоборот, дисбиоз-индуцированное перепроизводство кишечных уремических токсинов и недостаточная генерация короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) являются основными факторами, ухудшающими ОПП. Многие новые методы лечения предлагаются для сдерживания прогрессирования ОПП путем реформирования микробиома желудочно-кишечного тракта и разрыва этого порочного круга. Данные подтверждают преимущества лечения пробиотиками у пациентов с ОПП, в то время как результаты постбиотиков в основном ограничены животными. Пребиотики и синбиотики в основном обсуждаются у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), а не у пациентов с ОПП. Эффект лечения адсорбентами кажется многообещающим, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем лечение может быть применено к пациентам. Иммунная терапия и некоторые перепрофилированные препараты, такие как аллопуринол, также являются перспективами будущих методов лечения и заслуживают большего обсуждения и исследований.

1. Введение

Острое повреждение почек (ОПП) (или острая почечная недостаточность (ОПН)) является распространенным клиническим состоянием, поражающим до 1% населения в целом, имеющим 2–7% случаев госпитализации и 13–78% пациентов в критическом состоянии [1,2,3,4]. Это связано с широким диапазоном рисков заболеваемости и смертности, которые увеличиваются одновременно с увеличением тяжести и продолжительности ОПП [5,6]. Несмотря на совершенствование медицины, заболеваемость и смертность, связанные с ОПП, остаются высокими [7]. Одним из возможных объяснений обескураживающих результатов является перекрестное взаимодействие между почками и внепочечными органами во время ОПП [8]. Существующие исследования продемонстрировали перекрестные взаимодействия между почками и многими удаленными органами/системами, такими как сердце, мозг, иммунная система, легкие, кишечник, кости. Эти перекрестные помехи органов приводят ко многим отдаленным органным последствиям после ОПП, включая коронарные события, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инсульт, злокачественные новообразования и даже переломы костей [9].

Желудочно-кишечный тракт и окружающие его мезентериальные (брыжеечные) лимфатические сосуды составляют самую большую всасывающую поверхность тела. Он подвергает воздействию питательных веществ и чужеродных антигенов, микробов и потенциально вредных элементов. Многослойные механизмы от механического эпителиального плотного соединения до кишечной флоры и иммунных клеток оснащают наш организм защитным барьером от вторжения [10]. В начале 2000-х годов исследования установили связь между желудочно-кишечным трактом и синдромами полиорганной дисфункции (MODS) и предположили, что кишечник действует как двигатель органной дисфункции [11]. Они также указали, что нарушение кишечного эпителиального барьера приводит к просачиванию бактерий и микробных продуктов, инициированию и усугублению развития MODS.

В последние годы появились свидетельства того, что пути почек и желудочно-кишечного тракта пересекаются. Взаимодействие между кишечной микробиотой и почками вызвало новые исследования и много дискуссий в области патофизиологии и лечения. Тем не менее исследования, оценивающие связь между изменением микробиоты кишечника, так называемым дисбиозом, и заболеванием почек, в основном касаются хронической болезни почек (ХБП) [12,13], в то время как исследования связи между ОПП и дисбиозом кишечника ограничены (Таблица 1) [14,15,16,17]. Эти экспериментальные исследования показали, что кишечная микробиота играет нефропротекторную или нейропатогенную роль при ОПП [15,16]. Клинически ОПП индуцирует дисбактериоз кишечника, который включает нарушение жизнедеятельности Escherichia coli, Bacteroidetes, Bifidobacterium, Salmonella, Lactobacillus, Clostridium, Ruminococcus, Rothia, Staphylococcus, Enterobacter, Faecalibacterium, и Lachnospiraceae, и т. д. [14,15,16,17]. Дисбактериоз кишечника, вызванный ОПП, изменяет метаболизм многих короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), аминокислот, таких как D-серин, и некоторых биологических промежуточных продуктов, таких как ацилкарнитины [15,16,17]. Дисбактериоз кишечника также приводит к воспалению кишечника и повышенной кишечной проницаемости. Все упомянутые выше факторы играют решающую роль в определении развития и тяжести ОПП. Короче говоря, двунаправленное взаимодействие между дисфункцией почек и дисбактериозом кишечника означает, что одно влияет на другое и ухудшает его, что объясняет сложность и быстрое ухудшение процесса.

Таблица 1. Исследования, оценивающие связь между ОПП и дисбиозом кишечника.

Сокращения: ОПП: острое повреждение почек; IRI: ишемические/реперфузионные повреждения; SCFA: жирная кислота с короткой цепью.

Однако патофизиологический механизм между ОПП и дисбиозом кишечника не совсем ясен и заслуживает всестороннего и обновленного обзора. Чтобы улучшить знания и привлечь внимание к взаимодействию ОПП и дисбактериоза кишечника в медицинском сообществе, мы предоставляем обзорную статью после обширного поиска в PubMed с использованием ключевых слов «кишка», «дисбактериоз», «почка», «острое повреждение почек», «патофизиология» и «лечение». Описательный обзор фокусируется на патофизиологии этого взаимодействия и возможном лечении ОПП. Хотя большинство предлагаемых теорий основаны на животных моделях, эти существующие данные помогают врачам и исследователям понять лежащую в основе патофизиологию, что имеет решающее значение для новых перспектив улучшения прогнозов пациентов с ОПП.

2. Патофизиология

Термин «ось кишечник-почка» привлек большое внимание в последние несколько лет из-за увлекательного взаимодействия между двумя системами органов. Как показано на рисунке 1, ОПП запускает иммунные реакции, приводя к разрушению эпителия за счет активации макрофагов и нейтрофилов врожденного иммунитета и Т-хелперных клеток типа 17 (Th17) адаптивного иммунитета. Эти процессы приводят к негерметичной кишке, которая, следовательно, вызывает дисбактериоз. Исследования показали, что ОПП вызывает дисбиоз кишечника в течение 24 часов [18]. И наоборот, дисбактериоз кишечника также вызывает дисбаланс различных химических веществ, особенно уремических токсинов и короткоцепочечных жирных кислот, что в конечном итоге изменяет иммунный и гормональный гомеостаз и вызывает de novo или ухудшение ОПП (рис. 1).

Рисунок 1. Двунаправленное взаимодействие между острым повреждением почек (ОПП) и дисбиозом кишечника. Примечание. ОПП стимулирует врожденный и адаптивный иммунитет, нарушая эпителиальный барьер и вызывая дисбаланс микробиома кишечника. Дисбактериоз также может вызвать нарушение иммунного и гормонального баланса, что еще больше ухудшит функцию почек. Сокращение: IL = интерлейкин; MLCK = киназа легкой цепи миозина; Th17 = Т-хелпер 17 типа.

2.1. Острое повреждение почек (ОПП) вызывает дисбиоз кишечника

Как врожденная, так и адаптивная иммунная система играют ключевую роль в процессе, когда ОПП вызывает дисфункцию кишечника. При врожденном иммунном ответе ведущими игроками являются макрофаги и нейтрофилы. В наблюдении, основанном на мышиной модели, макрофаги, которые находятся в нормальной ткани почек, происходят из циркулирующих моноцитов Ly6C^high. Они подавляют экспрессию Ly6C, активируют рецепторы CX3CR1 в нормальном состоянии и продуцируют макрофаги CX3CR1^high, CCR2^- и Ly6C^low [19].

Примечание редактора: Моноциты (предшественники тканевых макрофагов) - это гетерогенные клетки, которые циркулируют в крови и составляют критический компонент врожденного иммунного ответа на воспаление. У мышей существуют 2 популяции моноцитов, которые можно различать по переменной экспрессии лимфоцитарного антигена 6C (Ly6C). Моноциты, экспрессирующие высокие уровни Ly6C (Ly6C^high моноциты), обладают провоспалительными и антимикробными функциями и экспрессируют высокие уровни C-C хемокинового рецептора 2 (CCR2) и низкие уровни CX3C хемокинового рецептора 1 (CX3CR1), т.е. (CCR2^high CX3CR1^low). Эти Ly6C^high моноциты способны транспортировать антигены в лимфатический узел и накапливаться в местах воспаления, где они могут дифференцироваться в макрофаги или дендритные клетки в зависимости от местной цитокиновой среды. Ly6^low моноциты, также известные как патрулирующие моноциты, исследуют сосудистую сеть, постоянно ползая по просвету сосудистой сети, и участвуют в ранних реакциях на воспаление и восстановление тканей. Эти альтернативные моноциты экспрессируют высокие уровни CX3CR1 и низкие уровни CCR2 (CX3CR1^highCCR2^low).

Взаимодействие между этими макрофагами Ly6C^low и эндотелиальными клетками снижает экспрессию внутриклеточной молекулы адгезии 1, тем самым предотвращая инфильтрацию нейтрофилов и воспаление при ишемическом повреждении почек [20]. Кроме того, Ян и соавт. продемонстрировали увеличение макрофагов Ly6C^low после IRI и идентифицировали эти клетки как M1-подобные провоспалительные макрофаги по повышению уровня синтазы оксида азота и снижению экспрессии аргиназы [17]. Однако эти молекулы будут экспрессироваться по-разному, и макрофаги станут клетками CX3CR1^low, CCR2⁺ и Ly6C^high и потеряют свою защитную роль при воспалении [20]. Явление возникает и в ситуации дисбактериоза кишечника. Истощение кишечной микробиоты значительно снижает экспрессию CX3CR1 и CCR2 в почечных резидентных макрофагах и моноцитах костного мозга [21].

С другой стороны, нейтрофил действует через пути, зависимые от Toll-подобных рецепторов (TLR) и Nod-подобных рецепторов (NLR). TLRs и NLRs распознают антигены и активируют нейтрофилы, когда наш организм подвергается воздействию молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMPs), и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMPs). Эти активированные нейтрофилы будут секретировать протеазы, активные формы кислорода (АФК) и несколько литических ферментов, которые непосредственно разрушают эпителиальную структуру, в основном апикальные плотные соединения и молекулы соединительной адгезии (JAM). Цитокины, высвобождаемые из активированных нейтрофилов, также вызывают гиперпроницаемость, изменяя экспрессию JAM [22]. Кроме того, индуцированная цитокинами активированная киназа легкой цепи миозина (MLCK) фосфорилирует легкую цепь миозина, что приводит к сокращению и дальнейшему открытию плотного апикального соединения [23].

Хотя это не совсем понятно, несколько механизмов тесно переплетаются в отношении адаптивного иммунного ответа между ОПП и дисбиозом кишечника. Цитокин (интерлейкин IL-17A) представляет собой особый путь адаптивного иммунного ответа. IL-17A в основном возникает в результате дегрануляции клеток Панета и играет важную роль в опосредовании повреждения почек, кишечника и печени после ОПП [24]. Другой путь — через клетки Th17. Значительное увеличение количества IL17A⁺CD4⁺ клеток при неизмененном процентном содержании IFNγ⁺CD4⁺ клеток предполагает, что активация кишечного Th17-пути  индуцируется ишемией/реперфузионным повреждением почек (IRI) [17]. Недавнее исследование также подтверждает роль Th17 в процессе воспаления почек посредством фотоконверсии кишечных клеток для отслеживания Т-клеток. Клетки Th17, первоначально наиболее распространенные в кишечнике, мигрируют в почки при гломерулонефрите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) [25].

В дополнение к иммунным реакциям дефектный метаболизм также напрямую вредит нормальной структуре кишечника. Недостаточный клиренс воды и метаболических отходов (особенно мочевины) при ОПП является одной из причин дисбактериоза кишечника [26]. Исследования показали, что поврежденные почки при агрессивной гидратации могут усугубить отек кишечной стенки и разрушить эпителиальный аппарат плотного соединения [27]. Кроме того, оставшаяся мочевина из-за нарушения функции почек будет метаболизироваться в аммиак и далее превращаться в гидроксид аммония, который разрушает белки плотных контактов, соединяющие эпителиальные промежутки [27,28].

Говоря в целом, ОПП нарушает врожденный и адаптивный иммунитет и метаболизм многими путями и впоследствии повреждает эпителиальную структуру кишечника. Как только эта эпителиальная структура разрушается, кишечник становится «протекающим» и усугубляет транслокацию бактерий, воспалительных агентов и токсинов в кровоток, вызывая дисбактериоз.

2.2. Дисбактериоз усугубляет острое повреждение почек

2.2.1. Уремические токсины кишечного происхождения

Уремические токсины могут вызывать вредные биохимические эффекты и ускорять почечную недостаточность, повреждая клетки канальцев [29,30]. Было идентифицировано несколько кишечных уремических токсинов, таких как индоксилсульфат (IS), п-крезилсульфат (PCS), триметиламин-N-оксид (ТМАО), индол-3-уксусная кислота, фенилацетилглютамин и т. д. IS и PCS являются связанными с белком продуктами метаболизма аминокислот из анаэробных кишечных бактерий. IS является продуктом метаболизма пищевого триптофана, тогда как PCS происходит из фенилаланина и тирозина [31,32,33]. ТМАО представляет собой небольшую водорастворимую молекулу, катаболизированную из четвертичных аминов, таких как L-карнитин и фосфатидилхолин. TMAO поддается диализу из-за его небольших водорастворимых свойств [34], но IS и PCS не могут быть эффективно удалены с помощью обычного гемодиализа из-за их высокой аффинности связывания с белками [35]. Эта проблема вдохновляет на идею абсорбента уремического токсина в качестве нового метода лечения ОПП.

IS и PCS являются хорошо обсуждаемыми токсинами, тесно связанными с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью у пациентов, находящихся на гемодиализе [36,37]. Недавно также была обнаружена связь между этими двумя токсинами и ОПП. Одно проспективное когортное исследование показало, что уровни IS в сыворотке значительно повышены у пациентов с внутрибольничным ОПП и также связаны с худшим прогнозом [38]. Другое клиническое исследование также выявило повышенные уровни IS и PCS при ОПП, что коррелировало с классификацией RIFLE [39]. Что касается TMAO, повышенные уровни TMAO коррелируют с более серьезными сердечно-сосудистыми нежелательными явлениями и более низкой долгосрочной выживаемостью у пациентов с ХБП [40,41,42], но точная взаимосвязь между уровнями ОПП и TMAO все еще не имеет хорошо установленных доказательств.

В дополнение к уремическим токсинам, непосредственно вырабатываемым в кишечнике, некоторые препараты, применяемые у пациентов с почечной недостаточностью, также играют роль в системе «кишечник-почка» и заслуживают большего внимания. Одним из примеров является пероральная добавка железа, часто используемая для лечения анемичных пациентов с ХБП.

Пероральное введение железа повышает ферментацию кишечного микробного белка, повышает уровень кишечных уремических токсинов независимо от повреждения почек и изменяет плотные соединения в кишечнике, что приводит к повышению проницаемости кишечника и облегчению бактериальной транслокации [43]. Кроме того, пероральная добавка железа также продлевает время прохождения через кишечник, увеличивая количество уремических токсинов, таких как фенолы и индолы [44,45].

2.2.2. Короткоцепочечные жирные кислоты

SCFAs представляют собой летучие жирные кислоты, вырабатываемые кишечной микробиотой из неперевариваемой пищи в толстой кишке. Это продукты ферментации с прямой и разветвленной конформацией цепи, которые содержат менее шести атомов углерода и играют разные биологические роли. В семействе SCFA наиболее известны пропионат, ацетат и бутират, играющие решающую роль в оси кишечник-почка [46]. Эти SCFAs являются нефропротекторными соединениями, которые могут недостаточно продуцироваться при дисбактериозе кишечника и впоследствии вызывать ухудшение ОПП. Пропионат в основном участвует в глюконеогенезе, тогда как ацетат и бутират в основном участвуют в биосинтезе липидов [47]. Помимо энергетических и метаболических эффектов, бутират защищает от колоректального рака, способствуя подвижности кишечника, подавляя воспаление и ингибируя прогрессирование опухолевых клеток [48,49,50]. В то же время пропионат и бутират могут индуцировать дифференцировку Т-регуляторных клеток (Treg), возможно, посредством ингибирования деацетилирования гистонов, что дополнительно опосредует воспаление кишечника [51,52,53].

Понимание отличительных путей действия этих SCFAs проливает свет на сложную взаимосвязь между ОПП и дисбактериозом и обеспечивает конкретную основу известного и нового лечения с использованием добавки SCFAs. SCFAs служат лигандами рецепторов, связанных с G-белком (GPCRs), характеризуя GPR41, GPR43 и GPR109A как центральные активируемые рецепторы. SCFAs могут оказывать прямое воздействие на Treg-клетки, нейтрофилы, моноциты и тучные клетки посредством экспрессии упомянутых выше GPCRs [54, 55, 56]. Эти рецепторы присутствуют в почках и иммунных клетках. Они также широко распределяются по нашим органам и системам. Например, адипоциты, нейроны и сосудистые клетки содержат GPCRs [57, 58, 59]. Широко распространенное качество этих рецепторов делает SCFAs незаменимыми и эффективными в модулировании иммунного гомеостаза всего организма.

В дополнение к модулированию иммунной системы, SCFAs, по-видимому, также участвуют в гормональной системе, например, повышая уровень серотонина [60]. Исследование на животных показало, что мыши с нокаутом по GPR43 (т.е. с дефицитом GPR43) имеют меньше SCFA-индуцированного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), что позволяет предположить, что SCFAs могут тесно регулировать гормональную систему [61]. Обонятельный рецептор 78 является еще одним GPCR, экспрессируемым явно в юкстагломерулярном аппарате почек. Они регулируют секрецию ренина в ответ на ацетат и пропионат, но не бутират, стимулируя кровяное давление и функцию почек [21,62].

Помимо пути GPRs, SCFAs, особенно ацетат, также служат ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC). Посредством ингибирования HDAC SCFAs модулируют иммунные пути и дисбаланс окислителей и антиоксидантов. Они регулируют эпигеном и модифицируют ремоделирование хроматина, что вызывает измененную экспрессию иммунорегулирующих генов [63]. Наиболее известным воздействием является ядерный фактор «каппа-би» (NF-κB). Однако гамма-рецептор, активируемый пролифератором (PPAR-γ), IFN-γ, опухолевый белок p53 и ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) также участвуют в процессе и обеспечивают противовоспалительную защиту почек [64,65]. Кроме того, ацетат также ингибирует передачу сигналов NADPH-оксидазы 2 (NOX2)/АФК посредством ослабления активности HDAC в Т-клетках и сброса наклонной шкалы окислитель-антиоксидант [66]. Также обнаружено, что другой представитель SCFA, бутират, изменяет экспрессию клаудина-1 и перераспределение Zonula occludens-1 и окклюдина [67]. Эти три молекулы являются важными элементами в композиции с плотным соединением. Следовательно, SCFAs также сохраняют целостность барьера кишечной стенки. Через GPCRs, HDAC или другими неизвестными путями SCFAs играют важную роль в предотвращении повреждения почек.

3. Лечение

Как только связь между почками и кишечником стала очевидной, широко внедряются новые методы лечения, особенно те, которые направлены на улучшение повреждения почек путем коррекции дисбактериоза. Идея этих методов лечения, вероятно, связана с захватывающим открытием, сделанным в 2009 году [68]. Этот эксперимент на мышиной модели IRI показал, что у стерильных мышей была более высокая частота Т-клеток естественных киллеров, более высокая экспрессия IFN-γ, сниженные уровни IL-4 и IL-10 и, что более важно, более серьезные функциональные и структурные нарушения, чем у контрольной группы мышей. Однако мыши с обычными микробами со стулом из контрольной группы показали больший защитный эффект от ОПП, чем группа без микробов [68]. Полученные данные свидетельствуют о том, что это может быть полезно для предотвращения ОПП путем реформирования микробиоты кишечника. Стратегии лечения перечислены ниже.

3.1. Пребиотики

Пребиотики были определены Международной научной ассоциацией пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) в 2008 году как “избирательно ферментированный ингредиент, который приводит к специфическим изменениям в составе и /или активности микробиоты желудочно-кишечного тракта; таким образом, обеспечивая преимущества для здоровья хозяина [69]”. Благотворное воздействие многих пребиотиков при ХБП и ожирении обнадеживает, включая снижение уремических токсинов, снижение окислительного стресса, снижение воспалительного состояния и снижение смертности [70,71,72,73,74,75]. В таблице 2 обобщены результаты исследований и результаты, касающиеся этих методов лечения.

Таблица 2. Исследования, оценивающие связь между пребиотиками и функцией почек.

Сокращение: ХБП: хроническая болезнь почек; ГД: гемодиализ.

Тем не менее, несмотря на многообещающие результаты при ХБП, точная связь между ОПП и пребиотиками остается неясной. Текущее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором основное внимание уделяется влиянию пребиотиков и пробиотиков на пациентов с септическим ОПП, может дать более точный ответ в будущем (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 03877081, accessed on 2 January 2022).

3.2. Пробиотики

Пробиотики были определены ISAPP в 2019 году как «препарат из неодушевленных микроорганизмов и/или их компонентов, приносящий пользу для здоровья хозяина» [76]. В отличие от лечения пребиотиками, было проведено несколько испытаний, направленных на ОПП. Несколько пробиотиков, в том числе Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium bifidum BGN4 и микробные коктейли, демонстрируют свое благотворное влияние на ослабление тяжести ОПП [77,78,79]. Напротив, истощение микробиоты кишечника после введения антибиотиков широкого спектра действия также демонстрирует защитный эффект от повреждения почек [80]. Хотя противоречивые результаты до сих пор не имеют убедительного объяснения, было предложено несколько гипотез. Потенциальное объяснение фокусируется на неизвестном влиянии антибиотиков как на повреждение почек, так и на кишечник. Например, возможно ли, что антибиотики защищают ОПП независимо от истощения микробиоты кишечника? Или возможно, что антибиотики широкого спектра преимущественно уничтожают проповреждающие бактерии, а не защитные [21]? Таким образом, лечение пробиотиками оказывает благотворное влияние на ОПП, но информация об антибиотиках широкого спектра действия частично неубедительна и требует дальнейшего изучения.

3.3. Синбиотики

Синбиотик — это дополнительное лечение, сочетающее пробиотики и пребиотики. Идея получить синергетический эффект от двух терапий рациональна, но результаты неудовлетворительны. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что синбиотики снижают общую концентрацию PCS в плазме, но не улучшают желудочно-кишечные симптомы у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе [81]. Другое исследование, SYNERGY, показало более низкий уровень PCS в сыворотке, но не уровень IS после лечения синбиотиками [82]. Хотя эти два исследования подтверждают эффект снижения уремических токсинов [81,82], общее клиническое влияние синбиотиков на пациентов с ХБП неубедительно [44]. Что касается ОПП, то доказательств для того, чтобы сделать вывод, по-прежнему недостаточно.

3.4. Постбиотики

Термин постбиотик описывает нежизнеспособные бактерии или побочные продукты метаболизма пробиотических микроорганизмов, такие как витамины, SCFAs и ферменты, которые могут оказывать положительное влияние на микробиоту кишечника и хозяина [83]. Как указано в таблице 3, многие экспериментальные исследования показали многообещающие результаты в улучшении результатов пациентов с ОПП [44]. Два исследования показали, что защитный эффект постбиотиков тесно связан со снижением уровня местного и системного воспаления, окислительного стресса, инфильтрации или активации клеток, апоптоза и усиления аутофагии. Кроме того, в качестве возможного основного механизма было предложено усиление митохондриального биогенеза посредством эпигенетической модификации и ингибирования NF-κB [84,85].

Табл. 3. Исследования, оценивающие связь между ОПП и постбиотиками / AST-120.

Сокращение: ОПП: острое повреждение почек; CIN: нефропатия, вызванная контрастированием; NF-κB: ядерный фактор каппа-усилитель легкой цепи активированных В-клеток; SCFA: короткоцепочечная жирная кислота.

3.5. Адсорбент

Как упоминалось ранее в статье, некоторые кишечные уремические токсины, такие как IS и PCS, не могут быть эффективно удалены с помощью обычного гемодиализа из-за их связывания с белком. Поэтому оральные адсорбенты уремических токсинов представляются в качестве новой стратегии и решения. AST-120 является одним из имеющихся на рынке адсорбентов с большим сродством к PCS и IS [44]. Он показывает тенденцию к замедлению прогрессирования ХБП в некоторых исследованиях фазы II и фазы III, но более конкретные данные отсутствуют [88].

Что касается ОПП, введение AST-120 снижает уровень токсинов, ослабляет почечную экспрессию мРНК маркеров, связанных с повреждением, и снижает уровень IS при ОПП у мышей после инфаркта миокарда [87]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, прежде чем широко применять это лечение у пациентов с ОПП.

3.6. Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) — это метод восстановления микробного сообщества путем введения местных кишечных микробов здорового донора в дисбиозную кишку с помощью капсул или колоноскопии [83]. Он тесно связан с лечением инфекционных заболеваний с дисбиотическими состояниями, такими как Clostridioides diffcile. Несмотря на защитный эффект FMT, показанный на мышах, информации о пользе FMT при заболеваниях почек у людей все еще недостаточно [80]. Сообщалось о двух спорадических случаях, в которых обсуждалось сложное инфекционное заболевание у пациента с уремией и пациента с трансплантированной почкой [89,90].

О пациентах с ХБП мы можем узнать больше в будущем, поскольку недавно было завершено исследование, направленное на разгадку тайны FMT (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04361097, по состоянию на 2 января 2022 г.), в то время как в другом исследовании в настоящее время идет набор участников (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04222153, по состоянию на 2 января 2022 г.). Тем не менее, до сих пор нет испытаний, оценивающих влияние FMT на ОПП.

4. Нерешенные части патофизиологии

Хотя открытие пути Th17 в оси кишечник-почка помогает нам немного понять адаптивный иммунитет при ОПП, остается еще большая пустота, которую необходимо заполнить. Предыдущий эксперимент показал, что у мышей с истощением дендритных клеток было более выраженное повреждение почечных канальцев и более выраженная инфильтрация воспалительными клетками, чем у контрольной группы при индуцированном цисплатином ОПП. Модулирующий эффект дендритных клеток на воспалительный ответ может объяснить этот неожиданный эффект [91]. Что еще более важно, это может означать, что дендритные клетки, которые действуют как мост между врожденным и адаптивным иммунитетом, могут быть важной частью головоломки, дополняющей всю картину.

5. Перспектива будущего лечения

5.1. Иммунотерапия

Методы лечения, направленные на иммунный путь в оси почки-кишечник, менее изучены, но эти иммунные методы лечения заслуживают ожидания. TLR4 играет решающую роль в активации иммунных клеток, таких как нейтрофилы и макрофаги, во врожденном иммунном ответе. Исследование показало необходимое присутствие TLR4 для развития повреждения почек при цисплатин-индуцированном ОПП, что указывает на важность врожденной иммунной системы в этом процессе [92]. Что касается адаптивного иммунитета, Th17 регулируется на разных уровнях реакции, предоставляя возможности для различных потенциальных точек входа для управления. Наиболее перспективными мишенями являются моноклональные антитела, разрушающие Th17 с образованием цитокинов, таких как IL-12, IL-17A и IL-23.

5.2. Перепрофилированные лекарства

В дополнение к упомянутым выше медикаментам следует упомянуть и о некоторых препаратах с внепочечными показаниями. Ангиотензин II стимулирует несколько воспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые участвуют в локальном воспалении [93]. Более того, блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такая как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II, может обеспечить защиту почек независимо от снижения артериального давления или других гемодинамических факторов [94]. Другим примером является аллопуринол. Этот агент, снижающий уровень мочевой кислоты, ингибирует активность ксантиноксидазы и снижает выработку АФК. Поскольку и кристаллы мочевой кислоты, и АФК активируют инфламмасому NLRP3 и запускают воспалительную реакцию, действие аллопуринола проявляет антиоксидантный и противовоспалительный эффекты [95]. Два недавних эксперимента показали замедление процесса воспаления и фиброза после введения аллопуринола [96,97].

Учитывая многообещающие антиоксидантные и нефропротекторные эффекты блокаторов РААС и аллопуринола, эти два перепрофилированных препарата могут стать оптимальными вариантами лечения, блокируя порочный круг между дисбиозом кишечника и ОПП.

6. Выводы

Острое повреждение почек (ОПП) и дисбактериоз кишечника влияют друг на друга двунаправленно. Как макрофаги, так и нейтрофилы врожденного иммунитета, а также клетки Th17 адаптивного иммунитета являются ключевыми участниками дисбиоза кишечника, вызванного ОПП, тогда как перепроизводство кишечных уремических токсинов и неадекватное образование SCFAs являются основными факторами, ухудшающими течение ОПП. Предлагается множество новых методов лечения для сдерживания прогрессирования ОПП путем реформирования микробиома ЖКТ и разрыва этого порочного круга. Существующие данные подтверждают преимущества лечения пробиотиками у пациентов с ОПП, в то время как положительное влияние пребиотиков, синбиотиков, постбиотиков, лечения адсорбентами и FMT на пациентов с ОПП еще недостаточно очевидно.

В будущем кишечная микробиота и иммунная терапия могут стать двумя потенциальными направлениями исследований. Поскольку изменения кишечной микробиоты могут быть признаками дисбиоза, вызванного ОПП, дальнейшие эксперименты, связанные с идентификацией и переносом кишечной микробиоты, являются потенциальными стратегиями диагностики, профилактики и даже лечения ОПП. Что касается иммунного аспекта, дендритные клетки, участвующие во взаимодействии дисбиоза кишечника и ОПП, TLR4 и Th17, которые играют решающую роль во врожденном и адаптивном иммунитете, соответственно, моноклональные антитела, которые нарушают выработку цитокинов, и ренопротекторный эффект кишечного D-серина, являются предполагаемыми мишенями для дальнейших исследований. Некоторые перепрофилированные препараты, такие как блокаторы РААС и аллопуринол, заслуживают дальнейшей оценки для выбора оптимальных вариантов лечения. Кроме того, также рекомендуется проводить исследования для исключения причинно-следственного воздействия на дисбиоз кишечника широко используемых препаратов, таких как витамины, кальций и эритропоэтин, чтобы снизить неосознаваемый риск ОПП в рутинной практике.

Дополнительная информация

• Роль пищевых волокон и модуляции кишечного микробиома в прогрессировании хронической болезни почек
• Кишечный микробиом и заболевания почек
• Связь между хронической болезнью почек и микробиотой кишечника
• Микробиом-метаболомный признак острого повреждения почек
• Дисбиоз кишечника и хроническая болезнь почек
• Микробиота кишечника и фиброз органов

Литература

1. Mas-Font, S.; Ros-Martinez, J.; Perez-Calvo, C.; Villa-Diaz, P.; Aldunate-Calvo, S.; Moreno-Clari, E. Prevention of acute kidney injury in Intensive Care Units. Med. Intensiva 2017, 41, 116–126. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Hoste, E.A.; Bagshaw, S.M.; Bellomo, R.; Cely, C.M.; Colman, R.; Cruz, D.N.; Edipidis, K.; Forni, L.G.; Gomersall, C.D.; Govil, D.; et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: The multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med. 2015, 41, 1411–1423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Waikar, S.S.; Wald, R.; Chertow, G.M.; Curhan, G.C.; Winkelmayer, W.C.; Liangos, O.; Sosa, M.A.; Jaber, B.L. Validity of International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification Codes for Acute Renal Failure. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1688–1694. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Ali, T.; Khan, I.; Simpson, W.; Prescott, G.; Townend, J.; Smith, W.; Macleod, A. Incidence and outcomes in acute kidney injury: A comprehensive population-based study. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1292–1298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Wu, V.C.; Shiao, C.C.; Chang, C.H.; Huang, T.M.; Lai, C.F.; Lin, M.C.; Chiang, W.C.; Chu, T.S.; Wu, K.D.; Ko, W.J.; et al. Long-term outcomes after dialysis-requiring acute kidney injury. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 365186. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Wu, V.C.; Huang, T.M.; Lai, C.F.; Shiao, C.C.; Lin, Y.F.; Chu, T.S.; Wu, P.C.; Chao, C.T.; Wang, J.Y.; Kao, T.W.; et al. Acute-on-chronic kidney injury at hospital discharge is associated with long-term dialysis and mortality. Kidney Int. 2011, 80, 1222–1230. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Uchino, S.; Kellum, J.A.; Bellomo, R.; Doig, G.S.; Morimatsu, H.; Morgera, S.; Schetz, M.; Tan, I.; Bouman, C.; Macedo, E.; et al. Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study. JAMA 2005, 294, 813–818. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Grams, M.E.; Rabb, H. The distant organ effects of acute kidney injury. Kidney Int. 2012, 81, 942–948. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Shiao, C.C.; Wu, P.C.; Huang, T.M.; Lai, T.S.; Yang, W.S.; Wu, C.H.; Lai, C.F.; Wu, V.C.; Chu, T.S.; Wu, K.D.; et al. Long-term remote organ consequences following acute kidney injury. Crit. Care 2015, 19, 438. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Takiishi, T.; Fenero, C.I.M.; Camara, N.O.S. Intestinal barrier and gut microbiota: Shaping our immune responses throughout life. Tissue Barriers 2017, 5, e1373208. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Leaphart, C.L.; Tepas, J.J., III. The gut is a motor of organ system dysfunction. Surgery 2007, 141, 563–569. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Hobby, G.P.; Karaduta, O.; Dusio, G.F.; Singh, M.; Zybailov, B.L.; Arthur, J.M. Chronic kidney disease and the gut microbiome. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 316, F1211–F1217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Nallu, A.; Sharma, S.; Ramezani, A.; Muralidharan, J.; Raj, D. Gut microbiome in chronic kidney disease: Challenges and opportunities. Transl. Res. 2017, 179, 24–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Samanta, A.; Patra, A.; Mandal, S.; Roy, S.; Das, K.; Kar, S.; Nandi, D.K. Hypoxia: A cause of acute renal failure and alteration of gastrointestinal microbial ecology. Saudi J. Kidney Dis. Transplant. 2018, 29, 879–888. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Nakade, Y.; Iwata, Y.; Furuichi, K.; Mita, M.; Hamase, K.; Konno, R.; Miyake, T.; Sakai, N.; Kitajima, S.; Toyama, T.; et al. Gut microbiota-derived D-serine protects against acute kidney injury. JCI Insight 2018, 3, e97957. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Andrianova, N.V.; Popkov, V.A.; Klimenko, N.S.; Tyakht, A.V.; Baydakova, G.V.; Frolova, O.Y.; Zorova, L.D.; Pevzner, I.B.; Zorov, D.B.; Plotnikov, E.Y. Microbiome-Metabolome Signature of Acute Kidney Injury. Metabolites 2020, 10, 142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Yang, J.; Kim, C.J.; Go, Y.S.; Lee, H.Y.; Kim, M.G.; Oh, S.W.; Cho, W.Y.; Im, S.H.; Jo, S.K. Intestinal microbiota control acute kidney injury severity by immune modulation. Kidney Int. 2020, 98, 932–946. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Jo, S.; Yarishkin, O.; Hwang, Y.J.; Chun, Y.E.; Park, M.; Woo, D.H.; Bae, J.Y.; Kim, T.; Lee, J.; Chun, H.; et al. GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat. Med. 2014, 20, 886–896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Geissmann, F.; Jung, S.; Littman, D.R. Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties. Immunity 2003, 19, 71–82. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Karasawa, K.; Asano, K.; Moriyama, S.; Ushiki, M.; Monya, M.; Iida, M.; Kuboki, E.; Yagita, H.; Uchida, K.; Nitta, K.; et al. Vascular-resident CD169-positive monocytes and macrophages control neutrophil accumulation in the kidney with ischemia-reperfusion injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 896–906. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Gharaie, S.; Noel, S.; Rabb, H. Gut Microbiome and AKI: Roles of the Immune System and Short-Chain Fatty Acids. Nephron 2020, 144, 662–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Turner, J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 799–809. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Zahs, A.; Bird, M.D.; Ramirez, L.; Turner, J.R.; Choudhry, M.A.; Kovacs, E.J. Inhibition of long myosin light-chain kinase activation alleviates intestinal damage after binge ethanol exposure and burn injury. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303, G705–G712. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Park, S.W.; Kim, M.; Kim, J.Y.; Ham, A.; Brown, K.M.; Mori-Akiyama, Y.; Ouellette, A.J.; D’Agati, V.D.; Lee, H.T. Paneth cell-mediated multiorgan dysfunction after acute kidney injury. J. Immunol. 2012, 189, 5421–5433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Krebs, C.F.; Paust, H.J.; Krohn, S.; Koyro, T.; Brix, S.R.; Riedel, J.H.; Bartsch, P.; Wiech, T.; Meyer-Schwesinger, C.; Huang, J.; et al. Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney. Immunity 2016, 45, 1078–1092. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Zhang, J.; Ankawi, G.; Sun, J.; Digvijay, K.; Yin, Y.; Rosner, M.H.; Ronco, C. Gut-kidney crosstalk in septic acute kidney injury. Crit. Care 2018, 22, 117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Rahimi, A.; Ni, Z.; Said, H.; Subramanian, V.S. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia: A likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 2686–2693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Norris, K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2013, 37, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Dong, T.; Aronsohn, A.; Gautham Reddy, K.; Te, H.S. Rifaximin Decreases the Incidence and Severity of Acute Kidney Injury and Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis. Dig. Dis. Sci. 2016, 61, 3621–3626. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Satoh, M.; Hayashi, H.; Watanabe, M.; Ueda, K.; Yamato, H.; Yoshioka, T.; Motojima, M. Uremic toxins overload accelerates renal damage in a rat model of chronic renal failure. Nephron Exp. Nephrol. 2003, 95, e111–e118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Rossi, M.; Johnson, D.W.; Xu, H.; Carrero, J.J.; Pascoe, E.; French, C.; Campbell, K.L. Dietary protein-fiber ratio associates with circulating levels of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate in chronic kidney disease patients. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015, 25, 860–865. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Liang, H.; Dai, Z.; Liu, N.; Ji, Y.; Chen, J.; Zhang, Y.; Yang, Y.; Li, J.; Wu, Z.; Wu, G. Dietary L-Tryptophan Modulates the Structural and Functional Composition of the Intestinal Microbiome in Weaned Piglets. Front. Microbiol. 2018, 9, 1736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Favretto, G.; Souza, L.M.; Gregorio, P.C.; Cunha, R.S.; Maciel, R.A.P.; Sassaki, G.L.; Toledo, M.G.; Pecoits-Filho, R.; Souza, W.M.; Stinghen, A.E.M. Role of Organic Anion Transporters in the Uptake of Protein-Bound Uremic Toxins by Human Endothelial Cells and Monocyte Chemoattractant Protein-1 Expression. J. Vasc. Res. 2017, 54, 170–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Chen, Y.Y.; Chen, D.Q.; Chen, L.; Liu, J.R.; Vaziri, N.D.; Guo, Y.; Zhao, Y.Y. Microbiome-metabolome reveals the contribution of gut-kidney axis on kidney disease. J. Transl. Med. 2019, 17, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argiles, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, P.P.; Deppisch, R.; et al. Review on uremic toxins: Classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Meijers, B.K.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Free p-cresol is associated with cardiovascular disease in hemodialysis patients. Kidney Int. 2008, 73, 1174–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Bammens, B.; Evenepoel, P.; Keuleers, H.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y. Free serum concentrations of the protein-bound retention solute p-cresol predict mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2006, 69, 1081–1087. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Wang, W.; Hao, G.; Pan, Y.; Ma, S.; Yang, T.; Shi, P.; Zhu, Q.; Xie, Y.; Ma, S.; Zhang, Q.; et al. Serum indoxyl sulfate is associated with mortality in hospital-acquired acute kidney injury: A prospective cohort study. BMC Nephrol. 2019, 20, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Veldeman, L.; Vanmassenhove, J.; Van Biesen, W.; Massy, Z.A.; Liabeuf, S.; Glorieux, G.; Vanholder, R. Evolution of protein-bound uremic toxins indoxyl sulphate and p-cresyl sulphate in acute kidney injury. Int. Urol. Nephrol. 2019, 51, 293–302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Tomlinson, J.A.P.; Wheeler, D.C. The role of trimethylamine N-oxide as a mediator of cardiovascular complications in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017, 92, 809–815. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Shafi, T.; Powe, N.R.; Meyer, T.W.; Hwang, S.; Hai, X.; Melamed, M.L.; Banerjee, T.; Coresh, J.; Hostetter, T.H. Trimethylamine N-Oxide and Cardiovascular Events in Hemodialysis Patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 321–331. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Cheng, Y.; Luo, R.; Wang, K.; Zhang, M.; Wang, Z.; Dong, L.; Li, J.; Yao, Y.; Ge, S.; Xu, G. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int. 2020, 97, 829–838. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Rydzewska-Rosolowska, A.; Sroka, N.; Kakareko, K.; Rosolowski, M.; Zbroch, E.; Hryszko, T. The Links between Microbiome and Uremic Toxins in Acute Kidney Injury: Beyond Gut Feeling-A Systematic Review. Toxins 2020, 12, 788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Kortman, G.A.M.; Reijnders, D.; Swinkels, D.W. Oral iron supplementation: Potential implications for the gut microbiome and metabolome in patients with CKD. Hemodial. Int. 2017, 21 (Suppl. S1), S28–S36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Gong, J.; Noel, S.; Pluznick, J.L.; Hamad, A.R.A.; Rabb, H. Gut Microbiota-Kidney Cross-Talk in Acute Kidney Injury. Semin. Nephrol. 2019, 39, 107–116. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Rios-Covian, D.; Ruas-Madiedo, P.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; de Los Reyes-Gavilan, C.G.; Salazar, N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front. Microbiol. 2016, 7, 185. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Canani, R.B.; Costanzo, M.D.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Keku, T.O.; Dulal, S.; Deveaux, A.; Jovov, B.; Han, X. The gastrointestinal microbiota and colorectal cancer. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015, 308, G351–G363. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Zhang, Y.; Zhou, L.; Bao, Y.L.; Wu, Y.; Yu, C.L.; Huang, Y.X.; Sun, Y.; Zheng, L.H.; Li, Y.X. Butyrate induces cell apoptosis through activation of JNK MAP kinase pathway in human colon cancer RKO cells. Chem. Biol. Interact. 2010, 185, 174–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Leonel, A.J.; Alvarez-Leite, J.I. Butyrate: Implications for intestinal function. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2012, 15, 474–479. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Donohoe, D.R.; Holley, D.; Collins, L.B.; Montgomery, S.A.; Whitmore, A.C.; Hillhouse, A.; Curry, K.P.; Renner, S.W.; Greenwalt, A.; Ryan, E.P.; et al. A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate-dependent manner. Cancer Discov. 2014, 4, 1387–1397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Louis, P.; Hold, G.L.; Flint, H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 12, 661–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly, Y.M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Carretta, M.D.; Conejeros, I.; Hidalgo, M.A.; Burgos, R.A. Propionate induces the release of granules from bovine neutrophils. J. Dairy Sci. 2013, 96, 2507–2520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Wanders, D.; Graff, E.C.; Judd, R.L. Effects of high fat diet on GPR109A and GPR81 gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 425, 278–283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Kimura, I.; Inoue, D.; Maeda, T.; Hara, T.; Ichimura, A.; Miyauchi, S.; Kobayashi, M.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8030–8035. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Hughes-Large, J.M.; Pang, D.K.; Robson, D.L.; Chan, P.; Toma, J.; Borradaile, N.M. Niacin receptor activation improves human microvascular endothelial cell angiogenic function during lipotoxicity. Atherosclerosis 2014, 237, 696–704. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Pluznick, J.L.; Protzko, R.J.; Gevorgyan, H.; Peterlin, Z.; Sipos, A.; Han, J.; Brunet, I.; Wan, L.X.; Rey, F.; Wang, T.; et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 4410–4415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Waldecker, M.; Kautenburger, T.; Daumann, H.; Busch, C.; Schrenk, D. Inhibition of histone-deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon. J. Nutr. Biochem. 2008, 19, 587–593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Lopez-Siles, M.; Duncan, S.H.; Garcia-Gil, L.J.; Martinez-Medina, M. Faecalibacterium prausnitzii: From microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J. 2017, 11, 841–852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Schilderink, R.; Verseijden, C.; Seppen, J.; Muncan, V.; van den Brink, G.R.; Lambers, T.T.; van Tol, E.A.; de Jonge, W.J. The SCFA butyrate stimulates the epithelial production of retinoic acid via inhibition of epithelial HDAC. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016, 310, G1138–G1146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Al-Harbi, N.O.; Nadeem, A.; Ahmad, S.F.; Alotaibi, M.R.; AlAsmari, A.F.; Alanazi, W.A.; Al-Harbi, M.M.; El-Sherbeeny, A.M.; Ibrahim, K.E. Short chain fatty acid, acetate ameliorates sepsis-induced acute kidney injury by inhibition of NADPH oxidase signaling in T cells. Int. Immunopharmacol. 2018, 58, 24–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Wang, H.B.; Wang, P.Y.; Wang, X.; Wan, Y.L.; Liu, Y.C. Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 3126–3135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Jang, H.R.; Gandolfo, M.T.; Ko, G.J.; Satpute, S.; Racusen, L.; Rabb, H. Early exposure to germs modifies kidney damage and inflammation after experimental ischemia-reperfusion injury. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2009, 297, F1457–F1465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Davani-Davari, D.; Negahdaripour, M.; Karimzadeh, I.; Seifan, M.; Mohkam, M.; Masoumi, S.J.; Berenjian, A.; Ghasemi, Y. Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods 2019, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Wanchai, K.; Yasom, S.; Tunapong, W.; Chunchai, T.; Thiennimitr, P.; Chaiyasut, C.; Pongchaidecha, A.; Chatsudthipong, V.; Chattipakorn, S.; Chattipakorn, N.; et al. Prebiotic prevents impaired kidney and renal Oat3 functions in obese rats. J. Endocrinol. 2018, 237, 29–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Bliss, D.Z.; Stein, T.P.; Schleifer, C.R.; Settle, R.G. Supplementation with gum arabic fiber increases fecal nitrogen excretion and lowers serum urea nitrogen concentration in chronic renal failure patients consuming a low-protein diet. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 63, 392–398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Meijers, B.K.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. p-Cresyl sulfate serum concentrations in haemodialysis patients are reduced by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 219–224. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Krishnamurthy, V.M.; Wei, G.; Baird, B.C.; Murtaugh, M.; Chonchol, M.B.; Raphael, K.L.; Greene, T.; Beddhu, S. High dietary fiber intake is associated with decreased inflammation and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2012, 81, 300–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Sirich, T.L.; Plummer, N.S.; Gardner, C.D.; Hostetter, T.H.; Meyer, T.W. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1603–1610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Chiavaroli, L.; Mirrahimi, A.; Sievenpiper, J.L.; Jenkins, D.J.; Darling, P.B. Dietary fiber effects in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2015, 69, 761–768. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Salminen, S.; Collado, M.C.; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, E.M.M.; Sanders, M.E.; Shamir, R.; Swann, J.R.; Szajewska, H.; et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Lee, T.H.; Park, D.; Kim, Y.J.; Lee, I.; Kim, S.; Oh, C.T.; Kim, J.Y.; Yang, J.; Jo, S.K. Lactobacillus salivarius BP121 prevents cisplatininduced acute kidney injury by inhibition of uremic toxins such as indoxyl sulfate and pcresol sulfate via alleviating dysbiosis. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1130–1140. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Yang, J.; Ji, G.E.; Park, M.S.; Seong, Y.J.; Go, Y.S.; Lee, H.Y.; Fang, Y.; Kim, M.G.; Oh, S.W.; Cho, W.Y.; et al. Probiotics partially attenuate the severity of acute kidney injury through an immunomodulatory effect. Kidney Res. Clin. Pract. 2021, 40, 620–633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Zheng, D.W.; Pan, P.; Chen, K.W.; Fan, J.X.; Li, C.X.; Cheng, H.; Zhang, X.Z. An orally delivered microbial cocktail for the removal of nitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure. Nat. Biomed. Eng. 2020, 4, 853–862. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Emal, D.; Rampanelli, E.; Stroo, I.; Butter, L.M.; Teske, G.J.; Claessen, N.; Stokman, G.; Florquin, S.; Leemans, J.C.; Dessing, M.C. Depletion of Gut Microbiota Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 1450–1461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Effect of short-term synbiotic treatment on plasma p-cresol levels in patients with chronic renal failure: A randomized clinical trial. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Rossi, M.; Johnson, D.W.; Morrison, M.; Pascoe, E.M.; Coombes, J.S.; Forbes, J.M.; Szeto, C.C.; McWhinney, B.C.; Ungerer, J.P.; Campbell, K.L. Synbiotics Easing Renal Failure by Improving Gut Microbiology (SYNERGY): A Randomized Trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 223–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, I.K.M.; Zatz, R.; Camara, N.O.S. Inflammation in Renal Diseases: New and Old Players. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Andrade-Oliveira, V.; Amano, M.T.; Correa-Costa, M.; Castoldi, A.; Felizardo, R.J.; de Almeida, D.C.; Bassi, E.J.; Moraes-Vieira, P.M.; Hiyane, M.I.; Rodas, A.C.; et al. Gut Bacteria Products Prevent AKI Induced by Ischemia-Reperfusion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 1877–1888. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Machado, R.A.; Constantino Lde, S.; Tomasi, C.D.; Rojas, H.A.; Vuolo, F.S.; Vitto, M.F.; Cesconetto, P.A.; de Souza, C.T.; Ritter, C.; Dal-Pizzol, F. Sodium butyrate decreases the activation of NF-kappaB reducing inflammation and oxidative damage in the kidney of rats subjected to contrast-induced nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 3136–3140. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Sun, X.; Zhang, B.; Hong, X.; Zhang, X.; Kong, X. Histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, attenuates gentamicin-induced nephrotoxicity by increasing prohibitin protein expression in rats. Eur. J. Pharmacol. 2013, 707, 147–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Fujii, H.; Yonekura, Y.; Yamashita, Y.; Kono, K.; Nakai, K.; Goto, S.; Sugano, M.; Goto, S.; Fujieda, A.; Ito, Y.; et al. Anti-oxidative effect of AST-120 on kidney injury after myocardial infarction. Br. J. Pharmacol. 2016, 173, 1302–1313. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Schulman, G.; Berl, T.; Beck, G.J.; Remuzzi, G.; Ritz, E.; Arita, K.; Kato, A.; Shimizu, M. Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-120 in CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 1732–1746. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Singh, R.; van Nood, E.; Nieuwdorp, M.; van Dam, B.; ten Berge, I.J.; Geerlings, S.E.; Bemelman, F.J. Donor feces infusion for eradication of Extended Spectrum beta-Lactamase producing Escherichia coli in a patient with end stage renal disease. Clin. Microbiol. Infect. 2014, 20, O977–O978. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Biehl, L.M.; Cruz Aguilar, R.; Farowski, F.; Hahn, W.; Nowag, A.; Wisplinghoff, H.; Vehreschild, M. Fecal microbiota transplantation in a kidney transplant recipient with recurrent urinary tract infection. Infection 2018, 46, 871–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Tadagavadi, R.K.; Reeves, W.B. Renal dendritic cells ameliorate nephrotoxic acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 53–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Andrade-Silva, M.; Cenedeze, M.A.; Perandini, L.A.; Felizardo, R.J.F.; Watanabe, I.K.M.; Agudelo, J.S.H.; Castoldi, A.; Goncalves, G.M.; Origassa, C.S.T.; Semedo, P.; et al. TLR2 and TLR4 play opposite role in autophagy associated with cisplatin-induced acute kidney injury. Clin. Sci. 2018, 132, 1725–1739. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Goncalves, A.R.; Fujihara, C.K.; Mattar, A.L.; Malheiros, D.M.; Noronha Ide, L.; de Nucci, G.; Zatz, R. Renal expression of COX-2, ANG II, and AT1 receptor in remnant kidney: Strong renoprotection by therapy with losartan and a nonsteroidal anti-inflammatory. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2004, 286, F945–F954. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Griffin, K.A.; Bidani, A.K. Progression of renal disease: Renoprotective specificity of renin-angiotensin system blockade. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Kim, Y.G.; Kim, S.M.; Kim, K.P.; Lee, S.H.; Moon, J.Y. The Role of Inflammasome-Dependent and Inflammasome-Independent NLRP3 in the Kidney. Cells 2019, 8, 1389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Braga, T.T.; Forni, M.F.; Correa-Costa, M.; Ramos, R.N.; Barbuto, J.A.; Branco, P.; Castoldi, A.; Hiyane, M.I.; Davanso, M.R.; Latz, E.; et al. Soluble Uric Acid Activates the NLRP3 Inflammasome. Sci. Rep. 2017, 7, 39884. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Foresto-Neto, O.; Avila, V.F.; Arias, S.C.A.; Zambom, F.F.F.; Rempel, L.C.T.; Faustino, V.D.; Machado, F.G.; Malheiros, D.; Abensur, H.; Camara, N.O.S.; et al. NLRP3 inflammasome inhibition ameliorates tubulointerstitial injury in the remnant kidney model. Lab. Investig. 2018, 98, 773–782. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!