Главная \ Новости и обзор литературы

Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника

« Назад

03.04.2022 11:45

Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника: нарративный обзор, посвященный патофизиологии и лечению

Острое повреждение почек и дисбактериоз кишечника

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Yu-Ting Chou
Acute Kidney Injury and Gut Dysbiosis: A Narrative Review Focus on Pathophysiology and Treatment
Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(7), 3658

Резюме

Острое повреждение почек (ОПП) (или острая почечная недостаточность (ОПН)) и дисбактериоз кишечника влияют друг на друга двунаправленно. ОПП вызывает изменение микробиоты в желудочно-кишечной системе, в то время как дисбактериоз кишечника также усугубляет ОПП. Взаимодействие между ОПП и дисбактериозом кишечника еще не выяснено, но заслуживает дальнейшего изучения. Текущий обзор посвящен патофизиологии этого двунаправленного взаимодействия и лечению ОПП в этой базе. Макрофаги и нейтрофилы врожденного иммунитета и Т-хелперные клетки 17-го типа (Th17) адаптивного иммунитета являются критическими игроками ОПП-индуцированного дисбактериоза кишечника. И наоборот, дисбиоз-индуцированное перепроизводство кишечных уремических токсинов и недостаточная генерация короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) являются основными факторами, ухудшающими ОПП. Многие новые методы лечения предлагаются для сдерживания прогрессирования ОПП путем реформирования микробиома желудочно-кишечного тракта и разрыва этого порочного круга. Данные подтверждают преимущества лечения пробиотиками у пациентов с ОПП, в то время как результаты постбиотиков в основном ограничены животными. Пребиотики и синбиотики в основном обсуждаются у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), а не у пациентов с ОПП. Эффект лечения адсорбентами кажется многообещающим, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем лечение может быть применено к пациентам. Иммунная терапия и некоторые перепрофилированные препараты, такие как аллопуринол, также являются перспективами будущих методов лечения и заслуживают большего обсуждения и исследований.

1. Введение

Острое повреждение почек (ОПП) (или острая почечная недостаточность (ОПН)) является распространенным клиническим состоянием, поражающим до 1% населения в целом, имеющим 2–7% случаев госпитализации и 13–78% пациентов в критическом состоянии [1,2,3,4]. Это связано с широким диапазоном рисков заболеваемости и смертности, которые увеличиваются одновременно с увеличением тяжести и продолжительности ОПП [5,6]. Несмотря на совершенствование медицины, заболеваемость и смертность, связанные с ОПП, остаются высокими [7]. Одним из возможных объяснений обескураживающих результатов является перекрестное взаимодействие между почками и внепочечными органами во время ОПП [8]. Существующие исследования продемонстрировали перекрестные взаимодействия между почками и многими удаленными органами/системами, такими как сердце, мозг, иммунная система, легкие, кишечник, кости. Эти перекрестные помехи органов приводят ко многим отдаленным органным последствиям после ОПП, включая коронарные события, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инсульт, злокачественные новообразования и даже переломы костей [9].

Желудочно-кишечный тракт и окружающие его мезентериальные (брыжеечные) лимфатические сосуды составляют самую большую всасывающую поверхность тела. Он подвергает воздействию питательных веществ и чужеродных антигенов, микробов и потенциально вредных элементов. Многослойные механизмы от механического эпителиального плотного соединения до кишечной флоры и иммунных клеток оснащают наш организм защитным барьером от вторжения [10]. В начале 2000-х годов исследования установили связь между желудочно-кишечным трактом и синдромами полиорганной дисфункции (MODS) и предположили, что кишечник действует как двигатель органной дисфункции [11]. Они также указали, что нарушение кишечного эпителиального барьера приводит к просачиванию бактерий и микробных продуктов, инициированию и усугублению развития MODS.

В последние годы появились свидетельства того, что пути почек и желудочно-кишечного тракта пересекаются. Взаимодействие между кишечной микробиотой и почками вызвало новые исследования и много дискуссий в области патофизиологии и лечения. Тем не менее исследования, оценивающие связь между изменением микробиоты кишечника, так называемым дисбиозом, и заболеванием почек, в основном касаются хронической болезни почек (ХБП) [12,13], в то время как исследования связи между ОПП и дисбиозом кишечника ограничены (Таблица 1) [14,15,16,17]. Эти экспериментальные исследования показали, что кишечная микробиота играет нефропротекторную или нейропатогенную роль при ОПП [15,16]. Клинически ОПП индуцирует дисбактериоз кишечника, который включает нарушение жизнедеятельности Escherichia coli, Bacteroidetes, Bifidobacterium, Salmonella, Lactobacillus, Clostridium, Ruminococcus, Rothia, Staphylococcus, Enterobacter, Faecalibacterium, и Lachnospiraceae, и т. д. [14,15,16,17]. Дисбактериоз кишечника, вызванный ОПП, изменяет метаболизм многих короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), аминокислот, таких как D-серин, и некоторых биологических промежуточных продуктов, таких как ацилкарнитины [15,16,17]. Дисбактериоз кишечника также приводит к воспалению кишечника и повышенной кишечной проницаемости. Все упомянутые выше факторы играют решающую роль в определении развития и тяжести ОПП. Короче говоря, двунаправленное взаимодействие между дисфункцией почек и дисбактериозом кишечника означает, что одно влияет на другое и ухудшает его, что объясняет сложность и быстрое ухудшение процесса.

Таблица 1. Исследования, оценивающие связь между ОПП и дисбиозом кишечника.

Исследования
Субъекты/
Модели
Результаты
Выводы
Samanta et al., 2018 [14]
Крысы Wistar /
модель индуцированного гипоксией ОПП
В условиях гипоксии возникает ОПП, и количество кишечной палочки, бактероидов, бифидобактерий и сальмонелл увеличивается при ограниченном анализе кала.
ОПП может возникать при гипобарической гипоксии и влиять на микробную популяцию кишечника.
Nakade et al., 2018 [15]
Мыши C57BL/6/
модель IRI, человек
[У мышей]
(1) Микробиота кишечника защищает от повреждения канальцев у мышей с ОПП.
(2) ОПП вызывает дисбактериоз кишечника (увеличение лактобацилл, клостридий и руминококков и снижение бифидобактерий).
(3) Дисбактериоз кишечника, вызванный ОПП, изменяет метаболизм соотношения D/L-аминокислот, вызывая увеличение соотношения D-серин/L-серин.
(4) Полученный из кишечника D-серин подавляет повреждение и способствует опосредованной гипоксией пролиферации эпителиальных клеток канальцев, уменьшая повреждение канальцев после IRI.
[В человеке]
(5) Уровень D-серина в сыворотке достоверно коррелирует со снижением функции почек у пациентов с ОПП.
Эти результаты показывают взаимодействие между кишечной микробиотой и почками, а также ренопротекторные эффекты кишечного D-серина при ОПП. Результат также предполагает D-серин в качестве потенциальной новой терапевтической мишени и биомаркера ОПП.
Andrianova et al., 2020 [16]
Крысы Wistar/модель IRI
После ОПП:
(1) Некоторые составы кишечного микробиома (обилие Rothia и Staphylococcus), вероятно, связаны с тяжестью ОПП.
(2) Состав микробиома коррелирует с бактериальными метаболитами.
(3) Уровни длинноцепочечных ацилкарнитинов в сыворотке были повышены и коррелировали с тяжестью ОПП, тогда как уровни трех аминокислот (тирозина, триптофана и пролина) снизились.
Специфический кишечный микробиом и метаболиты могут играть нефропротекторную или нейропатогенную роль при ОПП.
Yang et al., 2020 [17]
Мыши C57BL/6/
модель IRI
(1) ОПП вызывает дисбиоз кишечника (увеличение количества Escherichia и Enterobacter и уменьшение количества Lactobacillus, Ruminococcaceae, Faecalibacterium и Lachnospiraceae).
(2) Дисбактериоз кишечника связан со снижением уровня SCFAs, воспалением кишечника и повышенной проницаемостью кишечника.
(3) Дисбиоз кишечника причинно связан с тяжестью ОПП (у мышей, получивших микробиоту после ОПП, развился более тяжелый ОПП, чем у мышей, получивших микробиоту от ложнооперированных мышей).
(4) Истощение микробиоты пероральными антибиотиками защищает от IRI почек.
(1) Отличительные признаки дисбактериоза, вызванного ОПП, включали относительное увеличение количества Escherichia и Enterobacter и относительное снижение количества Lactobacillus, Ruminococcaceae, Faecalibacterium и Lachnospiraceae.
(2) Дисбактериоз кишечника, воспаление и непроходимость кишечника являются последствиями ОПП, а также важными модификаторами, определяющими тяжесть после ОПП.

Сокращения: ОПП: острое повреждение почек; IRI: ишемические/реперфузионные повреждения; SCFA: жирная кислота с короткой цепью.

Однако патофизиологический механизм между ОПП и дисбиозом кишечника не совсем ясен и заслуживает всестороннего и обновленного обзора. Чтобы улучшить знания и привлечь внимание к взаимодействию ОПП и дисбактериоза кишечника в медицинском сообществе, мы предоставляем обзорную статью после обширного поиска в PubMed с использованием ключевых слов «кишка», «дисбактериоз», «почка», «острое повреждение почек», «патофизиология» и «лечение». Описательный обзор фокусируется на патофизиологии этого взаимодействия и возможном лечении ОПП. Хотя большинство предлагаемых теорий основаны на животных моделях, эти существующие данные помогают врачам и исследователям понять лежащую в основе патофизиологию, что имеет решающее значение для новых перспектив улучшения прогнозов пациентов с ОПП.

2. Патофизиология

Термин «ось кишечник-почка» привлек большое внимание в последние несколько лет из-за увлекательного взаимодействия между двумя системами органов. Как показано на рисунке 1, ОПП запускает иммунные реакции, приводя к разрушению эпителия за счет активации макрофагов и нейтрофилов врожденного иммунитета и Т-хелперных клеток типа 17 (Th17) адаптивного иммунитета. Эти процессы приводят к негерметичной кишке, которая, следовательно, вызывает дисбактериоз. Исследования показали, что ОПП вызывает дисбиоз кишечника в течение 24 часов [18]. И наоборот, дисбактериоз кишечника также вызывает дисбаланс различных химических веществ, особенно уремических токсинов и короткоцепочечных жирных кислот, что в конечном итоге изменяет иммунный и гормональный гомеостаз и вызывает de novo или ухудшение ОПП (рис. 1).

вунаправленное взаимодействие между острым повреждением почек (ОПП) и дисбиозом кишечника

Рисунок 1. Двунаправленное взаимодействие между острым повреждением почек (ОПП) и дисбиозом кишечника. Примечание. ОПП стимулирует врожденный и адаптивный иммунитет, нарушая эпителиальный барьер и вызывая дисбаланс микробиома кишечника. Дисбактериоз также может вызвать нарушение иммунного и гормонального баланса, что еще больше ухудшит функцию почек. Сокращение: IL = интерлейкин; MLCK = киназа легкой цепи миозина; Th17 = Т-хелпер 17 типа.

2.1. Острое повреждение почек (ОПП) вызывает дисбиоз кишечника

Как врожденная, так и адаптивная иммунная система играют ключевую роль в процессе, когда ОПП вызывает дисфункцию кишечника. При врожденном иммунном ответе ведущими игроками являются макрофаги и нейтрофилы. В наблюдении, основанном на мышиной модели, макрофаги, которые находятся в нормальной ткани почек, происходят из циркулирующих моноцитов Ly6Chigh. Они подавляют экспрессию Ly6C, активируют рецепторы CX3CR1 в нормальном состоянии и продуцируют макрофаги CX3CR1high, CCR2- и Ly6Clow [19].


Примечание редактора: Моноциты (предшественники тканевых макрофагов) - это гетерогенные клетки, которые циркулируют в крови и составляют критический компонент врожденного иммунного ответа на воспаление. У мышей существуют 2 популяции моноцитов, которые можно различать по переменной экспрессии лимфоцитарного антигена 6C (Ly6C). Моноциты, экспрессирующие высокие уровни Ly6C (Ly6Chigh моноциты), обладают провоспалительными и антимикробными функциями и экспрессируют высокие уровни C-C хемокинового рецептора 2 (CCR2) и низкие уровни CX3C хемокинового рецептора 1 (CX3CR1), т.е. (CCR2high CX3CR1low). Эти Ly6Chigh моноциты способны транспортировать антигены в лимфатический узел и накапливаться в местах воспаления, где они могут дифференцироваться в макрофаги или дендритные клетки в зависимости от местной цитокиновой среды. Ly6low моноциты, также известные как патрулирующие моноциты, исследуют сосудистую сеть, постоянно ползая по просвету сосудистой сети, и участвуют в ранних реакциях на воспаление и восстановление тканей. Эти альтернативные моноциты экспрессируют высокие уровни CX3CR1 и низкие уровни CCR2 (CX3CR1highCCR2low).


Взаимодействие между этими макрофагами Ly6Clow и эндотелиальными клетками снижает экспрессию внутриклеточной молекулы адгезии 1, тем самым предотвращая инфильтрацию нейтрофилов и воспаление при ишемическом повреждении почек [20]. Кроме того, Ян и соавт. продемонстрировали увеличение макрофагов Ly6Clow после IRI и идентифицировали эти клетки как M1-подобные провоспалительные макрофаги по повышению уровня синтазы оксида азота и снижению экспрессии аргиназы [17]. Однако эти молекулы будут экспрессироваться по-разному, и макрофаги станут клетками CX3CR1low, CCR2+ и Ly6Chigh и потеряют свою защитную роль при воспалении [20]. Явление возникает и в ситуации дисбактериоза кишечника. Истощение кишечной микробиоты значительно снижает экспрессию CX3CR1 и CCR2 в почечных резидентных макрофагах и моноцитах костного мозга [21].

С другой стороны, нейтрофил действует через пути, зависимые от Toll-подобных рецепторов (TLR) и Nod-подобных рецепторов (NLR). TLRs и NLRs распознают антигены и активируют нейтрофилы, когда наш организм подвергается воздействию молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMPs), и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMPs). Эти активированные нейтрофилы будут секретировать протеазы, активные формы кислорода (АФК) и несколько литических ферментов, которые непосредственно разрушают эпителиальную структуру, в основном апикальные плотные соединения и молекулы соединительной адгезии (JAM). Цитокины, высвобождаемые из активированных нейтрофилов, также вызывают гиперпроницаемость, изменяя экспрессию JAM [22]. Кроме того, индуцированная цитокинами активированная киназа легкой цепи миозина (MLCK) фосфорилирует легкую цепь миозина, что приводит к сокращению и дальнейшему открытию плотного апикального соединения [23].

Хотя это не совсем понятно, несколько механизмов тесно переплетаются в отношении адаптивного иммунного ответа между ОПП и дисбиозом кишечника. Цитокин (интерлейкин IL-17A) представляет собой особый путь адаптивного иммунного ответа. IL-17A в основном возникает в результате дегрануляции клеток Панета и играет важную роль в опосредовании повреждения почек, кишечника и печени после ОПП [24]. Другой путь — через клетки Th17. Значительное увеличение количества IL17A+CD4+ клеток при неизмененном процентном содержании IFNγ+CD4+ клеток предполагает, что активация кишечного Th17-пути  индуцируется ишемией/реперфузионным повреждением почек (IRI) [17]. Недавнее исследование также подтверждает роль Th17 в процессе воспаления почек посредством фотоконверсии кишечных клеток для отслеживания Т-клеток. Клетки Th17, первоначально наиболее распространенные в кишечнике, мигрируют в почки при гломерулонефрите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) [25].

В дополнение к иммунным реакциям дефектный метаболизм также напрямую вредит нормальной структуре кишечника. Недостаточный клиренс воды и метаболических отходов (особенно мочевины) при ОПП является одной из причин дисбактериоза кишечника [26]. Исследования показали, что поврежденные почки при агрессивной гидратации могут усугубить отек кишечной стенки и разрушить эпителиальный аппарат плотного соединения [27]. Кроме того, оставшаяся мочевина из-за нарушения функции почек будет метаболизироваться в аммиак и далее превращаться в гидроксид аммония, который разрушает белки плотных контактов, соединяющие эпителиальные промежутки [27,28].

Говоря в целом, ОПП нарушает врожденный и адаптивный иммунитет и метаболизм многими путями и впоследствии повреждает эпителиальную структуру кишечника. Как только эта эпителиальная структура разрушается, кишечник становится «протекающим» и усугубляет транслокацию бактерий, воспалительных агентов и токсинов в кровоток, вызывая дисбактериоз.

2.2. Дисбактериоз усугубляет острое повреждение почек

2.2.1. Уремические токсины кишечного происхождения

Уремические токсины могут вызывать вредные биохимические эффекты и ускорять почечную недостаточность, повреждая клетки канальцев [29,30]. Было идентифицировано несколько кишечных уремических токсинов, таких как индоксилсульфат (IS), п-крезилсульфат (PCS), триметиламин-N-оксид (ТМАО), индол-3-уксусная кислота, фенилацетилглютамин и т. д. IS и PCS являются связанными с белком продуктами метаболизма аминокислот из анаэробных кишечных бактерий. IS является продуктом метаболизма пищевого триптофана, тогда как PCS происходит из фенилаланина и тирозина [31,32,33]. ТМАО представляет собой небольшую водорастворимую молекулу, катаболизированную из четвертичных аминов, таких как L-карнитин и фосфатидилхолин. TMAO поддается диализу из-за его небольших водорастворимых свойств [34], но IS и PCS не могут быть эффективно удалены с помощью обычного гемодиализа из-за их высокой аффинности связывания с белками [35]. Эта проблема вдохновляет на идею абсорбента уремического токсина в качестве нового метода лечения ОПП.

IS и PCS являются хорошо обсуждаемыми токсинами, тесно связанными с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью у пациентов, находящихся на гемодиализе [36,37]. Недавно также была обнаружена связь между этими двумя токсинами и ОПП. Одно проспективное когортное исследование показало, что уровни IS в сыворотке значительно повышены у пациентов с внутрибольничным ОПП и также связаны с худшим прогнозом [38]. Другое клиническое исследование также выявило повышенные уровни IS и PCS при ОПП, что коррелировало с классификацией RIFLE [39]. Что касается TMAO, повышенные уровни TMAO коррелируют с более серьезными сердечно-сосудистыми нежелательными явлениями и более низкой долгосрочной выживаемостью у пациентов с ХБП [40,41,42], но точная взаимосвязь между уровнями ОПП и TMAO все еще не имеет хорошо установленных доказательств.

В дополнение к уремическим токсинам, непосредственно вырабатываемым в кишечнике, некоторые препараты, применяемые у пациентов с почечной недостаточностью, также играют роль в системе «кишечник-почка» и заслуживают большего внимания. Одним из примеров является пероральная добавка железа, часто используемая для лечения анемичных пациентов с ХБП.

Пероральное введение железа повышает ферментацию кишечного микробного белка, повышает уровень кишечных уремических токсинов независимо от повреждения почек и изменяет плотные соединения в кишечнике, что приводит к повышению проницаемости кишечника и облегчению бактериальной транслокации [43]. Кроме того, пероральная добавка железа также продлевает время прохождения через кишечник, увеличивая количество уремических токсинов, таких как фенолы и индолы [44,45].

2.2.2. Короткоцепочечные жирные кислоты

SCFAs представляют собой летучие жирные кислоты, вырабатываемые кишечной микробиотой из неперевариваемой пищи в толстой кишке. Это продукты ферментации с прямой и разветвленной конформацией цепи, которые содержат менее шести атомов углерода и играют разные биологические роли. В семействе SCFA наиболее известны пропионат, ацетат и бутират, играющие решающую роль в оси кишечник-почка [46]. Эти SCFAs являются нефропротекторными соединениями, которые могут недостаточно продуцироваться при дисбактериозе кишечника и впоследствии вызывать ухудшение ОПП. Пропионат в основном участвует в глюконеогенезе, тогда как ацетат и бутират в основном участвуют в биосинтезе липидов [47]. Помимо энергетических и метаболических эффектов, бутират защищает от колоректального рака, способствуя подвижности кишечника, подавляя воспаление и ингибируя прогрессирование опухолевых клеток [48,49,50]. В то же время пропионат и бутират могут индуцировать дифференцировку Т-регуляторных клеток (Treg), возможно, посредством ингибирования деацетилирования гистонов, что дополнительно опосредует воспаление кишечника [51,52,53].

Понимание отличительных путей действия этих SCFAs проливает свет на сложную взаимосвязь между ОПП и дисбактериозом и обеспечивает конкретную основу известного и нового лечения с использованием добавки SCFAs. SCFAs служат лигандами рецепторов, связанных с G-белком (GPCRs), характеризуя GPR41, GPR43 и GPR109A как центральные активируемые рецепторы. SCFAs могут оказывать прямое воздействие на Treg-клетки, нейтрофилы, моноциты и тучные клетки посредством экспрессии упомянутых выше GPCRs [54, 55, 56]. Эти рецепторы присутствуют в почках и иммунных клетках. Они также широко распределяются по нашим органам и системам. Например, адипоциты, нейроны и сосудистые клетки содержат GPCRs [57, 58, 59]. Широко распространенное качество этих рецепторов делает SCFAs незаменимыми и эффективными в модулировании иммунного гомеостаза всего организма.

В дополнение к модулированию иммунной системы, SCFAs, по-видимому, также участвуют в гормональной системе, например, повышая уровень серотонина [60]. Исследование на животных показало, что мыши с нокаутом по GPR43 (т.е. с дефицитом GPR43) имеют меньше SCFA-индуцированного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), что позволяет предположить, что SCFAs могут тесно регулировать гормональную систему [61]. Обонятельный рецептор 78 является еще одним GPCR, экспрессируемым явно в юкстагломерулярном аппарате почек. Они регулируют секрецию ренина в ответ на ацетат и пропионат, но не бутират, стимулируя кровяное давление и функцию почек [21,62].

Помимо пути GPRs, SCFAs, особенно ацетат, также служат ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC). Посредством ингибирования HDAC SCFAs модулируют иммунные пути и дисбаланс окислителей и антиоксидантов. Они регулируют эпигеном и модифицируют ремоделирование хроматина, что вызывает измененную экспрессию иммунорегулирующих генов [63]. Наиболее известным воздействием является ядерный фактор «каппа-би» (NF-κB). Однако гамма-рецептор, активируемый пролифератором (PPAR-γ), IFN-γ, опухолевый белок p53 и ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) также участвуют в процессе и обеспечивают противовоспалительную защиту почек [64,65]. Кроме того, ацетат также ингибирует передачу сигналов NADPH-оксидазы 2 (NOX2)/АФК посредством ослабления активности HDAC в Т-клетках и сброса наклонной шкалы окислитель-антиоксидант [66]. Также обнаружено, что другой представитель SCFA, бутират, изменяет экспрессию клаудина-1 и перераспределение Zonula occludens-1 и окклюдина [67]. Эти три молекулы являются важными элементами в композиции с плотным соединением. Следовательно, SCFAs также сохраняют целостность барьера кишечной стенки. Через GPCRs, HDAC или другими неизвестными путями SCFAs играют важную роль в предотвращении повреждения почек.

3. Лечение

Как только связь между почками и кишечником стала очевидной, широко внедряются новые методы лечения, особенно те, которые направлены на улучшение повреждения почек путем коррекции дисбактериоза. Идея этих методов лечения, вероятно, связана с захватывающим открытием, сделанным в 2009 году [68]. Этот эксперимент на мышиной модели IRI показал, что у стерильных мышей была более высокая частота Т-клеток естественных киллеров, более высокая экспрессия IFN-γ, сниженные уровни IL-4 и IL-10 и, что более важно, более серьезные функциональные и структурные нарушения, чем у контрольной группы мышей. Однако мыши с обычными микробами со стулом из контрольной группы показали больший защитный эффект от ОПП, чем группа без микробов [68]. Полученные данные свидетельствуют о том, что это может быть полезно для предотвращения ОПП путем реформирования микробиоты кишечника. Стратегии лечения перечислены ниже.

3.1. Пребиотики

Пребиотики были определены Международной научной ассоциацией пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) в 2008 году как “избирательно ферментированный ингредиент, который приводит к специфическим изменениям в составе и /или активности микробиоты желудочно-кишечного тракта; таким образом, обеспечивая преимущества для здоровья хозяина [69]”. Благотворное воздействие многих пребиотиков при ХБП и ожирении обнадеживает, включая снижение уремических токсинов, снижение окислительного стресса, снижение воспалительного состояния и снижение смертности [70,71,72,73,74,75]. В таблице 2 обобщены результаты исследований и результаты, касающиеся этих методов лечения.

Таблица 2. Исследования, оценивающие связь между пребиотиками и функцией почек.

Исследования
Субъекты
Вмешательство
Полученные данные
Wanchai, K. et al., 2018 [70]
Крысы с ожирением
Ксило-олигосахарид
Ксило-олигосахариды снижают окислительный стресс почек и апоптоз
Bliss, D.Z. et al., 1996 [71]
Пациенты с ХБП
Волокно гуммиарабика
Волокно гуммиарабика при низкобелковой диете снижает уровень азота мочевины в сыворотке крови
Meijers et al., 2010 [72]
Пациенты на ГД
Инулин, обогащенный олигофруктозой
Инулин, обогащенный олигофруктозой, снижает уровень уремического токсина
Krishnamurthy et al., 2012 [73]
Пациенты с ХБП
Высокое общее потребление клетчатки
Высокое общее потребление клетчатки снижает риск воспаления и смертности от всех причин
Sirich et al., 2014 [74]
Пациенты на ГД
Устойчивые крахмалы
Устойчивые крахмалы снижают уровень уремического токсина в сыворотке крови без усиления диализного лечения
Chiavaroli et al., 2015 [75]
Пациенты с ХБП
Устойчивые крахмалы
Устойчивые крахмалы снижают уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови

Сокращение: ХБП: хроническая болезнь почек; ГД: гемодиализ.

Тем не менее, несмотря на многообещающие результаты при ХБП, точная связь между ОПП и пребиотиками остается неясной. Текущее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором основное внимание уделяется влиянию пребиотиков и пробиотиков на пациентов с септическим ОПП, может дать более точный ответ в будущем (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 03877081, accessed on 2 January 2022).

3.2. Пробиотики

Пробиотики были определены ISAPP в 2019 году как «препарат из неодушевленных микроорганизмов и/или их компонентов, приносящий пользу для здоровья хозяина» [76]. В отличие от лечения пребиотиками, было проведено несколько испытаний, направленных на ОПП. Несколько пробиотиков, в том числе Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium bifidum BGN4 и микробные коктейли, демонстрируют свое благотворное влияние на ослабление тяжести ОПП [77,78,79]. Напротив, истощение микробиоты кишечника после введения антибиотиков широкого спектра действия также демонстрирует защитный эффект от повреждения почек [80]. Хотя противоречивые результаты до сих пор не имеют убедительного объяснения, было предложено несколько гипотез. Потенциальное объяснение фокусируется на неизвестном влиянии антибиотиков как на повреждение почек, так и на кишечник. Например, возможно ли, что антибиотики защищают ОПП независимо от истощения микробиоты кишечника? Или возможно, что антибиотики широкого спектра преимущественно уничтожают проповреждающие бактерии, а не защитные [21]? Таким образом, лечение пробиотиками оказывает благотворное влияние на ОПП, но информация об антибиотиках широкого спектра действия частично неубедительна и требует дальнейшего изучения.

3.3. Синбиотики

Синбиотик — это дополнительное лечение, сочетающее пробиотики и пребиотики. Идея получить синергетический эффект от двух терапий рациональна, но результаты неудовлетворительны. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что синбиотики снижают общую концентрацию PCS в плазме, но не улучшают желудочно-кишечные симптомы у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе [81]. Другое исследование, SYNERGY, показало более низкий уровень PCS в сыворотке, но не уровень IS после лечения синбиотиками [82]. Хотя эти два исследования подтверждают эффект снижения уремических токсинов [81,82], общее клиническое влияние синбиотиков на пациентов с ХБП неубедительно [44]. Что касается ОПП, то доказательств для того, чтобы сделать вывод, по-прежнему недостаточно.

3.4. Постбиотики

Термин постбиотик описывает нежизнеспособные бактерии или побочные продукты метаболизма пробиотических микроорганизмов, такие как витамины, SCFAs и ферменты, которые могут оказывать положительное влияние на микробиоту кишечника и хозяина [83]. Как указано в таблице 3, многие экспериментальные исследования показали многообещающие результаты в улучшении результатов пациентов с ОПП [44]. Два исследования показали, что защитный эффект постбиотиков тесно связан со снижением уровня местного и системного воспаления, окислительного стресса, инфильтрации или активации клеток, апоптоза и усиления аутофагии. Кроме того, в качестве возможного основного механизма было предложено усиление митохондриального биогенеза посредством эпигенетической модификации и ингибирования NF-κB [84,85].

Табл. 3. Исследования, оценивающие связь между ОПП и постбиотиками / AST-120.

Исследования
Субъекты
Вмешательство
Полученные данные
Machado et al., 2012 [85]
Крысы Вистар
SCFA
(Бутират натрия)
Бутират натрия ингибирует экспрессию NF-κB и защищает от CIN
Sun et al., 2013 [86]
Крыса Спрэг Доули
SCFA
(Бутират натрия)
Бутират натрия снижает нефротоксичность, вызванную гентамицином, за счет повышения активности антиоксидантных ферментов почек и экспрессии белка пропибитина.
Andrade-Oliveira et al., 2015 [84]
Мышь
C57BL/6
SCFAs
(ацетат, бутират, пропионат)
Ацетат уменьшает воспаление в эпителиальных и иммунных клетках почек и улучшает ишемию/ реперфузионное повреждение почек, скорее всего, за счет модуляции эпигенетических процессов
Fujii et al., 2016 [87]
Лечение адсорбентом AST-120 может оказывать защитное действие при повреждении почек после инфаркта миокарда путем подавления окислительного стресса.
Al-Harbi et al., 2018 [66]
Мышь BALB/c
SCFA
(ацетат натрия)
Ацетат может быть полезен при ОПП, вызванном сепсисом, путем восстановления окислительно-антиоксидантного баланса в Т-клетках.

Сокращение: ОПП: острое повреждение почек; CIN: нефропатия, вызванная контрастированием; NF-κB: ядерный фактор каппа-усилитель легкой цепи активированных В-клеток; SCFA: короткоцепочечная жирная кислота.

3.5. Адсорбент

Как упоминалось ранее в статье, некоторые кишечные уремические токсины, такие как IS и PCS, не могут быть эффективно удалены с помощью обычного гемодиализа из-за их связывания с белком. Поэтому оральные адсорбенты уремических токсинов представляются в качестве новой стратегии и решения. AST-120 является одним из имеющихся на рынке адсорбентов с большим сродством к PCS и IS [44]. Он показывает тенденцию к замедлению прогрессирования ХБП в некоторых исследованиях фазы II и фазы III, но более конкретные данные отсутствуют [88].

Что касается ОПП, введение AST-120 снижает уровень токсинов, ослабляет почечную экспрессию мРНК маркеров, связанных с повреждением, и снижает уровень IS при ОПП у мышей после инфаркта миокарда [87]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, прежде чем широко применять это лечение у пациентов с ОПП.

3.6. Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) — это метод восстановления микробного сообщества путем введения местных кишечных микробов здорового донора в дисбиозную кишку с помощью капсул или колоноскопии [83]. Он тесно связан с лечением инфекционных заболеваний с дисбиотическими состояниями, такими как Clostridioides diffcile. Несмотря на защитный эффект FMT, показанный на мышах, информации о пользе FMT при заболеваниях почек у людей все еще недостаточно [80]. Сообщалось о двух спорадических случаях, в которых обсуждалось сложное инфекционное заболевание у пациента с уремией и пациента с трансплантированной почкой [89,90].

О пациентах с ХБП мы можем узнать больше в будущем, поскольку недавно было завершено исследование, направленное на разгадку тайны FMT (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04361097, по состоянию на 2 января 2022 г.), в то время как в другом исследовании в настоящее время идет набор участников (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04222153, по состоянию на 2 января 2022 г.). Тем не менее, до сих пор нет испытаний, оценивающих влияние FMT на ОПП.

4. Нерешенные части патофизиологии

Хотя открытие пути Th17 в оси кишечник-почка помогает нам немного понять адаптивный иммунитет при ОПП, остается еще большая пустота, которую необходимо заполнить. Предыдущий эксперимент показал, что у мышей с истощением дендритных клеток было более выраженное повреждение почечных канальцев и более выраженная инфильтрация воспалительными клетками, чем у контрольной группы при индуцированном цисплатином ОПП. Модулирующий эффект дендритных клеток на воспалительный ответ может объяснить этот неожиданный эффект [91]. Что еще более важно, это может означать, что дендритные клетки, которые действуют как мост между врожденным и адаптивным иммунитетом, могут быть важной частью головоломки, дополняющей всю картину.

5. Перспектива будущего лечения

5.1. Иммунотерапия

Методы лечения, направленные на иммунный путь в оси почки-кишечник, менее изучены, но эти иммунные методы лечения заслуживают ожидания. TLR4 играет решающую роль в активации иммунных клеток, таких как нейтрофилы и макрофаги, во врожденном иммунном ответе. Исследование показало необходимое присутствие TLR4 для развития повреждения почек при цисплатин-индуцированном ОПП, что указывает на важность врожденной иммунной системы в этом процессе [92]. Что касается адаптивного иммунитета, Th17 регулируется на разных уровнях реакции, предоставляя возможности для различных потенциальных точек входа для управления. Наиболее перспективными мишенями являются моноклональные антитела, разрушающие Th17 с образованием цитокинов, таких как IL-12, IL-17A и IL-23.

5.2. Перепрофилированные лекарства

В дополнение к упомянутым выше медикаментам следует упомянуть и о некоторых препаратах с внепочечными показаниями. Ангиотензин II стимулирует несколько воспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые участвуют в локальном воспалении [93]. Более того, блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такая как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II, может обеспечить защиту почек независимо от снижения артериального давления или других гемодинамических факторов [94]. Другим примером является аллопуринол. Этот агент, снижающий уровень мочевой кислоты, ингибирует активность ксантиноксидазы и снижает выработку АФК. Поскольку и кристаллы мочевой кислоты, и АФК активируют инфламмасому NLRP3 и запускают воспалительную реакцию, действие аллопуринола проявляет антиоксидантный и противовоспалительный эффекты [95]. Два недавних эксперимента показали замедление процесса воспаления и фиброза после введения аллопуринола [96,97].

Учитывая многообещающие антиоксидантные и нефропротекторные эффекты блокаторов РААС и аллопуринола, эти два перепрофилированных препарата могут стать оптимальными вариантами лечения, блокируя порочный круг между дисбиозом кишечника и ОПП.

6. Выводы

Острое повреждение почек (ОПП) и дисбактериоз кишечника влияют друг на друга двунаправленно. Как макрофаги, так и нейтрофилы врожденного иммунитета, а также клетки Th17 адаптивного иммунитета являются ключевыми участниками дисбиоза кишечника, вызванного ОПП, тогда как перепроизводство кишечных уремических токсинов и неадекватное образование SCFAs являются основными факторами, ухудшающими течение ОПП. Предлагается множество новых методов лечения для сдерживания прогрессирования ОПП путем реформирования микробиома ЖКТ и разрыва этого порочного круга. Существующие данные подтверждают преимущества лечения пробиотиками у пациентов с ОПП, в то время как положительное влияние пребиотиков, синбиотиков, постбиотиков, лечения адсорбентами и FMT на пациентов с ОПП еще недостаточно очевидно.

В будущем кишечная микробиота и иммунная терапия могут стать двумя потенциальными направлениями исследований. Поскольку изменения кишечной микробиоты могут быть признаками дисбиоза, вызванного ОПП, дальнейшие эксперименты, связанные с идентификацией и переносом кишечной микробиоты, являются потенциальными стратегиями диагностики, профилактики и даже лечения ОПП. Что касается иммунного аспекта, дендритные клетки, участвующие во взаимодействии дисбиоза кишечника и ОПП, TLR4 и Th17, которые играют решающую роль во врожденном и адаптивном иммунитете, соответственно, моноклональные антитела, которые нарушают выработку цитокинов, и ренопротекторный эффект кишечного D-серина, являются предполагаемыми мишенями для дальнейших исследований. Некоторые перепрофилированные препараты, такие как блокаторы РААС и аллопуринол, заслуживают дальнейшей оценки для выбора оптимальных вариантов лечения. Кроме того, также рекомендуется проводить исследования для исключения причинно-следственного воздействия на дисбиоз кишечника широко используемых препаратов, таких как витамины, кальций и эритропоэтин, чтобы снизить неосознаваемый риск ОПП в рутинной практике.

Дополнительная информация

Литература

  1. Mas-Font, S.; Ros-Martinez, J.; Perez-Calvo, C.; Villa-Diaz, P.; Aldunate-Calvo, S.; Moreno-Clari, E. Prevention of acute kidney injury in Intensive Care Units. Med. Intensiva 2017, 41, 116–126. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Hoste, E.A.; Bagshaw, S.M.; Bellomo, R.; Cely, C.M.; Colman, R.; Cruz, D.N.; Edipidis, K.; Forni, L.G.; Gomersall, C.D.; Govil, D.; et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: The multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med. 2015, 41, 1411–1423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Waikar, S.S.; Wald, R.; Chertow, G.M.; Curhan, G.C.; Winkelmayer, W.C.; Liangos, O.; Sosa, M.A.; Jaber, B.L. Validity of International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification Codes for Acute Renal Failure. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1688–1694. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Ali, T.; Khan, I.; Simpson, W.; Prescott, G.; Townend, J.; Smith, W.; Macleod, A. Incidence and outcomes in acute kidney injury: A comprehensive population-based study. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1292–1298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Wu, V.C.; Shiao, C.C.; Chang, C.H.; Huang, T.M.; Lai, C.F.; Lin, M.C.; Chiang, W.C.; Chu, T.S.; Wu, K.D.; Ko, W.J.; et al. Long-term outcomes after dialysis-requiring acute kidney injury. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 365186. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Wu, V.C.; Huang, T.M.; Lai, C.F.; Shiao, C.C.; Lin, Y.F.; Chu, T.S.; Wu, P.C.; Chao, C.T.; Wang, J.Y.; Kao, T.W.; et al. Acute-on-chronic kidney injury at hospital discharge is associated with long-term dialysis and mortality. Kidney Int. 2011, 80, 1222–1230. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Uchino, S.; Kellum, J.A.; Bellomo, R.; Doig, G.S.; Morimatsu, H.; Morgera, S.; Schetz, M.; Tan, I.; Bouman, C.; Macedo, E.; et al. Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study. JAMA 2005, 294, 813–818. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Grams, M.E.; Rabb, H. The distant organ effects of acute kidney injury. Kidney Int. 2012, 81, 942–948. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Shiao, C.C.; Wu, P.C.; Huang, T.M.; Lai, T.S.; Yang, W.S.; Wu, C.H.; Lai, C.F.; Wu, V.C.; Chu, T.S.; Wu, K.D.; et al. Long-term remote organ consequences following acute kidney injury. Crit. Care 2015, 19, 438. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Takiishi, T.; Fenero, C.I.M.; Camara, N.O.S. Intestinal barrier and gut microbiota: Shaping our immune responses throughout life. Tissue Barriers 2017, 5, e1373208. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Leaphart, C.L.; Tepas, J.J., III. The gut is a motor of organ system dysfunction. Surgery 2007, 141, 563–569. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Hobby, G.P.; Karaduta, O.; Dusio, G.F.; Singh, M.; Zybailov, B.L.; Arthur, J.M. Chronic kidney disease and the gut microbiome. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 316, F1211–F1217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Nallu, A.; Sharma, S.; Ramezani, A.; Muralidharan, J.; Raj, D. Gut microbiome in chronic kidney disease: Challenges and opportunities. Transl. Res. 2017, 179, 24–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Samanta, A.; Patra, A.; Mandal, S.; Roy, S.; Das, K.; Kar, S.; Nandi, D.K. Hypoxia: A cause of acute renal failure and alteration of gastrointestinal microbial ecology. Saudi J. Kidney Dis. Transplant. 2018, 29, 879–888. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Nakade, Y.; Iwata, Y.; Furuichi, K.; Mita, M.; Hamase, K.; Konno, R.; Miyake, T.; Sakai, N.; Kitajima, S.; Toyama, T.; et al. Gut microbiota-derived D-serine protects against acute kidney injury. JCI Insight 2018, 3, e97957. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Andrianova, N.V.; Popkov, V.A.; Klimenko, N.S.; Tyakht, A.V.; Baydakova, G.V.; Frolova, O.Y.; Zorova, L.D.; Pevzner, I.B.; Zorov, D.B.; Plotnikov, E.Y. Microbiome-Metabolome Signature of Acute Kidney Injury. Metabolites 2020, 10, 142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Yang, J.; Kim, C.J.; Go, Y.S.; Lee, H.Y.; Kim, M.G.; Oh, S.W.; Cho, W.Y.; Im, S.H.; Jo, S.K. Intestinal microbiota control acute kidney injury severity by immune modulation. Kidney Int. 2020, 98, 932–946. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Jo, S.; Yarishkin, O.; Hwang, Y.J.; Chun, Y.E.; Park, M.; Woo, D.H.; Bae, J.Y.; Kim, T.; Lee, J.; Chun, H.; et al. GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer’s disease. Nat. Med. 2014, 20, 886–896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Geissmann, F.; Jung, S.; Littman, D.R. Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties. Immunity 2003, 19, 71–82. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Karasawa, K.; Asano, K.; Moriyama, S.; Ushiki, M.; Monya, M.; Iida, M.; Kuboki, E.; Yagita, H.; Uchida, K.; Nitta, K.; et al. Vascular-resident CD169-positive monocytes and macrophages control neutrophil accumulation in the kidney with ischemia-reperfusion injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 896–906. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Gharaie, S.; Noel, S.; Rabb, H. Gut Microbiome and AKI: Roles of the Immune System and Short-Chain Fatty Acids. Nephron 2020, 144, 662–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Turner, J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 799–809. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Zahs, A.; Bird, M.D.; Ramirez, L.; Turner, J.R.; Choudhry, M.A.; Kovacs, E.J. Inhibition of long myosin light-chain kinase activation alleviates intestinal damage after binge ethanol exposure and burn injury. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303, G705–G712. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Park, S.W.; Kim, M.; Kim, J.Y.; Ham, A.; Brown, K.M.; Mori-Akiyama, Y.; Ouellette, A.J.; D’Agati, V.D.; Lee, H.T. Paneth cell-mediated multiorgan dysfunction after acute kidney injury. J. Immunol. 2012, 189, 5421–5433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Krebs, C.F.; Paust, H.J.; Krohn, S.; Koyro, T.; Brix, S.R.; Riedel, J.H.; Bartsch, P.; Wiech, T.; Meyer-Schwesinger, C.; Huang, J.; et al. Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney. Immunity 2016, 45, 1078–1092. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Zhang, J.; Ankawi, G.; Sun, J.; Digvijay, K.; Yin, Y.; Rosner, M.H.; Ronco, C. Gut-kidney crosstalk in septic acute kidney injury. Crit. Care 2018, 22, 117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Rahimi, A.; Ni, Z.; Said, H.; Subramanian, V.S. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia: A likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 2686–2693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Norris, K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2013, 37, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Dong, T.; Aronsohn, A.; Gautham Reddy, K.; Te, H.S. Rifaximin Decreases the Incidence and Severity of Acute Kidney Injury and Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis. Dig. Dis. Sci. 2016, 61, 3621–3626. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  30. Satoh, M.; Hayashi, H.; Watanabe, M.; Ueda, K.; Yamato, H.; Yoshioka, T.; Motojima, M. Uremic toxins overload accelerates renal damage in a rat model of chronic renal failure. Nephron Exp. Nephrol. 2003, 95, e111–e118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  31. Rossi, M.; Johnson, D.W.; Xu, H.; Carrero, J.J.; Pascoe, E.; French, C.; Campbell, K.L. Dietary protein-fiber ratio associates with circulating levels of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate in chronic kidney disease patients. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015, 25, 860–865. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Liang, H.; Dai, Z.; Liu, N.; Ji, Y.; Chen, J.; Zhang, Y.; Yang, Y.; Li, J.; Wu, Z.; Wu, G. Dietary L-Tryptophan Modulates the Structural and Functional Composition of the Intestinal Microbiome in Weaned Piglets. Front. Microbiol. 2018, 9, 1736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Favretto, G.; Souza, L.M.; Gregorio, P.C.; Cunha, R.S.; Maciel, R.A.P.; Sassaki, G.L.; Toledo, M.G.; Pecoits-Filho, R.; Souza, W.M.; Stinghen, A.E.M. Role of Organic Anion Transporters in the Uptake of Protein-Bound Uremic Toxins by Human Endothelial Cells and Monocyte Chemoattractant Protein-1 Expression. J. Vasc. Res. 2017, 54, 170–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Chen, Y.Y.; Chen, D.Q.; Chen, L.; Liu, J.R.; Vaziri, N.D.; Guo, Y.; Zhao, Y.Y. Microbiome-metabolome reveals the contribution of gut-kidney axis on kidney disease. J. Transl. Med. 2019, 17, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argiles, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, P.P.; Deppisch, R.; et al. Review on uremic toxins: Classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Meijers, B.K.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Free p-cresol is associated with cardiovascular disease in hemodialysis patients. Kidney Int. 2008, 73, 1174–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Bammens, B.; Evenepoel, P.; Keuleers, H.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y. Free serum concentrations of the protein-bound retention solute p-cresol predict mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2006, 69, 1081–1087. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Wang, W.; Hao, G.; Pan, Y.; Ma, S.; Yang, T.; Shi, P.; Zhu, Q.; Xie, Y.; Ma, S.; Zhang, Q.; et al. Serum indoxyl sulfate is associated with mortality in hospital-acquired acute kidney injury: A prospective cohort study. BMC Nephrol. 2019, 20, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Veldeman, L.; Vanmassenhove, J.; Van Biesen, W.; Massy, Z.A.; Liabeuf, S.; Glorieux, G.; Vanholder, R. Evolution of protein-bound uremic toxins indoxyl sulphate and p-cresyl sulphate in acute kidney injury. Int. Urol. Nephrol. 2019, 51, 293–302. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Tomlinson, J.A.P.; Wheeler, D.C. The role of trimethylamine N-oxide as a mediator of cardiovascular complications in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017, 92, 809–815. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Shafi, T.; Powe, N.R.; Meyer, T.W.; Hwang, S.; Hai, X.; Melamed, M.L.; Banerjee, T.; Coresh, J.; Hostetter, T.H. Trimethylamine N-Oxide and Cardiovascular Events in Hemodialysis Patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 321–331. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Cheng, Y.; Luo, R.; Wang, K.; Zhang, M.; Wang, Z.; Dong, L.; Li, J.; Yao, Y.; Ge, S.; Xu, G. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int. 2020, 97, 829–838. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Rydzewska-Rosolowska, A.; Sroka, N.; Kakareko, K.; Rosolowski, M.; Zbroch, E.; Hryszko, T. The Links between Microbiome and Uremic Toxins in Acute Kidney Injury: Beyond Gut Feeling-A Systematic Review. Toxins 2020, 12, 788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Kortman, G.A.M.; Reijnders, D.; Swinkels, D.W. Oral iron supplementation: Potential implications for the gut microbiome and metabolome in patients with CKD. Hemodial. Int. 2017, 21 (Suppl. S1), S28–S36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Gong, J.; Noel, S.; Pluznick, J.L.; Hamad, A.R.A.; Rabb, H. Gut Microbiota-Kidney Cross-Talk in Acute Kidney Injury. Semin. Nephrol. 2019, 39, 107–116. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Rios-Covian, D.; Ruas-Madiedo, P.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; de Los Reyes-Gavilan, C.G.; Salazar, N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front. Microbiol. 2016, 7, 185. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Canani, R.B.; Costanzo, M.D.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Keku, T.O.; Dulal, S.; Deveaux, A.; Jovov, B.; Han, X. The gastrointestinal microbiota and colorectal cancer. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015, 308, G351–G363. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  50. Zhang, Y.; Zhou, L.; Bao, Y.L.; Wu, Y.; Yu, C.L.; Huang, Y.X.; Sun, Y.; Zheng, L.H.; Li, Y.X. Butyrate induces cell apoptosis through activation of JNK MAP kinase pathway in human colon cancer RKO cells. Chem. Biol. Interact. 2010, 185, 174–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  51. Leonel, A.J.; Alvarez-Leite, J.I. Butyrate: Implications for intestinal function. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2012, 15, 474–479. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Donohoe, D.R.; Holley, D.; Collins, L.B.; Montgomery, S.A.; Whitmore, A.C.; Hillhouse, A.; Curry, K.P.; Renner, S.W.; Greenwalt, A.; Ryan, E.P.; et al. A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate-dependent manner. Cancer Discov. 2014, 4, 1387–1397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Louis, P.; Hold, G.L.; Flint, H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 12, 661–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly, Y.M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Carretta, M.D.; Conejeros, I.; Hidalgo, M.A.; Burgos, R.A. Propionate induces the release of granules from bovine neutrophils. J. Dairy Sci. 2013, 96, 2507–2520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Wanders, D.; Graff, E.C.; Judd, R.L. Effects of high fat diet on GPR109A and GPR81 gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 425, 278–283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Kimura, I.; Inoue, D.; Maeda, T.; Hara, T.; Ichimura, A.; Miyauchi, S.; Kobayashi, M.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8030–8035. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Hughes-Large, J.M.; Pang, D.K.; Robson, D.L.; Chan, P.; Toma, J.; Borradaile, N.M. Niacin receptor activation improves human microvascular endothelial cell angiogenic function during lipotoxicity. Atherosclerosis 2014, 237, 696–704. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  61. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Pluznick, J.L.; Protzko, R.J.; Gevorgyan, H.; Peterlin, Z.; Sipos, A.; Han, J.; Brunet, I.; Wan, L.X.; Rey, F.; Wang, T.; et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 4410–4415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Waldecker, M.; Kautenburger, T.; Daumann, H.; Busch, C.; Schrenk, D. Inhibition of histone-deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon. J. Nutr. Biochem. 2008, 19, 587–593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Lopez-Siles, M.; Duncan, S.H.; Garcia-Gil, L.J.; Martinez-Medina, M. Faecalibacterium prausnitzii: From microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J. 2017, 11, 841–852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Schilderink, R.; Verseijden, C.; Seppen, J.; Muncan, V.; van den Brink, G.R.; Lambers, T.T.; van Tol, E.A.; de Jonge, W.J. The SCFA butyrate stimulates the epithelial production of retinoic acid via inhibition of epithelial HDAC. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016, 310, G1138–G1146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Al-Harbi, N.O.; Nadeem, A.; Ahmad, S.F.; Alotaibi, M.R.; AlAsmari, A.F.; Alanazi, W.A.; Al-Harbi, M.M.; El-Sherbeeny, A.M.; Ibrahim, K.E. Short chain fatty acid, acetate ameliorates sepsis-induced acute kidney injury by inhibition of NADPH oxidase signaling in T cells. Int. Immunopharmacol. 2018, 58, 24–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Wang, H.B.; Wang, P.Y.; Wang, X.; Wan, Y.L.; Liu, Y.C. Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 3126–3135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Jang, H.R.; Gandolfo, M.T.; Ko, G.J.; Satpute, S.; Racusen, L.; Rabb, H. Early exposure to germs modifies kidney damage and inflammation after experimental ischemia-reperfusion injury. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2009, 297, F1457–F1465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Davani-Davari, D.; Negahdaripour, M.; Karimzadeh, I.; Seifan, M.; Mohkam, M.; Masoumi, S.J.; Berenjian, A.; Ghasemi, Y. Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods 2019, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Wanchai, K.; Yasom, S.; Tunapong, W.; Chunchai, T.; Thiennimitr, P.; Chaiyasut, C.; Pongchaidecha, A.; Chatsudthipong, V.; Chattipakorn, S.; Chattipakorn, N.; et al. Prebiotic prevents impaired kidney and renal Oat3 functions in obese rats. J. Endocrinol. 2018, 237, 29–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  71. Bliss, D.Z.; Stein, T.P.; Schleifer, C.R.; Settle, R.G. Supplementation with gum arabic fiber increases fecal nitrogen excretion and lowers serum urea nitrogen concentration in chronic renal failure patients consuming a low-protein diet. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 63, 392–398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Meijers, B.K.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. p-Cresyl sulfate serum concentrations in haemodialysis patients are reduced by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 219–224. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Krishnamurthy, V.M.; Wei, G.; Baird, B.C.; Murtaugh, M.; Chonchol, M.B.; Raphael, K.L.; Greene, T.; Beddhu, S. High dietary fiber intake is associated with decreased inflammation and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2012, 81, 300–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Sirich, T.L.; Plummer, N.S.; Gardner, C.D.; Hostetter, T.H.; Meyer, T.W. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1603–1610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Chiavaroli, L.; Mirrahimi, A.; Sievenpiper, J.L.; Jenkins, D.J.; Darling, P.B. Dietary fiber effects in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2015, 69, 761–768. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Salminen, S.; Collado, M.C.; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, E.M.M.; Sanders, M.E.; Shamir, R.; Swann, J.R.; Szajewska, H.; et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Lee, T.H.; Park, D.; Kim, Y.J.; Lee, I.; Kim, S.; Oh, C.T.; Kim, J.Y.; Yang, J.; Jo, S.K. Lactobacillus salivarius BP121 prevents cisplatininduced acute kidney injury by inhibition of uremic toxins such as indoxyl sulfate and pcresol sulfate via alleviating dysbiosis. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1130–1140. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Yang, J.; Ji, G.E.; Park, M.S.; Seong, Y.J.; Go, Y.S.; Lee, H.Y.; Fang, Y.; Kim, M.G.; Oh, S.W.; Cho, W.Y.; et al. Probiotics partially attenuate the severity of acute kidney injury through an immunomodulatory effect. Kidney Res. Clin. Pract. 2021, 40, 620–633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  79. Zheng, D.W.; Pan, P.; Chen, K.W.; Fan, J.X.; Li, C.X.; Cheng, H.; Zhang, X.Z. An orally delivered microbial cocktail for the removal of nitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure. Nat. Biomed. Eng. 2020, 4, 853–862. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Emal, D.; Rampanelli, E.; Stroo, I.; Butter, L.M.; Teske, G.J.; Claessen, N.; Stokman, G.; Florquin, S.; Leemans, J.C.; Dessing, M.C. Depletion of Gut Microbiota Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 1450–1461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  81. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Effect of short-term synbiotic treatment on plasma p-cresol levels in patients with chronic renal failure: A randomized clinical trial. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Rossi, M.; Johnson, D.W.; Morrison, M.; Pascoe, E.M.; Coombes, J.S.; Forbes, J.M.; Szeto, C.C.; McWhinney, B.C.; Ungerer, J.P.; Campbell, K.L. Synbiotics Easing Renal Failure by Improving Gut Microbiology (SYNERGY): A Randomized Trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 223–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, I.K.M.; Zatz, R.; Camara, N.O.S. Inflammation in Renal Diseases: New and Old Players. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Andrade-Oliveira, V.; Amano, M.T.; Correa-Costa, M.; Castoldi, A.; Felizardo, R.J.; de Almeida, D.C.; Bassi, E.J.; Moraes-Vieira, P.M.; Hiyane, M.I.; Rodas, A.C.; et al. Gut Bacteria Products Prevent AKI Induced by Ischemia-Reperfusion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 1877–1888. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Machado, R.A.; Constantino Lde, S.; Tomasi, C.D.; Rojas, H.A.; Vuolo, F.S.; Vitto, M.F.; Cesconetto, P.A.; de Souza, C.T.; Ritter, C.; Dal-Pizzol, F. Sodium butyrate decreases the activation of NF-kappaB reducing inflammation and oxidative damage in the kidney of rats subjected to contrast-induced nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 3136–3140. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Sun, X.; Zhang, B.; Hong, X.; Zhang, X.; Kong, X. Histone deacetylase inhibitor, sodium butyrate, attenuates gentamicin-induced nephrotoxicity by increasing prohibitin protein expression in rats. Eur. J. Pharmacol. 2013, 707, 147–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Fujii, H.; Yonekura, Y.; Yamashita, Y.; Kono, K.; Nakai, K.; Goto, S.; Sugano, M.; Goto, S.; Fujieda, A.; Ito, Y.; et al. Anti-oxidative effect of AST-120 on kidney injury after myocardial infarction. Br. J. Pharmacol. 2016, 173, 1302–1313. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Schulman, G.; Berl, T.; Beck, G.J.; Remuzzi, G.; Ritz, E.; Arita, K.; Kato, A.; Shimizu, M. Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-120 in CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 1732–1746. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Singh, R.; van Nood, E.; Nieuwdorp, M.; van Dam, B.; ten Berge, I.J.; Geerlings, S.E.; Bemelman, F.J. Donor feces infusion for eradication of Extended Spectrum beta-Lactamase producing Escherichia coli in a patient with end stage renal disease. Clin. Microbiol. Infect. 2014, 20, O977–O978. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Biehl, L.M.; Cruz Aguilar, R.; Farowski, F.; Hahn, W.; Nowag, A.; Wisplinghoff, H.; Vehreschild, M. Fecal microbiota transplantation in a kidney transplant recipient with recurrent urinary tract infection. Infection 2018, 46, 871–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Tadagavadi, R.K.; Reeves, W.B. Renal dendritic cells ameliorate nephrotoxic acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 53–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Andrade-Silva, M.; Cenedeze, M.A.; Perandini, L.A.; Felizardo, R.J.F.; Watanabe, I.K.M.; Agudelo, J.S.H.; Castoldi, A.; Goncalves, G.M.; Origassa, C.S.T.; Semedo, P.; et al. TLR2 and TLR4 play opposite role in autophagy associated with cisplatin-induced acute kidney injury. Clin. Sci. 2018, 132, 1725–1739. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Goncalves, A.R.; Fujihara, C.K.; Mattar, A.L.; Malheiros, D.M.; Noronha Ide, L.; de Nucci, G.; Zatz, R. Renal expression of COX-2, ANG II, and AT1 receptor in remnant kidney: Strong renoprotection by therapy with losartan and a nonsteroidal anti-inflammatory. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2004, 286, F945–F954. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Griffin, K.A.; Bidani, A.K. Progression of renal disease: Renoprotective specificity of renin-angiotensin system blockade. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Kim, Y.G.; Kim, S.M.; Kim, K.P.; Lee, S.H.; Moon, J.Y. The Role of Inflammasome-Dependent and Inflammasome-Independent NLRP3 in the Kidney. Cells 2019, 8, 1389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Braga, T.T.; Forni, M.F.; Correa-Costa, M.; Ramos, R.N.; Barbuto, J.A.; Branco, P.; Castoldi, A.; Hiyane, M.I.; Davanso, M.R.; Latz, E.; et al. Soluble Uric Acid Activates the NLRP3 Inflammasome. Sci. Rep. 2017, 7, 39884. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Foresto-Neto, O.; Avila, V.F.; Arias, S.C.A.; Zambom, F.F.F.; Rempel, L.C.T.; Faustino, V.D.; Machado, F.G.; Malheiros, D.; Abensur, H.; Camara, N.O.S.; et al. NLRP3 inflammasome inhibition ameliorates tubulointerstitial injury in the remnant kidney model. Lab. Investig. 2018, 98, 773–782. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Также Вы можете войти через:
При входе и регистрации вы принимаете пользовательское соглашение
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить