Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ)

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ)

Причины экзокринной недостаточности поджелудочной железы, отличные от хронического панкреатита

Описывается связь ЭНПЖ с такими факторами, как рак и резекция поджелудочной железы, муковисцидоз, сахарный диабет, целиакия, ВЗК, кишечная микробиота и др.

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме

Прим. редактора.: Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ или EPI) – это состояние, характеризующееся дефицитом экзокринных панкреатических ферментов или отсутствием условий для их работы, что приводит к неправильному перевариванию пищи или нарушению пищеварения. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы относится к недостаточной секреции ферментов поджелудочной железы (ацинарная функция) и/или бикарбоната (протоковая функция) (т.е. ферменты образуются в ацинарных клетках, жидкая часть сока и электролиты вырабатываются клетками протоков, а мукоидная жидкость — слизистыми клетками главного протока). Из-за большой резервной емкости поджелудочной железы «легкая» или «умеренная» экзокринная недостаточность может быть компенсирована, и явная стеаторея не ожидается, если секреция липазы поджелудочной железы не снизится до <10% от нормального уровня («тяжелая»/«декомпенсированная» недостаточность).

Экзокринная (внешнесекреторная) недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ или EPI, Exocrine pancreatic insufficiency), важная причина нарушения пищеварения и недоедания, возникает в результате первичного заболевания поджелудочной железы или является вторичной по отношению к нарушению экзокринной функции поджелудочной железы. Хотя хронический панкреатит является наиболее частой причиной ЭкНПЖ, существует несколько дополнительных причин. К ним относятся опухоли поджелудочной железы, процедуры резекции поджелудочной железы и муковисцидоз. Другие заболевания и состояния, такие как сахарный диабет, глютеновая болезнь (целиакия), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и пожилой возраст пациентов, также были связаны с ЭкНПЖ, но точная этиология ЭкНПЖ в этих случаях четко не выяснена. Причины ЭкНПЖ можно разделить на потерю паренхимы поджелудочной железы, ингибирование или инактивацию секреции поджелудочной железы и постцибальную асинхронию поджелудочной железы. Заместительная терапия панкреатическими ферментами (PERT или ЗФТ) показана для состояний, описанных выше, которые проявляются клинически чистой стеатореей, потерей веса или симптомами, связанными с нарушением пищеварения и мальабсорбции. В этом обзоре суммируется текущая литература, касающаяся тех этиологий ЭкНПЖ, которые встречаются реже, чем хронический панкреатит, патофизиологии механизмов ЭкНПЖ, связанных с каждым диагнозом, и рекомендаций по лечению.

1. Введение

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ), которая является важной причиной нарушения пищеварения, мальабсорбции и, следовательно, недостаточности питания, возникает из-за первичных заболеваний поджелудочной железы или является вторичной по отношению к нарушению внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ингибирование или инактивация секреции поджелудочной железы или постиктальная панкреатическая асинхрония) [1]. Причины ЭкНПЖ можно разделить на три группы: (1) потеря паренхимы поджелудочной железы, (2) ингибирование или инактивация панкреатической секреции и (3) постцибальная панкреатическая асинхрония (асинхронность между опорожнением желудка и выбросом желчи и ферментов поджелудочной железы в тонкий кишечник) (рисунок 1, адаптированный из [2]).

Рисунок 1. Этиология экзокринной (внешнесекреторной) недостаточности поджелудочной железы: (1) потеря паренхимы поджелудочной железы, (2) ингибирование или инактивация секреции поджелудочной железы, и (3) постцибальная асинхрония поджелудочной железы (отредактировано в соответствии с [2] и создано в сотрудничестве с Center for E-Learning Service в Масариковском университете, факультет информатики).

Кроме того, этиология ЭкНПЖ может быть разделена на заболевания, имеющие очевидную связь с ЭкНПЖ (A), и заболевания и состояния, при которых точные механизмы, ответственные за ЭкНПЖ, не выяснены (B) (таблица 1, адаптированная из [1,3]).

Таблица 1. Этиология экзокринной недостаточности поджелудочной железы (с изменениями по [1]).

Хотя наиболее частой причиной ЭкНПЖ является хронический панкреатит, несколько других причин также приводят к ЭкНПЖ. К ним относятся опухоли поджелудочной железы, резекция поджелудочной железы и муковисцидоз (МВ). Было показано, что другие заболевания и состояния, такие как диабет, целиакия, воспалительные заболевания кишечника и пожилой возраст пациентов, связаны с ЭкНПЖ, но точная этиология ЭкНПЖ в этих ситуациях четко не выяснена. Заместительная терапия панкреатическими ферментами (PERT) показана при всех состояниях с клинически чистой стеатореей, потерей веса или симптомами, связанными с нарушением пищеварения и мальабсорбции [4,5,6]. PERT следует назначать всем пациентам с клиническими симптомами ЭкНПЖ или мальабсорбции в соответствии с рекомендациями по хроническому панкреатиту [5,6].

2. Условия, связанные с ЭкНПЖ

2.1. Аденокарцинома поджелудочной железы и другие злокачественные заболевания поджелудочной железы

В Чешской Республике заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 20 на 100 000, и ежегодно регистрируется более 2000 новых случаев. Это самый высокий уровень заболеваемости в Европе. К сожалению, количество пациентов с впервые диагностированным раком поджелудочной железы во всем мире продолжает расти. Кривая смертности повторяет кривую заболеваемости (рис. 2), и рак поджелудочной железы имеет самый низкий коэффициент выживаемости среди всех видов рака [7]. По оценкам, к 2030 году рак поджелудочной железы станет второй ведущей причиной смерти от рака. Около 90% всех опухолей поджелудочной железы представляют собой аденокарциномы, в то время как нейроэндокринные опухоли и лимфомы встречаются реже.

Рисунок 2. Заболеваемость и смертность от рака поджелудочной железы в Чешской Республике. Доступно в Интернете: http://www.svod.cz (по состоянию на 19.09.2021 г.).

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ) - известное осложнение доброкачественных и злокачественных заболеваний поджелудочной железы, резекции поджелудочной железы и послеоперационного изменения анатомии передней кишки. Она определяется как недостаточная активность ферментов поджелудочной железы для пищеварения, вызванная недостаточной выработкой ферментов поджелудочной железы, недостаточной активацией или нарушением деактивации ферментов [8]. ЭкНПЖ была связана с высокой заболеваемостью и смертностью, вызванными осложнениями, связанными с недостаточностью питания, и повышенным риском сердечно-сосудистых событий [9].

Пациенты с раком поджелудочной железы обычно не принимают во внимание ЭкНПЖ. Наиболее важными предикторами являются расположение опухоли в головке поджелудочной железы, деструкция > 90% нормальной ткани, степень обструкции протоков и хирургическая потеря ткани поджелудочной железы [2,10,11]. Имеющиеся данные показывают, что ЭкНПЖ встречается у 46–100% пациентов с резектабельными опухолями. Точно так же высокая распространенность ЭкНПЖ была продемонстрирована у пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. Это было подтверждено Perez et al., которые выявили ЭкНПЖ в 75% случаев с использованием 72-часового теста на жир в фекалиях, а также Partelli et al., которые продемонстрировали экстремальную ЭкНПЖ (фекальная эластаза-1 [FE-1] ≤ 20 мкг/г кала) у 25%, тяжелую ЭкНПЖ (FE-1 20–100 мкг/г) у 14% и умеренную ЭкНПЖ (FE-1 100–200 мкг/г) у 11% пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Пациенты с FE-1 ≤ 20 мкг/г имели худший прогноз (медиана выживаемости: 7 против 11 месяцев, p = 0,031). Более низкий уровень FE-1 чаще диагностировался у пациентов с раком головки поджелудочной железы, желтухой и клинической стеатореей [12,13].

Было описано несколько механизмов ЭкНПЖ. Атрофия поджелудочной железы, вызванная обструкцией протока поджелудочной железы и фиброзом поджелудочной железы, может привести к предоперационной ЭкНПЖ. Ранние исследования Di Magno et al. продемонстрировали более низкую секрецию трипсина, липазы и бикарбоната после стимуляции холецистокинином (CCK) у 17 пациентов с нерезецированным раком поджелудочной железы. Послеоперационная ЭкНПЖ вызвана потерей экзокринной ткани поджелудочной железы и постцибальной асинхронностью [14].

Клинические симптомы, связанные с ЭкНПЖ, включают стеаторею (характеризующуюся обильным стулом с неприятным запахом), диарею, потерю веса, метеоризм и боль в животе. Мальабсорбция жиров и белков значительно коррелирует с потерей веса, степень которой коррелирует со снижением выживаемости [15,16]. Хотя пациенты с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC), которые получают заместительную терапию панкреатическими ферментами (PERT), достигают более высокой средней выживаемости, использование PERT среди пациентов с PDAC представляется низким [17]. Показанием для PERT, по мнению экспертов, является прогрессирующая потеря веса и стеаторея, определяемая как минимум 7-15 г фекального жира в день при диете из 100 г жира в день [10,18]. Для достижения оптимального переваривания липидов на обычный прием пищи требуется 25 000–50 000 PhU липазы. Только несколько исследований касались полезности PERT для пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. Dominguez-Munoz и др. представили ретроспективную нерандомизированную серию случаев 76 пациентов с неоперабельным раком. Пациенты получали PERT с консультированием по питанию и паллиативной помощью (n = 45) или стандартную паллиативную помощь без PERT (n = 21). Средняя выживаемость пациентов с PERT была больше, чем выживаемость пациентов, получавших только стандартную паллиативную терапию (301 день против 89 дней) [19].

Кроме того, результаты Bruno et al. указывают на то, что пациенты с неоперабельным раком поджелудочной железы могут получить пользу от PERT для замедления потери веса [20]. Напротив, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы (43% имели тяжелый ЭкНПЖ) средняя потеря веса через 8 недель у пациентов, получавших PERT (-1,49%), существенно не отличалась от таковой в группе плацебо (-2,99%). Однако PERT улучшил нутритивный статус в подгруппе пациентов с неоперабельным раком области головки поджелудочной железы [21]. Наконец, в 2020 году de Iglesia et al. опубликовали систематический обзор и метаанализ 11 исследований. Результаты показывают, что PERT был связан с увеличением выживаемости на 3,8 месяца (95% доверительный интервал: 1,37–6,19) [22].

Основные моменты: экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ) возникает у большинства пациентов с резектабельным или неоперабельным раком поджелудочной железы и чаще встречается у пациентов с раком головки поджелудочной железы, желтухой и клинической стеатореей. ЭкНПЖ приводит к нарушению всасывания жиров и белков и потере веса, степень которых коррелирует со снижением выживаемости.  Значение PERT у пациентов с PDAC обычно недооценивается. Более того, это приводит к увеличению средней выживаемости также у пациентов с неоперабельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC) по сравнению со стандартной паллиативной терапией.

2.2. Резекции поджелудочной железы

Как упоминалось в предыдущем разделе, рак головки поджелудочной железы является частой причиной резекции поджелудочной железы. Резекция поджелудочной железы выполняется при периампулярных опухолях (поражения головки поджелудочной железы и крючковидного отростка, дистального желчного протока и ампулы Фатера), опухолях двенадцатиперстной кишки, муцинозных поражениях со злокачественным потенциалом (таких как внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования и муцинозные кистозные нейроэндокринные опухоли) и хроническом панкреатите [23]. Типами резекций поджелудочной железы являются панкреатодуоденэктомия (классическая процедура Уиппла), панкреатодуоденэктомия с сохранением привратника (ppWhipple), дистальная панкреатэктомия и тотальная панкреатэктомия [24]. Анатомические и гормональные изменения после операции на поджелудочной железе могут вызвать ЭкНПЖ и нарушение пищеварения. Основными причинами, способствующими развитию ЭкНПЖ, являются аномальное расслабление дна желудка, снижение выработки CCK, вызванное резекцией двенадцатиперстной кишки (классическая операция Уиппла), потеря ткани поджелудочной железы или гастропанкреатическая асинхрония [4,24]. Некоторые исследования предполагают, что тяжесть и распространенность ЭкНПЖ различаются, если при реконструкции используется панкреатикогастростомия (P-G) или панкреатикоеюностомия (P-J). Значительным эффектом в таких случаях является низкий pH в желудке, который инактивирует ферменты поджелудочной железы в случае P-G. Jang et al. представили исследование, в котором сравнивали P-G и P-J при послеоперационном развитии ЭкНПЖ. Хотя это было исследование с небольшим количеством пациентов, оно показало, что у 100% пациентов с P-G развилась тяжелая ЭкНПЖ, в то время как только у 75% пациентов с P-J развилась тяжелая ЭкНПЖ, а у 25% - легкая ЭкНПЖ, что позволяет предположить, что при P-G выше вероятность развития тяжелой ЭкНПЖ, чем при P-J [25,26].

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ) - это и недооцененное осложнение хирургии поджелудочной железы, но оно может существенно повлиять на качество жизни пациентов. Похудание, неправильное питание, недостаточное всасывание жирорастворимых витаминов и стеаторея - типичные симптомы послеоперационного периода, которые могут сократить продолжительность жизни пациентов. Тяжесть ЭкНПЖ зависит от предоперационной внешнесекреторной функции, первичного диагноза, типа резекции и объема резецированной ткани. Yuasa et al. опубликовали в 2012 году исследование, в котором сравнивали распространенность ЭкНПЖ у пациентов после панкреатодуоденэктомии и дистальной панкреатэктомии, и пришли к выводу, что панкреатодуоденэктомия вызывает ЭкНПЖ чаще, чем дистальная панкреатэктомия [26,27].

При диагностике ЭкНПЖ тест фекальной эластазы-1 является одним из наиболее часто используемых тестов в клинических условиях. Он имеет высокую чувствительность в случаях ЭкНПЖ от умеренной до тяжелой и не требует от пациента особых требований. Кроме того, нет необходимости прекращать прием PERT перед тестом, поскольку искусственные ферменты не вступают в перекрестную реакцию с человеческими антителами к эластазе [24]. Другим часто используемым вариантом является ¹³C-триглицеридный дыхательный тест (MTG-BT или ТДТ) (прим. ред.: данная методика заключается в пероральном введении субстрата триглицеридов с меченым углеродом (¹³С) и последующей оценкой продуктов метаболизма (¹³СО₂) в выдыхаемом воздухе. Иными словами, метод оценивает гидролиз триацилглицеролов панкреатической липазой и представляется привлекательным для мониторинга потребностей в экзогенной липазе у пациентов с ЭкНПЖ), хотя он имеет недостатки, аналогичные недостаткам теста на фекальную эластазу-1, поскольку он имеет ограниченную чувствительность в легких случаях ЭкНПЖ [28].

В 2017 году Roeyen et al. опубликовали проспективное исследование, в котором оценивалась функция поджелудочной железы у 78 пациентов после панкреатодуоденэктомии с использованием MTG-BT, до и после операции. Результаты показали, что 64,1% пациентов нуждались в послеоперационной заместительной ферментной терапии [29]. В другом исследовании Lim et al. наблюдали экзокринную и эндокринную недостаточность в проспективном исследовании с участием 227 пациентов, перенесших операцию на поджелудочной железе. Из 94 пациентов без ранее существовавшей экзокринной недостаточности ЭкНПЖ возникла после операции во всех 94 случаях [30].

Целью лечения ЭкНПЖ является преодоление клинических симптомов, вызванных недостаточностью ферментов. Для достижения этой цели необходимы диетические меры, изменение образа жизни и PERT. Диетические рекомендации требуют небольших, частых, высококалорийных приемов пищи. Ограничение потребления жиров больше не рекомендуется, поскольку это усугубляет дефицит жирорастворимых витаминов [31]. PERT остается краеугольным камнем терапии. Дозировка должна быть индивидуальной для каждого пациента, но должна быть назначена минимальная доза 40 000–50 000 единиц липазы USP на основной прием пищи и 20 000–25 000 единиц на перекус. В некоторых случаях, когда PERT дает недостаточный ответ, может помочь добавление ингибитора протонной помпы (PPI). Повышая pH желудочного сока, PPI увеличивает замену ферментов, чтобы получить ожидаемый эффект [26,32]. У пациентов с ЭкНПЖ следует рассмотреть возможность скрининга на более низкие уровни жирорастворимых витаминов, а при обнаружении дефицита следует назначить заместительную терапию. Однако не было проведено достаточного изучения общей замены жирорастворимых витаминов; поэтому рекомендуется применять индивидуальный клинический подход [5].

Основные моменты: Выполняется несколько типов резекций поджелудочной железы (ПЖ) как по показаниям ПЖ, так и по внепанкреатическим показаниям. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ) - недооцененное осложнение хирургии поджелудочной железы, но оно может оказать значительное влияние на качество жизни пациентов и сократить продолжительность жизни. Панкреатодуоденэктомия вызывает ЭкНПЖ чаще, чем дистальная панкреатэктомия. Панкреатикогастростомия, по-видимому, сопряжена с более высоким риском ЭкНПЖ, чем панкреатикоеюностомия, вероятно, из-за низкого pH в желудке, который инактивирует ферменты поджелудочной железы. PERT должна стать неотъемлемой частью терапии пациентов после резекций поджелудочной железы.

2.3. Обструкция протока поджелудочной железы

Существует множество возможных причин обструкции (закупорки) протока поджелудочной железы, основными из которых являются рак поджелудочной железы и хронический панкреатит. Менее распространенная этиология обструкции протока поджелудочной железы включает опухоли дистального отдела желчного протока или ампулярную аденокарциному (прим. ред.: ампулярные аденокарциномы - это редкие билиарные опухоли, возникающие из дистального билиарного эпителия в ампуле Фатера. Карцинома ампулы Фатера является менее распространенной опухолью с частотой примерно 0,2% среди всех видов рака желудочно-кишечного тракта, и она имеет лучшую частоту хирургической резекции и общий прогноз по сравнению с раком поджелудочной железы [33,34]. Обструкция протока поджелудочной железы препятствует транспорту ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку. Повышенное давление в протоке выше места обструкции может вызвать атрофию окружающей железы и, следовательно, также снижение выработки ферментов.

Работа Di Magno и др., сравнивающая длину помутненного протока, полученного с помощью ретроградной панкреатографии, и секреторную способность железы показало, что уменьшение экзокринной секреции поджелудочной железы не может быть обнаружено до тех пор, пока не будет закупорено более 60% от общей длины главного протока поджелудочной железы [14].

Основные моменты: Закупорка протока поджелудочной железы препятствует транспортировке ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку и увеличивает давление в протоке. Это может вызвать атрофию окружающей железы и, следовательно, снизить выработку ферментов до уровня экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭкНПЖ).

2.4. Кистозный фиброз (Муковисцидоз)

Муковисцидоз (МВ) - генетический дефект с аутосомно-рецессивным наследованием, вызванный мутацией в гене регулятора трансмембранной проводимости при МВ (CFTR) [35]. Ген CFTR кодирует белок CFTR, который функционирует в первую очередь как трансмембранный хлоридный канал. Он также сильно экспрессируется в эпителии протока поджелудочной железы. Здесь он позволяет анионам (в частности, бикарбонатам) и воде проникать в просвет протока и, таким образом, позволяет высококонцентрированным белкам, секретируемым ацинарными клетками, оставаться в растворимом состоянии. Следовательно, сниженная или отсутствующая функция каналов CFTR приводит к уменьшению объемов панкреатического сока и гиперконцентрации макромолекул. Это приводит к осаждению в просвете протоков, в результате чего они закупориваются и повреждаются [36] (Рисунок 3, отредактированный в соответствии с [37,38]).

Рисунок 3. Патогенез обструкции протока поджелудочной железы у пациентов с муковисцидозом (отредактировано в соответствии с [37,38] и создано в сотрудничестве с Центром электронного обучения факультета информатики Университета Масарика (Masaryk University)). CFTR - Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе, VIP - Вазоактивный_интестинальный_пептид, CCK - Холецистокинин, ACh - Ацетилхолин, cAMP - Циклический аденозинмонофосфат. Ацинарные клетки экспрессируют рецепторы на своих базолатеральных мембранах для следующих гормонов: холецистокинина (CCK), ацетилхолина (ACh), пептида, высвобождающего гастрин (GRP), вазоактивного кишечного пептида (VIP) и секретина.

Поджелудочная железа является одним из органов, наиболее рано и наиболее подверженных муковисцидозу. Почти 90% пациентов с муковисцидозом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы и мутациями гена CFTR составляют подавляющее большинство (около 85%) детей с панкреатической недостаточностью. Однако степень заболевания поджелудочной железы варьируется. Клиническая картина отдельных случаев зависит от комбинации различных мутаций CFTR, потенциального присутствия мутаций гена-модификатора и факторов окружающей среды [39]. Мутации CFTR исторически делятся на пять классов в зависимости от типа дефекта, вызванного белком CFTR, а также в зависимости от тяжести клинического фенотипа: тяжелые мутации (классы 1-3) и легкие мутации (классы 4-5) [40]. Они подробно описаны на Рисунке 4 (отредактировано в соответствии с [41]). В общем, функциональные последствия мутаций CFTR зависят от комбинированных эффектов обоих аллелей CFTR, а тяжесть фенотипа зависит от мягкости или тяжести мутаций [42].

Рисунок 4. Пять классов мутаций CFTR (отредактировано согласно [41], создано в сотрудничестве с Сервисным центром электронного обучения при Университете Масарика (Masaryk University), факультет информатики).

Поясняющие рисунки от редактора:

Рис. 4.1. CFTR — хлорный канал, мутации в котором являются причиной муковисцидоза. CFTR - Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе,  TMD — трансмембранный домен (1 и 2, соотв.), NBD – нуклеотид-связывающий домен (1 и 2, соотв.). R domain - Регуляторный (R) домен (прим. ред.: CFTR представляет собой хлоридный канал, активируемый фосфорилированием протеинкиназы A (PKA) в регуляторном (R) домене. Фосфорилирование (P) по нескольким остаткам R-домена стимулирует АТФ-зависимые открытия и закрытия каналов, называемые стробированием каналов).

Рис. 4.2. Диаграмма предполагаемой структуры белка CFTR в закрытом (слева) и открытом (справа) положениях

Рис. 4.3. Классы мутаций CFTR при муковисцидозе

С клинической точки зрения пациентов с муковисцидозом (МВ) можно разделить на пациентов с достаточностью поджелудочной железы (PS, pancreatic sufficient) и недостаточностью поджелудочной железы (PI, pancreatic insufficient). Хотя большинство пациентов с МВ являются пациентами с PI, до 15% обладают достаточной экзокринной функцией поджелудочной железы для нормального пищеварения [43]. Рецидивирующий острый панкреатит или хронический панкреатит развивается менее чем у 2% пациентов с МВ, впервые проявляясь в подростковом или юношеском возрасте и почти исключительно у пациентов с PS [44]. Пациенты с PI обычно не имеют этих осложнений, потому что функциональная ацинарная ткань утрачена в утробе матери или вскоре после рождения.

Доставка активных пищеварительных ферментов в проксимальный отдел тонкой кишки является краеугольным камнем в лечении экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭкНПЖ) у пациентов с муковисцидозом (МВ) [45]. Подавление кислоты имеет тенденцию играть большую роль, потому что секреция бикарбоната (поджелудочной железой, двенадцатиперстной кишкой и желчным деревом) обычно нарушается больше, чем при других формах хронического панкреатита [46]. Может присутствовать дефицит витаминов, и пациенты с МВ должны находиться под наблюдением и принимать соответствующие добавки [47].

Недавно было разработано несколько новых терапевтических агентов для увеличения активности белка CFTR. Теперь мы можем целенаправленно воздействовать на дефект гена, а не только лечить его симптомы. Показания к применению этих агентов зависят от наличия конкретной мутации CFTR [48]. Ивакафтор действует как усилитель белка CFTR. Это увеличивает вероятность открытия канала CFTR и, следовательно, способствует транспортировке хлоридов [49,50]. Люмакафтор действует как белок-корректор CFTR, помогая в его формировании и увеличивая количество функционального белка CFTR на поверхности клетки [51]. Тезакафтор - следующая доступная в настоящее время молекула для коррекции структуры белка CFTR [52]. Эти терапевтические агенты сейчас проходят испытания и используются в комбинации [51,52].

Основные моменты: поджелудочная железа - один из тех органов, которые наиболее рано страдает от муковисцидоза (МВ). Почти у 90% пациентов с МВ присутствует экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ). Однако степень заболевания поджелудочной железы варьируется, и клиническая картина зависит от комбинации различных мутаций CFTR, потенциального присутствия мутаций гена-модификатора и факторов окружающей среды. Таким образом, пациентов с МВ можно разделить на пациентов с достаточностью поджелудочной железы (до 15%) и с недостаточностью поджелудочной железы. Рецидивирующий острый панкреатит или хронический панкреатит развивается менее чем у 2% пациентов с МВ и почти исключительно у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы. PERT является краеугольным камнем в лечении ЭНПЖ у пациентов с МВ, при этом подавление кислоты играет важную роль, потому что секреция бикарбоната обычно нарушается в большей степени, чем при других панкреатопатиях. Несколько новых терапевтических агентов (ивакафтор, люмакафтор и тезакафтор) были разработаны для повышения активности белка CFTR.

2.5. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ) у детей

В педиатрической популяции можно встретить множество заболеваний поджелудочной железы, несмотря на то, что эти заболевания не считаются очень распространенными. Заболеваемость острым, острым рецидивирующим и хроническим панкреатитом может быть аналогична таковой у взрослых. Муковисцидоз - наиболее частая причина ЭкНПЖ у детей. В таблице 2 описаны другие наиболее частые причины [53]. PERT является неотъемлемой частью лечения педиатрических пациентов с ЭкНПЖ, поскольку в противном случае они могут столкнуться с недоеданием из-за недостаточного усвоения питательных веществ, что может отрицательно повлиять на их рост [54].

Таблица 2. Этиология внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы в детском возрасте [53].

2.5.1. Синдром Швахмана-Даймонда

Синдром Швахмана-Даймонда (SDS) - редкое аутосомно-рецессивное наследуемое заболевание. У 90% детей с SDS есть мутации в гене SBDS, который расположен на хромосоме 7q11 (т.е. ген SBDS, который мутирует при этом синдроме, лежит на длинном плече хромосомы 7 в цитогенетическом положении 7q11 – ред.). SDS характеризуется врожденными аномалиями, дефектами костного мозга, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭкНПЖ) и низким ростом, но клинические проявления могут быть неоднородными и затрагивать скелетную, сердечно-сосудистую, нервную, желудочно-кишечную, почечную и другие системы. Наиболее частым гематологическим отклонением является нейтропения у 80% пациентов. У пациентов с SDS со временем развиваются миелодисплазия и лейкемия. Рецидивирующие инфекции распространены и являются частой причиной смерти. Хотя только около половины пациентов сообщают о диарее, более чем у трех четвертей пациентов при постановке диагноза может присутствовать низкий уровень эластазы в кале. Однако ЭкНПЖ часто бывает преходящей, и со временем стеаторея может улучшаться спонтанно. Две трети пациентов не могут нормально развиваться. Несмотря на адекватную PERT, плохой рост обычно не улучшается. Диагноз SDS часто ставится на основании клинической картины и демонстрации ЭкНПЖ и гематологических отклонений при исключении других причин ЭкНПЖ и недостаточности костного мозга. Существуют согласованные руководящие принципы, облегчающие раннюю диагностику и лечение [53,55,56,57].

Основные моменты: Синдром Швахмана-Даймонда (SDS) - редкое аутосомно-рецессивное наследуемое заболевание, характеризующееся врожденными аномалиями, дефектами костного мозга, ЭкНПЖ и низким ростом. Типичные проявления включают нейтропению (~ 80%), задержку развития (~ 66%), диарею (~ 50%) и аномалии скелета (~ 33%). Плохой рост обычно не улучшается, несмотря на адекватную PERT-терапию. Однако ЭкНПЖ часто бывает преходящей, и стеаторея может со временем спонтанно улучшиться. Рецидивирующие инфекции - обычное явление и частая причина смерти.

2.5.2. Хронический панкреатит

Точная распространенность ЭкНПЖ у педиатрических пациентов с хроническим панкреатитом неизвестна, но согласно доступным источникам, примерно у одной трети детей с хроническим панкреатитом может быть внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы [53,58].

2.5.3. Синдром Йохансона – Близзарда

Синдром Йохансона – Близзарда - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене UBR1, которые приводят к разрушению ацинусов поджелудочной железы в утробе матери. Типичная клиническая картина включает ЭкНПЖ, множественные врожденные аномалии, гипотиреоз и задержку развития [53,59,60].

2.5.4. Синдром Пирсона

Синдром Пирсона - редкое заболевание, возникающее в результате спорадических мутаций в митохондриальной ДНК, приводящих к дефекту окислительного фосфорилирования. В младенчестве пациенты обычно имеют тяжелые гематологические аномалии (макроцитарная анемия, нейтропения и тромбоцитопения). Другие характерные симптомы включают экзокринную и эндокринную дисфункцию поджелудочной железы, гиперлипидемию, стеатоз печени, недостаточность проксимальных почечных канальцев, метаболический ацидоз и нарушение нормального развития [53,61].

2.5.5. Другие причины

Синдром Жёна (Jeune syndrome), гипоплазия и аплазия поджелудочной железы и изолированный дефицит ферментов поджелудочной железы являются редкими причинами ЭкНПЖ в детстве [53].

3. Плохо выясненные механизмы, связанные с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭкНПЖ)

3.1. Сахарный диабет

Неоднократно описывалась взаимосвязь между нарушением экзокринной функции поджелудочной железы и сахарным диабетом [62]. Также несколько раз было задокументировано, что примерно у 50% пациентов с сахарным диабетом 1 типа обнаруживается очевидная экзокринная дисфункция поджелудочной железы при использовании тестов с прямой стимуляцией, и экзокринная дисфункция также может быть выявлена у 30-50% пациентов с инсулино-независимым диабетом 2 типа [63,64]. Сегодня не может быть никаких сомнений в том, существует ли связь между высокой распространенностью диабета и заболеваниями поджелудочной железы, такими как хронический панкреатит (включая аутоиммунный панкреатит) и неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (NAFPD или стеатоз поджелудочной железы) [65]. Метаболический синдром и его компоненты, ожирение, дислипидемия и артериальная гипертензия являются этиологическими факторами, участвующими в развитии острого и хронического панкреатита, а также в развитии NAFPD, состояния, которое заинтриговало гастроэнтерологов во всем мире. NAFPD может быть связан с нарушением метаболизма глюкозы, липотоксичностью, инсулинорезистентностью и воспалением. Все эти изменения приводят к изменению метаболизма глюкозы. Smits et al. [66] определили стеатоз поджелудочной железы как состояние, характеризующееся накоплением жира в паренхиме поджелудочной железы у пациентов, которые явно воздерживаются от приема алкоголя. Репрезентативное исследование, опубликованное в 2013 году, подтвердило связь между NAFPD и бета-клетками поджелудочной железы [67]. Следовательно, стеатоз поджелудочной железы может быть связан как с дисфункцией, так и с количеством бета-клеток в поджелудочной железе.

Нарушения экзокринной секреции поджелудочной железы связаны с сахарным диабетом. Frier et al. [70] описали снижение стимулированной секреции поджелудочной железы у некоторых пациентов с сахарным диабетом. Уменьшение секреции амилазы было обнаружено у 66% и секреции трипсина у 44% пациентов с диабетом 1 типа, и степень этих дисфункций положительно коррелировала с продолжительностью диабета. Точно так же секреция бикарбоната после соответствующей стимуляции также значительно снизилась. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалась гиперглюкагонемия, что было связано с угнетением продукции ферментов поджелудочной железы (амилазы, липазы и трипсина) [71]. Повышенные уровни соматостатина, которые были хорошо документированы с 1980-х годов, также сопровождаются ингибированием экзокринной секреции поджелудочной железы, особенно бикарбоната, а также амилазы и трипсина [72].

Существует несколько теорий относительно того, почему наблюдается снижение экзокринной секреции поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом. Одно из возможных объяснений - атрофия поджелудочной железы и фибротизация ткани, изменение высвобождения некоторых медиаторов желудочно-кишечного тракта, вегетативная панкреатическая нейропатия и изменения в иммунной системе [1]. У некоторых пациентов с сахарным диабетом был зарегистрирован дисбаланс между инсулином и глюкагоном, а не дефект в уровнях соматостатина (стимуляция по сравнению с ингибированием) [62]. У больных сахарным диабетом дефицит инсулина приводит к атрофии железы.

Регулирование производства и секреции ферментов поджелудочной железы зависит от присутствия желудочно-кишечных гормонов и наличия местных нейрональных сигналов. Почти в 50% случаев постпрандиальная экзокринная секреция поджелудочной железы опосредуется пептидами желудочно-кишечного тракта. Однако на них может повлиять наличие панкреатической нейропатии [73]. Диабетическая микроангиопатия может снижать перфузию поджелудочной железы и быть связана с фибротизацией железы. Аутоиммунные заболевания влияют как на экзокринную, так и на эндокринную функции поджелудочной железы. Антитела, направленные против клеток островков поджелудочной железы, также реагируют с ацинарными клетками поджелудочной железы. Таким образом, изменения экзокринной и эндокринной секреции поджелудочной железы характерны для аутоиммунных нарушений [74].

Панкреатогенный диабет (тип 3c) развивается в результате перенесенного ранее заболевания поджелудочной железы, хирургической резекции или травматического повреждения железы. Его распространенность среди диабетиков оценивается в 5–10% [75,76].

Наиболее частым этиологическим фактором развития диабета 3с типа является хронический панкреатит (76–79%). Аденокарцинома поджелудочной железы встречается в 8–9% случаев, как и гемохроматоз. Муковисцидоз вызывает этот тип диабета у 4% пациентов, а в 2–3% случаев это связано с хирургическими процедурами резекции [76]. Доказано, что все пациенты с диагнозом диабет 3c также имеют признаки ЭкНПЖ [77].

Основные моменты: все типы диабета связаны с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы проявляется примерно у 50% пациентов с сахарным диабетом 1 типа и у 30–50% пациентов с инсулино-независимым диабетом 2 типа. Как правило, у всех больных панкреатогенным диабетом наблюдается экзокринная дисфункция поджелудочной железы. Кроме того, существует неоспоримая взаимосвязь между высокой распространенностью диабета и заболеваний поджелудочной железы, таких как хронический панкреатит (включая аутоиммунный панкреатит) и неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (NAFPD) как часть метаболического синдрома. Следовательно, диабетиков следует обследовать на предмет ЭкНПЖ и лечить.

3.2. Глютеновая болезнь (целиакия)

Целиакия - это хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки, возникающее у восприимчивых людей при употреблении глютена с пищей [78]. В мире распространенность целиакии составляет около 1% [79]. Заболевание характеризуется кишечной мальабсорбцией, связанной с атрофией ворсинок слизистой оболочки тонкого кишечника, клиническим и гистологическим улучшением после соблюдения строгой безглютеновой диеты и рецидивом при повторном введении глютена. Проявления целиакии широко варьируются от бессимптомных форм до тяжелой диареи, потери веса и дефицита питательных веществ [80]. Терапия заболевания заключается в пожизненной безглютеновой диете.

ЭкНПЖ вызывается пониженной или несоответствующей секрецией или активностью панкреатического сока и его пищеварительных ферментов, особенно липазы поджелудочной железы. ЭкНПЖ может привести к клиническим проявлениям, таким как стеаторея, потеря веса и биохимические изменения, связанные с мальабсорбцией и нарушением пищеварения липидов и жирорастворимых микроэлементов [81].

ЭкНПЖ также связана с глютеновой болезнью и является признанной причиной хронической диареи [82]. Распространенность ЭкНПЖ колеблется от 4% до 80% у пациентов с нелеченой целиакией [1]. Патофизиология ЭкНПЖ при целиакии, по-видимому, многофакторна, но до конца не изучена [83]. Нарушение секреции стимулирующих гормонов поджелудочной железы из атрофированного проксимального отдела тонкой кишки рассматривается как наиболее вероятный механизм ЭкНПЖ [84]. Протеолитический фермент фекальная эластаза-1 (FE-1), специфически продуцируемый поджелудочной железой, полезен для выявления внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у взрослых пациентов с глютеновой болезнью и диареей [82]. Сообщается, что фекальная эластаза-1 обладает высокой специфичностью и чувствительностью у пациентов с тяжелой экзокринной недостаточностью, и она обычно низкая (менее 200 мкг/г стула) у пациентов с целиакией и хронической диареей [85].

PERT - это краеугольный камень в лечении ЭкНПЖ. Цели этого лечения - нормализовать пищеварение, облегчить симптомы, связанные с ЭкНПЖ, предотвратить заболеваемость, связанную с недостаточностью питания, и предотвратить общее прогрессирование в сторону смертности [3]. Пациенты с глютеновой болезнью, соблюдающие безглютеновую диету и с низким уровнем эластазы в кале, должны получать PERT [10].

Evans et al. представили проспективную серию случаев из 20 пациентов с глютеновой болезнью, стойкой хронической диареей и ЭкНПЖ (с диагнозом FE-1 менее 200 мкг/г фекалий). Из этих 20 пациентов у 19 изначально улучшилось состояние с помощью PERT. Средняя суточная доза панкреатина составляла 45 000 единиц липазы. Во всей группе наблюдалось значительное увеличение уровней FE-1 с течением времени. Среднее значение составляло 90 мкг/г с 0 месяцев и 365 мкг/г при последующем наблюдении (45–66 месяцев). Кроме того, наблюдалось значительное долгосрочное улучшение их хронической диареи, продемонстрированное снижением средней частоты стула с 4 до 1 в день. Однако увеличения веса не наблюдалось [82]. Напротив, Carroccio et al. представили двойное слепое рандомизированное исследование 40 детей с глютеновой болезнью, соблюдающих безглютеновую диету и получавших PERT. Данные этого исследования показали, что PERT увеличивала массу тела по сравнению с плацебо в течение первых 30 дней после постановки диагноза [86]. Более того, Leeds et al. представили результаты исследования 20 взрослых с глютеновой болезнью, показывающие, что PERT уменьшила хроническую диарею со снижением частоты стула с 4 до 1 в день у 90% пациентов. Таким образом, добавление ферментов поджелудочной железы может обеспечить симптоматическое улучшение у пациентов с целиакией, хронической диареей и низким уровнем FE-1 [85].

Основные моменты: у пациентов с нелеченой целиакией распространенность ЭкНПЖ колеблется от 4% до 80%. Нарушение секреции стимулирующих гормонов поджелудочной железы из атрофированного проксимального отдела тонкой кишки считается наиболее вероятным механизмом ЭкНПЖ при глютеновой болезни (целиакии). Пациенты с целиакией, соблюдающие безглютеновую диету, со стойкой диареей и низким уровнем эластазы в кале, должны получать PERT.

3.3. Воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), характеризуются хроническим рецидивирующим воспалением желудочно-кишечного тракта. Этиология ВЗК все еще недостаточно изучена, но предполагается, что она связана с генетикой, иммунным ответом, а также с экологическими и микробными факторами [87,88]. Хотя ВЗК в основном поражает кишечник, возможно поражение других органов (внекишечное проявление, EIM). В дополнение к наиболее типичным EIMs, таким как артрит, кожный и гепатобилиарный, у пациентов с ВЗК были зарегистрированы нарушения со стороны поджелудочной железы [89,90]. Эти патологии поджелудочной железы включают гетерогенную группу состояний, таких как острый, хронический или аутоиммунный панкреатит, ЭкНПЖ, повышение уровня ферментов или аномалии визуализации протоков поджелудочной железы [91,92]. Кроме того, у пациентов без клинических симптомов заболевания поджелудочной железы исследования аутопсии показали патологию поджелудочной железы у 53% пациентов с ЯК и у 38% пациентов с БК [93,94].

Сообщается, что распространенность ЭкНПЖ (на основе низкой фекальной эластазы) у пациентов с ВЗК колеблется от 18% до 80% случаев [90,95], принимая во внимание возможность ложноположительных пациентов с диагнозом ЭкНПЖ из-за вторичного низкого уровня фекальной эластазы в случаях диареи. Напротив, ЭкНПЖ может иметь очень похожую клиническую картину, что и ВЗК, и поэтому может быть недооценена у этих пациентов [90,93,96]. Таким образом, диагностика ЭкНПЖ у пациентов с ВЗК остается клинической проблемой.

Причины ЭкНПЖ у пациентов с ВЗК разнообразны. Пациенты с ВЗК подвергаются повышенному риску хронического панкреатита, который может прогрессировать до фиброза и разрушения паренхимы поджелудочной железы и приводить к ЭкНПЖ [6,97]. Хронический панкреатит у пациентов с ВЗК в основном идиопатический, связанный с первичным склерозирующим холангитом, аутоиммунным панкреатитом или первичным билиарным холангитом [6,98]. ЭкНПЖ без аномалий визуализации или повышенных уровней сывороточной амилазы наблюдается у 18% пациентов с ВЗК, а в некоторых случаях сообщается как преходящая [88,93]. Кроме того, ЭкНПЖ может быть связана с активностью заболевания у пациентов с ВЗК, поскольку недавние исследования показывают, что ЭкНПЖ регрессирует при ремиссии заболевания [93,99]. Предполагается, что адекватное лечение ВЗК может нормализовать уровень фекальной эластазы в сыворотке крови. Это можно объяснить аутоиммунным происхождением ЭкНПЖ и описывается как внекишечное осложнение ВЗК [93,100]. С точки зрения иммуноопосредованной этиологии ЭНПЖ, аутоантитела поджелудочной железы (PABs) были идентифицированы и встречаются у 39% пациентов с БК, и до 23% у пациентов с ЯК, но только у 3% здоровых людей из контрольной группы, согласно большинству исследований. Мишенью PABs является экзокринная часть поджелудочной железы, но связь между PABs и экзокринной недостаточностью или изменениями в протоке поджелудочной железы не подтверждена. Следовательно, возникновение PABs у пациентов с ВЗК вызывает диагностические проблемы [6,101].

В частности, распространенность ЭкНПЖ у пациентов с БК колеблется от 14% до 30% [1]. Согласно некоторым исследованиям, степень поражения кишечника, активность заболевания и его локализация оказались связаны с выраженностью внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы [90,98]. Причина ЭкНПЖ у пациентов с БК остается неоднозначной, как упоминалось выше. Возможные механизмы включают недостаточность питания, PABs, аномалии визуализации протоков поджелудочной железы и снижение секреции поджелудочной железы [1,90]. PABs могут объяснить иммунологическую индукцию ЭкНПЖ у пациентов с БК; однако связь остается неясной, как обсуждалось ранее [1,6,101]. Во-вторых, патологические изменения протока поджелудочной железы, препятствующие току (подаче пищеварительных ферментов – ред.), также могут привести к ЭкНПЖ. У пациентов с БК воспаленная ампула Фатера или образование свища в этой области может привести к дуоденальному рефлюксу в проток поджелудочной железы и последующему повреждению того же протока [1,102]. Наконец, воспаление кишечника и рубцевание могут снизить секрецию гормонов через стенку кишечника, что приводит к снижению активации поджелудочной железы и ЭкНПЖ [1,90].

В то время как ЭкНПЖ регистрируется у 22% пациентов с ЯК, тяжелые ЭкНПЖ (характеризующиеся фекальной эластазой менее 100 мкг/г) наблюдаются почти у 9% пациентов [1,24]. Этиология ЭНПЖ у пациентов с ЯК в основном связана с хроническим панкреатитом, аутоиммунным панкреатитом или аномалиями протоков поджелудочной железы. Последние были обнаружены с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии у 16% пациентов с ЯК без злоупотребления алкоголем или острого панкреатита в анамнезе [103,104].

Несмотря на множество исследований, посвященных патологиям поджелудочной железы у пациентов с ВЗК, ни одно из них не оценило возможные эффекты PERT. На сегодняшний день опубликовано не так много руководств [1].

Хотя панкреатическая недостаточность, по-видимому, является довольно часто встречающимся внекишечным проявлением при ВЗК, ее клиническое значение остается неопределенным. Выяснение этиологии ЭкНПЖ может улучшить качество жизни пациентов с ВЗК в будущем. Однако количество отчетов с высоким уровнем доказательности в этой области пока ограничено.

Основные моменты: недостаточность поджелудочной железы является довольно частым внекишечным проявлением ВЗК. Тем не менее его клиническое значение остается неопределенным. Причины ЭкНПЖ у пациентов с ВЗК разнообразны и могут включать повышенный риск хронического панкреатита, аутоиммунный процесс, связанный с активностью ВЗК, воспалительное поражение периампулярной зоны двенадцатиперстной кишки, приводящее к обструкции и / или дуоденальному рефлюксу в проток поджелудочной железы, а также воспаление кишечника и рубцевание, которые уменьшают секрецию гормонов в кишечнике. Однако на сегодняшний день нет значительных исследований и / или руководств, посвященных возможным эффектам PERT у пациентов с ВЗК.

3.4. Операции на желудочно-кишечном тракте, кроме резекции поджелудочной железы

Хирургия верхних отделов желудочно-кишечного тракта может оказать значительное влияние на всасывание и переваривание питательных веществ во всем желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Согласно исследованию Domínguez-Muñoz, примерно у 80% пациентов, перенесших хирургические вмешательства на верхних отделах ЖКТ, наблюдается нарушение пищеварения, и ЭкНПЖ может вносить свой вклад в любой патогенез. Мы сосредоточимся на внепанкреатических хирургических вмешательствах на желудочно-кишечном тракте. Значительная ЭкНПЖ наблюдалась у пациентов с резекциями желудка, резекциями тонкого кишечника и даже резекциями пищевода.

При резекции желудка асинхронность между опорожнением желудка и выбросом желчи и ферментов поджелудочной железы в тонкий кишечник (постцибальная асинхрония поджелудочной железы) и снижение эндогенной стимуляции холецистокинина CKK [2,4,26] могут иметь значительное влияние на патофизиологию (рис. 5, отредактировано по [4]).

Рисунок 5. Роль опорожнения желудка и холецистокинина (CKK) в экзокринной секреции поджелудочной железы (отредактировано в соответствии с [4] и разработано в сотрудничестве с Центром электронного обучения Факультета информатики Университета Масарика). CCK - Холецистокинин, CCK-RP - Холецистокинин-высвобождающий пептид.

Friess et al. представили исследование с участием 15 пациентов после тотальной гастрэктомии, у которых развился тяжелая ЭкНПЖ [105]. Точно так же стеаторея развивалась после частичной гастрэктомии у всех пациентов, как описано в другом исследовании с участием 30 пациентов [106].

В другом исследовании Gullo et al. сравнивали секрецию поджелудочной железы у пациентов после тотальной гастрэктомии с контрольной группой. Более низкая секреция поджелудочной железы была достоверно измерена у всех пациентов, и у 67% развилась стеаторея [1,107].

Блуждающий нерв также играет важную роль в регуляции секреции поджелудочной железы через ваго-вагальный рефлекс. Во время обширной операции на желудке повреждение блуждающего нерва может привести к развитию послеоперационной ЭкНПЖ без поражения самой поджелудочной железы [1,108]. В двух исследованиях, оценивающих пациентов после ваготомии, наблюдалось снижение всех экзокринных ферментов поджелудочной железы [1,109,110].

CKK секретируется в верхней части двенадцатиперстной кишки, поэтому резекция двенадцатиперстной кишки влияет на секрецию поджелудочной железы. В 2019 году Beger и др. представили исследование, сравнивающее панкреатодуоденэктомию и резекцию с сохранением двенадцатиперстной кишки (DP, Duodenum-preserving) у пациентов с хроническим панкреатитом. Они наблюдали более короткую общую госпитализацию и лучшую функцию поджелудочной железы у пациентов с DP-резекциями [26, 111].

Hudy et al. представили исследование, предполагающее, что ЭкНПЖ может развиться после резекции пищевода. Они измерили FE-1 у 86 пациентов, и у 16% пациентов развилась тяжелая ЭкНПЖ с клиническими последствиями. Все они прошли PERT, и у 90% пациентов наблюдалось улучшение симптомов [112].

После хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте каждый пациент уникален и имеет разные степени и механизмы ЭкНПЖ, поэтому при PERT следует применять индивидуальную дозировку в соответствии с симптомами пациента. У пациентов с такими клиническими симптомами, как стеаторея, потеря веса или другие симптомы, связанные с нарушением пищеварения, доза должна составлять 40 000–50 000 единиц липазы на один основной прием пищи и 20 000–25 000 единиц на перекус. PERT может быть рассмотрена даже в случае бессимптомных пациентов с выведением жира > 15 г/день, потому что существует более высокий риск развития дефицита питания позже [4,5,26,113].

Основные моменты: значительная ЭкНПЖ может возникать у пациентов с резекциями желудка, резекциями тонкого кишечника и даже при резекции пищевода, при этом асинхронность желудочно-кишечного тракта и снижение эндогенной стимуляции являются основными патофизиологическими факторами. Однако каждый пациент после операции на желудочно-кишечном тракте уникален, и PERT следует рассматривать в случаях с такими симптомами, как стеаторея и потеря веса.

3.5. Синдром Золлингера – Эллисона

Синдром Золлингера – Эллисона (ZES) - это эндокринопатия, вызванная гастрин-секретирующими опухолями, ответственными за образование множественных, рефрактерных и рецидивирующих пептических язв, локализованных в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки и проксимальном отделе тощей кишки и реже в желудке [114]. ZES носит спорадический характер в 62–80% случаев, а в 20–38% случаев он связан с множественной эндокринной неоплазией 1 типа (МЭН 1) [115]. Патофизиологически ZES характеризуется значительной гипергастринемией, вызванной нейроэндокринной опухолью, секретирующей гастрин, с преимущественным расположением в поджелудочной железе или двенадцатиперстной кишке (треугольник гастриномы). Диагноз основывается на обнаружении повышенных уровней гастрина в сыворотке крови натощак, связанных с гиперсекрецией желудочного сока, и на истории болезни пациента, которая обычно характеризуется повторяющимися эпизодами язвенной болезни или тяжелым рефлюкс-эзофагитом и / или диареей или симптомами, связанными с кислотой, которые не поддаются стандартным схемам лечения [116].

Лечение основано на контроле гиперсекреции желудочного сока, злокачественной опухоли (гастриномы) и ее возможных метастазов. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами, и их можно вводить в высоких дозах без побочных эффектов, связанных с приемом лекарств. Все спорадически локализованные гастриномы следует иссекать или резектировать, если это возможно [115].

ZES может быть причиной возникновения ЭкНПЖ. При ЭкНПЖ количество и / или активность пищеварительных ферментов поджелудочной железы ниже уровней, необходимых для нормального пищеварения, что приводит к нарушению пищеварения и мальабсорбции. Сначала это может проявляться неспецифическими симптомами, такими как вздутие живота, дискомфорт в животе, стеаторея, диарея, избыточный метеоризм и потеря веса [117]. ЭкНПЖ в случае ZES вызывается массивной гиперсекрецией кислоты, в результате чего снижается pH, что приводит к кислотной инактивации ферментов поджелудочной железы в верхних отделах тонкой кишки. Оптимальная активность липазы поджелудочной железы находится при pH 8. Из-за гиперсекреции кислоты липаза поджелудочной железы инактивируется, а низкий pH также делает некоторые первичные желчные кислоты нерастворимыми, тем самым уменьшая образование мицелл, необходимых для абсорбции жирных кислот и моноглицеридов. Это приводит к развитию ЭкНПЖ, обычно проявляющейся стеатореей, что характерно для 5–10% пациентов с ZES [2,118,119]. Диагноз ЭкНПЖ лучше всего установить с помощью тестов, непосредственно измеряющих пищеварение, таких как определение количества фекального жира. Лечение ЭкНПЖ основано на устранении факторов риска прогрессирования заболевания и обеспечении PERT у пациентов с симптомами и низкой эластазой в кале. Цели этого лечения - нормализовать пищеварение, облегчить симптомы, связанные с ЭкНПЖ, и предотвратить недоедание [3].

Основные моменты: ZES характеризуется значительной гипергастринемией, вызванной гастрин-секретирующей нейроэндокринной опухолью. ZES может быть причиной экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭкНПЖ), поскольку массивная гиперсекреция кислоты и снижение pH приводят к кислотной инактивации ферментов поджелудочной железы в верхних отделах тонкой кишки. Это приводит к развитию ЭкНПЖ, обычно проявляющейся стеатореей, что характерно для 5–10% пациентов с ZES.

3.6. Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (NAFPD)

NAFPD - неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (стеатоз поджелудочной железы) характеризуется повышенным накоплением жира в поджелудочной железе, чаще всего из-за ожирения и метаболического синдрома [120]. Может ли NAFPD иметь прямую роль в ЭкНПЖ, остается неизвестным. На сегодняшний день данные имеют довольно казуистическое происхождение и включают несколько сообщений о пациентах со стеатореей и потерей веса, а также данные о жировой инфильтрации поджелудочной железы при визуализации [121]. Значение NAFPD в этиологии ЭкНПЖ является более косвенным, так как оно происходит через связь с сахарным диабетом и аденокарциномой поджелудочной железы. Взаимосвязь между NAFPD и сахарным диабетом четко подтверждена. NAFPD может быть связана с дисфункцией и уменьшением количества бета-клеток, липотоксичностью, инсулинорезистентностью и воспалением [65,67].

NAFPD чаще диагностируется среди пациентов с раком поджелудочной железы. Считается, что хроническое воспаление является патофизиологическим механизмом, подобным процессу канцерогенеза при неалкогольной жировой болезни печени [122, 123].

Основные моменты: Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (стеатоз поджелудочной железы) может быть связана с хроническим воспалением, увеличивая риск повреждения ткани поджелудочной железы и приводя к сахарному диабету, аденокарциноме поджелудочной железы и / или ЭкНПЖ. Однако на сегодняшний день данные имеют довольно казуистическое происхождение.

3.7. Возраст

С улучшением гигиены и здравоохранения продолжительность жизни увеличивается. Однако пожилые пациенты подвержены риску истощения, вызванного нарушением физиологической способности желудочно-кишечного тракта. Связанные с возрастом изменения морфологии, объема и функции хорошо известны в секреторных органах, таких как печень, почки и кишечник [124]. Очевидно, что аналогичных изменений можно ожидать и в поджелудочной железе.

По мнению некоторых авторов, объем поджелудочной железы линейно увеличивается до третьего десятилетия жизни, а затем линейно уменьшается [125]. Другие утверждают, что он линейно увеличивается в детстве и юности, достигает плато в 20–60 лет, а затем уменьшается в размерах [126]. С возрастом меняется не только объем поджелудочной железы, но и ее структура. Возрастное расширение главного протока поджелудочной железы было подтверждено в нескольких радиологических исследованиях с использованием различных методов визуализации [127, 128, 129, 130]. Другие хорошо задокументированные изменения, связанные со старением поджелудочной железы, включают увеличение распространенности кистозных поражений, наблюдаемых у обоих полов, и кальцификатов только у мужчин [129], выраженную дольчатость поджелудочной железы и жировое замещение паренхимы поджелудочной железы у пожилых людей. [131, 132]. Эти изменения становятся более заметными в течение пятого десятилетия [133]. Полуколичественная эластография показала, что поджелудочная железа с возрастом становится более жесткой [134] (прим. ред.: полуколичественная эластография является перспективным методом визуализации для оценки различий в жесткости тканей, предоставляя данные об относительных различиях в жесткости между двумя целями). Это соответствует увеличению фиброза, как описано гистологически [124]. Возрастное снижение паренхиматозной перфузии поджелудочной железы [135] может быть связано с атеросклерозом более мелких сосудов [136]. Интересно, что пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), реже испытывают экзокринную недостаточность поджелудочной железы [137], предположительно из-за потенциальных антифиброзных эффектов ингибиторов АПФ [138].

В результате этих изменений экзокринная функция поджелудочной железы ослабляется у здоровых пожилых людей даже без каких-либо заболеваний ЖКТ. Несколько исследований, основанных на тесте на секретин-панкреозимин, документально подтверждают снижение секреторного объема, продукции бикарбонатов и ферментов у пожилых людей [139]. Снижение секреторной способности химотрипсина, липазы и бикарбоната начинается с третьей декады [125]. Мягкая ЭкНПЖ (определяемая уровнем эластазы <200 мкг/г стула) и тяжелая ЭкНПЖ (уровень эластазы кала <100 мкг/г) наблюдались у 10% и 5%, соответственно, людей старше 70 лет [140].

Нарушение функций поджелудочной железы у пожилых людей может проявляться в широком спектре симптомов, таких как нарушение пищеварения и недоедание со стеатореей, диареей, болью в животе и потерей веса, хотя у пациентов могут быть олигосимптомы из-за бессознательного отказа от определенных продуктов [124]. Пожилых людей с подтвержденной ЭкНПЖ следует лечить в соответствии с последними рекомендациями по лечению хронического панкреатита [5]. Это может способствовать здоровому старению.

Основные моменты: старение связано с изменениями объема, структуры и секреторной способности поджелудочной железы. Эти изменения становятся более заметными на пятом десятилетии жизни. Легкая и тяжелая формы ЭкНПЖ наблюдались у 10% и 5%, соответственно, людей старше 70 лет. ЭкНПЖ может проявляться стеатореей, диареей, болью в животе и потерей веса, хотя у пациентов могут быть олигосимптомы. Пожилых людей с доказанной ЭкНПЖ следует лечить в соответствии с последними рекомендациями по лечению хронического панкреатита, и это может способствовать здоровому старению.

3.8. Взаимосвязь между экзокринной секрецией поджелудочной железы и кишечной микробиотой. Избыточный бактериального рост в тонком кишечнике (СИБР).

Связь микрофлоры кишечника с общими воспалительными, метаболическими и опухолевыми заболеваниями подтверждена неоднократно. Изменения микрофлоры кишечника описаны также у больных хроническим панкреатитом [141].

Более того, теперь кажется, что существует также связь между кишечной микрофлорой и экзокринной секрецией поджелудочной железы. В первом популяционном исследовании, опубликованном Frost et al. [142], наблюдали за 1795 людьми, которые не представили никаких доказательств какого-либо заболевания поджелудочной железы в их личном анамнезе, и каждый из них предоставил образец стула, который подвергся рибосомальному генетическому секвенированию 16S и определению уровней фекальной эластазы-1. Субъекты также прошли тест на стимуляцию секретином, чтобы определить жидкую часть функции поджелудочной железы. Это исследование показало, что изменения экзокринной секреции поджелудочной железы, оцениваемые по уровням эластазы-1 в стуле, статистически значимо коррелировали с изменениями микрофлоры кишечника, при этом у людей с низким уровнем эластазы-1 наблюдалось значительное увеличение Prevotella spp. и значительное снижение Bacteroides spp. Изменения секреции жидкости поджелудочной железы (и, следовательно, функции протоковых клеток поджелудочной железы) также были значительными, хотя и в меньшей степени. Исследование подтвердило связь между экзокринной секрецией поджелудочной железы и изменениями микрофлоры кишечника. Изменения, обнаруженные в функции ацинусов поджелудочной железы, были более выраженными, чем изменения в функции клеток протоков поджелудочной железы. На основании этих результатов очевидно, что микробиом кишечника влияет на экзокринную секрецию поджелудочной железы.

Увеличение количества бактерий Prevotella, наблюдаемое у лиц со сниженным уровнем эластазы-1 в стуле, является важным фактором индукции хронического воспаления [143]. Кроме того, Prevotella является продуцентом сероводорода, который, как известно, действует как индуктор повреждения поджелудочной железы посредством апоптоза [144].

Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (СИБР) происходит, когда наблюдается ненормальное увеличение общей бактериальной популяции в тонком кишечнике, особенно таких типов бактерий, которые обычно не встречаются в этой части желудочно-кишечного тракта. Связь между СИБР и ЭкНПЖ кажется двусторонней, и их симптомы в значительной степени совпадают. ЭкНПЖ однозначно приводит к СИБР, который присутствует у 15–37% пациентов с хроническим панкреатитом [141, 145, 146]. Напротив, предполагается, что дисбактериоз кишечника, такой как СИБР, опосредует хронические провоспалительные изменения в поджелудочной железе и, следовательно, СИБР может усугублять ЭкНПЖ [147]. Следовательно, скрининг и лечение СИБР будут полезны для пациентов с ЭкНПЖ, разорвав порочный круг потенцирования ЭкНПЖ и СИБР. Есть данные, показывающие, что правильно поддерживаемая PERT может привести к нормализации микробиома кишечника [148].

Основные моменты: изменения микрофлоры кишечника описаны при многих заболеваниях, включая хронический панкреатит. Кроме того, было доказано, что изменения микрофлоры кишечника коррелируют с изменениями экзокринной секреции поджелудочной железы, и, следовательно, микробиом кишечника, очевидно, влияет на экзокринную секрецию поджелудочной железы. Связь между СИБР и ЭкНПЖ кажется двусторонней, и их симптомы в значительной степени совпадают. ЭкНПЖ однозначно ведет к СИБР. И наоборот, СИБР может усугубить ЭкНПЖ. Таким образом, пациентам с ЭкНПЖ можно рекомендовать скрининг и лечение СИБР. Более того, правильно поддерживаемая PERT может привести к нормализации микробиома кишечника.

4. Выводы

Помимо хронического панкреатита, есть и другие причины ЭкНПЖ. Эти причины можно разделить на потерю паренхимы поджелудочной железы, ингибирование или инактивацию секреции поджелудочной железы и постцибальную асинхронию поджелудочной железы. Кроме того, этиология ЭкНПЖ может быть разделена на заболевания, имеющие очевидную связь с ЭкНПЖ, и заболевания и состояния, при которых точные механизмы, ответственные за ЭкНПЖ, не выяснены. ЭкНПЖ встречается у большинства пациентов с резектабельным или неоперабельным раком поджелудочной железы, что приводит к потере веса, которая коррелирует со снижением выживаемости. PERT у пациентов с PDAC способствует увеличению средней выживаемости. ЭкНПЖ также является недооцененным осложнением хирургии поджелудочной железы, и PERT должна стать неотъемлемой частью терапии для пациентов после резекции поджелудочной железы. Значительная ЭкНПЖ также может возникать у пациентов с резекциями желудка, резекциями тонкого кишечника и даже резекциями пищевода. Почти у 90% пациентов с муковисцидозом (МВ) присутствует ЭкНПЖ, и PERT является краеугольным камнем в лечении ЭкНПЖ у пациентов с МВ. Все типы диабета связаны с разной степенью ЭкНПЖ. Следовательно, диабетиков следует обследовать и лечить на предмет ЭНПЖ. Пациенты с глютеновой болезнью (целиакией), соблюдающие безглютеновую диету, со стойкой диареей и низким уровнем эластазы в кале, должны получать PERT. Хотя недостаточность поджелудочной железы является довольно часто возникающим внекишечным проявлением ВЗК, ее клиническое значение остается неопределенным. ЭкНПЖ также связана с ZES (синдромом Золлингера – Эллисона), NAFPD (неалкогольной жировой болезнью поджелудочной железы) и иногда является следствием старения. ЭНПЖ однозначно ведет к СИБР. И наоборот, СИБР может усугубить ЭкНПЖ. Таким образом, пациентам с ЭкНПЖ можно рекомендовать скрининг и лечение СИБР. Более того, правильно поддерживаемая PERT может привести к нормализации микробиома кишечника.

Таким образом, клиницисты должны тщательно рассмотреть эти менее часто встречающиеся этиологии, которые могут вызывать мальабсорбцию и нарушение пищеварения. PERT следует назначать всем пациентам с клиническими симптомами ЭкНПЖ или мальабсорбции в соответствии с рекомендациями по лечению хронического панкреатита.

Дополнительная информация:

• Лактобациллы могут нарушить иммунитет при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы
• Микробиота желудочно-кишечного тракта при заболеваниях поджелудочной железы
• Влияние кишечной микробиоты на здоровье поджелудочной
• Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы
• Кишечный, оральный и внутриопухолевый микробиом и рак поджелудочной железы
• Пробиотики и пребиотики в лечении диабета 1 типа
• Новые данные о бактериях, повышающих риск рака поджелудочной железы
• Микробиом кишечника, PDAC и PanIN

Литература

1. Singh, V.K.; Haupt, M.E.; Geller, D.E.; Hall, J.A.; Diez, P.M.Q. Less Common Etiologies of Exocrine Pancreatic Insufficiency. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 7059–7076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Keller, J.; Layer, P. Human Pancreatic Exocrine Response to Nutrients in Health and Disease. Gut 2005, 54 (Suppl. 6), vi1–vi28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Lindkvist, B. Diagnosis and Treatment of Pancreatic Exocrine Insufficiency. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 7258–7266. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Domínguez-Muñoz, J.E. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy: Exocrine Pancreatic Insufficiency after Gastrointestinal Surgery. HPB 2009, 11 (Suppl. 3), 3–6. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Löhr, J.M.; Dominguez-Munoz, E.; Rosendahl, J.; Besselink, M.; Mayerle, J.; Lerch, M.M.; Haas, S.; Akisik, F.; Kartalis, N.; Iglesias-Garcia, J.; et al. United European Gastroenterology Evidence-Based Guidelines for the Diagnosis and Therapy of Chronic Pancrea-titis (HaPanEU). United Eur. Gastroenterol. J. 2017, 5, 153–199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Dominguez-Munoz, J.E.; Drewes, A.M.; Lindkvist, B.; Ewald, N.; Czakó, L.; Rosendahl, J.; Löhr, J.M.; HaPanEU/UEG Working Group. Recommendations from the United European Gastroenterology Evidence-Based Guidelines for the Diagnosis and Therapy of Chronic Pancreatitis. Pancreatology 2018, 18, 847–854. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Dušek, L.; Mužík, J.; Kubásek, M.; Koptíková, J.; Žaloudík, J.; Vyzula, R. ЭНПЖdemiology of Malignant Tumours in the Czech Republic, Version 7.0; Masaryk University: Brno, Czech Republic, 2005; ISSN 1802–8861. Available online: http://www.svod.cz (accessed on 8 May 2019).
8. Domínguez-Muñoz, J.E. Pancreatic Enzyme Therapy for Pancreatic Exocrine insufficiency. Curr. Gastroenterol. Rep. 2007, 9, 116–122. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Domínguez-Munoz, J.E. Pancreatic Exocrine Insufficiency: Diagnosis and Treatment. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 26 (Suppl. 2), 12–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Pezzilli, R.; Andriulli, A.; Bassi, C.; Balzano, G.; Cantore, M.; Delle Fave, G.; Falconi, M.; Exocrine Pancreatic Insufficiency collaborative (ЭНПЖc) Group. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Adults: A Shared Position Statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas. World J. Gastroenterol. 2013, 19, 7930–7946. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. DiMagno, E.P. Medical Treatment of Pancreatic Insufficiency. Mayo Clin. Proc. 1979, 54, 435–442. [Google Scholar]
12. Perez, M.M.; Newcomer, A.D.; Moertel, C.G.; Go, V.L.; Dimagno, E.P. Assessment of Weight Loss, Food intake, Fat Metabolism, Malabsorption, and Treatment of Pancreatic Insufficiency in Pancreatic Cancer. Cancer 1983, 52, 346–352. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Partelli, S.; Frulloni, L.; Minniti, C.; Bassi, C.; Barugola, G.; D’Onofrio, M.; Crippa, S.; Falconi, M. Faecal elastase-1 Is an Independent Predictor of Survival in Advanced Pancreatic Cancer. Dig. Liver Dis. 2012, 44, 945–951. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. DiMagno, E.P.; Malagelada, J.R.; Go, V.L. The Relationships between Pancreatic Ductal Obstruction and Pancreatic Secretion in Man. Mayo Clin. Proc. 1979, 54, 157–162. [Google Scholar] [PubMed]
15. DiMagno, E.P.; Go, V.L.; Summerskill, W.H. Relations between Pancreatic Enzyme Outputs and Malab-sorption in Severe Pancreatic Insufficiency. N. Engl. J. Med. 1973, 288, 813–815. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Bachmann, J.; Ketterer, K.; Marsch, C.; Fechtner, K.; Krakowski-Roosen, H.; Büchler, M.W.; Friess, H.; Martignoni, M.E. Pancreatic Cancer Related Cachexia: Influence on Metabolism and Correlation to Weight Loss and Pulmonary Function. BMC Cancer 2009, 9, 255. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Roberts, K.J.; Bannister, C.A.; Schrem, H. Enzyme Replacement Improves Survival among Pati ents with Pancreatic Cancer: Results of a Population Based Study. Pancreatology 2019, 19, 114–121. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Fieker, A.; Philpott, J.; Armand, M. Enzyme Replacement Therapy for Pancreatic insufficiency: Present and Future. Clin. Exp. Gastroenterol. 2011, 4, 55–73. [Google Scholar] [PubMed]
19. Domínguez-Munoz, J.E.; Nieto, L.; Iglesias-García, J. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy and Nutritional Advice Are Associated with Longer Survival Inpatients with Unresectable Pancreatic Cancer. Pancreas 2013, 42, 1347. [Google Scholar]
20. Bruno, M.J.; Haverkort, E.B.; Tijssen, G.P.; Tytgat, G.N.; van Leeuwen, D.J. Placebo Controlled Trial of Entericcoated Pancreatin Microsphere Treatment in Patients with Unresectable Cancer of the Pancreatic Head Region. Gut 1998, 42, 92–96. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Woo, S.M.; Joo, J.; Kim, S.Y.; Park, S.J.; Han, S.S.; Kim, T.H.; Koh, Y.H.; Chung, S.H.; Kim, Y.H.; Moon, H.; et al. Efficacy of Pancreatic Exocrine Replacement Therapy for Patients with Unresectable Pancreatic Cancer in a Randomized Trial. Pancreatology 2016, 16, 1099–1105. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Iglesia, D.; Avci, B.; Kiriukova, M.; Panic, N.; Bozhychko, M.; Sandru, V.; de-Madaria, E.; Capurso, G. Pancreatic Exocrine Insufficiency and Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Patients with Advanced Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. United Eur. Gastroenterol. J. 2020, 8, 1115–1125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Dasari, B.; Farid, S.; Roberts, K.J.; Morris-Stiff, G. Overview of Pancreatic Resections: Indications and Procedures. Br. J. Hosp. Med. 2015, 76, C34–C37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Struyvenberg, M.R.; Martin, C.R.; Freedman, S.D. Practical Guide to Exocrine Pancreatic Insufficiency—Breaking the Myths. BMC Med. 2017, 15, 29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Jang, J.Y.; Kim, S.W.; Park, S.J.; Park, Y.H. Comparison of the Functional Outcome after Pylorus-preserving Pancreatoduodenectomy: Pancreatogastrostomy and Pancreatojejunostomy. World J. Surg. 2002, 26, 366–371. [Google Scholar]
26. Chaudhary, A.; Domínguez-Muñoz, J.E.; Layer, P.; Lerch, M.M. Pancreatic Exocrine Insufficiency as a Complication of Gastrointestinal Surgery and the Impact of Pancreatic Enzyme Replacement Therapy. Dig. Dis. 2020, 38, 53–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Yuasa, Y.; Murakami, Y.; Nakamura, H.; Uemura, K.; Ohge, H.; Sudo, T.; Hashimoto, Y.; Nakashima, A.; Hiyama, E.; Sueda, T. Histological Loss of Pancreatic Exocrine Cells Correlates with Pancreatic Exocrine Function after Pancreatic Surgery. Pancreas 2012, 41, 928–933. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Löser, C.H.R.; Brauer, C.; Aygen, S.; Hennemann, O.; Fölsch, U.R. Comparative Clinical Evaluation of the 13C-Mixed Triglyceride Breath Test as an Indirect Pancreatic Function Test. Scand. J. Gastroenterol. 1998, 33, 327–334. [Google Scholar] [PubMed]
29. Roeyen, G.; Jansen, M.; Hartman, V.; Chapelle, T.; Bracke, B.; Ysebaert, D.; De Block, C. The Impact of Pancreaticoduodenectomy on Endocrine and Exocrine Pancreatic Function: A Prospective Cohort Study Based on Pre- and Postoperative Function Tests. Pancreatology 2017, 17, 974–982. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Lim, P.W.; Dinh, K.H.; Sullivan, M.; Wassef, W.Y.; Zivny, J.; Whalen, G.F.; LaFemina, J. Thirty-Day Outcomes Underestimate Endocrine and Exocrine Insufficiency after Pancreatic Resection. HPB 2016, 18, 360–366. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Dervenis, C. Exocrine Pancreatic Insufficiency and Malnutrition after Gastrointestinal Surgery. HPB 2009, 11 (Suppl. 3), 1–2. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Domínguez-Muñoz, J.E. Pancreatic Enzyme Therapy for Pancreatic Exocrine Insufficiency. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 7, 401–403. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Kunovský, L.; Kala, Z.; Procházka, V.; Potrusil, M.; Dastych, M.; Novotný, I.; Andrasina, T.; Pavlovský, Z.; Eid, M.; Moravcik, P. Surgical Treatment of Ampullary Adenocarcinoma—Single Center Experience and a Review of Literature. Klin. Onkol. 2018, 31, 46–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kunovský, L.; Kala, Z.; Procházka, V.; Dastych, M.; Novotný, I.; Trna, J.; Mazanec, J.; Andrašina, T.; Eid, M.; Potrusil, M.; et al. Laparoscopic Pancreaticoduodenectomy for Ampullary Adenocarcinoma: A Case Report. Gastroent. Hepatol. 2018, 72, 401–407. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Rosenstein, B.J.; Cutting, G.R. The Diagnosis of Cystic Fibrosis: A Consensus Statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J. Pediatr. 1998, 132, 589–595. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Kopelman, H.; Corey, M.; Gaskin, K.; Durie, P.; Weizman, Z.; Forstner, G. Impaired Chloride Secretion, as Well as Bicarbonate Secretion, Underlies the Fluid Secretory Defect in the Cystic Fibrosis Pancreas. Gas-Troenterology 1988, 95, 349–355. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Wilschanski, M.; Durie, P.R. Patterns of GI Disease in Adulthood Associated with Mutations in the CFTR Gene. Gut 2007, 56, 1153–1163. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Wilschanski, M.; Novak, I. The Cystic Fibrosis of Exocrine Pancreas. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013, 3, a009746. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Mickle, J.E.; Cutting, G.R. Genotype-Phenotype Relationships in Cystic Fibrosis. Med. Clin. N. Am. 2000, 84, 597–607. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Welsh, M.J.; Smith, A.E. Molecular Mechanisms of CFTR Chloride Channel Dysfunction in Cystic Fibrosis. Cell 1993, 73, 1251–1254. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Cuppens, H. What Is Clinically Relevant about the Genetics of Cystic Fibrosis? In Clinical Pancreatology for Practicing Gastroenterologists and Surgeons; Dominguez-Munoz, J.E., Ed.; Blackwell Publishing: Cornwall, ON, Canada, 2005; pp. 214–219. [Google Scholar]
42. Rowntree, R.K.; Harris, A. The Phenotypic Consequences of CFTR Mutations. Ann. Hum. Genet. 2003, 67, 471–485. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Singh, V.K.; Schwarzenberg, S.J. Pancreatic Insufficiency in Cystic Fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2017, 16 (Suppl. 2), S70–S78. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. De Boeck, K.; Weren, M.; Proesmans, M.; Kerem, E. Pancreatitis among Patients with Cystic Fibrosis: Correlation with Pancreatic Status and Genotype. Pediatrics 2005, 115, e463–e469. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Van de Vijver, E.; Desager, K.; Mulberg, A.E.; Staelens, S.; Verkade, H.J.; Bodewes, F.A.; Malfroot, A.; Hauser, B.; Sinaasappel, M.; Van Biervliet, S.; et al. Treatment of Infants and Toddlers with Cystic Fibrosis-Related Pancreatic Insufficiency and Fat Mal-absorption with Pancrelipase MT. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011, 53, 61–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Heijerman, H.G.; Lamers, C.B.; Bakker, W. Omeprazole Enhances the Efficacy of Pancreatin (Pancrease) in Cystic Fibrosis. Ann. Intern. Med. 1991, 114, 200–201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Maqbool, A.; Stallings, V.A. Update on Fat-Soluble Vitamins in Cystic Fibrosis. Curr. Opin. Pulm. Med. 2008, 14, 574–581. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Tesaříková, P.; Kunovský, L.; Trna, J.; Dítě, P.; Vaculová, J.; Kala, Z. Cystic Fibrosis and Exocrine Pan-Creatic Insufficiency. Gastroent. Hepatol. 2019, 73, 303–307. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Condren, M.E.; Bradshaw, M.D. Ivacaftor: A Novel Gene-Based Therapeutic Approach for Cystic Fibrosis. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2013, 18, 8–13. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Dřevínek, P. Kauzální terapie cystické fibrózy. Postgrad. Med. 2014, 16, 21–22. [Google Scholar]
51. Brewington, J.J.; McPhail, G.L.; Clancy, J.P. Lumacaftor Alone and Combined with Ivacaftor: Preclinical and Clinical Trial Experience of F508del CFTR Cor Rection. Expert Rev. Respir. Med. 2016, 10, 5–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Walker, S.; Flume, P.; McNamara, J.; Solomon, M.; Chilvers, M.; Chmiel, J.; Harris, R.S.; Haseltine, E.; Stiles, D.; Li, C.; et al. VX15-661-113 Investigator Group. A phase 3 Study of Tezacaftor in Combination with Ivacaftor in Children Aged 6 through 11 Years with Cystic Fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2019, 18, 708–713. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Uc, A.; Fishman, D.S. Pancreatic Disorders. Pediatr. Clin. N. Am. 2017, 64, 685–706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Widodo, A.D.; Setiabudy, R.; Timan, I.S.; Bardosono, S.; Winarta, W.; Firmansyah, A. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy (PERT) in Children with Persistent Diarrhea: Avoidance of Elemental Diet Need, Accessibility and Costs. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 512–518. [Google Scholar]
55. Myers, K.C.; Bolyard, A.A.; Otto, B.; Wong, T.E.; Jones, A.T.; Harris, R.E.; Davies, S.M.; Dale, D.C.; Shimamura, A. Variable Clinical Presentation of Shwachman–Diamond Syndrome: Update from the North American Shwachman–Diamond Syndrome Registry. J. Pediatr. 2014, 164, 866–870. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Dror, Y.; Donadieu, J.; Koglmeier, J.; Dodge, J.; Toiviainen-Salo, S.; Makitie, O.; Kerr, E.; Zeidler, C.; Shimamura, A.; Shah, N.; et al. Draft Consensus Guidelines for Diagnosis and Treatment of Shwachman–Diamond Syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011, 1242, 40–55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Dall’oca, C.; Bondi, M.; Merlini, M.; Cipolli, M.; Lavini, F.; Bartolozzi, P. Shwachman–Diamond Syndrome. Musculoskelet. Surg. 2012, 96, 81–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Schwarzenberg, S.J.; Bellin, M.; Husain, S.Z.; Ahuja, M.; Barth, B.; Davis, H.; Durie, P.R.; Fishman, D.S.; Freedman, S.D.; Gariepy, C.E.; et al. Pediatric Chronic Pancreatitis Is Associated with Genetic Risk Factors and Substantial Disease Burden. J. Pediatr. 2015, 166, 890–896.e1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Atik, T.; Karakoyun, M.; Sukalo, M.; Zenker, M.; Ozkinay, F.; Aydoğdu, S. Two Novel UBR1 Gene Mutations in a Patient with Johanson Blizzard Syndrome: A Mild Phenotype without Mental Retardation. Gene 2015, 570, 153–155. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Ellery, K.M.; Erdman, S.H. Johanson–Blizzard Syndrome: Expanding the Phenotype of Exocrine Pancreatic Insufficiency. JOP 2014, 15, 388–390. [Google Scholar]
61. Tumino, M.; Meli, C.; Farruggia, P.; La Spina, M.; Faraci, M.; Castana, C.; Di Raimondo, V.; Alfano, M.; Pittalà, A.; Lo Nigro, L.; et al. Clinical Manifestations and Management of Four Children with Pearson Syndrome. Am. J. Med. Genet. A 2011, 155, 3063–3066. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Hardt, P.D.; Ewald, N. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetes Mellitus: A Complication of Diabetic Neuropathy or a Different Type of Diabetes? Exp. Diabetes Res. 2011, 2011, 761950. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Lankisch, P.G.; Manthey, G.; Otto, J.; Koop, H.; Talaulicar, M.; Willms, B.; Creutzfeldt, W. Exocrine Pancreatic Function in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Digestion 1982, 25, 211–216. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Gröger, G.; Layer, P. Exocrine Pancreatic Function in Diabetes Mellitus. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995, 7, 740–746. [Google Scholar]
65. Yu, T.Y.; Wang, C.Y. Impact of Non-Alcoholic Fatty Pancreas Disease on Glucose Metabolism. J. Diabetes Investig. 2017, 8, 735–747. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Smits, M.M.; van Geenen, E.J. The Clinical Significance of Pancreatic Steatosis. Hepatol. Nat. Rev. Gastroenterol. 2011, 8, 169–177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Ou, H.Y.; Wang, C.Y.; Yang, Y.C.; Chen, M.F.; Chang, C.J. The association between nonalcoholic fatty pancreas disease and diabetes. PLoS ONE 2013, 8, e62561. [Google Scholar]
68. American Diabetes Association. (2) Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care 2015, 38 (Suppl. 1), S8–S16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Larger, E.; Philippe, M.F.; Barbot-Trystram, L.; Radu, A.; Rotariu, M.; Nobécourt, E.; Boitard, C. Pancreatic Exocrine Function in Patients with Diabetes. Diabet. Med. 2012, 29, 1047–1054. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Frier, B.M.; Saunders, J.H.; Wormsley, K.G.; Bouchier, I.A. Exocrine Pancreatic Function in Juvenile-Onset Diabetes Mellitus. Gut 1976, 17, 685–691. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Ferrer, R.; Medrano, J.; Diego, M.; Calpena, R.; Graells, L.; Moltó, M.; Pérez, T.; Pérez, F.; Salido, G. Effect of Exogenous Insulin and Glucagon on Exocrine Pancreatic Secretion in Rats In Vivo. Int. J. Pancreatol. 2000, 28, 67–75. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Gyr, K.; Beglinger, C.; Köhler, E.; Trautzl, U.; Keller, U.; Bloom, S.R. Circulating Somatostatin. Physio-logical Regulator of Pancreatic Function? J. Clin. Investig. 1987, 79, 1595–1600. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Piciucchi, M.; Capurso, G.; Archibugi, L.; Delle Fave, M.M.; Capasso, M.; Delle Fave, G. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetic Patients: Prevalence, Mechanisms, and Treatment. Int. J. Endocrinol. 2015, 2015, 595649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Nakajima, K.; Oshida, H.; Muneyuki, T.; Kakei, M. Pancrelipase: An Evidence-Based Review of Its Use for Treating Pancreatic Exocrine Insufficiency. Core Evid. 2012, 7, 77–91. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Cui, Y.; Andersen, D.K. Pancreatogenic Diabetes: Special Considerations for Management. Pancreatology 2011, 11, 279–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Ewald, N.; Kaufmann, C.; Raspe, A.; Kloer, H.U.; Bretzel, R.G.; Hardt, P.D. Prevalence of Diabetes Mellitus Secondary to Pancreatic Diseases (type 3c). Diabetes Metab. Res. Rev. 2012, 28, 338–342. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Andersen, D.K.; Andren-Sandberg, Å.; Duell, E.J.; Goggins, M.; Korc, M.; Petersen, G.M.; Smith, J.P.; Whitcomb, D.C. Pancreatitis-Diabetes-Pancreatic Cancer: Summary of an NIDDK-NCI Workshop. Pancreas 2013, 42, 1227–1237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Parzanese, I.; Qehajaj, D.; Patrinicola, F.; Aralica, M.; Chiriva-Internati, M.; Stifter, S.; Elli, L.; Grizzi, F. Celiac Disease: From Pathophysiology to Treatment. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2017, 8, 27–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Singh, P.; Arora, A.; Strand, T.A.; Leffler, D.A.; Catassi, C.; Green, P.H.; Kelly, C.P.; Ahuja, V.; Makharia, G.K. Global Prevalence of Celiac Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 16, 823–836.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Cárdenas, A.; Kelly, C.P. Celiac Sprue. Semin. Gastrointest. Dis. 2002, 13, 232–244. [Google Scholar]
81. Capurso, G.; Traini, M.; Piciucchi, M.; Signoretti, M.; Arcidiacono, P.G. Exocrine Pancreatic Insufficiency: Prevalence, Diagnosis and Management. Clin. Exp. Gastroenetrol. 2019, 12, 129–139. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Evans, K.E.; Leeds, J.S.; Morley, S.; Sanders, D.S. Pancreatic Insufficiency in Adult Celiac Disease: Do Patients Require Long-Term Enzyme Supplementation? Dig. Dis. Sci. 2010, 55, 2999–3004. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Rana, S.S.; Dambalkar, A.; Chhabra, R.; Sharma, R.; Nada, R.; Sharma, V.; Rana, S.; Bhasin, D.K. Is Pancreatic Exocrine Insufficiency in Celiac Disease Related to Structural Alterations in Pancreatic Parenchyma? Ann. Gastroenterol. 2016, 19, 363–366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Buchan, A.M.; Grant, S.; Brown, J.C.; Freeman, H.J. A Quantitative Study of Enteric Endocrine Cells in Celiac Sprue. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1984, 3, 665–671. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Leeds, J.S.; Hopper, A.D.; Hurlstone, D.P.; Edwards, S.J.; McAlindon, M.E.; Lobo, A.J.; Donnelly, M.T.; Morley, S.; Sanders, D.S. Is Exocrine Pancreatic Insufficiency in Adult Coeliac Disease a Cause of Persisting Symptoms? Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 25, 265–271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Carroccio, A.; Iacono, G.; Montalto, G.; Cavataio, F.; Lorello, D.; Greco, L.; Soresi, M.; Notarbartolo, A. Pancreatic Enzyme Therapy in Childhood Celiac Disease. A Double-Blind Prospective Randomized Study. Dig. Dis. Sci. 1995, 40, 2555–2560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Gomollón, F.; Dignass, A.; Annese, V.; Tilg, H.; Van Assche, G.; Lindsay, J.O.; Peyrin-Biroulet, L.; Cullen, G.J.; Daperno, M.; Kucharzik, T.; et al. 3rd European Evidence-Based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J. Crohns Colitis 2017, 11, 3–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Xavier, R.J.; Podolsky, D.K. Unravelling the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. Nature 2007, 448, 427–434. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Rothfuss, K.S.; Stange, E.F.; Herrlinger, K.R. Extraintestinal Manifestations and Complications in Inflam-Matory Bowel Diseases. World J. Gastroenterol. 2006, 12, 4819–4831. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Antonini, F.; Pezzilli, R.; Angelelli, L.; Macarri, G. Pancreatic Disorders in Inflammatory Bowel Disease. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2016, 7, 276–282. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Navaneethan, U.; Shen, B. Hepatopancreatobiliary Manifestations and Complications Associated with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 1598–1619. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Ramos, L.R.; Sachar, D.B.; DiMaio, C.J.; Colombel, J.F.; Torres, J. Inflammatory Bowel Disease and Pancreatitis: A Review. J. Crohns Colitis 2016, 10, 95–104. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Maconi, G.; Dominici, R.; Molteni, M.; Ardizzone, S.; Bosani, M.; Ferrara, E.; Gallus, S.; Panteghini, M.; Bianchi Porro, G. Prevalence of Pancreatic Insufficiency in Inflammatory Bowel Diseases. Assessment by Fecal elastase-1. Dig. Dis. Sci. 2008, 53, 262–270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Ball, W.P.; Baggenstoss, A.H.; Bargen, J.A. Pancreatic Lesions Associated with Chronic Ulcerative Colitis. Arch. Pathol. 1950, 50, 347–358. [Google Scholar]
95. Barthet, M.; Lesavre, N.; Desplats, S.; Panuel, M.; Gasmi, M.; Bernard, J.P.; Dagorn, J.C.; Grimaud, J.C. Frequency and Characteristics of Pancreatitis in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Pancreatology 2006, 6, 464–471. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Colombel, J.F.; Shin, A.; Gibson, P.R. AGA Clinical Practice Update on Functional Gastrointestinal Symptoms in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Expert Review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 17, 380–390.e1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Braganza, J.M.; Lee, S.H.; McCloy, R.F.; McMahon, M.J. Chronic Pancreatitis. Lancet 2011, 377, 1184–1197. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Garrido Gómez, E.; Lopez San Román, A.; Bermejo San José, F. Idiopathic Pancreatitis in Inflammatory Bowel Disease. J. Crohns Colitis 2008, 2, 237–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Hegnhøj, J.; Hansen, C.P.; Rannem, T.; Søbirk, H.; Andersen, L.B.; Andersen, J.R. Pancreatic Function in Crohn’s Disease. Gut 1990, 31, 1076–1079. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Masoero, G.; Zaffino, C.; Laudi, C.; Lombardo, L.; Rocca, R.; Gallo, L.; Della Monica, P.; Pera, A. Fecal Pancreatic Elastase 1 in the Work up of Patients with Chronic Diarrhea. Int. J. Pancreatol. 2000, 28, 175–179. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Komorowski, L.; Teegen, B.; Probst, C.; Aulinger-Stöcker, K.; Sina, C.; Fellermann, K.; Stöcker, W. Autoantibodies against Exocrine Pancreas in Crohn’s Disease Are Directed against Two Antigens: The Glycoproteins CUZD1 and GP2. J. Crohns Colitis 2013, 7, 780–790. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Piontek, M.; Hengels, K.J.; Strohmeyer, G. Crohn’s Disease: What about the Pancreas? J. Clin. Gastroenterol. 1990, 12, 491–493. [Google Scholar]
103. Iida, T.; Wagatsuma, K.; Hirayama, D.; Yokoyama, Y.; Nakase, H. The Etiology of Pancreatic Manifestations in Patients with Inflammatory Bowel Disease. J. Clin. Med. 2019, 8, 916. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Chen, C.H.; Lin, C.L.; Kao, C.H. Association between Inflammatory Bowel Disease and Cholelithiasis: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 513. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Friess, H.; Böhm, J.; Müller, M.W.; Glasbrenner, B.; Riepl, R.L.; Malfertheiner, P.; Büchler, M.W. Maldigestion after Total Gastrectomy Is Associated with Pancreatic Insufficiency. Am. J. Gastroenterol. 1996, 91, 341–347. [Google Scholar] [PubMed]
106. Hillman, H.S. Postgastrectomy Malnutrition. Gut 1968, 9, 576–584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Gullo, L.; Costa, P.L.; Ventrucci, M.; Mattioli, S.; Viti, G.; Labò, G. Exocrine Pancreatic Function after Total Gastrectomy. Scand. J. Gastroenterol. 1979, 14, 401–407. [Google Scholar]
108. Mikhailidis, D.P.; Foo, Y.; Ramdial, L.; Kirk, R.M.; Rosalki, S.B.; Dandona, P. Pancreatic Exocrine Function after Truncal and Highly Selective Vagotomy. J. Clin. Pathol. 1981, 34, 963–964. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Malagelada, J.R.; Go, V.L.; Summerskill, W.H. Altered Pancreatic and Biliary Function after Va-gotomy and Pyloroplasty. Gastroenterology 1974, 66, 22–27. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Wormsley, K.G. The Effect of Vagotomy on the Human Pancreatic Response to Direct and Indirect Stimulation. Scand. J. Gastroenterol. 1972, 7, 85–91. [Google Scholar]
111. Beger, H.G.; Mayer, B.; Poch, B. Die Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion. Chirurg 2019, 90, 736–743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Huddy, J.R.; Macharg, F.M.S.; Lawn, A.M.; Preston, S.R. Exocrine Pancreatic Insufficiency Following Esophagectomy. Dis. Esophagus 2013, 26, 594–597. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Lankisch, P.G. Appropriate Pancreatic Function Tests And indication for Pancreatic Enzyme Therapy Following Surgical Procedures on the Pancreas. Pancreatology 2001, 1, 14–26. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Epelboym, I.; Mazeh, H. Zollinger–Ellison Syndrome: Classical Considerations and Current Contro-Versies. Oncologist 2014, 19, 44–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Campana, D.; Piscitelli, L.; Mazzotta, E.; Bonora, M.; Serra, C.; Salomone, L.; Corinaldesi, R.; Tomassetti, P. Zollinger–Ellison Syndrome. Diagnosis and Therapy. Minerva Med. 2005, 96, 187–206. [Google Scholar] [PubMed]
116. Banasch, M.; Schmitz, F. Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors. Wien. Klin Wochenschr. 2007, 119, 573–578. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Othman, M.O.; Harb, D.; Barkin, J.A. Introduction and practical approach to exocrine pancreatic insuffi-ciency for the practicing clinician. Int. J. Clin. Pract. 2018, 72, e13066. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Tomassetti, P.; Campana, D.; Piscitelli, L.; Mazzotta, E.; Brocchi, E.; Pezzilli, R.; Corinaldesi, R. Treatment of Zollinger-Ellison syndrome. World J. Gastro-Enterol. 2005, 11, 5423–5432. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Hauser, S. Mayo Clinic Gastroenterology and Hepatology Board Review; Oxford University Press: Oxford, UK, 2011; p. 102. [Google Scholar]
120. Blaho, M.; Dítě, P.; Kunovský, L.; Martínek, A. Fatty pancreas disease: Clinical impact. Vnitrni Lek. 2018, 64, 949–952. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Lozano, M.; Navarro, S.; Perez-Ayuso, R.; Llach, J.; Ayuso, C.; Guevara, M.C.; Ros, E. Lipomatosis of the pancreas: An unusual cause of massive steatorrhea. Pancreas 1988, 3, 580–582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Tomita, Y.; Azuma, K.; Nonaka, Y.; Kamada, Y.; Tomoeda, M.; Kishida, M.; Masahiro, T.; Miyoshi, E. Pancreatic fatty degeneration and fibrosis as predisposing factors for the devel-opment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas 2014, 43, 1032–1041. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Lesmana, C.R.; Gani, R.A.; Laurentius, A. Non-alcoholic fatty pancreas disease as a risk factor for pancreatic cancer based on endoscopic ultrasound examination among pancreatic cancer patients: A single-center experience. JGH Open 2018, 2, 4–7. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Lohr, J.-M.; Panic, N.; Vujasinovic, M.; Verbeke, C.S. The ageing pancreas: A systematic review of the evidence and analysis of the consequences (Review). J. Intern. Med. 2018, 283, 446–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Laugier, R.; Bernard, J.P.; Berthezene, P.; Dupuy, P. Changes in Pancreatic Exocrine Secretion with Age: Pancreatic Exocrine Secretion Does Decrease in the Elderly. Digestion 1991, 50, 202–211. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Saisho, Y.; Butler, A.E.; Meier, J.J.; Monchamp, T.; Allen-Auerbach, M.; Rizza, R.A.; Butler, P.C. Pancreas volumes in humans from birth to age one hundred taking into account sex, obesity, and presence of type-2 diabetes. Clin. Anat. 2007, 20, 933–942. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Anand, B.S.; Vij, J.C.; Mac, H.S.; Chowdhury, V.; Kumar, A. Effect of aging on the pancreatic ducts: A study based on endoscopic retrograde pancreatography. Gastrointest. Endosc. 1989, 35, 210–213. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Kreel, L.; Sandin, B. Changes in pancreatic morphology associated with aging. Gut 1973, 14, 962–970. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Petrone, M.C.; Arcidiacono, P.G.; Perri, F.; Carrara, S.; Boemo, C.; Testoni, P.A. Chronic pancreatitis-like changes detected by endoscopic ultrasound in subjects without signs of pancreatic disease: Do these indicate age-related changes, effects of xenobiotics, or early chronic pancreatitis? Pancreatology 2010, 10, 597–602. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Ikeda, M.; Sato, T.; Morozumi, A.; Fujino, M.A.; Yoda, Y.; Ochiai, M.; Kobayashi, K. Morphologic changes in the pancreas detected by screening ultraso-nography in a mass survey, with special reference to main duct dilatation, cyst formation, and calcification. Pancreas 1994, 9, 508–512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Heuck, A.; Maubach, P.A.; Reiser, M.; Feuerbach, S.; Allgayer, B.; Lukas, P.; Kahn, T. Age-related morphology of the normal pancreas on computed tomography. Gastrointest. Radiol. 1987, 12, 18–22. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Sato, T.; Ito, K.; Tamada, T.; Sone, T.; Noda, Y.; Higaki, A.; Kanki, A.; Tanimoto, D.; Higashi, H. Age-related changes in normal adult pancreas: MR imaging evaluation. Eur. J. Radiol. 2012, 81, 2093–2098. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Li, J.; Xie, Y.; Yuan, F.; Song, B.; Tang, C. Noninvasive quantification of pancreatic fat in healthy male popu-lation using chemical shift magnetic resonance imaging: Effect of aging on pancreatic fat content. Pancreas 2011, 40, 295–299. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Janssen, J.; Papavassiliou, I. Effect of aging and diffuse chronic pancreatitis on pancreas elasticity evaluated using semiquantitative EUS elastography. Ultraschall Med. 2014, 35, 253–258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Tsushima, Y.; Kusano, S. Age-dependent decline in parenchymal perfusion in the normal human pancreas: Measurement by dynamic computed tomography. Pancreas 1998, 17, 148–152. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Franken, F.H. Geriatric pancreatitis. Z. Gerontol. 1982, 15, 118–121. [Google Scholar] [PubMed]
137. Rothenbacher, D.; Low, M.; Hardt, P.D.; Klor, H.U.; Ziegler, H.; Brenner, H. Prevalence and determinants of exocrine pancreatic insufficiency among older adults: Results of a population-based study. Scand. J. Gastroenterol. 2005, 40, 697–704. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Sakurai, T.; Kudo, M.; Fukuta, N.; Nakatani, T.; Kimura, M.; Park, A.M.; Munakata, H. Involvement of angiotensin II and reactive oxygen species in pancre-atic fibrosis. Pancreatology 2011, 11 (Suppl. 2), 7–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Ishibashi, T.; Matsumoto, S.; Harada, H.; Ochi, K.; Tanaka, J.; Seno, T.; Oka, H.; Miyake, H.; Kimura, I. Aging and exocrine pancreatic function evaluated by the recently standardized secretin test. Nihon Ronen Igakkai Zasshi Jpn. J. Geriatr. 1991, 28, 599–605. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Hedström, A.; Haas, S.; Berger, B.; Carlsson, J.; Löhr, J. Frequency of exocrine pancreatic insufficiency in 1105 patients with gastrointestinal symptoms. Pancreatology 2015, 15, S74. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Capurso, G.; Signoretti, M.; Archibugi, L.; Stigliano, S.; Delle Fave, G. Systematic review and meta-analysis: Small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis. United Eur. Gastroenterol. J. 2016, 4, 697–705. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Frost, F.; Kacprowski, T.; Rühlemann, M.; Bülow, R.; Kühn, J.P.; Franke, A.; Heinsen, F.-A.; Pietzner, M.; Nauck, M.; Völker, U.; et al. Impaired Exocrine Pancreatic Function Associates With Changes in Intestinal Microbiota Composition and Diversity. Gastroenterology 2019, 156, 1010–1015. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Larsen, J.M. The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease. Immunology 2017, 151, 363–374. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Cao, Y.; Adhikari, S.; Ang, A.D.; Moore, P.K.; Bhatia, M. Mechanism of induction of pancreatic acinar cell apoptosis by hydrogen sulfide. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 291, C503–C510. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Sanjeevi, R.; Jamwal, K.D.; Chowdhury, S.D.; Ramadass, B.; Gayathri, R.; Dutta, A.K.; Joseph, A.J.; Ramakrishna, B.S.; Chacko, A. Assessment of small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis patients using jejunal aspirate culture and glucose hydrogen breath test. Scand. J. Gastroenterol. 2021, 56, 588–593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Chonchubhair, H.M.N.; Bashir, Y.; Dobson, M.; Ryan, B.M.; Duggan, S.N.; Conlon, K.C. The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in non-surgical patients with chronic pancreatitis and pancreatic exocrine insufficiency (PEI). Pancreatology 2018, 18, 379–385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Akshintala, V.S.; Talukdar, R.; Singh, V.K.; Goggins, M. The Gut Microbiome in Pancreatic Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 17, 290–295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Ritz, S.; Hahn, D.; Wami, H.T.; Tegelkamp, K.; Dobrindt, U.; Schnekenburger, J. Gut microbiome as a response marker for pancreatic enzyme replacement therapy in a porcine model of exocrine pancreas insufficiency. Microb. Cell Fact. 2020, 19, 221. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!