Витамин D и микробиота: есть ли связь с аллергией?

Витамин D и микробиота: есть ли связь с аллергией?

Резюме

Растет признание важности как микробиома, так и витамина D для состояния здоровья и болезней. Исследования микробиома уже продемонстрировали уникальные микробные паттерны при системных аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Дисбиоз также, по-видимому, связан с аллергией, в частности, с астмой, атопическим дерматитом и пищевой аллергией. Несмотря на то, что влияние добавок витамина D на эти патологии до сих пор неизвестно, дефицит витамина D глубоко влияет на микробиом, изменяя состав микробиома и целостность эпителиального барьера кишечника. Он также влияет на иммунную систему в основном через рецептор витамина D (VDR). В этом обзоре мы суммируем влияние микробиома и витамина D на иммунную систему, уделяя особое внимание аллергическим заболеваниям, и обсуждаем необходимость дальнейших исследований использования пробиотиков и правильного приема витамина D.

1. Введение

В последнее десятилетие было проведено множество исследований влияния микробиома и витамина D на иммунную систему. Исследования показывают, что микробиота проявляет как провоспалительные, так и противовоспалительные свойства прямым или косвенным образом [1]. Теперь ясно, что изменения нормального состава микробиома тесно связаны с иммунологическими нарушениями [2]. Витамин D - это жирорастворимый витамин и важный регулятор кальциево-фосфатного гомеостаза и здоровья костей [3]. Помимо других системных эффектов, витамин D, в основном через рецептор витамина D (VDR), также играет важную роль в модуляции иммунного ответа [4,5]. Витамин D и микробиом, кажется, влияют на иммунную систему разными, но похожими способами, но связано ли это с взаимодействием и / или синергетическим эффектом между ними? Фактически, взаимодействие между витамином D, кишечными бактериями и иммунной системой может происходить на нескольких уровнях и может включать как врожденную, так и адаптивную иммунную систему. Цель этого обзора - подчеркнуть взаимосвязь между микробиомом, витамином D и иммунной системой, уделяя особое внимание аллергическим реакциям.

2. Микробиом и микробиота

Микробиота человека - это сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые выживают в нашем теле, коже, дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой системах [6]. Состав микробиоты формируется уже в первые годы жизни, но он динамичен и формируется как генетическими, так и негенетическими факторами [2]. Микробиом - это совокупность геномов наших микробных симбионтов [7]. Благодаря развитию технологий гены микробных сообществ, которые колонизируют наш организм, были секвенированы за последние 10 лет. Самые большие наборы данных поступают из кишечника. Микробиота человека состоит из 12 различных типов бактерий, из которых 93,5% классифицируются как Bacteroidetes, Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria или Euryarchaeota phyla [6]. Патогенные микроорганизмы можно отличить от комменсальной микробиоты, потому что они несут специфические адгезивные и инвазивные молекулы, такие как адгезины и инвазины, которые позволяют им прилипать и вторгаться в ткани, вызывая повреждение хозяина. Ранняя микробная колонизация слизистых оболочек, таких как дыхательная система и кожа, происходит одновременно с развитием иммунной системы. Во время ранней сборки микробов иммунная система восприимчива к колонизации организмов из-за своей незрелости: снижение секреции цитокинов приводит к приглушенным воспалительным ответам, что позволяет оседать и расширять микробиом в различных нишах [8]. Безмикробные мыши являются ключевыми доказательствами важности микробиоты для здоровья, поскольку у этих животных наблюдались различные иммунные дефекты и повышенная восприимчивость к инфекциям [1].

Рисунок 1 описывает регуляторные эффекты воздействия микробов на клетки Th2. (прим. ред.: Т-хелперы 2 (Th2) – это T-лимфоциты, которые участвуют в противопаразитарном иммунитете и аллергических реакциях; продуцируют интерлейкины 4, 5 и 13; согласно современным представлениям они располагаются в тканях, а не в герминативных центрах лимфоузлов).

Рисунок 1. Регулирующие эффекты воздействия микробов на клетки Th2 (DС - дендритная клетка - ред.)

2.1. Кишечная микробиота

В последние годы стало очевидно, что микробиом кишечника играет жизненно важную роль в формировании иммунной системы и вносит вклад в патогенез многих заболеваний. Было обнаружено, что он необходим для иммунной функции хозяина, переваривания питательных веществ, выработки короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), синтеза витаминов, энергетического метаболизма, кишечной проницаемости, защиты от патогенов и определения восприимчивости хозяина к желудочно-кишечным инфекциям [9]. Колонизация кишечника новорожденного может начаться до, во время или после родов. Фактически, бактерии были обнаружены в пуповинной крови и околоплодных водах, что доказывает, что желудочно-кишечный тракт плода уже может содержать ограниченный пренатальный микробиом. Во время рождения и в послеродовой период ребенок подвергается воздействию микроорганизмов материнского происхождения (переносимых микробиотой влагалища, фекалиями и кожей) и окружающей средой. Многие из этих микробов могут быстро колонизировать кишечник новорожденного: бактерии культивируются из фекалий новорожденных в течение нескольких часов после рождения [10]. Помимо материнской микрофлоры влагалища и кишечника, грудное молоко также помогает формировать микробиом младенца, поскольку оно сильно обогащено микробами. Микробное сообщество кишечника является наиболее многочисленным [2], и подавляющее большинство микробиоты в желудочно-кишечном тракте человека живет в толстой кишке: кишечник содержит большую и разнообразную популяцию микроорганизмов, которая в количественном отношении является наиболее важным послеродовым источником микробной стимуляции иммунной системы. Анаэробы (особенно Firmicutes и грамположительные Actinobacteria и грамотрицательные Bacteroidetes) являются преобладающими бактериями в желудочно-кишечном тракте взрослых [11]. Было показано, что действие микробных факторов, происходящих из кишечника, не ограничивается микроокружением кишечника, но также и иммунными клетками других органов через так называемые оси кишечник-легкие, кишечник-мозг, кишечник-кость и другие. Эти широкие эффекты могут быть опосредованы высвобождением метаболитов, продуцируемых кишечной микробиотой, в кровоток или переносом активированных Т-клеток кишечного происхождения в другие части тела [2]. В результате микробиота кишечника может повлиять на иммунную систему всего организма.

2.2. Микробиота дыхательных путей

Ранее принятая идея «стерильных легких» была поставлена ​​под сомнение в результате открытия микробиоты дыхательных путей, продемонстрированного введением легочных тканей в проект «Микробиом человека». Отчетливый микробный паттерн дыхательных путей начинает формироваться сразу после рождения. Было высказано предположение, что микробиом нижних дыхательных путей в меньшей степени происходит из микробиома верхних дыхательных путей посредством микробной аспирации или прямого вдыхания. У здоровых людей респираторный микробиом имеет низкую плотность и умеренную скорость роста [7]. Несмотря на то, что микробиота дыхательных путей менее изучена, чем микробиота других областей, известно, что состав микробиома дыхательной системы различается в зависимости от состояния здоровья и болезней. В состоянии здоровья комменсальные бактерии полезны для человека, укрепляя иммунную систему. Напротив, если микробиом нарушен, например, из-за терапии антибиотиками, потенциальные патогены могут размножаться локально или передаваться в другие области, вызывая респираторные или системные инфекции, аллергии и астму [12].

2.3. Микробиота кожи

Термин «микробиота кожи» относится к микроорганизмам, обитающим на коже человека. В большинстве случаев это бактерии: на самом деле на коже человека обитает около 1000 видов, которые подразделяются на 19 типов [13]. Большая часть микробиоты кожи находится в поверхностных слоях эпидермиса и в верхних частях волосяных фолликулов. Флора кожи обычно не патогенна; Резидентные бактерии могут предотвращать инфекции от патогенных организмов, либо конкурируя за питательные вещества, выделяя против них химические вещества, либо стимулируя иммунную систему кожи.

3. Витамин D

3.1. Синтез и метаболизм

Витамин D включает как витамин D2 (эргокальциферол), так и витамин D3 (холекальциферол) [14]. У людей основным источником витамина D (90%) является воздействие солнечного УФ-В излучения, которое определяет образование холекальциферола в коже, который затем метаболизируется в печени с помощью 25-гидроксилазы витамина D Cyp2R1 и в меньшей степени Cyp27A1, до 25-гидроксивитамина D (25-OH-D3) и, наконец, переносится в почки, где он превращается в активную форму (1,25-дигидроксивитамин D, 1,25-(OH)2D) [3]. Только 10% витамина D поступает с пищей (с продуктами, богатыми витамином D, такими как рыбий жир, тунец, сардины, молоко, яйца, некоторые грибы, а также обогащенный апельсиновый сок и молочные продукты) [15].

3.2. Механизм действия

l,25(OH)2D3 действует главным образом через рецепторы витамина D (VDR) [16]. VDR является ядерным гормональным рецептором и транскрипционным фактором, экспрессируемым в различных тканях, включая кишечник, жировую ткань и печень, а также большинство иммунных клеток, и модулирует метаболические процессы и процессы иммунной системы [17]. VDR играет ключевую роль в модуляции иммунного ответа, поскольку он экспрессируется в иммунных клетках, включая CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки, В-клетки, нейтрофилы и антигенпрезентирующие клетки (APCs) [4]. Многие из этих клеток, такие как макрофаги и дендритные клетки, способны синтезировать биологически активный витамин D из циркулирующего 25OHD, что позволяет быстро повышать локальные уровни витамина D, потенциально необходимого для формирования адаптивных иммунных реакций [18]. VDR также широко присутствует в тонком кишечнике и толстой кишке, где он играет решающую роль в пролиферации, дифференцировке, проницаемости, взаимодействии хозяина с микробами, иммунитете и восприимчивости к патогенной инфекции. Примечательно, что он имеет решающее значение для поддержания здорового микробиома [19].

На рисунке 2 показано влияние комплекса VD / VDR на иммунную систему.

Рисунок 2. Влияние комплекса VD / VDR на иммунную систему.

3.3. Системные эффекты и дефицит

Витамин D является важным регулятором иммунной системы, воздействуя непосредственно на иммунные клетки, способствуя противовоспалительному состоянию, а баланс между провоспалительной и противовоспалительной активностью нарушается при дефиците витамина D в пользу первой [6]. У населения с более низким уровнем витамина D (т.е. у тех, кто живет дальше всего от экватора и у тех, кто находится в раннем младенчестве) выше вероятность развития нескольких иммуноопосредованных заболеваний, включая аллергическую астму и аллергию на продукты [14, 20]. Существуют убедительные доказательства того, что добавление витамина D может снизить скорость инфекции, предотвращая аутоиммунные расстройства, и есть многообещающие данные, связывающие дефицит витамина D с увеличением заболеваемости детской астмой и другими аллергическими состояниями [21]. Несмотря на это, то, что представляет собой адекватный уровень витамина D в крови для здоровья человека в целом и в частности для каждого из рассмотренных аллергических состояний, остается спорным, поскольку некоторые обсервационные исследования, казалось, подтвердили, что дефицит витамина D может способствовать увеличению риска аллергии и астмы. Необходимость дальнейших исследований в этой области очевидна [18,22].

4. Связывание витамина D, микробиома и иммунной системы.

Было показано, что как дефицит витамина D, так и дисбактериоз влияют на системное и хроническое воспаление и увеличивают риск различных состояний, включая сердечно-сосудистые, неврологические, инфекционные (включая COVID-19) и метаболические заболевания, аутоиммунные нарушения и рак [4,5,23,24]. Если говорить об аллергиях, их патогенез можно объяснить как гипотезой гигиены, так и гипотезой витамина D. Гипотеза гигиены была впервые предложена в 1989 г. Дэвидом П. Страчаном (David P. Strachan) [25], который постулировал, что инфекции в раннем детстве, передаваемые негигиеничным контактом со старшими братьями и сестрами или приобретенные пренатально от матери, могут предотвратить развитие аллергических заболеваний. Развитие этой теории - гипотеза старого друга. Согласно Року (Rook) [26], гигиенический образ жизни и чистоту можно определить как злоупотребление антибиотиками, антибактериальным мылом и чистящими средствами; отложенное воздействие вирусов; и чрезмерное времяпровождение в помещении. Все это может снизить иммунную толерантность и уничтожить местные комменсальные бактерии («старые друзья»). Согласно гипотезе витамина D, адекватные уровни витамина D и добавки в течение первого года жизни могут повысить чувствительность детей к аллергенам и снизить риск развития пищевой аллергии и астмы [27]. С другой стороны, высокие уровни витамина D могут также увеличивать риск аллергической сенсибилизации, ингибируя созревание дендритных клеток и развитие ответов Т-хелперов 1 (прим. ред.: Т-хелперы 1 (Th1) – это  Т-лимфоциты, которые преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя макрофаги) [28]. Поэтому исследования микробиома кишечника и витамина D считаются многообещающими для понимания, лечения и профилактики аутоиммунных и аллергических заболеваний [29].

Влияние гиповитаминоза D и дисбактериоза на иммунную систему показано на рисунке 3.

Рисунок 3. Влияние гиповитаминоза D и дисбактериоза на иммунную систему.

4.1. Врожденная иммунная система

Система врожденного иммунного ответа образует важную линию защиты. Он включает клетки кроветворного происхождения (включая макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы, дендритные клетки и естественные клетки-киллеры) и негематопоэтические компоненты (кожа и эпителиальные клетки, выстилающие желудочно-кишечный тракт, мочеполовые и дыхательные пути). Клеточная защита дополнительно дополняется гуморальными компонентами, которые включают белки комплемента, C-реактивный белок и липополисахарид (LPS)-связывающий белок [30]. Врожденный иммунитет тонко регулируется в кишечнике, и субпопуляции врожденных иммунных клеток были идентифицированы как в собственной кишечной пластинке мышей, так и человека [31]. За последние 10 лет были обнаружены несколько уровней взаимодействия между микробиотой и клетками врожденной иммунной системы. Клетки кишечного эпителия представляют собой обширный репертуар рецепторов врожденного иммунитета (PRRs, TLRs и NOD-подобных рецепторов NOD1 и NOD2), которые необходимы для поддержания целостности кишечного барьера и продукции антимикробных пептидов [32]. Как только эпителиальный слой поврежден и бактерии или их антигенные продукты попадают в собственную пластинку, резидентные сигнальные клетки врожденной иммунной системы активируют быстрый иммунный ответ. В состоянии покоя М2 резидентные макрофаги реагируют на вторжение бактерий активацией пути NF-kB [33]. Среди экстраскелетных эффектов витамина D особенно важным является врожденный иммунитет. В частности, витамин D стимулирует выработку рецепторов распознавания образов, антимикробных пептидов и цитокинов [34]. Кроме того, кишечный эпителиальный VDR регулирует аутофагию и врожденные иммунные функции через ген аутофагии ATG16L1, который может изменять профиль микробиоты [35].

Врожденные лимфоидные клетки

Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) представляют собой семейство клеток врожденного иммунитета, которые принадлежат к системе врожденного иммунитета, но развиваются из лимфоидной линии. В отличие от T- и B-лимфоцитов, ILCs не имеют рецепторов рекомбинированных антигенов, опосредованных RAG. Известно, что ILC2 продуцируют сигнатуры цитокинов Th2 (IL-4, IL-13, IL-9, IL-5 и IL-6), и их основная функция заключается в стимулировании воспаления типа 2, что важно при аллергии, гельминтозной инфекции и репарации тканей. ILC2 обнаруживаются в различных тканях, включая легкие и жировую ткань, а также в кишечнике, печени и коже [36]. Доля ILC2 в тонком кишечнике выше у мышей, свободных от микробов, вероятно, из-за уменьшения микробно-зависимых популяций. ILCs также развиваются с механизмами толерантности в отношении взаимодействий между хозяином и комменсальной микробиотой. ILC3s определяются продукцией Th17/22-ассоциированных цитокинов IL-17 и/или IL-22, которые позволяют им стимулировать иммунитет к внеклеточным бактериям и грибам, а также репарацию тканей [37]. Недавние исследования начали раскрывать, как ILC3s, гетерогенная группа, обнаруживаемая в основном в тканях слизистых оболочек, взаимодействует с кишечными бактериями, факторами питания и различными типами клеток для поддержания гомеостаза кишечника [36]. Хотя связь между витамином D и ILC2 еще не обнаружена, Chen et al. [38] продемонстрировали, что у мышей с нокаутом рецептора витамина D было больше продуцирующих IL-22 врожденных лимфоидных клеток (ILC3) и больше антибактериальных пептидов, чем у мышей дикого типа. Витамин D также подавляет путь рецептора IL-23 в ILC3 слизистой оболочки человека [39].

4.2. Адаптивная иммунная система

4.2.1. Т-лимфоциты

Активация опосредованных Т-клетками ответов как части адаптивной иммунной системы необходима для выведения инфекции. С другой стороны, аберрантные, сверхактивные или длительные реакции также связаны с хроническими воспалительными состояниями. Помимо прочего, витамин D способствует дифференцировке и функционированию Т-клеток. Считается, что CD4-Т-клетки обладают высокой пластичностью, способны переключаться с подтипов и функциональных возможностей в зависимости от полученных триггеров окружающей среды; большинство этих факторов окружающей среды происходит от микробиоты и ее метаболитов, хотя точные механизмы и модулирующие соединения все еще в значительной степени неизвестны [2]. Передача сигналов кальцитриола и витамина D-VDR непосредственно нацелена на Т-клетки, чтобы стимулировать более толерогенную субпопуляцию Treg-клеток в пользу воспалительных эффекторных Т-клеток (Teff; Th1, Th2 и Th17) [34,40]. Т-хелперные (Th) 17-клетки и регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой антиген-специфические популяции, которые реагируют на трансформирующий фактор роста-β и ретиноевую кислоту и контролируют иммунную толерантность. CD4⁺ Tregs, которые экспрессируют фактор транскрипции forkhead box P3 (Foxp3), широко присутствуют в собственной пластинке кишечника (LP), особенно в толстой кишке, где они играют критическую роль в поддержании иммунного гомеостаза [41]. Клетки Th17 участвуют в патогенезе аутоиммунных и аллергических заболеваний и принимают участие в защитном иммунитете хозяина, тогда как клетки Treg играют важную роль в контроле аутоиммунной реактивности [1]. Микробиом кишечника также играет важную роль в иммуномодуляции, поскольку он способствует как гуморальному иммунитету (развитие В-клеток и реакции провоспалительных Т-клеток), так и иммунной регуляции (регуляторные В- и Т-клетки) [6]. Более того, потеря определенного вида бактерий может привести к чрезмерной реакции или подавлению врожденного иммунного ответа [42]. Например, многочисленные исследования показали, что микробиота кишечника тесно связана с балансом Th17 и Treg, поскольку они значительно уменьшены у безмикробных мышей [1]. Сегментированные нитчатые бактерии (SFB) сильно индуцируют кишечные Th17-клетки, которые играют роль в устойчивости хозяина к кишечным патогенам и способствуют системному аутоиммунитету. Среди местных комменсальных бактерий Clostridium spp. являются отличными индукторами Treg в толстой кишке [41]. Candida albicans усиливает развитие клеток Th9 в CD4-Т-лимфоцитах, расположенных в пейеровских бляшках и мезентериальных лимфатических узлах [2]. Bacteroides fragilis оказывает ингибирующее действие на клетки Th17, а также, как было показано, стимулирует продуцирующие IL-10 В-клетки (которые способны подавлять опосредованное Т-клетками воспаление). Более того, совместная инфекция сегментированных нитчатых бактерий и Listeria monocytogenes приводит к продукции клеток Th17 и Th1, демонстрируя, что отдельные бактерии могут вызывать специфические иммунные реакции клеток [6]. Кроме того, недавно было обнаружено, что метаболиты микробиоты, такие как аденозинтрифосфат (АТФ) и SCFAs, стимулируют дифференцировку и развитие клеток Th17 и Treg соответственно. АТФ, полученный из кишечной микробиоты через рецепторы P2X, способствует экспрессии провоспалительных цитокинов, которые индуцируют развитие клеток Th17 и ингибируют производство Treg. АТФ также модулирует функции иммунных клеток через рецепторы P2X и P2Y; они могут активировать уникальное подмножество клеток CD70 high CD11 low, которые экспрессируют различные молекулы, индуцирующие дифференцировку Th17-клеток, такие как IL-6, IL-23p19, интегрин-αV и TGFβ-активирующий -β8 [1]. Связь между витамином D, микробиомом и регуляторными Т-клетками толстой кишки была предложена Cantorna et al. [43]. В своем исследовании они действительно обнаружили, что мыши с достаточным уровнем витамина D (D+) имели значительно более высокие частоты FoxP3⁺ и RORγt / FoxP3⁺ Treg-клеток в толстой кишке по сравнению с мышами с дефицитом витамина D (D–). Клетки Th9 представляют собой провоспалительную субпопуляцию CD4-Т-лимфоцитов, характеризующуюся высокой секрецией интерлейкина-9 (IL-9). Они участвуют в защите от паразитарных инфекций [44] и противоопухолевом иммунитете [45], но они также связаны с патологиями, как описано для аллергических состояний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит (AD) и пищевая аллергия [46]. Несмотря на то, что модуляция ответов клеток Th9 до конца не изучена, эти клетки могут стимулироваться микробными видами, такими как Staphylococcus aureus и Candida albicans, тогда как, напротив, микробные и пищевые соединения, такие как ретиноевая кислота (RA), бутират и витамин D, проявляют супрессивную способность к аллергическим Th9-реакциям [2].

4.2.2. B лимфоциты

В кишечнике В-клетки в основном локализуются в собственной пластинке (LP). Кишечная микробиота ассоциирована и потенциально может служить источником антигенов для развития незрелых В-клеток в кишечнике. На самом деле было обнаружено, что кишечные В-клетки LP экспрессируют Rag2 и ДНК-полимеразу, молекулы, характерные для про-В-клеток, что позволяет предположить, что развитие В-клеток может происходить в кишечнике. Это исследование также показало, что колонизированные мыши показали значительное увеличение Rag1 и Rag2 и увеличение процента про-В-клеток в костном мозге, селезенке и пластинке propria по сравнению с мышами без микробов  [6]. Микробиом кишечника также способствует дифференцировке регуляторных B-клеток (Breg, которые составляют около 10% от общего количества циркулирующих B-клеток) в селезенке, а также в мезентериальных лимфатических узлах. Breg препятствуют воспалению, ингибируя активацию Th1-клеток, дифференцировку Th17 и сохранение популяции Treg-клеток [4]. Взаимодействие между микробиотой и В-клетками также влияет друг на друга в поддержании гомеостаза. Например, у мышей, индуцированных артритом, кишечный микробиом стимулировал продукцию IL-1β и IL-6, что способствовало развитию и функционированию В-клеток, продуцирующих IL-10 в селезенке и брыжеечном лимфатическом узле [47]. Связь между витамином D и В-лимфоцитами до сих пор не установлена, даже если 1,25(OH)2D3, по-видимому, регулирует Breg-клетки и стимулирует выработку IL-10 [4].

4.3. Другие взаимодействия

4.3.1. Состав микробиома

Дисбиоз (дисбактериоз) - это дисбаланс комменсальных и патогенных бактерий, а также выработки микробных антигенов и метаболитов. Это связано с несколькими факторами риска, такими как способ родоразрешения, кормление смесью, использование антибиотиков, бактериальные характеристики, характеристики клеток слизистой оболочки и тип диеты [48]. Дисбиоз был связан как с началом воспалительных процессов в кишечнике, так и с состояниями вне кишечника, связанными с хроническим воспалением и метаболической дисфункцией, такими как метаболический синдром, ожирение и атопическое заболевание [49]. Многочисленные исследования действительно показали, что дефицит витамина D или инактивирующие полиморфизмы в VDR связаны с дисбиозом микробиома, с последующим увеличением типов Bacterioides и Proteobacteria и воспалительными заболеваниями [6]. Например, добавление витамина D пациентам с болезнью Крона способствует росту определенных видов бактерий в микробиоме кишечника, таких как Alistipes, Barnesiella, Roseburia, Anaerotruncus и Subdoligranulum. У пациентов, страдающих рассеянным склерозом, это связано с обилием Akkermansia, который способствует иммунной толерантности, а также Faecalibacterium и Coprococcus, которые продуцируют бутират, противовоспалительный тип SCFAs [50]. Более того, Chatterjee et al. [51] продемонстрировали, что мыши с нокаутом по VDR имеют другой состав микробиома. Фактически, их фекальные образцы содержали Clostridium, Eubacterium, Bacteroides, Tannerella и Prevotella, тогда как контрольные образцы мышей содержали Lactobacillus, Butyricimonas и Lactococcus. Дефицит витамина D также играет ключевую роль в составе микробиома дыхательных путей, поскольку еженедельный прием пероральных добавок влияет на пациентов с муковисцидозом [17]. В дополнение к этому, уровни витамина D в утробе матери (и вскоре после рождения) также могут влиять на микробное сообщество, которое колонизирует кишечник младенца, например, на увеличение количества Lachnospiraceae / U. Clostridales и Lachnobacterium и снижение количества лактококков у младенцев с повышенным содержанием витамина D в пуповинной крови [10]. В детстве состав кишечного микробиома важен для развития пищевой аллергии, поскольку атопическая детская микрофлора, по-видимому, отличается от нормальной контрольной группы [52]. Например, дети с не-IgE-опосредованной аллергией на коровье молоко (CMA) показали изобилие Bacteroides ad Alistipes до диетического лечения. Бактериоиды были еще выше у детей с IgE-опосредованной аллергией на коровье молоко, что указывает на ключевую роль этих бактерий в патогенезе CMA, поскольку они, как сообщалось, изменяют проницаемость кишечника [53]. Более низкий уровень витамина D в раннем возрасте также с большей вероятностью приведет к развитию пищевой аллергии, что предполагает возможную связь с развитием микробиома [26]. Уникальные микробные паттерны также были показаны при аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка [6].

4.3.2. Целостность кишечного барьера

Кишечный барьер состоит из густой слизи, покрывающей эпителий кишечника; внешний слой слизистой оболочки содержит комменсальные бактерии, микробиом; а внутренний слой, который более плотный, исключает бактерии и внешние антигены, предотвращая их взаимодействие с клетками кишечника. Сигнализация витамина D/VDR играет важную роль в поддержании целостности эпителия, регулируя экспрессию плотных соединений (TJ) и адгезивных соединений (AJ). Когда этот слой нарушен и бактерии получают доступ к собственной пластинке, витамин D также влияет на активацию и подавление врожденной и адаптивной иммунной системы в этом месте [33,54]. Сигнализация VDR также поддерживает целостность кишечного барьера, останавливая индуцированный воспалением апоптоз эпителиальных клеток [55]. Повышенная проницаемость кишечного барьера связана как с кишечными (язва желудка, ВЗК, инфекционная диарея), так и с внекишечными заболеваниями (аллергия, инфекции, хронические воспаления, диабет 1 типа и поведенческие расстройства) [56,57]. В раннем возрасте изменения в развитии кишечного барьера действительно связаны с увеличением воздействия люминальных антигенов и ускоренными иммунологическими реакциями, что приводит к клиническим проявлениям, таким как пищевая аллергия [58].

4.3.3. Короткоцепочечные жирные кислоты

Известно, что пищевые и бактериальные метаболиты влияют на иммунные реакции, но они также могут влиять друг на друга. Например, потребление клетчатки способно вносить изменения в микробиом кишечника и дыхательных путей за счет увеличения количества таких видов, как Bacteroidaceae и Bifidobacteriaceae. Это приводит к местному и системному увеличению циркулирующих короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), таких как ацетат, бутират и пропионат, образующихся при бактериальной ферментации пищевых волокон [59]. SCFAs связываются с рецепторами, связанными с G-белком (такими как GPR43, GPR41 и GPR109A), которые играют фундаментальную роль в продвижении гомеостаза кишечника и целостности эпителия, а также регуляции воспалительных реакций и влияют на биологию Treg, биологию DC и реакцию антител IgA [60]. Основными противовоспалительными эффектами короткоцепочечных жирных кислот являются ингибирование IL-12; усиление выработки IL-10 в моноцитах; подавление высвобождения провоспалительных молекул, таких как TNF-α, IL-1 и NO; и снижение экспрессии NF-kB [61]. Известно, что бутират и пропионат, но не ацетат, способствуют дифференцировке Treg, тем самым влияя на баланс между про- и противовоспалительными ответами [62]. Кроме того, бутират приводит к подавлению индуцированной LPS продукции провоспалительных цитокинов (например, IL-6, IL-12) кишечными макрофагами, наиболее распространенным типом иммунных клеток в собственной пластинке [63]. Кроме того, масляная кислота (бутират) является предпочтительным источником энергии для колоноцитов и контролирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз колоноцитов. Уменьшая проницаемость кишечного эпителия и увеличивая экспрессию белков плотных контактов и продукцию муцина и антимикробных пептидов, она также усиливает защитный барьер толстой кишки [64]. Как сообщалось ранее, витамин D оказывает аналогичное действие по поддержанию целостности кишечного барьера, что предполагает возможный синергетический эффект с бутиратом. Еще одна связь между SCFAs и витамином D заключается в том, что они взаимодействуют в повышении синтеза защитного пептида хозяина (HDP), компонента врожденной иммунной системы с антимикробной и иммуномодулирующей активностью [65]. Бутират также увеличивает экспрессию VDR и продифференцирующий эффект 1,25-дигидроксивитамина D3. Кроме того, VDR участвует в опосредованном бутиратом ингибировании активации NF-κB в клетках карциномы толстой кишки человека [4]. SCFAs представляют собой прочную связь между диетой, микробиомом и аллергическими проявлениями: полиморфизмы GPR65, рецептора, связанного с G-белком, высоко экспрессируемого тучными клетками и эозинофилами и активируемого протонами в кислых условиях, связаны с астмой и аллергическими заболеваниями, отличными от ВЗК [60]. Чтобы подчеркнуть взаимосвязь между SCFA и аллергией, Canani et al. [53] также продемонстрировали, что у детей с СМА, не опосредованным IgE, концентрация бутирата в кале ниже, чем в контрольной группе, и что это может быть связано с обилием Lachnospira и Bacteroides у детей с аллергией.

4.3.4. Окислительный стресс

Дисбаланс между окислителями, такими как активные формы кислорода (ROS или русск. АФК) и активные формы азота (RNS) и антиоксидантами в пользу первых, известен как окислительный стресс, состояние, которое может привести к биологическому повреждению. АФК, такие как перекись водорода, гидроксильный радикал, супероксид-анион и пероксинитрит, образуются в результате ферментативных реакций в различных клеточных компартментах, таких как цитоплазма, клеточная мембрана, эндоплазматический ретикулум, митохондрии и пероксисомы. Это очень нестабильные молекулы, содержащие кислород, восстановленный с добавлением электронов; они могут легко реагировать с другими молекулами, такими как ДНК, РНК и белки, играя ключевую роль в патогенезе различных заболеваний человека, включая аллергию [66]. Митохондрии выделяют АФК контролируемым образом в рамках нормального метаболизма; однако во время стресса или повреждения митохондрий митохондриальные АФК (mtROS) могут увеличиваться, вызывая воспаление [67]. Например, в здоровом состоянии АФК важны для поддержания гомеостаза эпителия. Клетки кишечного эпителия защищают себя от патогенов, производя АФК, антимикробные пептиды и слизь. Это облегчает мобилизацию резидентных стволовых клеток для замены потерянных клеток и поддержания целостности эпителия. mtROS также получают защиту от колита, активируя ядерный фактор kB (NF-kb), который регулирует широкий спектр генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях [68]. При более высоких концентрациях АФК и другие окислители также могут влиять на сигнальные пути клеток и молекулы на цитоплазматическом и ядерном уровнях. Например, модуляция рецепторов распознавания образов (PRRs), таких как Toll-подобные рецепторы (TLRs), основной вклад в воспалительные пути, недавно была связана с механизмами окислительной биологии. Это, наряду с воздействием антигена и дальнейшей модуляцией внутренних сигнальных молекул, таких как NF-kB, имеет абсолютное значение для разработки будущих стратегий лучшего терапевтического контроля клинических особенностей астмы [69]. Окислительный стресс часто коррелирует с дисбактериозом, уменьшая микробное разнообразие в кишечнике и способствуя росту специфических бактерий через нитратное и тетратионатное дыхание, таких как Salmonella и Citrobacter. Считается, что окислительный стресс, вызванный АФК, усиливает воспалительную реакцию, приводя, вероятно, через механизм положительной обратной связи к увеличению продукции АФК и последующему повреждению тканей [70]. Витамин D регулирует уровень АФК за счет своего противовоспалительного действия и митохондриальной экспрессии антиоксидантов через клеточные сигнальные пути. Витамин D вместе с Klotho и ядерным фактором эритроидного 2-связанного фактора 2 (Nrf2), регулирует экспрессию многих антиоксидантных систем, которые предотвращают окислительный стресс, удаляя АФК, а также обращая вспять окислительные изменения, которые происходят во время нормальной передачи сигналов АФК. [71]. Klotho - это ген против старения, экспрессия которого регулируется витамином D. Он опосредует клеточные сигнальные системы, включая образование антиоксидантов. Nrf2 представляет собой фактор транскрипции, который перемещается в ядро ​​после взаимодействия кальцитриола с VDR. Он активирует экспрессию нескольких генов, обладающих антиоксидантной активностью. Когда активность Nrf2 недостаточна, возрастает риск повреждения тканей, связанного с окислительным стрессом, что приводит к чрезмерному образованию АФК и приводит к патологическому циклу окислительного стресса [72].

5. Сосредоточенность на конкретных аллергиях.

5.1. Астма

Астма - это респираторное заболевание, которое, вероятно, является результатом сложных взаимодействий между множеством факторов окружающей среды и генетических факторов. Предлагаемые факторы риска развития астмы различаются в зависимости от возраста начала астмы и времени воздействия и поведения относительно начала астмы. Долгое время считалось, что микробы играют роль в астме и могут также определять ее неоднородность [73]. Микробиом в раннем возрасте, вероятно, влияет на вероятность того, что аллергическая предрасположенность приведет к астме. Воздействие бактерий и бактериальных продуктов может влиять на развитие аллергической сенсибилизации и астмы, хотя точные эффекты, по-видимому, зависят от сложного взаимодействия времени воздействия (первый год жизни по сравнению с более поздним), местоположения, численности и разнообразия микробиоты и специфических микробных продуктов [74]. Например, воздействие аллергенов и определенных бактерий в окружающей среде в раннем возрасте может снизить риск астмы [75], тогда как воздействие бактерий в более позднем возрасте может повысить риск астмы [76]. Механизм этого защитного эффекта неизвестен, но предполагаются изменения микрофлоры кишечника и связанные с этим эффекты на врожденный иммунитет. Более того, исследования показали, что взаимодействие между RSV и микробиотой носоглотки может модулировать иммунный ответ хозяина, потенциально влияя на тяжесть клинического заболевания, например, риск хрипов и симптомов астмы. Было показано, что респираторная вирусная инфекция изменяет микробиом дыхательных путей с увеличением выявления Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenzae у детей с астмой и без нее [77]. Это объединение противомикробных иммунных ответов было связано с усилением респираторных симптомов. Поскольку большая часть астмы возникает в детстве, раннее питание, включая пренатальное воздействие питательных веществ, может быть важным фактором риска развития астмы и аллергии [78]. Остается неясным, играет ли добавка витамина D роль в профилактике астмы. Существуют противоречивые сообщения о связи между статусом витамина D и аллергическими заболеваниями. В некоторых сообщениях дефицит витамина D (у беременных женщин, детей или подростков) был связан с увеличением, а также со снижением частоты аллергических заболеваний, таких как астма или экзема [79,80]. Исследование по снижению дородовой астмы с витамином D (VDAART) попыталось ответить на вопрос, могут ли добавки витамина D женщинам во время беременности предотвратить развитие астмы и аллергии у их детей. Целью этого исследования было определить, будут ли дети, рожденные от матерей, получавших 4400 МЕ витамина D3 в день во время беременности (группа витамина D), иметь более низкую частоту астмы и рецидивирующих хрипов в возрасте шести лет, чем те, кто родился от матерей, получавших 400 МЕ витамина D3 в день (контрольная группа). Шестилетнее наблюдение показало, что только пренатальный период не влияет на частоту астмы и рецидивирующих хрипов у детей, подверженных риску развития астмы [81,82]. Рандомизированные исследования, изучавшие влияние добавок витамина D на исходы астмы, оказались безрезультатными. Необходимы более крупные исследования с более длительным последующим наблюдением.

5.2. Атопический дерматит

Множество факторов, включая аномалии кожного барьера, дефекты врожденного иммунного ответа, адаптивный иммунный ответ с перекосом Th2 и измененная микробная флора кожи, вовлечены в патогенез атопического дерматита (AD) [83]. Предполагается, что повышенная распространенность AD, особенно в промышленно развитых регионах, происходит из-за чрезмерной гигиены, сопровождающей западный образ жизни, что снижает подверженность иммунной системы хозяина образованию, обеспечиваемому полезными микробами. Подгруппа пациентов с AD предрасположена к микробному дисбактериозу с бактериями, вирусами и грибками, которые могут усугубить воспаление кожи [84]. Например, Staphylococcus aureus является наиболее распространенным возбудителем AD, культивируемым в коже, и его колонизация связана с повышенными реакциями IgE, пищевой аллергией и тяжестью кожного заболевания AD [85,86]. Появляется все больше доказательств того, что комменсальные кожные микробы из нормальной кожи могут улучшить кожный барьер и усилить защиту хозяина от кожных патогенов, включая S. aureus. Бактерии Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus hominis секретируют антимикробные свойства, которые подавляют рост S. aureus и образование биопленок [87,88]. Также было обнаружено, что S. epidermidis стимулирует Toll-подобный рецептор 2 для индукции продукции антимикробных пептидов, полученных из кератиноцитов, и увеличения плотных контактов для усиления кожного барьера [89]. Эти защитные штаммы недостаточны при атопическом дерматите [85]. Использование антибиотиков при лечении инфекции S. aureus невыгодно, так как они убивают не только S. а также полезные бактерии и потенциально отборные антибиотикорезистентные бактерии, такие как метициллинрезистентный S. aureus, подчеркивая важность поддержания нормальной микробной флоры кожи. Несколько небольших рандомизированных исследований оценили роль добавок витамина D в профилактике зимнего обострения атопического дерматита [90,91,92]. В крупнейшем исследовании 107 детей с историей обострения атопического дерматита зимой получали ежедневно 1000 международных единиц витамина D или плацебо в течение одного месяца. Первичным результатом было уменьшение площади и индекса тяжести экземы, измеряемых клиницистами (EASI). В конце исследования среднее снижение показателя EASI составило 6,5 в группе витамина D и 3,3 в группе плацебо [90]. Хотя результаты этих исследований показывают, что зимние добавки витамина D могут быть полезны для пациентов с атопическим дерматитом, необходимы более масштабные, хорошо спланированные исследования, чтобы прояснить роль витамина D в профилактике и лечении атопического дерматита.

5.3. Пищевая аллергия

Толерантность - это нормальный иммунный ответ на пищу, которую человек ест на протяжении всей жизни [93]. Считается, что пищевая аллергия включает отклонение от стандартного состояния иммунной толерантности слизистых оболочек, которое может быть обусловлено диетой, комменсальной микробиотой и взаимодействием между ними [94]. Хотя известно, что изменения в микробиоме кишечника связаны с развитием астмы, меньше известно о роли изменений микробиома в развитии пищевой аллергии. В своем проспективном исследовании пищевой сенсибилизации и пищевой аллергии в раннем детстве на уровне всего микробиома Savage et al. [95] собрали образцы кишечного микробиома в возрасте от трех до шести месяцев у детей, участвовавших в контрольной фазе VDAART. В результате исследование показало, что микробиом может иметь причинную роль в развитии пищевой аллергии. Специфические паттерны колонизации микробиоты, такие как колонизация в больших количествах пробиотиками или большее микробное разнообразие, могут способствовать толерантности, возможно, за счет увеличения продукции IgA и IL-10 [96]. Предполагается, что кесарево сечение по сравнению с естественными родами увеличивает риск IgE-опосредованной сенсибилизации к пищевым аллергенам в результате изменений микробиоты кишечника [97]. Данные о влиянии кесарева сечения на частоту клинической пищевой аллергии противоречивы, хотя большинство исследований показывают повышенный риск [98,99]. Исследования детей с аллергией на молоко показали, что младенцы с аллергией на молоко имеют более высокое общее количество бактерий и анаэробов по сравнению со здоровыми контрольными испытуемыми [100]. Уменьшение микробного богатства и увеличение Bacteroides наблюдались у субъектов с самооценкой аллергии на арахис или древесный орех по сравнению с теми, кто не сообщал об этой аллергии [101]. Мышиные модели пищевой аллергии предоставили экспериментальные возможности для изучения микробиоты и пищевой аллергии. В мышиной модели индуцированной пищевой аллергии путем сенсибилизации кожи кормление мышей высокожирной диетой до сенсибилизации кожи и последующего желудочно-кишечного вызова пищевому аллергену было связано с развитием ожирения, снижением бактериального разнообразия кишечника и повышенной восприимчивостью к пищевой аллергии [102]. Перенос микробиома кишечника от этих мышей к мышам-реципиентам без микробов на нормальной диете приводил к снижению бактериального разнообразия кишечника и повышению восприимчивости к пищевой аллергии, но не к ожирению. Перевод этих наблюдений на человека требует дальнейшего изучения. Некоторые исследования на мышах показали, что штаммы Clostridia, в частности, модулируют аллергию. Дисбаланс в субпопуляциях Т-хелперов (Th1 / Th2) в клеточном иммунитете способствует развитию пищевой аллергии. Было идентифицировано семнадцать штаммов бактерий из стула человека, которые увеличивают количество регуляторных Т-клеток. Пероральное введение этих 17 штаммов Clostridia мышам ослабило болезнь на моделях колита и аллергической диареи [103]. Терапия консорциумом защитных видов клостридий подавляет пищевую аллергию у мышей [104], предполагая, что дисбактериоз кишечной микробиоты является потенциальной мишенью для будущего лечения пищевой аллергии, если эти результаты будут воспроизведены у людей. Точно так же кожные комменсальные бактерии были признаны значимыми факторами, импринтирующими иммунную систему [105], возможно, также влияющими на пищевую аллергию. Колонизация кожи S. aureus, маркером более тяжелой экземы, также связана с сенсибилизацией к пищевым аллергенам [85]. Независимо от тяжести экземы, колонизация кожи S. aureus была связана с сенсибилизацией к куриным яйцам и арахису и стойкой аллергией, причем более слабая связь наблюдалась с коровьим молоком в исследовании, в котором наблюдали детей от младенчества до шести лет [106]. На самом деле, хотя строгое избегание аллергенов по-прежнему является ключевым методом лечения пищевой аллергии, больше внимания уделяется профилактическому эффекту добавления лактозы и пробиотиков в гипоаллергенные смеси для младенцев, чтобы модулировать микробиом кишечника и ранние иммунные реакции в группах высокого риска, либо в семьях с аллергией в анамнезе, либо у младенцев, у которых проявляются признаки пищевой сенсибилизации или экземы [28,107]. Было опубликовано всего несколько испытаний пробиотиков для профилактики или лечения подтвержденной пищевой аллергии. Испытания пробиотических добавок с Lactobacillus casei и Bifidobacterium lactis в течение 12 месяцев не показали никакого эффекта на разрешение аллергии на молоко, хотя Lactobacillus rhamnosus в сочетании с сильно гидролизованной казеиновой смесью повысили скорость разрешения аллергии на молоко по сравнению с контрольной группой, получавшей только смесь [108,109]. Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG, вводимый с арахисовой пероральной иммунотерапией в течение 18 месяцев, вызывал десенсибилизацию по сравнению с плацебо. Однако, поскольку не было группы только пероральной иммунотерапии или только пробиотиков, эффективность самого пробиотика неясна. Эффекты лечения пробиотиками, вероятно, специфичны для штаммов, и в настоящее время данные неубедительны для поддержки добавления пробиотиков со специфическими таксонами при пищевой аллергии [110]. Раннее детство может быть ключевым окном возможностей для вмешательства, учитывая возрастные ассоциации между микробиомом кишечника и исходами пищевой аллергии. Микробное богатство кишечника в возрасте трех месяцев связано с повышенной вероятностью пищевой сенсибилизации к возрасту одного года [111]. Мышиные модели также поддерживают чувствительные к возрасту взаимодействия с микробиотой [112]. Колонизация безмикробных мышей разнообразной микробной популяцией в начале, но не в конце жизни подавляет IgE и предотвращает развитие пищевой аллергии [113]. Эти коллективные данные подтверждают мнение о том, что микробное воздействие на раннее развитие иммунной системы играет роль в последующем развитии пищевой аллергии. Эпидемиологические исследования предполагают возможную связь между дефицитом витамина D и различными состояниями, но причинно-следственная связь не установлена. К ним относятся определенные иммунологические состояния, такие как пищевая аллергия и астма у подростков [114]. Витамин D потенциально играет важную роль в улучшении симптомов и тяжести пищевой аллергии за счет своего иммуномодулирующего действия. Предлагаемые, но недоказанные теории предполагают роль как избытка, так и недостатка витамина D в развитии пищевой аллергии. Также необходимы дальнейшие исследования для оценки адекватного количества потребляемого витамина D для лечения и профилактики пищевой аллергии.

6. Противоречивое использование пробиотиков для профилактики и лечения аллергии.

Пробиотики определяются как живые непатогенные микроорганизмы, которые при потреблении в достаточном количестве оказывают воздействие на здоровье хозяина. Наиболее часто используемые роды бактерий - это молочнокислые бактерии (роды Lactobacillus и Bifidobacterium). Механизмы действия пробиотиков у людей еще полностью не известны, поскольку они в основном задокументированы в исследованиях in vitro или на моделях животных [115]. На сегодняшний день существуют противоречивые результаты исследований по использованию пробиотиков для профилактики и / или лечения аллергии. Хотя Европейская академия аллергии и клинической иммунологии (EAACI) [116] и Комитет по питанию Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) [117] согласились с тем, что существует слишком много неопределенности, чтобы сделать надежные выводы из имеющихся данных, и что нет никаких доказательств, чтобы рекомендовать пребиотики или пробиотики или другие пищевые добавки на основе конкретных питательных веществ для предотвращения пищевой аллергии, Всемирная организация по аллергии (WAO) [118] предложила рассмотреть вопрос об использовании пробиотиков у (а) женщин, беременных с детьми с высоким риском аллергии, (б) женщин, кормящих грудью младенцев с высоким риском развития аллергии, и (в) младенцев с риском развития аллергии, поскольку существует чистая выгода, приводящая к первичной профилактике экземы. Необходимость дальнейших исследований in vivo для того, чтобы раз и навсегда изучить применение пробиотиков, очевидна.

7. Выводы

В этом обзоре мы обсудили множество доказательств, демонстрирующих важность взаимосвязи между микробиомом и витамином D. Микробиом и витамин D глубоко и по-разному влияют друг на друга и на иммунную систему. Очевидно, что иммунная система и микробиом взаимосвязаны, и что витамин D является важным посредником в этой динамике. Например, изменения в передаче сигналов витамина D / VDR связаны с дисбиозом микробиома, который, в свою очередь, связан как с воспалительными процессами кишечника, так и с внекишечными состояниями, такими как атопическое заболевание. С этой точки зрения ежедневное потребление достаточного количества витамина D (400 МЕ витамина D в день для детей младше 1 года, 600 МЕ витамина D в день для людей в возрасте от 1 до 70 лет и 800 МЕ витамина D в день для людей старше 70 лет) или его пероральное введение в случае дефицита, по-видимому, имеет основополагающее значение для предотвращения развития аллергии. С другой стороны, правильный состав микробиома также может быть сохранен путем использования пробиотиков при употреблении комменсальных микроорганизмов (во время лечения антибиотиками или определенных патологий, таких как колит). В заключение, учитывая превосходную безопасность и экономичность витамина D и пробиотиков, кажется вероятным, что добавление витамина D и пробиотиков может помочь предотвратить развитие инфекций и регулировать иммунный ответ, предотвращая развитие аллергии.

См. дополнительно:

• Рекомендации Всемирной организации по аллергии и Университета Макмастера по профилактике аллергических заболеваний (GLAD-P): Пробиотики
• Полное излечение аллергии на арахис с помощью пероральной арахисовой иммунотерапиии и пробиотика
• Взаимодействие микробиоты, костей и аллергии
• Кишечная микробиота и детская пищевая аллергия
• Бактериотерапия предотвращает пищевую аллергию
• Рыбий жир и пробиотики во время беременности могут снизить риск детской пищевой аллергии и экземы
• Этнические ассоциации с пищевой сенсибилизацией опосредуются развитием кишечной микробиоты на первом году жизни
• Пищевая аллергия и продукт микробной ферментации пищевых волокон - бутират
• Пробиотическое лечение при атопическом дерматите
• Пробиотическая защита младенцев от возникновения аллергии и экземы в будущем
• Синбиотики в профилактике и лечении атопического дерматита
• Атопический дерматит, пробиотики и кишечный микробиом
• Пробиотики снижают риск развития атопической экземы
• Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
• Расшифровка связи между аллергией на кожу и микробиотой кишечника

Литература

1. Cheng, H.; Guan, X.; Chen, D.; Ma, W. The Th17/Treg Cell Balance: A Gut Microbiota-Modulated Story. Microorganisms 2019, 7, 583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Badolati, I.; Sverremark-Ekström, E.; van der Heiden, M. Th9 cells in allergic diseases: A role for the microbiota? Scand. J. Immunol. 2020, 91, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Bora, S.A.; Kennett, M.J.; Smith, P.B.; Patterson, A.D.; Cantorna, M.T. Regulation of vitamin D metabolism following disruption of the microbiota using broad spectrum antibiotics. J. Nutr. Biochem. 2018, 56, 65–73. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Malaguarnera, L. Vitamin D and microbiota: Two sides of the same coin in the immunomodulatory aspects. Int. Immunopharmacol. 2020, 79, 106112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Murdaca, G.; Tonacci, A.; Negrini, S.; Greco, M.; Borro, M.; Puppo, F.; Gangemi, S. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: An update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 102350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Yamamoto, E.A.; Jørgensen, T.N. Relationships Between Vitamin D, Gut Microbiome, and Systemic Autoimmunity. Front. Immunol. 2020, 10, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Vaughn, A.R.; Foolad, N.; Maarouf, M.; Tran, K.A.; Shi, V.Y. Micronutrients in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. J. Altern. Complement. Med. 2019, 25, 567–577. [Google Scholar] [CrossRef]
8. AlKhater, S.A. Dynamic Interplay Between Microbiota and Mucosal Immunity in Early Shaping of Asthma and its Implication for the COVID-19 Pandemic. J. Asthma Allergy 2020, 13, 369–383. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Clark, A.; Mach, N. Role of vitamin D in the hygiene hypothesis: The interplay between vitamin D, vitamin D receptors, gut microbiota, and immune response. Front. Immunol. 2016, 7, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Sordillo, J.E.; Zhou, Y.; McGeachie, M.J.; Ziniti, J.; Lange, N.; Laranjo, N.; Savage, J.R.; Carey, V.; O’Connor, G.; Sandel, M.; et al. Factors influencing the infant gut microbiome at age 3–6 months: Findings from the ethnically diverse Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART). J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 482–491.e14. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Ly, N.P.; Litonjua, A.; Gold, D.R.; Celedón, J.C. Gut microbiota, probiotics, and vitamin D: Interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity? J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127, 1087–1094. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Santacroce, L.; Charitos, I.A.; Ballini, A.; Inchingolo, F.; Luperto, P.; De Nitto, E.; Topi, S. The human respiratory system and its microbiome at a glimpse. Biology 2020, 9, 318. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Dębińska, A.; Sikorska-Szaflik, H.; Urbanik, M.; Boznański, A. The Role of Vitamin D in Atopic Dermatitis. Dermatitis 2015, 26, 155–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Poole, A.; Song, Y.; Brown, H.; Hart, P.H.; Zhang, G. (Brad). Cellular and molecular mechanisms of vitamin D in food allergy. J. Cell. Mol. Med. 2018, 22, 3270–3277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Garcia, P.M.; Moore, J.; Kahan, D.; Hong, M.Y. Effects of Vitamin D Supplementation on Inflammation, Colonic Cell Kinetics, and Microbiota in Colitis: A Review. Molecules 2020, 25, 2300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Bakke, D.; Sun, J. Ancient Nuclear Receptor VDR with New Functions: Microbiome and Inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2018, 24, 1149–1154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Sun, J. Dietary vitamin D, vitamin D receptor, and microbiome. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2018, 21, 471–474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Mirzakhani, H.; Al-Garawi, A.; Weiss, S.T.; Litonjua, A.A. Vitamin D and the development of allergic disease: How important is it? Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 114–125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Wong, M. What has happened in the last 50 years in immunology. J. Paediatr. Child Health 2015, 51, 135–139. [Google Scholar] [CrossRef]
20. James, J.; Weaver, V.; Cantorna, M.T. Control of Circulating IgE by the Vitamin D Receptor In Vivo Involves B Cell Intrinsic and Extrinsic Mechanisms. J. Immunol. 2017, 198, 1164–1171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Mailhot, G.; White, J.H. Vitamin D and Immunity in Infants and Children. Nutrients 2020, 12, 1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Sikorska-Szaflik, H.; Sozańska, B. The role of vitamin D in respiratory allergies prevention. Why the effect is so difficult to disentangle? Nutrients 2020, 12, 1801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Murdaca, G.; Pioggia, G.; Negrini, S. Vitamin D and Covid-19: An update on evidence and potential therapeutic implications. Clin. Mol. Allergy 2020, 18, 23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Allegra, A.; Musolino, C.; Tonacci, A.; Pioggia, G.; Gangemi, S. Interactions between the MicroRNAs and Microbiota in Cancer Development: Roles and Therapeutic Opportunities. Cancers 2020, 12, 805. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Strachan, D.P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989, 299, 1259–1260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Rook, G.A.W. Hygiene hypothesis and autoimmune diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012, 42, 5–15. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Bozzetto, S.; Carraro, S.; Giordano, G.; Boner, A.; Baraldi, E. Asthma, allergy and respiratory infections: The vitamin D hypothesis. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, 67, 10–17. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Heine, R.G. Food Allergy Prevention and Treatment by Targeted Nutrition. Ann. Nutr. Metab. 2018, 72, 33–45. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Naderpoor, N.; Mousa, A.; Fernanda Gomez Arango, L.; Barrett, H.L.; Dekker Nitert, M.; de Courten, B. Effect of Vitamin D Supplementation on Faecal Microbiota: A Randomised Clinical Trial. Nutrients 2019, 11, 2888. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Kaur, B.P.; Secord, E. Innate Immunity. Pediatr. Clin. North Am. 2019, 66, 905–911. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Kayama, H.; Takeda, K. Functions of innate immune cells and commensal bacteria in gut homeostasis. J. Biochem. 2015, 159, 141–149. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016, 535, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Fakhoury, H.M.A.; Kvietys, P.R.; AlKattan, W.; Anouti, F.A.; Elahi, M.A.; Karras, S.N.; Grant, W.B. Vitamin D and intestinal homeostasis: Barrier, microbiota, and immune modulation. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020, 200, 105663. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Dimitrov, V.; White, J.H. Vitamin D signaling in intestinal innate immunity and homeostasis. Mol. Cell. Endocrinol. 2017, 453, 68–78. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Akimbekov, N.S.; Digel, I.; Sherelkhan, D.K.; Lutfor, A.B.; Razzaque, M.S. Vitamin d and the host-gut microbiome: A brief overview. Acta Histochem. Cytochem. 2020, 53, 33–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Ignacio, A.; Breda, C.N.S.; Camara, N.O.S. Innate lymphoid cells in tissue homeostasis and diseases. World J. Hepatol. 2017, 9, 979–989. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Constantinides, M.G. Interactions between the microbiota and innate and innate-like lymphocytes. J. Leukoc. Biol. 2018, 103, 409–419. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Chen, J.; Waddell, A.; Lin, Y.; Cantorna, M.T.; Science, B.; Disease, I. Dysbiosis caused by vitamin D receptor deficiency confers colonization resistance to Citrobacter rodentium through modulation of innate lymphoid cells. Mucosal Immunol. 2015, 8, 618–626. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Konya, V.; Czarnewski, P.; Forkel, M.; Rao, A.; Kokkinou, E.; Villablanca, E.J.; Almer, S.; Lindforss, U.; Friberg, D.; Höög, C.; et al. Vitamin D downregulates the IL-23 receptor pathway in human mucosal group 3 innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141, 279–292. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Cantorna, M.T.; Waddell, A. The vitamin D receptor turns off chronically activated T cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014, 1317, 70–75. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Belizário, J.E.; Faintuch, J.; Garay-Malpartida, M. Gut Microbiome Dysbiosis and Immunometabolism: New Frontiers for Treatment of Metabolic Diseases. Mediat. Inflamm. 2018, 2018, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Cantorna, M.T.; Lin, Y.D.; Arora, J.; Bora, S.; Tian, Y.; Nichols, R.G.; Patterson, A.D. Vitamin D Regulates the Microbiota to Control the Numbers of RORγt/FoxP3+ Regulatory T Cells in the Colon. Front. Immunol. 2019, 10, 1772. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Licona-Limón, P.; Henao-Mejia, J.; Temann, A.U.; Gagliani, N.; Licona-Limón, I.; Ishigame, H.; Hao, L.; Herbert, D.R.; Flavell, R.A. Th9 cells drive host immunity against gastrointestinal worm infection. Immunity 2013, 39, 744–757. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Rivera Vargas, T.; Humblin, E.; Végran, F.; Ghiringhelli, F.; Apetoh, L. TH9 cells in anti-tumor immunity. Semin. Immunopathol. 2017, 39, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Angkasekwinai, P. Th9 Cells in Allergic Disease. Curr. Allergy Asthma Rep. 2019, 19, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Rosser, E.C.; Oleinika, K.; Tonon, S.; Doyle, R.; Bosma, A.; Carter, N.A.; Harris, K.A.; Jones, S.A.; Klein, N.; Mauri, C. Regulatory B cells are induced by gut microbiota–driven interleukin-1β and interleukin-6 production. Nat. Med. 2014, 20, 1334–1339. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Wegienka, G.; Zoratti, E.; Johnson, C.C. The Role of the Early-Life Environment in the Development of Allergic Disease. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2015, 35, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Kanhere, M.; Chassaing, B.; Gewirtz, A.T.; Tangpricha, V. Role of vitamin D on gut microbiota in cystic fibrosis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018, 175, 82–87. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Brandi, L.; Cantarel, W.E.; Chehoud, C.; Kuczynski, J.; Todd, Z.D.; Warrington, J.; Venkatesan, A.; Claire, M.; Fraser, E.M.M. Gut microbiota in MS: Possible influence of immunomodulators. J. Investig. Med. 2015, 63, 729–734. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Chatterjee, I.; Lu, R.; Zhang, Y.; Zhang, J.; Dai, Y.; Xia, Y.; Sun, J. Vitamin D receptor promotes healthy microbial metabolites and microbiome. Sci. Rep. 2020, 10, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Milliken, S.; Allen, R.M.; Lamont, R.F. The role of antimicrobial treatment during pregnancy on the neonatal gut microbiome and the development of atopy, asthma, allergy and obesity in childhood. Expert Opin. Drug Saf. 2019, 18, 173–185. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Berni Canani, R.; De Filippis, F.; Nocerino, R.; Paparo, L.; Di Scala, C.; Cosenza, L.; Della Gatta, G.; Calignano, A.; De Caro, C.; Laiola, M.; et al. Gut microbiota composition and butyrate production in children affected by non-IgE-mediated cow’s milk allergy. Sci. Rep. 2018, 8, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Assa, A.; Vong, L.; Pinnell, L.J.; Avitzur, N.; Johnson-Henry, K.C.; Sherman, P.M. Vitamin D deficiency promotes epithelial barrier dysfunction and intestinal inflammation. J. Infect. Dis. 2014, 210, 1296–1305. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Li, Y.C.; Chen, Y.; Du, J. Critical roles of intestinal epithelial vitamin D receptor signaling in controlling gut mucosal inflammation. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015, 148, 179–183. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Bischoff, S.C.; Barbara, G.; Buurman, W.; Ockhuizen, T.; Schulzke, J.D.; Serino, M.; Tilg, H.; Watson, A.; Wells, J.M. Intestinal permeability—A new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014, 14, 1–25. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Graziani, C.; Talocco, C.; De Sire, R.; Petito, V.; Lopetuso, L.R.; Gervasoni, J.; Persichilli, S.; Franceschi, F.; Ojetti, V.; Gasbarrini, A.; et al. Intestinal permeability in physiological and pathological conditions: Major determinants and assessment modalities. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 795–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Akbari, P.; Braber, S.; Varasteh, S.; Alizadeh, A.; Garssen, J.; Fink-Gremmels, J. The intestinal barrier as an emerging target in the toxicological assessment of mycotoxins. Arch. Toxicol. 2017, 91, 1007–1029. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. McKenzie, C.; Tan, J.; Macia, L.; Mackay, C.R. The nutrition-gut microbiome-physiology axis and allergic diseases. Immunol. Rev. 2017, 278, 277–295. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Iddir, M.; Brito, A.; Dingeo, G.; Fernandez Del Campo, S.S.; Samouda, H.; La Frano, M.R.; Bohn, T. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients 2020, 12, 1562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; Van Der Veeken, J.; Deroos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Chang, P.V.; Hao, L.; Offermanns, S.; Medzhitov, R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 2247–2252. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Tomasello, G.; Mazzola, M.; Leone, A.; Sinagra, E.; Zummo, G.; Farina, F.; Damiani, P.; Cappello, F.; Geagea, A.G.; Jurjus, A.; et al. Nutrition, oxidative stress and intestinal dysbiosis: Influence of diet on gut microbiota in inflammatory bowel diseases. Biomed. Pap. 2016, 160, 461–466. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Robinson, K.; Ma, X.; Liu, Y.; Qiao, S.; Hou, Y.; Zhang, G. Dietary modulation of endogenous host defense peptide synthesis as an alternative approach to in-feed antibiotics. Anim. Nutr. 2018, 4, 160–169. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Yang, G.; Sau, C.; Lai, W.; Cichon, J.; Li, W. Reactive Oxygen Species in Metabolic and Inflammatory Signaling. Circ. Res. 2018, 122, 877–902. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Iyer, D.; Mishra, N.; Agrawal, A. Mitochondrial Function in Allergic Disease. Curr. Allergy Asthma Rep. 2017, 17, 29. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Ballard, J.W.O.; Towarnicki, S.G. Mitochondria, the gut microbiome and ROS. Cell. Signal. 2020, 75, 109737. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Mishra, V.; Banga, J.; Silveyra, P. Oxidative stress and cellular pathways of asthma and inflammation: Therapeutic strategies and pharmacological targets. Pharmacol. Ther. 2018, 181, 169–182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Weiss, G.A.; Hennet, T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell. Mol. Life Sci. 2017, 74, 2959–2977. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Berridge, M.J. Vitamin D cell signalling in health and disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 460, 53–71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Wimalawansa, S.J. Vitamin D deficiency: Effects on oxidative stress, epigenetics, gene regulation, and aging. Biology 2019, 8, 30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Smits, H.H.; Hiemstra, P.S.; Prazeres da Costa, C.; Ege, M.; Edwards, M.; Garn, H.; Howarth, P.H.; Jartti, T.; de Jong, E.C.; Maizels, R.M.; et al. Microbes and asthma: Opportunities for intervention. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 137, 690–697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Wypych, T.P.; Wickramasinghe, L.C.; Marsland, B.J. The influence of the microbiome on respiratory health. Nat. Immunol. 2019, 20, 1279–1290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Kirjavainen, P.V.; Karvonen, A.M.; Adams, R.I.; Täubel, M.; Roponen, M.; Tuoresmäki, P.; Loss, G.; Jayaprakash, B.; Depner, M.; Ege, M.J.; et al. Farm-like indoor microbiota in non-farm homes protects children from asthma development. Nat. Med. 2019, 25, 1089–1095. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Lynch, S.V.; Wood, R.A.; Boushey, H.; Bacharier, L.B.; Bloomberg, G.R.; Kattan, M.; O’Connor, G.T.; Sandel, M.T.; Calatroni, A.; Matsui, E.; et al. Effects of early-life exposure to allergens and bacteria on recurrent wheeze and atopy in urban children. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 134, 593–601.e12. [Google Scholar] [CrossRef]
77. De Steenhuijsen Piters, W.A.A.; Heinonen, S.; Hasrat, R.; Bunsow, E.; Smith, B.; Suarez-Arrabal, M.C.; Chaussabel, D.; Cohen, D.M.; Sanders, E.A.M.; Ramilo, O.; et al. Nasopharyngeal microbiota, host transcriptome, and disease severity in children with respiratory syncytial virus infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016, 194, 1104–1115. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Devereux, G.; Seaton, A. Diet as a risk factor for atopy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, 115, 1109–1117. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Lange, N.E.; Litonjua, A.; Hawrylowicz, C.M.; Weiss, S. Vitamin D, the immune system and asthma. Expert Rev. Clin. Immunol. 2009, 5, 693–702. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Gale, C.R.; Robinson, S.M.; Harvey, N.C.; Javaid, M.K.; Jiang, B.; Martyn, C.N.; Godfrey, K.M.; Cooper, C. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur. J. Clin. Nutr. 2008, 62, 68–77. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Litonjua, A.A.; Lange, N.E.; Carey, V.J.; Brown, S.; Laranjo, N.; Harshfield, B.J.; O’Connor, G.T.; Sandel, M.; Strunk, R.C.; Bacharier, L.B.; et al. The Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART): Rationale, design, and methods of a randomized, controlled trial of vitamin D supplementation in pregnancy for the primary prevention of asthma and allergies in children. Contemp. Clin. Trials 2014, 38, 37–50. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Litonjua, A.A.; Carey, V.J.; Laranjo, N.; Stubbs, B.J.; Mirzakhani, H.; O’Connor, G.T.; Sandel, M.; Beigelman, A.; Bacharier, L.B.; Zeiger, R.S.; et al. Six-Year Follow-up of a Trial of Antenatal Vitamin D for Asthma Reduction. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 525–533. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Kuo, I.-H.; Yoshida, T.; De Benedetto, A.; Beck, L.A. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 131, 266–278. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Williams, M.R.; Gallo, R.L. The Role of the Skin Microbiome in Atopic Dermatitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2015, 15, 65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Jones, A.L.; Curran-Everett, D.; Leung, D.Y.M. Food allergy is associated with Staphylococcus aureus colonization in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 137, 1247–1248.e3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Tauber, M.; Balica, S.; Hsu, C.-Y.; Jean-Decoster, C.; Lauze, C.; Redoules, D.; Viodé, C.; Schmitt, A.-M.; Serre, G.; Simon, M.; et al. Staphylococcus aureus density on lesional and nonlesional skin is strongly associated with disease severity in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 137, 1272–1274.e3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Sugimoto, S.; Iwamoto, T.; Takada, K.; Okuda, K.-I.; Tajima, A.; Iwase, T.; Mizunoe, Y. Staphylococcus epidermidis Esp Degrades Specific Proteins Associated with Staphylococcus aureus Biofilm Formation and Host-Pathogen Interaction. J. Bacteriol. 2013, 195, 1645–1655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Nakatsuji, T.; Chen, T.H.; Narala, S.; Chun, K.A.; Two, A.M.; Yun, T.; Shafiq, F.; Kotol, P.F.; Bouslimani, A.; Melnik, A.V.; et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaah4680. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Yuki, T.; Yoshida, H.; Akazawa, Y.; Komiya, A.; Sugiyama, Y.; Inoue, S. Activation of TLR2 Enhances Tight Junction Barrier in Epidermal Keratinocytes. J. Immunol. 2011, 187, 3230–3237. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Camargo, C.A.; Ganmaa, D.; Sidbury, R.; Erdenedelger, K.; Radnaakhand, N.; Khandsuren, B. Randomized trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in children. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 134, 831–835.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Sidbury, R.; Sullivan, A.F.; Thadhani, R.I.; Camargo, C.A. Randomized controlled trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in Boston: A pilot study. Br. J. Dermatol. 2008, 159, 245–247. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Javanbakht, M.H.; Keshavarz, S.A.; Djalali, M.; Siassi, F.; Eshraghian, M.R.; Firooz, A.; Seirafi, H.; Ehsani, A.H.; Chamari, M.; Mirshafiey, A. Randomized controlled trial using vitamins e and D supplementation in atopic dermatitis. J. Dermatol. Treat. 2011, 22, 144–150. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Fujita, H.; Meyer, N.; Akdis, M.; Akdis, C.A. Mechanisms of immune tolerance to allergens. Chem. Immunol. Allergy 2012, 96, 30–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Berin, M.C.; Sampson, H.A. Mucosal Immunology of Food Allergy. Curr. Biol. 2013, 23, R389–R400. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Savage, J.H.; Lee-Sarwar, K.A.; Sordillo, J.; Bunyavanich, S.; Zhou, Y.; O’Connor, G.; Sandel, M.; Bacharier, L.B.; Zeiger, R.; Sodergren, E.; et al. A prospective microbiome-wide association study of food sensitization and food allergy in early childhood. Allergy 2018, 73, 145–152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Marschan, E.; Kuitunen, M.; Kukkonen, K.; Poussa, T.; Sarnesto, A.; Haahtela, T.; Korpela, R.; Savilahti, E.; Vaarala, O. Probiotics in infancy induce protective immune profiles that are characteristic for chronic low-grade inflammation. Clin. Exp. Allergy 2008, 38, 611–618. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Koplin, J.; Allen, K.; Gurrin, L.; Osborne, N.; Tang, M.L.K.; Dharmage, S. Is caesarean delivery associated with sensitization to food allergens and IgE-mediated food allergy: A systematic review. Pediatr. Allergy Immunol. 2008, 19, 682–687. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Kvenshagen, B.; Halvorsen, R.; Jacobsen, M. Is there an increased frequency of food allergy in children delivered by caesarean section compared to those delivered vaginally? Acta Paediatr. Int. J. Paediatr. 2009, 98, 324–327. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Bager, P.; Wohlfahrt, J.; Westergaard, T. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disesase: Meta-analyses. Clin. Exp. Allergy 2008, 38, 634–642. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Thompson-Chagoyan, O.C.; Vieites, J.M.; Maldonado, J.; Edwards, C.; Gil, A. Changes in faecal microbiota of infants with cow’s milk protein allergy—a Spanish prospective case-control 6-month follow-up study. Pediatr. Allergy Immunol. 2010, 21, e394–e400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Hua, X.; Goedert, J.J.; Pu, A.; Yu, G.; Shi, J. Allergy associations with the adult fecal microbiota: Analysis of the American Gut Project. EBioMedicine 2016, 3, 172–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Hussain, M.; Bonilla-Rosso, G.; Kwong Chung, C.K.C.; Bäriswyl, L.; Rodriguez, M.P.; Kim, B.S.; Engel, P.; Noti, M. High dietary fat intake induces a microbiota signature that promotes food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 157–170.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Abdel-Gadir, A.; Stephen-Victor, E.; Gerber, G.K.; Noval Rivas, M.; Wang, S.; Harb, H.; Wang, L.; Li, N.; Crestani, E.; Spielman, S.; et al. Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy. Nat. Med. 2019, 25, 1164–1174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. 105. Naik, S.; Bouladoux, N.; Linehan, J.L.; Han, S.-J.; Harrison, O.J.; Wilhelm, C.; Conlan, S.; Himmelfarb, S.; Byrd, A.L.; Deming, C.; et al. Commensal–dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature 2015, 520, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Tsilochristou, O.; du Toit, G.; Sayre, P.H.; Roberts, G.; Lawson, K.; Sever, M.L.; Bahnson, H.T.; Radulovic, S.; Basting, M.; Plaut, M.; et al. Association of Staphylococcus aureus colonization with food allergy occurs independently of eczema severity. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 494–503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Koplin, J.J.; Peters, R.L.; Allen, K.J. Prevention of Food Allergies. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2018, 38, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Hol, J.; van Leer, E.H.G.; Elink Schuurman, B.E.E.; de Ruiter, L.F.; Samsom, J.N.; Hop, W.; Neijens, H.J.; de Jongste, J.C.; Nieuwenhuis, E.E.S. The acquisition of tolerance toward cow’s milk through probiotic supplementation: A randomized, controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, 121, 1448–1454. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Berni Canani, R.; Nocerino, R.; Terrin, G.; Coruzzo, A.; Cosenza, L.; Leone, L.; Troncone, R. Effect of Lactobacillus GG on tolerance acquisition in infants with cow’s milk allergy: A randomized trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, 129, 580–582.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Tang, M.L.K.; Ponsonby, A.L.; Orsini, F.; Tey, D.; Robinson, M.; Su, E.L.; Licciardi, P.; Burks, W.; Donath, S. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A randomized trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 135, 737–744.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Azad, M.B.; Konya, T.; Guttman, D.S.; Field, C.J.; Sears, M.R.; Hayglass, K.T.; Mandhane, P.J.; Turvey, S.E.; Subbarao, P.; Becker, A.B.; et al. Infant gut microbiota and food sensitization: Associations in the first year of life. Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 632–643. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Olszak, T.; An, D.; Zeissig, S.; Vera, M.P.; Richter, J.; Franke, A.; Glickman, J.N.; Siebert, R.; Baron, R.M.; Kasper, D.L.; et al. Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science 2012, 336, 489–493. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Cahenzli, J.; Köller, Y.; Wyss, M.; Geuking, M.B.; McCoy, K.D. Intestinal Microbial Diversity during Early-Life Colonization Shapes Long-Term IgE Levels. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Riverin, B.D.; Maguire, J.L.; Li, P. Vitamin D supplementation for childhood asthma: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2015, 10, e0136841. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Butel, M.J. Probiotics, gut microbiota and health. Med. Mal. Infect. 2014, 44, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Muraro, A.; Halken, S.; Arshad, S.H.; Beyer, K.; Dubois, A.E.J.; Du Toit, G.; Eigenmann, P.A.; Grimshaw, K.E.C.; Hoest, A.; Lack, G.; et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 69, 590–601. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Braegger, C.; Chmielewska, A.; Decsi, T.; Kolacek, S.; Mihatsch, W.; Moreno, L.; Pieścik, M.; Puntis, J.; Shamir, R.; Szajewska, H.; et al. Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: A systematic review and comment by the ESPGHAN committee on nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011, 52, 238–250. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Fiocchi, A.; Pawankar, R.; Cuello-Garcia, C.; Ahn, K.; Al-Hammadi, S.; Agarwal, A.; Beyer, K.; Burks, W.; Canonica, G.W.; Ebisawa, M.; et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ. J. 2015, 8, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]