Кишечный, оральный и внутриопухолевый микробиом и рак поджелудочной железы

Микробиом и рак поджелудочной железы

Микробиомы человека при раке поджелудочной железы: на пути к доказательным стратегиям манипуляции

Резюме

В последнее время появились доказательства значимости микроорганизмов в модуляции реакций на противоопухолевое лечение и изменении микроокружения, связанного с иммунитетом к опухоли. С одной стороны, во многих исследованиях рассматривалась роль микробиоты кишечника, что дает интересные коррелятивные результаты в отношении этиопатогенеза и ответных мер на лечение. С другой стороны, внутриопухолевые бактерии признаются неотъемлемыми и существенными компонентами микроокружения рака, способными способствовать множеству аспектов, связанных с опухолью, от роста рака до устойчивости к химиотерапии. Эти элементы, вероятно, будут все более и более ценными в ближайшие годы для ранней диагностики и стратификации риска. Кроме того, стратегии микробиологического целенаправленного вмешательства могут использоваться в качестве вспомогательных средств к современным методам лечения для улучшения терапевтических реакций и общей выживаемости. Этот обзор посвящен новым открытиям и терапевтическим подходам, которые появляются в борьбе с раком поджелудочной железы: новообразованием, которое возникает в центральном метаболическом «узле», взаимодействующем между кишечником и хозяином.

1. Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) - злокачественное новообразование с мрачным прогнозом и растущим уровнем заболеваемости. Несмотря на огромные усилия по разработке новых терапевтических стратегий, прогресс остается ограниченным. Параллельно выясняется решающая роль микроорганизмов в этиопатогенезе рака и реакции на лечение. Низкое влияние иммунотерапевтических стратегий на РПЖ [1] не сделало это новообразование идеальной моделью для оценки влияния микробиоты кишечника на результаты лечения и выживаемость. Несмотря на это, более детальное понимание роли диеты, микробиоты и внутриопухолевых бактерий, вероятно, заложит основу для появления инновационных стратегий лечения.

В этом обзоре после обобщения основных структурных особенностей наиболее изученного микробиома человека, то есть микробиома кишечника, в отношении здоровья и болезней, мы обсуждаем его потенциальную роль во влиянии на прогрессирование РПЖ. Затем мы комментируем недавние данные о других связанных с хозяином микробных сообществах, потенциально вовлеченных / измененных в РПЖ, а именно о оральных и внутриопухолевых микробиомах. Основываясь на этом, мы обсуждаем возможные терапевтические стратегии с использованием микробиомов / микроорганизмов в качестве мишени / инструмента для модуляции роста опухоли и иммунного ответа, тем самым улучшая терапевтические ответы и продлевая выживаемость пациентов.

2. Микробиом кишечника человека: главный игрок в гомеостазе.

Человеческое тело заселено многочисленными разнообразными сообществами микроорганизмов, которые вместе называются микробиотой [2]. Большинство из них, в основном бактерии, а также грибы и вирусы, обитают в кишечнике и, как известно, глубоко влияют на нашу физиологию, от синтеза витаминов и извлечения энергии из неперевариваемых углеводов до модуляции иммунной, эндокринной и нервной систем [3,4,5,6]. Это стало возможным благодаря широкому и разнообразному спектру биоактивных малых молекул, продуцируемых кишечными микробами или вносимых ими, например, короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) в качестве побочных продуктов ферментации клетчатки, которые могут попадать в кровоток и влиять на органы вне кишечника [7]. Следует также помнить, что микробиота кишечника обладает потенциалом метаболизма ксенобиотиков, превращая их в потенциально активные, неактивные или даже токсичные метаболиты [8], что подтверждает ее влиятельную роль в фармакокинетике и фармакодинамике, следовательно, в эффективности и токсичности методов лечения, как уже было продемонстрировано в различных контекстах [9,10].

Профили кишечной микробиоты в высшей степени индивидуализированы и динамичны, они постоянно меняются под воздействием внутреннего и внешнего воздействия. Популяционные метагеномические исследования последовательно показывают, что окружающая среда преобладает над генетикой хозяина при моделировании микробиоты, при этом термин «окружающая среда» понимается как комбинация факторов питания и образа жизни, включая социально-экономические и культурные аспекты, физическую активность, совместное проживание в семье, воздействие окружающей среды, здравоохранение и т. д. [11,12,13]. Среди них диета определенно признана ключевой детерминантой структуры и функции кишечной микробиоты, способной поддерживать гомеостаз, но также вносить вклад в восприимчивость к болезням, вмешиваясь в передачу сигналов микробиоты-хозяина [14].

Несбалансированные, т.е. дисбиотические профили микробиоты, были обнаружены на сегодняшний день при множестве расстройств, начиная от желудочно-кишечных, метаболических, аутоиммунных, печеночных, респираторных, сердечно-сосудистых до неврологических, психиатрических и даже онкологических, и предполагается, что они по-разному способствуют их развитию и прогрессированию [2,15,16,17,18]. Согласно «общей гипотезе», вполне вероятно, что эндогенные и/или экологические факторы вызывают увеличение проницаемости кишечника или воспаление слизистой оболочки непосредственно или посредством избирательного давления на микробиоту кишечника. Этот процесс способствовал бы распространению условно-патогенных микробов и их переходу в патобионты с последующей индукцией патогенных морфологических и функциональных изменений [15]. Такие схемы микробиоты, способствующие развитию заболеваний, как правило, характеризуются уменьшением разнообразия, потерей полезных микробов (в основном производителей SCFAs) и/или обогащением строгими или условно-патогенными микроорганизмами [19]. Недавние исследования также подчеркивают актуальность реконструкции индивидуальных дисбиотических траекторий с течением времени для различения различных типов дисбиоза (например, «локальный» и «нестабильный»), которые необходимо дифференцированно лечить с помощью стратегий персонализированного вмешательства, основанных на фактических данных [20,21].

3. Роль микробиома кишечника при раке поджелудочной железы

Несмотря на то, что рак воспринимается как генетическое заболевание, 13% злокачественных новообразований человека и, вероятно, более высокий процент у других видов млекопитающих более или менее строго зависят от микроорганизмов в их этиопатогенезе [22,23].

Среди злокачественных новообразований РПЖ является одним из самых сложных и своеобразных. Годы исследований этого новообразования привели к минимальным улучшениям в лечении и выживаемости пациентов. Это привело к постепенному увеличению влияния этой опухоли на смертность от рака во всем мире, что сопровождается увеличением заболеваемости. Фактически ожидается, что к 2030 году РПЖ станет второй ведущей причиной смертности, связанной с раком [24].

С гистологической точки зрения, он состоит из эпителиальных протоковых клеток, экзокринных ацинарных клеток, эндокринных клеток, ограниченных островками Лангерганса, сосудистых / стромальных клеток и иммунных клеток. В отличие от других областей желудочно-кишечного тракта, надлежащий компартмент стволовых клеток поджелудочной железы никогда не был идентифицирован. Однако клетки, составляющие эти ацинарные железы, даже если они окончательно дифференцированы, способны регенерировать в случае хронического повреждения, приводящего к обновлению железы, а также могут столкнуться с метапластическим процессом, называемым ацинарно-протоковой трансдифференцировкой (ADTD - acinar-ductal transdifferentiation), который составляет меньшую часть протоковой метаплазии с типичными муцинозными признаками [25,26].

Прим. ред.: Ацинарно-протоковая метаплазии поджелудочной железы - это процесс, при котором ацинарные клетки поджелудочной железы дифференцируются в протокоподобные клетки с признаками протоковых клеток. Ацинарная метаплазиядостаточно редкий вид метаплазии в поджелудочной железе и, как правило, затрагивает протоки мелкого калибра с частичной или полной заменой эпителия. В норме ацинарные клетки поджелудочной железы не экспрессируют цитокератин 7, который является основой цитоскелета клеток протокового эпителия. Однако во всех случаях при иммуногистохимическом исследовании отмечалась положительная реакция с данным маркером, что подтверждает первоначальный протоковый фенотип клеток.

Этот феномен был описан in vitro [27] и продемонстрирован in vivo путем отслеживания клонов с использованием системы Cre-loxP [25]. На сегодняшний день идентифицировано по крайней мере три предраковых поражения поджелудочной железы: интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы (PanIN), внутрипротоковое муцинозное новообразование поджелудочной железы (IPMN) и муцинозное кистозное новообразование (MCN) [28]. Интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы (PanIN) признана наиболее распространенным путем-предшественником рака, и ее патологические признаки значительно выше в поджелудочной железе у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC), чем у пациентов с доброкачественными состояниями [29].

Недавно проведенные исследования выявили ключевую роль микробов в канцерогенезе поджелудочной железы, а также их влияние на модуляцию активности химиотерапии и иммунотерапии, применяемых при многочисленных злокачественных новообразованиях [30,31,32]. Несмотря на доказательства иммунозависимого опухолевого стимулирующего эффекта, в отличие от рака толстой кишки, четкой корреляции между микробиотой и развитием специфических пренеопластических поражений поджелудочной железы не описано.

Что касается РПЖ, то «ось микробиота-рак», вероятно, в той или иной степени опирается на несколько других модулируемых микробиотой осей, таких как ось микробиота-иммуно-воспалительный процесс [31], ось микробиота-мозг [33,34 ] и ось микробиота-печень [35,36]. Последняя может по-разному нарушаться на последующих этапах панкреатического канцерогенеза (рис. 1). Кроме того, многочисленные факторы стресса окружающей среды, уже известные своим участием в повышении риска развития PDAC, такие как нарушение питания, курение, злоупотребление алкоголем, ожирение и инсулинорезистентность, также могут проявлять свои действия через дисбиоз кишечных микробных сообществ, что в конечном итоге приводит к серьезным последствиям для здоровья всего тела [37,38,39]. Некоторые исследователи изящно проливают свет на возможные механизмы действия этих стрессоров, опосредованные микробиотой [40,41,42]. Например, предполагается, что курение оказывает прямое или косвенное влияние на микробиом через иммуносупрессию и образование биопленок, потенциально способствуя развитию вредных провоспалительных таксонов [30]. Среди основных задействованных микробных компонентов, безусловно, следует упомянуть молекулярные структуры кишечных микробов (MAMPs), такие как липополисахарид (LPS) и липотейхоевая кислота (поверхностные компоненты грамотрицательных и грамположительных бактерий соответственно) [43, 44]. Фактически они могут запускать воспалительные реакции посредством взаимодействия с Toll-подобными рецепторами (TLRs), экспрессия которых, как было обнаружено, повышена в микросреде PDAC [45,46]. Кроме того, было показано, что дезоксихолевая кислота (DCA), вторичная желчная кислота, возникающая в результате метаболического превращения холевой кислоты кишечными бактериями, способствует канцерогенезу за счет ускорения секреторных фенотипов, связанных со старением (с последующей иммуносупрессией), а также путем индукции повреждения ДНК и геномной нестабильности. [47,48]. Не в последнюю очередь, DCA может активировать рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и способствовать высвобождению его лиганда, амфирегулина, который, как было показано, участвует в DCA-индуцированной передаче сигналов EGFR и STAT3 и канцерогенности PDAC [49].

Рисунок 1. Потенциальные пути бактериального обмена между кишечной, оральной и внутриопухолевой микробиотой, ассоциированной с раком поджелудочной железы.

Поэтому неудивительно, что микробиота кишечника, связанная с РПЖ, обычно обогащена провоспалительными родами, особенно грамотрицательными бактериями, принадлежащими к типу Proteobacteria, включая Escherichia, Erwinia, Proteus и Klebsiella. О таком увеличении сообщалось, например, в образцах фекалий пациентов с PDAC по сравнению с нормальной популяцией в США [31], а также в китайской когорте пациентов с РПЖ (по сравнению с подобранными здоровыми субъектами) вместе со снижением в полезных микробах и продуцентах бутирата, таких как Bifidobacteria, Coprococcus и Anaerostipes [50]. Кроме того, эти отчеты показали увеличение доли представителей Verrucomicrobia (хорошо известных разлагателей слизи) и Veillonella (потребителей лактата) у онкологических больных [31,37]. Совсем недавно в израильской когорте авторы подтвердили большинство этих наблюдений, обнаружив, что микробиом кишечника, связанный с РПЖ, был обогащен Veillonellaceae, а также Akkermansia и Odoribacter, в то время как обеднен полезными семействами, продуцирующими SCFAs, то есть Lachnospiraceae и Ruminococcaceae [51]. Как обсуждалось ранее [19], снижение последнего может представлять собой неспецифическую общую реакцию на заболевания, вероятно, связанную с возникновением повышенного окислительного стресса. С другой стороны, обогащение Verrucomicrobia и Veillonellaceae может быть отличительной чертой, устойчивой к географическому положению. Что касается первого, стоит упомянуть, что Akkermansia (основной род Verrucomicrobia) широко признан полезным в контексте метаболических нарушений [52], но также было показано, что он усиливает симптомы рассеянного склероза, возможно, за счет индукции првоспалительных ответов Т-лимфоцитов и нарушения барьерной функции [53]. Хотя мы знаем, что это совершенно разные расстройства, мы пытаемся предположить, что их чрезмерное распространение может быть связано с повышенной транслокацией и воспалительным тонусом даже при РПЖ.

Как и предполагалось выше, этот кишечный микробиом, связанный с РПЖ, может способствовать злокачественному прогрессированию с помощью нескольких механизмов, включая индукцию врожденной и адаптивной иммуносупрессии. Pushalkar et al. [31] фактически обнаружили, что мыши без микробов были защищены от прогрессирования PDAC, в то время как трансплантация фекальной микробиоты (FMT) от мышей, несущих PDAC, не только реверсировала эту защиту, но и ускоряла онкогенез, предотвращая дифференцировку Th1 CD4⁺ T-клеток и активацию CD8⁺ T-клеток. Однако по-прежнему чрезвычайно сложно определить прямую причинно-следственную связь между таксонами микробов, обогащенных в РПЖ, и развитием / прогрессированием рака. Другими словами, сложно установить, действительно ли некоторые факторы риска (в сочетании с индивидуальной генетической предрасположенностью) могут вызывать характерный дисбиоз и, следовательно, способствовать развитию РПЖ или, наоборот, все они действуют одновременно, без временной и патогенной последовательной связи между ними.

4. Другие микробиомы, ассоциированные с хозяином, и рак поджелудочной железы: оральные и внутриопухолевые микробные сообщества

4.1. Микробиом полости рта

Не только микробиота кишечника, по-видимому, связана с возникновением РПЖ, но также было показано, что некоторые бактерии полости рта (например, Fusobacterium, Porphyromonas gingivalis, Neisseria elongata и Streptococcus mitis) повышают восприимчивость к этому новообразованию [44]. Недавняя работа даже сообщила о присутствии типично оральных бактерий (например, Granulicatella adiacens и вероятная «онкобактерия», Fusobacterium nucleatum) в жидкости кисты из внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования (IPMN), возможно, как следствие воспаления и бактериальной транслокации и / или или каким-то образом в связи с функциональным сходством поджелудочной железы и слюнных желез [54]. По данным тех же авторов, при кистозных поражениях высокой степени и полных злокачественных поражениях обнаруживается более высокое количество бактерий (т.е. Копий 16S рДНК), чем при IPMN низкой степени. Аналогичный результат был получен при сравнении количества бактериальной ДНК в злокачественных поражениях с таковым в нормальной ткани поджелудочной железы [31].

Дисбиоз полости рта при РПЖ представляет собой парадигматический пример. Несколько исследований описали влияние личного поведения, такого как курение или плохая гигиена полости рта, на изменение микробных сообществ полости рта. Другие сообщили о корреляционной связи между дисбиотическими явлениями и риском развития рака и смертности [55]. В частности, P. gingivalis, грамотрицательный анаэробный патоген, был связан с высоким риском развития РПЖ. Высокое содержание сывороточных антител против этой бактерии удваивает отношение шансов возникновения РПЖ [56]. На молекулярном уровне P. gingivalis секретирует фермент пептидил-аргининд-дейминазу, способную разрушать аргинин, что может привести к мутациям p53 и K-ras, связанным с плохим прогнозом у пациентов с РПЖ [57]. Привычки курения, по-видимому, усиливают инфекционность P. gingivalis и подавляют системный IgG-ответ хозяина против этого вида [58,59]. Распутать и определить относительное влияние микробиотозависимого канцерогенеза сложно. Точнее говоря, именно курение влияет как на риск рака, так и на дисбактериоз полости рта, или, наоборот, доминирующую роль канцерогенеза, связанного с курением, следует отнести к самому этому микроорганизму. В конечном счете, сигаретный дым также может действовать по противоположным траекториям, с одной стороны, увеличивая риск из-за его химических канцерогенов, а с другой стороны, снижая его, ослабляя гуморальную реакцию против P. gingivalis.

4.2. Внутриопухолевый микробиом

Что касается структуры внутриопухолевой микробиоты, было обнаружено, что протеобактерии типа преобладают над другими в большинстве случаев низкодифференцированных поражений (в частности, с чрезмерной представленностью представителей Enterobacteriaceae, таких как Escherichia / Shigella и Klebsiella, а также Pasteurellaceae и Methylobacteriaceae), в то время как связанная с раком микробиота, по-видимому, более разнообразна с доминированием либо Proteobacteria, либо Firmicutes [54]. Согласно последним оценкам, до 25% микробиоты опухоли поджелудочной железы может напрямую происходить из микробных сообществ кишечника путем транслокации, но, в любом случае, формироваться ими посредством косвенных механизмов, таких как модуляция иммунной функции [60]. Что касается потенциальной предвзятости, представленной предыдущими эндоскопическими процедурами, только несколько статей приняли это во внимание. Среди них Gaiser et al. сообщили о вкладе этих процедур в увеличение бактериальной нагрузки в очаге поражения, в то время как введение антибиотиков и использование ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не оказывают существенного влияния на последнее [54]. В последнее время МИКОбиота (то есть набор грибных сообществ) также была вовлечена в онкогенез. По данным Aykut et al. [61], грибы могут мигрировать из просвета кишечника в поджелудочную железу, где они способствуют PDAC, запуская каскад комплемента через активацию связывающего маннозу лектина. Среди них ведущая роль была приписана Malassezia, в частности Malassezia globosa, которая, как было обнаружено, особенно распространена в PDAC человека и способна ускорять онкогенез на мышиных моделях на основе мощной противоопухолевой активности противогрибковых средств.

Хотя появление иммунотерапии полностью изменило способ лечения рака, результаты применения отдельных агентов или комбинированных иммунотерапевтических средств для РПЖ пугают [62]. К сожалению, частота объективных ответов также неутешительна по сравнению с другими видами рака, помимо крайней малочисленности лиц, ответивших на лечение в долгосрочной перспективе. Правдоподобное объяснение ограниченной эффективности может быть связано с обильным фиброзным микроокружением. Последнее может играть пассивную роль, ограничивая доставку лекарств в опухоль, и активную роль, высвобождая специфические хемокины (например, CXCL12) [63]. Еще одна особенность PDAC - иммуносупрессивное микроокружение. Согласно недавнему исследованию, кажется правдоподобным модулировать внутриопухолевый микробный состав и, как прямое следствие, опухолевое иммунное микроокружение путем модификации микробиоты кишечника с помощью FMT [60]. Более того, те же авторы сообщили, что более высокое внутриопухолевое α-разнообразие (то есть разнообразие внутри выборки, обычно относящееся к богатству и / или равномерности данной микробной экосистемы) коррелирует с долгосрочным выживанием в двух ретроспективных когортах пациентов, и идентифицировали специфические благоприятные внутриопухолевые микробные сигнатуры, включая Saccharopolyspora, Pseudoxanthomonas, Streptomyces и Bacillus clausii [60]. Эти таксоны могут вносить вклад в противоопухолевый иммунный ответ, способствуя рекрутированию и активации CD8⁺ Т-клеток с гиперпродукцией IFN-гамма, что в конечном итоге влияет на естественное течение PDAC и выживаемость. Было обнаружено, что среди внутриопухолевых микробов члены Gammaproteobacteria опосредуют ферментативную деградацию гемцитабина, в настоящее время основного химиотерапевтического агента в лечении PDAC, до неактивного метаболита (2',2'-дифтордезоксиуридина) [30]. Введение антибиотиков, по-видимому, способно повысить эффективность гемцитабина с точки зрения реакции опухоли, когда у мышей подкожно выращивали опухоли толстой кишки, колонизированные Gammaproteobacteria [30]. Недавние клинические исследования, в которых изучалось действие антибиотиков при PDAC, продемонстрировали благоприятный эффект, особенно на пациентах, получавших терапию на основе гемцитабина [64,65].

Пожалуйста, смотрите Таблицу 1 для краткого описания доступных исследований микробиомов, ассоциированных с хозяином (кишечных, оральных и внутриопухолевых) и РПЖ, как на животных моделях, так и на людях.

Таблица 1. Список соответствующих исследований изменений микробиомов, связанных с хозяином и раком поджелудочной железы. Для каждого исследования сообщается его дизайн, метод анализа микробиоты, основные результаты и справочные материалы. Были рассмотрены следующие микробиомы: кишечный, оральный и внутриопухолевый.

5. Возможные терапевтические стратегии: диета, пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты и нацеленные на опухоли бактерии.

Как обсуждалось выше, имеющиеся данные, полученные на моделях животных и исследованиях на людях, предполагают, что микробиомы / микроорганизмы, ассоциированные с хозяином, могут быть полезны в качестве предиктора результатов лечения пациентов, и, следовательно, их модуляция может представлять собой многообещающее дополнение к текущим методам лечения, чтобы изменить микроокружение опухоли и повысить чувствительность опухоли к терапевтическим средствам (рис. 2).

Рис. 2. Образная «мишень для дартс» о потенциальных терапевтических стратегиях, связанных с микробиотой, при раке поджелудочной железы.

В последние годы было специально разработано несколько клинических испытаний для изучения терапевтического потенциала манипуляций с микробиомом кишечника непосредственно у онкологических больных с помощью диетического вмешательства, введения пробиотиков или FMT [68]. Ниже мы обсуждаем клинические испытания, зарегистрированные за последние шесть лет, направленные на оценку влияния инструментов модуляции микробиома на пациентов с РПЖ (см. также Таблицу 2).

Таблица 2. Клинические испытания, зарегистрированные на ClinicalTrials.gov (по состоянию на 7 сентября 2021 г.), касающиеся диеты и трансплантации фекальной микробиоты (FMT) в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком поджелудочной железы. Поисковые запросы включали «рак поджелудочной железы» в сочетании с «диетой» или «FMT». Учитывались только испытания, начатые не ранее 2015 года.

По нескольким очевидным причинам, таким как профиль безопасности, стоимость и доступность, диета представляет собой простой подход к оценке последствий манипуляции микробиомом и последующих иммунных реакций. В отношении РПЖ, например, одно клиническое испытание в настоящее время набирает пациентов с целью оценки эффекта кетогенной диеты при метастатическом РПЖ во время химиотерапии (NCT04631445), в то время как другое планирует изучить эффективность 12-недельной мультидисциплинарной программы реабилитации, состоящий из диетического консультирования и групповых образовательных сессий для выживших после РПЖ, а также других видов рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а именно рака пищевода, желудка и печени (NCT03958019). Однако, насколько известно авторам, ни они, ни более старые не включали оценку профиля кишечной микробиоты с помощью каких-либо методов.

С другой стороны, введение пробиотиков - более осуществимый подход в клинической практике из-за иногда умеренных эффектов диетических вмешательств и трудностей с обеспечением соблюдения и мониторингом соблюдения пациентом режима лечения. Однако, насколько нам известно, клинических испытаний пробиотиков при РПЖ не проводилось. Без ущерба для достоверности традиционных пробиотиков, хотя их нельзя считать абсолютными, как недавно обсуждалось [38,69], следует подчеркнуть, что накопление знаний о микробиоме человека, ускоренное массовым секвенированием, резко расширяет круг микроорганизмов с потенциальной пользой для здоровья в контексте конкретных заболеваний. Такие микроорганизмы, называемые пробиотиками следующего поколения или живыми биотерапевтическими средствами [70], включают, например, продуценты SCFAs (например, Faecalibacterium prausnitzii, предложенный для лечения воспалительного заболевания кишечника и других заболеваний, связанных с воспалением) [71], Akkermansia (при лечения ожирении и связанных с ним осложнений) [52] и виды Bacteroides, такие как Bacteroides xylanisolvens и Bacteroides ovatus, оба связаны с повышенными уровнями антиген-специфических антител Томсена-Фриденрайха (Thomsen-Friedenreich) и потенциально с улучшенным иммунологическим контролем рака [72,73]. Также считалось, что GRAS (общепризнанные безопасные) организмы или комменсалы могут использоваться в качестве средства доставки биологически активных молекул или для выражения определенной функциональности, как в случае с Lactococcus lactis и элафином [74], фактором трилистника 1 [75] и IL-10 [76], B. ovatus и IL-2 [77] или TGF-beta 1 [78], а также Escherichia coli Nissle 1917, который был модифицирован для связывания с поверхностью раковых клеток и секретирования мирозиназы, фермента способного превращать глюкозинолаты в изотиоцианаты, такие как сульфорафан, молекулу с известной противоопухолевой активностью [79]. Что касается РПЖ, основываясь на данных микробиома кишечника, разумно предположить, что продуценты SCFAs также могут быть полезны в этом контексте, в основном из-за их роли в укреплении целостности кишечного барьера, следовательно, предотвращения транслокации микробных компонентов и микробов, а также их антимикробной активности, включая контроль роста грибков [80,81]. С другой стороны, данные о микробиоме опухоли предполагают возможность использования пробиотика B. clausii, доступного в настоящее время на рынке, а также других микроорганизмов с потенциальными признаками долгосрочного выживания, хотя их прямой функциональный вклад в прогрессирование рака еще не определен [60,82]. Принимая во внимание важность активации иммунной системы в опухолевой среде, следует также изучить стратегии микробной инженерии, направленные на рекрутирование CD8⁺ Т-клеток на месте посредством продукции IFN-гамма или вмешательства в лектиновый путь. Хотя бактериотерапия РПЖ остается в значительной степени неизученной, синтетическая биология имеет большие перспективы для целенаправленного воздействия на опухоли, активного проникновения в ткани и контролируемой индукции цитотоксичности [83]. Не в последнюю очередь, для повышения терапевтической эффективности лечение антибиотиками, снижающее количество гаммапротеобактерий (Gammaproteobacteria), способных инактивировать гемцитабин, или использование ингибиторов, специфичных для микробного фермента, участвующего в этой инактивации, также заслуживают рассмотрения.

FMT, безусловно, является наиболее прямым средством воздействия на микробиоту кишечника и представляет собой огромную терапевтическую возможность для пациентов с РПЖ, для которых пока еще мало жизнеспособных вариантов. Препараты FMT можно вводить пациентам перорально в форме лиофилизированных или замороженных таблеток, либо с помощью толстой кишки или гастроскопии. Накапливаются данные по нескольким видам рака, в то время как только одно исследование было только что зарегистрировано (идет набор пациентов) с основной целью оценки безопасности, переносимости и осуществимости FMT у пациентов с операбельной PDAC (NCT04975217). Пациенты будут проходить FMT во время колоноскопии и получать капсулы FMT через зонд один раз в неделю в течение 4 недель, а затем подвергаться операции по удалению опухоли. За ними будут наблюдать до 6 месяцев после операции для определения иммунологических / молекулярных изменений, а также для оценки изменений микробиома кишечника, полости рта и внутри опухоли. Как обсуждалось выше для доклинических данных [60], ожидается, что FMT изменит микробиомы человека, включая внутриопухолевый, активируя иммунную систему и вызывая противоопухолевые ответы, с зависимой от микробиома активацией CD8⁺ Т-клеток и уменьшением инфильтрации опухоли клетками Tregs.

6. Выводы

Осознавая срочную необходимость проведения дальнейших исследований, чтобы выявить вклад микробиомов человека в РПЖ и подтвердить их потенциал для ранней диагностики и стратификации риска, мы считаем, что их манипуляции представляют собой привлекательный и многообещающий способ модулировать иммуносупрессию и рост опухоли, чтобы в конечном итоге улучшить реакцию на терапию и продлить выживаемость. Учитывая анатомическое положение и физиологическую функцию поджелудочной железы, легко предположить потенциальную ключевую роль питания и микробиоты кишечника в неопластических поражениях, возникающих в этом органе. Модуляция диеты, изменение микробиоты, наряду с инновационными методами лечения, опосредованными внутриопухолевыми бактериями, вероятно, могут составить новую привлекательную стратегию лечения пациентов с РПЖ.

К разделу: МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

См. также:

• Лактобациллы могут нарушить иммунитет при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы
• Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы
  
• Микробиота желудочно-кишечного тракта при заболеваниях поджелудочной железы

Литература

1. Siegel, R.L.; Miller, K.D.; Jemal, A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019, 69, 7–34. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Gilbert, J.A.; Blaser, M.J.; Caporaso, J.G.; Jansson, J.K.; Lynch, S.V.; Knight, R. Current understanding of the human microbiome. Nat. Med. 2018, 24, 392–400. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492–506. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Sharon, G.; Sampson, T.R.; Geschwind, D.H.; Mazmanian, S.K. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell 2016, 167, 915–932. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Rastelli, M.; Cani, P.D.; Knauf, C. The Gut Microbiome Influences Host Endocrine Functions. Endocr. Rev. 2019, 40, 1271–1284. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Cani, P.D. Human gut microbiome: Hopes, threats and promises. Gut 2018, 67, 1716–1725. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Turroni, S.; Brigidi, P.; Cavalli, A.; Candela, M. Microbiota-Host Transgenomic Metabolism, Bioactive Molecules from the Inside. J. Med. Chem. 2018, 61, 47–61. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Spanogiannopoulos, P.; Bess, E.N.; Carmody, R.N.; Turnbaugh, P.J. The microbial pharmacists within us: A metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 273–287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Roy, S.; Trinchieri, G. Microbiota: A key orchestrator of cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2017, 17, 271–285. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Brandi, G.; Dabard, J.; Raibaud, P.; Battista, M.D.; Bridonneau, C.; Pisi, A.M.; Labate, A.M.M.; Pantaleo, M.A.; Vivo, A.D.; Biasco, G. Intestinal microflora and digestive toxicity of irinotecan in mice. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1299–1307. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Deschasaux, M.; Bouter, K.E.; Prodan, A.; Levin, E.; Groen, A.K.; Herrema, H.; Tremaroli, V.; Bakker, G.J.; Attaye, I.; Pinto-Sietsma, S.-J.; et al. Depicting the composition of gut microbiota in a population with varied ethnic origins but shared geography. Nat. Med. 2018, 24, 1526–1531. [Google Scholar] [CrossRef]
12. He, Y.; Wu, W.; Zheng, H.-M.; Li, P.; McDonald, D.; Sheng, H.-F.; Chen, M.-X.; Chen, Z.-H.; Ji, G.-Y.; Zheng, Z.-D.-X.; et al. Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nat. Med. 2018, 24, 1532–1535. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Zmora, N.; Suez, J.; Elinav, E. You are what you eat: Diet, health and the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 35–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Durack, J.; Lynch, S.V. The gut microbiome: Relationships with disease and opportunities for therapy. J. Exp. Med. 2019, 216, 20–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Sonnenburg, E.D.; Sonnenburg, J.L. The ancestral and industrialized gut microbiota and implications for human health. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 383–390. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. DeGruttola, A.K.; Low, D.; Mizoguchi, A.; Mizoguchi, E. Current Understanding of Dysbiosis in Disease in Human and Animal Models. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 1137–1150. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Duvallet, C.; Gibbons, S.M.; Gurry, T.; Irizarry, R.A.; Alm, E.J. Meta-analysis of gut microbiome studies identifies disease-specific and shared responses. Nat. Commun. 2017, 8, 1784. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Halfvarson, J.; Brislawn, C.J.; Lamendella, R.; Vázquez-Baeza, Y.; Walters, W.A.; Bramer, L.M.; D’Amato, M.; Bonfiglio, F.; McDonald, D.; Gonzalez, A.; et al. Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17004. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Zaneveld, J.R.; McMinds, R.; Vega Thurber, R. Stress and stability: Applying the Anna Karenina principle to animal microbiomes. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17121. [Google Scholar] [CrossRef]
22. De Martel, C.; Georges, D.; Bray, F.; Ferlay, J.; Clifford, G.M. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: A worldwide incidence analysis. Lancet Glob. Health 2020, 8, e180–e190. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Garrett, W.S. Cancer and the microbiota. Science 2015, 348, 80–86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Rahib, L.; Smith, B.D.; Aizenberg, R.; Rosenzweig, A.B.; Fleshman, J.M.; Matrisian, L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: The unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014, 74, 2913–2921. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Strobel, O.; Dor, Y.; Alsina, J.; Stirman, A.; Lauwers, G.; Trainor, A.; Castillo, C.F.-D.; Warshaw, A.L.; Thayer, S.P. In vivo lineage tracing defines the role of acinar-to-ductal transdifferentiation in inflammatory ductal metaplasia. Gastroenterology 2007, 133, 1999–2009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Konieczny, S.F.; Leach, S.D. Metaplastic metamorphoses in the mammalian pancreas. Gastroenterology 2007, 133, 2056–2059. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. De Lisle, R.C.; Logsdon, C.D. Pancreatic acinar cells in culture: Expression of acinar and ductal antigens in a growth-related manner. Eur. J. Cell Biol. 1990, 51, 64–75. [Google Scholar]
28. Zamboni, G.; Hirabayashi, K.; Castelli, P.; Lennon, A.M. Precancerous lesions of the pancreas. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013, 27, 299–322. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Andea, A.; Sarkar, F.; Adsay, V.N. Clinicopathological correlates of pancreatic intraepithelial neoplasia: A comparative analysis of 82 cases with and 152 cases without pancreatic ductal adenocarcinoma. Mod. Pathol. 2003, 16, 996–1006. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Geller, L.T.; Barzily-Rokni, M.; Danino, T.; Jonas, O.H.; Shental, N.; Nejman, D.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Cooper, Z.A.; Shee, K.; et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017, 357, 1156–1160. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018, 8, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Zitvogel, L.; Ma, Y.; Raoult, D.; Kroemer, G.; Gajewski, T.F. The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science 2018, 359, 1366–1370. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Bonaz, B.; Bazin, T.; Pellissier, S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front. Neurosci. 2018, 12, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
34. De Couck, M.; Maréchal, R.; Moorthamers, S.; Van Laethem, J.-L.; Gidron, Y. Vagal nerve activity predicts overall survival in metastatic pancreatic cancer, mediated by inflammation. Cancer Epidemiol. 2016, 40, 47–51. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Tripathi, A.; Debelius, J.; Brenner, D.A.; Karin, M.; Loomba, R.; Schnabl, B.; Knight, R. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 397–411. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Milosevic, I.; Vujovic, A.; Barac, A.; Djelic, M.; Korac, M.; Radovanovic Spurnic, A.; Gmizic, I.; Stevanovic, O.; Djordjevic, V.; Lekic, N.; et al. Gut-Liver Axis, Gut Microbiota, and Its Modulation in the Management of Liver Diseases: A Review of the Literature. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 395. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Capurso, G.; Lahner, E. The interaction between smoking, alcohol and the gut microbiome. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2017, 31, 579–588. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Zmora, N.; Zilberman-Schapira, G.; Suez, J.; Mor, U.; Dori-Bachash, M.; Bashiardes, S.; Kotler, E.; Zur, M.; Regev-Lehavi, D.; Brik, R.B.-Z.; et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell 2018, 174, 1388–1405.e21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Cani, P.D. Microbiota and metabolites in metabolic diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 69–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Huang, C.; Shi, G. Smoking and microbiome in oral, airway, gut and some systemic diseases. J. Transl. Med. 2019, 17, 225. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Yu, L.-X.; Schwabe, R.F. The gut microbiome and liver cancer: Mechanisms and clinical translation. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 527–539. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Dapito, D.H.; Mencin, A.; Gwak, G.-Y.; Pradere, J.-P.; Jang, M.-K.; Mederacke, I.; Caviglia, J.M.; Khiabanian, H.; Adeyemi, A.; Bataller, R.; et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell 2012, 21, 504–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Li, Q.; Jin, M.; Liu, Y.; Jin, L. Gut Microbiota: Its Potential Roles in Pancreatic Cancer. Front. Cell. Infect. 2020, 10, 564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Wei, M.-Y.; Shi, S.; Liang, C.; Meng, Q.-C.; Hua, J.; Zhang, Y.-Y.; Liu, J.; Zhang, B.; Xu, J.; Yu, X.-J. The microbiota and microbiome in pancreatic cancer: More influential than expected. Mol. Cancer 2019, 18, 97. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Ochi, A.; Nguyen, A.H.; Bedrosian, A.S.; Mushlin, H.M.; Zarbakhsh, S.; Barilla, R.; Zambirinis, C.P.; Fallon, N.C.; Rehman, A.; Pylayeva-Gupta, Y.; et al. MyD88 inhibition amplifies dendritic cell capacity to promote pancreatic carcinogenesis via Th2 cells. J. Exp. Med. 2012, 209, 1671–1687. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Ochi, A.; Graffeo, C.S.; Zambirinis, C.P.; Rehman, A.; Hackman, M.; Fallon, N.; Barilla, R.M.; Henning, J.R.; Jamal, M.; Rao, R.; et al. Toll-like receptor 7 regulates pancreatic carcinogenesis in mice and humans. J. Clin. Investig. 2012, 122, 4118–4129. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Loo, T.M.; Kamachi, F.; Watanabe, Y.; Yoshimoto, S.; Kanda, H.; Arai, Y.; Nakajima-Takagi, Y.; Iwama, A.; Koga, T.; Sugimoto, Y.; et al. Gut Microbiota Promotes Obesity-Associated Liver Cancer through PGE2-Mediated Suppression of Antitumor Immunity. Cancer Discov. 2017, 7, 522–538. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Yoshimoto, S.; Loo, T.M.; Atarashi, K.; Kanda, H.; Sato, S.; Oyadomari, S.; Iwakura, Y.; Oshima, K.; Morita, H.; Hattori, M.; et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 2013, 499, 97–101. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Nagathihalli, N.S.; Beesetty, Y.; Lee, W.; Washington, M.K.; Chen, X.; Lockhart, A.C.; Merchant, N.B. Novel Mechanistic Insights into Ectodomain Shedding of EGFR Ligands Amphiregulin and TGF-α: Impact on Gastrointestinal Cancers Driven by Secondary Bile Acids. Cancer Res. 2014, 74, 2062–2072. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Ren, Z.; Jiang, J.; Xie, H.; Li, A.; Lu, H.; Xu, S.; Zhou, L.; Zhang, H.; Cui, G.; Chen, X.; et al. Gut microbial profile analysis by MiSeq sequencing of pancreatic carcinoma patients in China. Oncotarget 2017, 8, 95176–95191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Half, E.; Keren, N.; Reshef, L.; Dorfman, T.; Lachter, I.; Kluger, Y.; Reshef, N.; Knobler, H.; Maor, Y.; Stein, A.; et al. Fecal microbiome signatures of pancreatic cancer patients. Sci. Rep. 2019, 9, 16801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Depommier, C.; Everard, A.; Druart, C.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Raes, J.; Maiter, D.; Delzenne, N.M.; et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 2019, 25, 1096–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Cekanaviciute, E.; Yoo, B.B.; Runia, T.F.; Debelius, J.W.; Singh, S.; Nelson, C.A.; Kanner, R.; Bencosme, Y.; Lee, Y.K.; Hauser, S.L.; et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10713–10718. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Enrichment of Oral Microbiota in Early Cystic Precursors to Invasive Pancreatic Cancer | Gut. Available online: https://gut.bmj.com/content/68/12/2186.long (accessed on 14 January 2020).
55. Ahn, J.; Segers, S.; Hayes, R.B. Periodontal disease, Porphyromonas gingivalis serum antibody levels and orodigestive cancer mortality. Carcinogenesis 2012, 33, 1055–1058. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Michaud, D.S.; Izard, J.; Wilhelm-Benartzi, C.S.; You, D.-H.; Grote, V.A.; Tjønneland, A.; Dahm, C.C.; Overvad, K.; Jenab, M.; Fedirko, V.; et al. Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study. Gut 2013, 62, 1764–1770. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Öğrendik, M. Periodontal Pathogens in the Etiology of Pancreatic Cancer. GAT 2016, 3, 125–127. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Zeller, I.; Hutcherson, J.A.; Lamont, R.J.; Demuth, D.R.; Gumus, P.; Nizam, N.; Buduneli, N.; Scott, D.A. Altered antigenic profiling and infectivity of Porphyromonas gingivalis in smokers and non-smokers with periodontitis. J. Periodontol. 2014, 85, 837–844. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Zambon, J.J.; Grossi, S.G.; Machtei, E.E.; Ho, A.W.; Dunford, R.; Genco, R.J. Cigarette smoking increases the risk for subgingival infection with periodontal pathogens. J. Periodontol. 1996, 67, 1050–1054. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Riquelme, E.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Montiel, M.; Zoltan, M.; Dong, W.; Quesada, P.; Sahin, I.; Chandra, V.; Lucas, A.S.; et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 2019, 178, 795–806.e12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Aykut, B.; Pushalkar, S.; Chen, R.; Li, Q.; Abengozar, R.; Kim, J.I.; Shadaloey, S.A.; Wu, D.; Preiss, P.; Verma, N.; et al. The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL. Nature 2019, 574, 264–267. [Google Scholar] [CrossRef]
62. O’Reilly, E.M.; Oh, D.-Y.; Dhani, N.; Renouf, D.J.; Lee, M.A.; Sun, W.; Fisher, G.; Hezel, A.; Chang, S.-C.; Vlahovic, G.; et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab for Patients With Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019, 5, 1431–1438. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Feig, C.; Jones, J.O.; Kraman, M.; Wells, R.J.B.; Deonarine, A.; Chan, D.S.; Connell, C.M.; Roberts, E.W.; Zhao, Q.; Caballero, O.L.; et al. Targeting CXCL12 from FAP-expressing carcinoma-associated fibroblasts synergizes with anti–PD-L1 immunotherapy in pancreatic cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 20212–20217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Nakano, S.; Komatsu, Y.; Kawamoto, Y.; Saito, R.; Ito, K.; Nakatsumi, H.; Yuki, S.; Sakamoto, N. Association between the use of antibiotics and efficacy of gemcitabine plus nab-paclitaxel in advanced pancreatic cancer. Medicine 2020, 99, e22250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Mohindroo, C.; Hasanov, M.; Rogers, J.E.; Dong, W.; Prakash, L.R.; Baydogan, S.; Mizrahi, J.D.; Overman, M.J.; Varadhachary, G.R.; Wolff, R.A.; et al. Antibiotic use influences outcomes in advanced pancreatic adenocarcinoma patients. Cancer Med. 2021, 10, 5041–5050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Farrell, J.J.; Zhang, L.; Zhou, H.; Chia, D.; Elashoff, D.; Akin, D.; Paster, B.J.; Joshipura, K.; Wong, D.T.W. Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer. Gut 2012, 61, 582–588. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Wei, A.-L.; Li, M.; Li, G.-Q.; Wang, X.; Hu, W.-M.; Li, Z.-L.; Yuan, J.; Liu, H.-Y.; Zhou, L.-L.; Li, K.; et al. Oral microbiome and pancreatic cancer. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 7679–7692. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Gopalakrishnan, V.; Helmink, B.A.; Spencer, C.N.; Reuben, A.; Wargo, J.A. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell 2018, 33, 570–580. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Suez, J.; Zmora, N.; Zilberman-Schapira, G.; Mor, U.; Dori-Bachash, M.; Bashiardes, S.; Zur, M.; Regev-Lehavi, D.; Ben-Zeev Brik, R.; Federici, S.; et al. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell 2018, 174, 1406–1423.e16. [Google Scholar] [CrossRef]
70. O’Toole, P.W.; Marchesi, J.R.; Hill, C. Next-generation probiotics: The spectrum from probiotics to live biotherapeutics. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17057. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Rossi, O.; van Berkel, L.A.; Chain, F.; Tanweer Khan, M.; Taverne, N.; Sokol, H.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; Harmsen, H.J.M.; Langella, P.; et al. Faecalibacterium prausnitzii A2-165 has a high capacity to induce IL-10 in human and murine dendritic cells and modulates T cell responses. Sci Rep. 2016, 6, 18507. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Ulsemer, P.; Toutounian, K.; Kressel, G.; Goletz, C.; Schmidt, J.; Karsten, U.; Hahn, A.; Goletz, S. Impact of oral consumption of heat-treated Bacteroides xylanisolvens DSM 23964 on the level of natural TFα-specific antibodies in human adults. Benef. Microbes. 2016, 7, 485–500. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Ulsemer, P.; Henderson, G.; Toutounian, K.; Löffler, A.; Schmidt, J.; Karsten, U.; Blaut, M.; Goletz, S. Specific humoral immune response to the Thomsen-Friedenreich tumor antigen (CD176) in mice after vaccination with the commensal bacterium Bacteroides ovatus D-6. Cancer Immunol. Immunother. 2013, 62, 875–887. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Motta, J.-P.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Deraison, C.; Martin, L.; Rolland, C.; Rousset, P.; Boue, J.; Dietrich, G.; Chapman, K.; Kharrat, P.; et al. Food-Grade Bacteria Expressing Elafin Protect Against Inflammation and Restore Colon Homeostasis. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 158ra144. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Caluwaerts, S.; Vandenbroucke, K.; Steidler, L.; Neirynck, S.; Vanhoenacker, P.; Corveleyn, S.; Watkins, B.; Sonis, S.; Coulie, B.; Rottiers, P. AG013, a mouth rinse formulation of Lactococcus lactis secreting human Trefoil Factor 1, provides a safe and efficacious therapeutic tool for treating oral mucositis. Oral Oncol. 2010, 46, 564–570. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Frossard, C.P.; Steidler, L.; Eigenmann, P.A. Oral administration of an IL-10-secreting Lactococcus lactis strain prevents food-induced IgE sensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119, 952–959. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Farrar, M.D.; Whitehead, T.R.; Lan, J.; Dilger, P.; Thorpe, R.; Holland, K.T.; Carding, S.R. Engineering of the gut commensal bacterium Bacteroides ovatus to produce and secrete biologically active murine interleukin-2 in response to xylan. J. Appl. Microbiol. 2005, 98, 1191–1197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Hamady, Z.Z.R.; Scott, N.; Farrar, M.D.; Wadhwa, M.; Dilger, P.; Whitehead, T.R.; Thorpe, R.; Holland, K.T.; Lodge, J.P.A.; Carding, S.R. Treatment of colitis with a commensal gut bacterium engineered to secrete human TGF-β1 under the control of dietary xylan 1. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 1925–1935. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Ho, C.L.; Tan, H.Q.; Chua, K.J.; Kang, A.; Lim, K.H.; Ling, K.L.; Yew, W.S.; Lee, Y.S.; Thiery, J.P.; Chang, M.W. Engineered commensal microbes for diet-mediated colorectal-cancer chemoprevention. Nat. Biomed. Eng. 2018, 2, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Nguyen, L.N.; Lopes, L.C.L.; Cordero, R.J.B.; Nosanchuk, J.D. Sodium butyrate inhibits pathogenic yeast growth and enhances the functions of macrophages. J. Antimicrob. Chemother. 2011, 66, 2573–2580. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Bradley, C.A. Tumour microbiome defines outcomes. Nat. Rev. Cancer 2019, 19, 545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Chandra, V.; McAllister, F. Therapeutic potential of microbial modulation in pancreatic cancer. Gut 2021, 70, 1419–1425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!