Кишечная микробиота и детская пищевая аллергия

Модуляция микробиома кишечника для профилактики и лечения детской пищевой аллергии 

Резюме. Растущая распространенность и тяжесть детской пищевой аллергии (FA - food allergies) требуют инновационных профилактических и терапевтических стратегий. Новые данные свидетельствуют о ключевой роли микробиома кишечника в модуляции восприимчивости к FA. Исследования показали, что изменение микробиома кишечника может предшествовать FA, и что определенные структуры микробного сообщества в раннем возрасте могут также влиять на течение болезни. Выявление особенностей микробиома кишечника у детей с FA является движущей силой новых подходов к профилактике и лечению. Этот обзор посвящен потенциальной роли микробиома кишечника как мишени для профилактики и лечения FA.

1. Введение

В последние два десятилетия распространенность, персистенция и тяжесть пищевой аллергии (FA) увеличивались [1]. Это привело к увеличению числа госпитализаций и затрат для пациентов, их семей и систем здравоохранения [2]. Несколько гипотез были сформулированы, чтобы объяснить такое явление. Среди них текущие «гипотезы старых друзей и биоразнообразия» предполагают, что изменения в жизненной среде, рационе питания и образе жизни, связанные с западными странами, изменили микробное разнообразие, нарушили иммунорегуляторную функцию микробиома и предрасположили людей к аллергической сенсибилизации [3,4 , 5]. Формулировка этих гипотез вытекает из убедительных доказательств, указывающих на ключевую роль изменения микробиома под влиянием современных факторов образа жизни в развитии FA [6]. Цель этого обзора - представить обзор текущих знаний о роли кишечного микробиома как инновационной цели вмешательств против FA.

2. Дисбактериоз кишечного микробиома и пищевая аллергия

Все больше исследований, проведенных на людях и животных, подтверждают решающую роль дисбактериоза кишечника, состояния дисбаланса в кишечной микробной экосистеме, в развитии пищевой аллергии.

2.1. Данные исследований на людях

Первые исследования, выделяющие различные структуры микробиома кишечника у пациентов с FA, были культуральными исследованиями, но этот тип исследований смог дать только частичные результаты, так как большая часть микробиоты не могла быть культивирована [7,8]. По этой причине в последующих исследованиях использовались другие методы, такие как секвенирование 16S рРНК и метагеномное секвенирование дробовика, оба основанные на технологии секвенирования следующего поколения, которые позволяют более полно и бескультурно профилировать таксоны в данной выборке [9]. К сожалению, метагеномное секвенирование дробовика еще не получило широкого применения в исследованиях с FA. Результаты исследований, основанных на секвенировании 16S рРНК, показали, что дети с FA имеют отчетливую структуру микробиома кишечника по сравнению с детьми без FA (табл.1).

Таблица 1. Основные различия в микробиоме кишечника в исследованиях на основе секвенирования 16S-рРНК между педиатрическими пациентами с FA и без нее.

FA: пищевая аллергия; FS: пищевая сенсибилизация; OTUs: операционные таксономические единицы; N.R.: не сообщается; ↑: увеличение; ↓: снижение; =: без изменений.

Во всех исследованиях, представленных в Таблице 1, изучалась IgE-опосредованная FA или пищевая сенсибилизация. Данные о структуре микробиома кишечника при не-IgE-опосредованной FA до сих пор в значительной степени не представлены [20,21,22]. Интересно, что данные о 46 пациентах, страдающих не IgE-опосредованной аллергией на коровье молоко (CMA), показали дисбактериоз, характеризующийся обогащением Bacteroides и Alistipes по сравнению со здоровыми контрольными группами, с перекрывающимися сигнатурами у детей с IgE-опосредованной CMA, характеризующимися постепенным увеличением числа бактероидов от здоровых до пациентов с IgE-опосредованной CMA. В том же исследовании дети с не-IgE-опосредованной CMA имели значительно более низкую концентрацию бутирата в кале, чем здоровые контроли [22].

Имеющиеся данные исследований на людях свидетельствуют о том, что дисбактериоз предшествует возникновению FA. Nakayama et al. профилировали состав фекальных бактерий у аллергических и неаллергических детей раннего возраста и коррелировали некоторые изменения состава микробиома кишечника с развитием аллергии в более поздние годы [23]. Azad et al. установлено, что повышенное соотношение Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae и низкое обилие Ruminococcaceae в контексте низкого богатства микробиома кишечника в раннем младенчестве связаны с последующей пищевой сенсибилизацией, что позволяет предположить, что ранний дисбактериоз кишечника способствует последующему развитию FA [11]. Более того, имеющиеся данные исследований на людях свидетельствуют о том, что:

• Ни один конкретный бактериальный таксон не может быть последовательно связан с FA, с широким спектром микробов, которые могли бы оказывать положительное или отрицательное влияние на толерогенные механизмы [10 - 19];
• Структура микробиома в раннем возрасте, особенно в первые 6 месяцев жизни, играет более значительную роль в развитии FA [14];
• Дисбактериоз может влиять не только на возникновение, но и на течение заболевания FA, о чем свидетельствуют различные особенности микробиома кишечника при сравнении детей, переросших FA, с пациентами с персистирующими формами FA [14].

2.2. Данные исследований на животных

Данные исследований на животных дают интересную информацию о важности кишечного микробиома при FA. Мыши, получавшие антибиотики, показали предрасположенность к развитию аллергии [24]. Аналогичным образом, у свободных от микробов мышей не развивается иммунная толерантность и сохраняется иммунный ответ Th2 на перорально вводимый антиген [25,26,27]. Этот эффект можно исправить восстановлением микробиома в раннем возрасте, но не в более позднем возрасте. Эти данные подтверждают решающую роль кишечного микробиома в приобретении иммунной толерантности к пищевым антигенам. Действительно, раннее состояние эубиоза допускает изменение баланса Th1 / Th2 лимфоцитов, благоприятствуя ответу клеток Th1; в то время как дисбиоз изменяет гомеостаз микробиома хозяина, вызывая смещение баланса цитокинов Th1 / Th2 в сторону иммунного ответа Th2 и, как следствие, активацию цитокинов Th2 с увеличением продукции IgE [28]. Интересно, что кишечный микробиом также способен передавать восприимчивость к FA. В мышиной модели, восприимчивой к FA, из-за мутации усиления функции рецептора IL-4 исследователи показали, что восстановление свободных от микробов мышей с микробиомом, полученным от сенсибилизированных восприимчивых мышей, но не от сенсибилизированных резистентных мышей, передавало восприимчивость к FA мышам-реципиентам [29]. Другие исследования показали, что виды Clostridium эффективно оказывают аллергопротекторное действие на мышиной модели FA, снижая аллергическую реакцию [30, 31]. Супрессивная роль микробиома при FA подтверждается также «гуманизированными мышиными моделями», созданными с помощью инокуляции микробиоты, полученной из человеческих фекалий здоровых доноров, что приводит к снижению аллергической реакции [31, 32]. Feehley et al. показано, что бесплодные мыши, колонизированные фекалиями здоровых доноров, были защищены от СМА, тогда как животные, колонизированные фекалиями младенцев СМА, демонстрировали выраженные анафилактические реакции на белки коровьего молока с повышением специфического IgE-ответа и продукции Th2-цитокинов [31].

3. Микробиом кишечника: иммунные и неиммунные механизмы действия против пищевой аллергии

3.1. Механизмы действия на клеточном уровне

Микробиом кишечника играет важную роль в опосредовании иммунной толерантности, способствуя развитию нескольких иммунных и неиммунных механизмов действия против FA. Современные данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника защищает от FA, индуцируя активацию Т-регуляторных (Treg) клеток, которые, как было обнаружено, истощаются у безмикробных мышей, с последующей предрасположенностью к развитию FA [33]. Индуцированные микробиотой Treg-клетки экспрессируют ядерный гормональный рецептор RORyt и дифференцируются по пути, который также приводит к Th17-клеткам; напротив, при отсутствии RORyt в Treg-клетках происходит экспансия GATA-3-экспрессирующих Treg-клеток и обычных Th2-клеток, а Th2-ассоциированная патология усугубляется [34].

Механизмы, действующие в генерации защитных клеток RORyt⁺ Treg комменсальной микробиотой, включая Clostridiales и Bacteroidales, характеризуются путем, включающим миелоидный дифференцировочный первичный ответ 88 (MyD88); это, в свою очередь, является важным сигнальным преобразователем нескольких врожденных иммунных цитокинов (IL-1, IL-18, IL-33) и сигнальных путей толл-подобных рецепторов. Делеция MyD88 в Treg-клетках отменяла защитный эффект, таким образом устанавливая сигнальную ось MyD88–RORyt, действующую в зарождающихся Treg-клетках в кишечнике, которая опосредует индукцию толерантности комменсальной микробиотой в FA [35].

Ранее было установлено, что MyD88 в клетках Treg регулирует ответ IgA на микробиоту кишечника и пищевые антигены [36, 37], что, в свою очередь, играет важную роль в возникновении симбиоза хозяин-микробиом [38]. Дисбактериоз FA ведет к нарушению оси «комменсальная микробиота - MyD88–RORγt⁺ Treg-клетки» в FA; У младенцев и мышей с FA было снижено связывание секреторного IgA с микробиотой кишечника и, что примечательно, увеличилось связывание IgE.

В дополнение к прямому воздействию на клетки Treg, здоровый кишечный микробиом защищает от FA, влияя на функцию энтероцитов и регулируя их барьерные защитные свойства. Врожденные лимфоидные клетки (ILCs), которых много в слизистых и барьерных участках, участвуют в этих защитных механизмах [39]. Среди других факторов, ILC3 продуцирует IL-22, цитокин, имеющий решающее значение для поддержания тканевого иммунитета и физиологии, благодаря своему плейотропному действию, стимулируя выработку антимикробных пептидов, усиливая регенерацию эпителия, увеличивая выработку слизи и регулируя кишечную проницаемость для пищевых аллергенов [40].

Более того, Feehley et al. продемонстрировали, что мыши, колонизированные фекальной микробиотой от здоровых детей, продемонстрировали повышенную регуляцию уникального набора генов в эпителиальных клетках подвздошной кишки, например Fbp2, который кодирует глюконеогенный фермент фруктозо-бисфосфатазу, который играет важную роль в поддержании кишечного эубиоза. Напротив, у мышей, колонизированных фекальной микробиотой от младенцев с CMA, наблюдалась пониженная регуляция Tgfbr3 и Ror2, которые важны для восстановления эпителия [31].

Микробиом также способствует редактированию В-клеточных рецепторов в собственной пластинке слизистой оболочки после колонизации [41]. Регуляторные В-клетки обладают иммуносупрессивной способностью, которая часто опосредуется секрецией IL-10, а также продукцией IL-35 и TGF-β [42]. Дополнительной иммунорегуляторной ролью является активация антител IgG4 во время дифференцировки в плазматические клетки [43].

3.2. Уровень метаболизма: иммунорегуляторные метаболиты

Дополнительные потенциальные механизмы, посредством которых микробиом кишечника оказывает протерогенное действие в кишечнике, связаны с продукцией иммунорегуляторных метаболитов, которые взаимодействуют с иммунными клетками хозяина, способствуя невосприимчивости к безвредным люминальным антигенам [44].

Использование метаболомики считается мощным нисходящим биологическим системным подходом, и она имеет важное значение для выявления взаимосвязи генетики–окружающей среды–здоровья, а также клинических биомаркеров заболеваний. Метаболомика малых молекул - это систематическая идентификация, характеристика и количественная оценка всех малых метаболических продуктов, созданных с помощью специфических клеточных процессов в биологической системе. Метаболомика использует высокопроизводительные методы для характеристики и количественной оценки малых молекул в нескольких биожидкостях, таких как кал, моча, плазма, сыворотка и слюна [45]. Метаболомные особенности кишечной микробиоты до сих пор в значительной степени не изучены. Предварительные данные, имеющиеся о профилях короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), открывают новые перспективы для вмешательства. SCFAs, включая ацетат, пропионат, валерат и бутират, получают из микробной ферментации пищевых волокон в толстой кишке [46]. SCFAs являются основным источником энергии для колоноцитов [47].

SCFAs непосредственно связывают рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), на эпителиальных клетках кишечника (например, GPR41, GPR43, GPR109A и Olfr78) или могут пассивно диффундировать через клеточную мембрану для ингибирования гистондеацетилаз (HDAC) в эпителиальных и кишечных иммунных клетках. [48, 49]. Последующее влияние на энтероциты заключается в регуляции экспрессии генов, участвующих в энергетическом метаболизме, пролиферации и дифференцировке клеток, а также в укреплении эпителиального барьера (плотные соединения и образование слизи) [50]. SCFAs также влияют на воспалительные процессы кишечника и процессы репарации тканей, изменяя активность NLRP3 инфламмасомы и аутофагии [51].

Среди SCFAs бутират играет ключевую роль в иммунной толерантности. Было обнаружено, что SCFAs способны увеличивать частоту Treg-клеток толстой кишки, а обработка in vitro пропионатом Treg-клеток толстой кишки безмикробных мышей значительно увеличивает экспрессию FoxP3 и IL-10 - ключевого цитокина, регулирующего функции Treg-клеток [52, 53]. Аналогичным образом было продемонстрировано, что бутират способствует генерации активированных FoxP3⁺ Treg-клеток в мышиной модели [54]. Бутират способен усиливать метаболизм витамина А, в свою очередь индуцируя активность альдегиддегидрогеназ (ALDH) в CD103⁺ дендритных клетках (DCs) кишечника и увеличивая процент Treg-клеток и продукцию IgA [55]. Кроме того, бутират способствует дифференцировке В-клеток и увеличивает выработку IgA и IgG [56]. Эти механизмы многочисленны и включают сильную эпигенетическую регуляцию экспрессии генов через ингибирование HDAC [52, 53, 57] ( Рис.1).

Рисунок 1. Бутират оказывает иммунные и неиммунные механизмы действия против пищевой аллергии (FA). Бутират может улучшать целостность кишечного эпителиального барьера, увеличивая толщину слизистого слоя (улучшая экспрессию генов муцина, в частности Muc2) (1) и экспрессию плотных контактов (2). Среди иммунных механизмов бутират действует на эпителиальные клетки кишечника (IECs) двумя различными путями: (а) ингибированием гистондеацетилаз (HDAC) 1 и 3 с последующим повышением активности ретинальдегиддегидрогеназ (RALDH) 1 и уровней ретиноевой кислоты (RA) (3); (b) взаимодействием с рецептором, связанным с G-белком (GPR 43), с последующим увеличением метаболизма витамина А и целостности эпителиального барьера. Влияние бутирата на дендритные клетки (DCs) приводит к увеличению активности RALDH2 и уровней RA за счет прямого (взаимодействие с GPR109A, экспрессируемого DCs) и косвенного (RA, продуцируемый IECs) механизмов (4). Бутират также способен индуцировать связанныt с ретиноевой кислотой орфанный рецепторы yt (RORyt)⁺FoxP3⁺Treg-клеток благодаря ингибированию HDAC6 и 9, что также приводит к увеличению экспрессии гена FoxP3, а также к продуцированию и подавлению функции Treg-клеток. (5). Индукция RORγt⁺ FoxP3⁺ Treg-клеток также опосредуется взаимодействием DCs (6). Бутират может индуцировать дифференцировку B-клеток и продукцию IgA и IgG посредством ингибирования HDAC, что приводит к ацетилированию специфических генов, участвующих в дифференцировке B-клеток и / или продукции IgG и IgA (7). Кроме того, бутират увеличивает клеточный метаболизм, необходимый для дифференцировки В-клеток и выработки Ig. На эти механизмы также сильно влияет IL-10, секретируемый клетками Treg (8). На рисунке синие стрелки указывают на прямое влияние бутирата, черные стрелки указывают на косвенный эффект бутирата.

Производящие бутират бактерии представляют собой функциональную группу, а не когерентную филогенетическую группу [58]. Дисбактериоз приводит к подавлению видов-продуцентов с высоким содержанием бутирата, что приводит к снижению общего производства бутирата. Таким образом, различные типы дисбактериоза могут иметь одни и те же метаболические особенности, что приводит к сходным эффектам с точки зрения уровня бутирата или других метаболитов, которые могут способствовать возникновению FA. Исходя из этих данных, мы протестировали пероральный бутират на мышиной модели СМА и обнаружили, что он ингибирует острую аллергическую реакцию кожи и оценку анафилактических симптомов, снижение температуры тела, повышение проницаемости кишечника и продукцию бета-лактоглобулин(BLG)-специфических IgE, IL-4 и IL-10, что предполагает защитную роль бутирата против FA [59,60]. Кроме того, добавление бутирата усиливало десенсибилизацию эффекторных клеток, индуцированную пероральной иммунотерапией в мышиной модели СМА, с эффективным снижением активации тучных клеток и базофилов при стимуляции антигеном, а также повышало функциональность Treg-клеток [61].

Помимо этих предварительных данных, полученных на мышиных моделях CMA, результаты исследований на людях подтвердили важную роль SCFAs в FA (см. Раздел 4.4).

Метаболомика позволит получить важные сведения не только о патогенезе FA, но и о тяжести заболевания. Пищевая аллергия ассоциируется со специфическими для болезни метаболическими сигнатурами, особенно в сфинголипидном и фосфолипидном обмене, которые отличают его от астмы. Специфическое сравнение пациентов с FA и больных астмой выявило различия в метаболизме чувствительных к микробиоте ароматических аминокислот и вторичных желчных кислот. У детей с FA в анамнезе тяжелые системные реакции и наличие множественных FAs были связаны с изменениями уровней метаболитов триптофана, эйкозаноидов, плазмалогенов и жирных кислот. Более низкие уровни сфинголипидов и керамидов и другие метаболические изменения, наблюдаемые у детей с FA, могут отражать взаимодействие между измененным микробиомом и подмножествами иммунных клеток в кишечнике [62].

Идентификация бактериальных метаболитов, которые положительно влияют на сеть иммунной толерантности, может быть интересной стратегией против FA с использованием постбиотического подхода.

4. Таргетирование кишечного микробиома при пищевой аллергии

4.1. Факторы окружающей среды

Существует несколько модифицируемых факторов окружающей среды, которые могут влиять на возникновение FA и потенциально могут быть направлены на предотвращение FA. Окно возможностей, в котором факторы окружающей среды определяют индивидуальную восприимчивость к развитию инфекционных и неинфекционных хронических заболеваний (включая аллергию) во взрослой жизни, называется «первые 1000 дней». Этот период проходит от внутриутробного развития до первых двух лет жизни, в течение которых на микробиоту кишечника и развитие иммунной системы оказывают сильное влияние факторы окружающей среды [63]. Питание матери во время беременности и лактации оказывает прямое и косвенное влияние на микробиоту кишечника матери и желез млекопитающих (энтеромаммарный путь) и играет ключевую роль в раннем влиянии на состав и функцию микробиома кишечника младенца [64]. Другие факторы, такие как сельская среда, вагинальные роды, увеличение размера семьи, воздействие домашних животных, грудное вскармливание, диета с высоким содержанием клетчатки и/или ферментированная пища, связаны с защитным эффектом против развития FA. В отличие от этого, роды кесаревым сечением, пренатальное и раннее воздействие антибиотиков, ингибиторов кислотности желудочного сока, антисептических средств и диет на основе нездоровой пищи и/или с низким содержанием клетчатки/высоким содержанием жиров могут увеличить риск развития FA. Эти факторы окружающей среды в основном связаны со структурой и функцией микробиома кишечника [65-78] (Рис. 2).

Рисунок 2. Состав и функция микробиома кишечника младенца связаны с многочисленными факторами окружающей среды. «Первые 1000 дней» начинаются от внутриутробного развития до первых 2 лет жизни и представляют собой каркас формирования структуры и функций кишечного микробиома. Идеальный путь начинается с доношенного гестационного периода, за которым следуют спонтанные роды, грудное вскармливание, обеспечиваемое матерью, придерживающейся средиземноморской диеты, более раннее воздействие окружающей среды в сельской местности и потребление младенцем диеты с высоким содержанием клетчатки и/или ферментированной пищи. Все эти факторы ответственны за эубиоз кишечника с преобладанием бактерий, продуцирующих SCFA, и целостность кишечного барьера, закладывая основы для здорового состояния и длительной защиты от неинфекционных хронических заболеваний (таких как FA) в более позднем возрасте. И наоборот, роды кесаревым сечением у матери, придерживающейся нездоровой и / или низко-волокнистой диеты, а также прямое или косвенное воздействие в детском возрасте антисептических средств и лекарственных препаратов (главным образом антибиотиков и ингибиторов кислотности желудочного сока) приводят к дисбактериозу кишечника с преобладанием патогенных бактерий, снижению продукции иммуномодулирующих факторов, повышению проницаемости кишечного барьера и риску развития FA.

4.2. Пробиотики

Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах в составе пищи приносят пользу здоровью хозяина» [79]. Пробиотики могут действовать на разных уровнях в сети иммунной толерантности: модулировать структуру и функцию кишечного микробиома (например, увеличивать выработку бутирата) [13]; взаимодействовать с энтероцитами с последующей модуляцией неиммунных (проницаемость кишечника и толщина слизи) [80,81] и иммунных толерогенных механизмов (стимуляция продукции секреторного IgA и β-дефенсина) [82]; и модулировать цитокиновый ответ иммунными клетками [52,59,83,84,85]. Пробиотические добавки представляют собой интересный вариант для профилактики и лечения FA. Наиболее распространенные пробиотические бактерии делятся на две группы, а именно лактобациллы и бифидобактерии.

Недавние доклинические исследования пробиотической активности в отношении FA были проведены на мышиной модели аллергии на яйца. Lactobacillus reuteri AB425917 восстанавливал ухудшенный профиль микробиоты кишечника и дисбаланс Th1/Th2, вызывая иммунную толерантность кишечника против аллергического ответа, вызванного овальбумином [86]. Song et al. выделен и идентифицирован Lactobacillus rhamnosus 2016SWU.05.0601, способный восстанавливать иммунный дисбаланс Th1/Th2 и Treg/Th17 у мышей, сенсибилизированных овальбумином, путем модуляции кишечной микробиоты, что способствует снижению уровней сывороточного IgE и овальбумина-IgE [87].

На мышиной модели аллергии на моллюсков пероральное введение пробиотического штамма Bifidobacterium infantis 14.518 эффективно подавляло индуцированный тропомиозином аллергический ответ как в профилактических, так и в терапевтических стратегиях. Дальнейшие результаты показали, что Bifidobacterium infantis 14.518 стимулировал созревание дендритных клеток (DCs) и накопление CD103⁺ толерогенных DCs в лимфоидной ткани, связанной с кишечником, что впоследствии индуцировало дифференцировку Treg-клеток с целью подавления Th2-смещенного ответа. Авторы показали, что Bifidobacterium infantis 14.518 регулирует изменения состава микробиоты кишечника. В частности, увеличение Dorea и уменьшение Ralstonia было тесно связано с соотношением Th2/Treg и может способствовать облегчению вызванных тропомиозином аллергических реакций [88].

Доклинические исследования были также проведены на мышиных моделях CMA. Неонатальная моноколонизация безмикробных мышей Lactobacillus casei BL2 модулировала аллергическую сенсибилизацию к белкам коровьего молока. У колонизированных Lactobacillus casei мышей выявлялись более высокие казеин-специфические IgG-ответы из-за гидролиза казеина Lactobacillus casei в иммуногенные пептиды [89]. Аналогичные результаты были сообщены другими авторами, которые наблюдали снижение концентраций IgE, IL-4 и IL-13 после введения Bifidobacterium infantis CGMCC313-2 у BLG-сенсибилизированных мышей [90].

Клинические исследования изучили эффективность выбранных пробиотических штаммов против FA. Эффект представляется специфичным для штамма. Среди различных пробиотиков Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) появился в качестве бактериального штамма, способного оказывать противоаллергическое действие на человека, особенно при CMA. Мы показали, что у детей с CMA экстенсивно гидролизованная казеиновая формула (EHCF), дополненная LGG, вызывала более высокие показатели толерантности через 6 и 12 месяцев по сравнению с одной EHCF и другими смесями [91, 92]. Через 3 года наблюдения за педиатрической группой из 220 детей с CMA было получено дальнейшее подтверждение более высокой частоты приобретения оральной толерантности, а также более низкой частоты других аллергических проявлений после лечения EHCF + LGG по сравнению с одной EHCF [93]. Кроме того, мы показали, что лечение детей с CMA EHCF + LGG приводит к обогащению специфических штаммов бактерий, которые связаны с более высоким уровнем фекального бутирата [13]. Руководящие принципы Всемирной организации аллергии рассматривают модуляцию иммунной системы с использованием функциональных продуктов в качестве многообещающей исследовательской гипотезы как части усилий по стимулированию толерогенной иммунной среды в контексте CMA. Тем не менее, авторы пришли к выводу, что необходимы дополнительные доказательства из рандомизированных контролируемых исследований. Они определили дальнейшие исследования пробиотических добавок в лечении CMA как важной области для развития более сильной доказательной базы в CMA [94, 95].

LGG также был изучен у пациентов с аллергией на арахис. В клиническом исследовании LGG вводили вместе с арахисовой пероральной иммунотерапией в течение 18 месяцев. Пациенты, получавшие комбинированное лечение, имели более высокие показатели десенсибилизации к арахису по сравнению с плацебо (82,1% против 3,6% соответственно) [96]. Последующее исследование 48 из 56 детей, которые участвовали в этом комбинированном пробиотическом и пероральном иммунотерапевтическом исследовании, показало, что лица, получавшие лечение, с большей вероятностью продолжали есть арахис по сравнению с теми, кто принимал плацебо, через четыре года после прекращения лечения (67% против 4%, р = 0,001); более того, у большего числа участников из группы, получавшей лечение, был меньший размер кожного прик-теста на арахис и более высокие соотношения sIgG4: sIgE для арахиса по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо [97].

4.3. Пребиотики

В настоящее время пребиотик определяется как «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами, приносящими пользу для здоровья», включая неперевариваемые соединения, такие как олигосахариды или растворимые ферментируемые волокна, которые селективно используются и способствуют росту полезных микроорганизмов и улучшают здоровье [98] , В частности, наиболее изученной является комбинация галакто-олигосахаридов (GOS) / фруктоолигосахаридов (FOS). Механизмы действия пребиотиков обусловлены прямыми и косвенными эффектами. Косвенные эффекты включают избирательное брожение, увеличение популяций резидентных микроорганизмов кишечника, способствующих укреплению здоровья. SCFAs опосредуют непосредственное благотворное действие пребиотиков на кишечном и внекишечном уровнях [46, 99]. Добавка пребиотиков была предложена в качестве возможного метода вмешательства в профилактике аллергических расстройств [100]. Тем не менее, подавляющее большинство систематических обзоров и мета-анализов, проведенных в этой области, пришли к выводу, что хотя некоторые исследования показывают положительное влияние пребиотиков на аллергические проявления, имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать пребиотик в качестве обычного метода профилактики аллергии у детей на искусственном вскармливании [101, 102]. Таким образом, необходимы дальнейшие строгие исследования в этой области.

4.4. Постбиотики

Термин постбиотик относится к использованию нежизнеспособных клеток или клеточных фракций, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина. Кроме того, термин постбиотик также относится к растворимым компонентам, таким как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), витамины, бактериоцины, органические кислоты, ферменты, перекись водорода, этанол, диацетил, пептиды, белки клеточной поверхности, тейхоевые кислоты, муропептиды, полученные из пептидогликана, эндо- и экзополисахариды, лактоцепины, плазмалогены, полифосфаты и молекулы, чувствительные к кворуму, которые вырабатываются живыми пробиотическими клетками в процессе ферментации или синтетически производятся в лаборатории [103,104]. Иммуномодулирующие механизмы, вызываемые SCFAs, представляют собой одну из самых сильных связей между диетой, кишечным микробиомом и аллергическими заболеваниями [44]. В когорте из 301 ребенка в возрасте 1 года были обнаружены значительные ассоциации между составом рациона питания и содержанием SCFAs в стуле, что позволяет предположить, что диету можно использовать для модуляции микробной продукции SCFAs. Авторы также исследовали роль SCFAs в профилактике аллергии и обнаружили, что у детей с высоким уровнем бутирата снижается риск повышения чувствительности к пищевым аллергенам [105]. Как мы уже говорили выше, доклинические исследования показали, что среди SCFAs бутират способствует защите от развития FA с помощью множества толерогенных механизмов. В наблюдательных исследованиях на людях дефицит бутирата наблюдался у детей с аллергией [106], тогда как обогащение производящих бутират таксонов (класс Clostridia и тип Firmicutes) наблюдалось у детей с более быстрым разрешением CMA [14]. Совсем недавно, Cait et al., используя секвенирование дробовика, проанализировали фекальные микробиомы (в 3-месячном и 1-летнем образцах стула) 105 детей с атопией, чтобы выяснить, есть ли бактериальное производство бутирата в раннем возрасте. Авторы обнаружили, что бактерии, участвующие в производстве бутирата, были довольно истощены у 3-месячных детей, у которых впоследствии развилась атопия. Анализируя функцию кишечного микробиома, они также обнаружили, что у 3-месячных детей, у которых впоследствии были аллергические проявления, отсутствовали гены, кодирующие ключевые ферменты как для расщепления углеводов, так и для производства бутирата [107]. Мы оценили прямое влияние бутирата на мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) у детей, страдающих от IgE-опосредованной CMA. PBMC стимулировали BLG в присутствии или в отсутствие бутирата. Предварительные результаты показывают, что бутират стимулирует продукцию IL-10 и IFN-γ и снижает скорость метилирования ДНК двух цитокиновых генов.

Эти данные свидетельствуют о потенциале постбиотического подхода, основанного на использовании SCFAs против FA. Однако клинические испытания на основе добавок SCFAs для профилактики и лечения FA еще не проведены. Поэтому в настоящее время ни одно научное сообщество не рекомендует оптимальную частоту введения постбиотиков для профилактики и лечения FA.

4.5. Синбиотики

Синбиотики представляют собой смесь пребиотиков и пробиотиков, которые воздействуют на хозяина путем улучшения выживания и имплантации живых микробных пищевых добавок в желудочно-кишечный тракт, улучшая здоровье хозяина [108]. Candy et al. [109] разработали исследование, чтобы выяснить, могут ли синбиотические компоненты улучшить микробиоту кишечника у детей с не-IgE-опосредованной CMA, чтобы достичь микробного состава, близкого к таковому у здоровых детей, находящихся на грудном вскармливании. Младенцам с подозрением на не-IgE-опосредованную CMA вводили тестовую смесь, содержащую синбиотики, или контрольную смесь без синбиотиков. Тестовая формула представляла собой гипоаллергенную питательную формулу на основе аминокислот, включая пребиотическую смесь фруктоолигосахаридов и пробиотический штамм Bifidobacterium breve M-16V. Контрольная формула представляла собой смесь на основе аминокислот без синбиотиков. Авторы пришли к выводу, что состав на основе аминокислот, содержащий специфические синбиотики, улучшал фекальную микробиоту детей с подозрением на не-IgE-опосредованную CMA, приближаясь к составу кишечной микробиоты здоровых грудных детей.

Интересно, что Bifidobacterium breve M-16V может изменять микробиоту кишечника, чтобы облегчить симптомы аллергии с помощью сигнализации IL-33/ST2. Эти результаты показали, что микробиота кишечника имеет важное значение для регуляции FA к диетическим антигенам, и продемонстрировали, что вмешательство в регуляцию бактериального сообщества может быть терапевтически связано с FA [110].

Однако, хотя эти предварительные данные являются многообещающими, необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности этого подхода в отношении клинических симптомов.

Запланированное, но еще не проведенное рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование детей с высоким риском развития аллергии позволит сравнить частично гидролизованную детскую смесь с синбиотиками по сравнению со стандартной детской смесью (NCT03067714) для первичного исхода диагностированных врачом IgE-опосредованных аллергических проявлений.

5. Выводы и перспективы на будущее

Все больше данных свидетельствует о том, что дисбактериоз в раннем возрасте является решающим фактором развития FA. По этой причине микробиом кишечника становится инновационной мишенью для профилактики и лечения FA у детей [114-119]. Формирование микробиома кишечника с помощью вмешательства в виде модифицируемых факторов окружающей среды и/или с помощью про-/пре-/син-/постбиотиков является перспективной стратегией борьбы с FA. В этой области данные исследований на людях и животных обнадеживают, но многие вопросы остаются нерешенными.

БИФИДОБАКТЕРИИ СВЯЗАНЫ С УСПЕХОМ ПЕРОРАЛЬНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С АЛЛЕРГИЕЙ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО

Исследователи под руководством Хироши Оно (Hiroshi Ohno) из Центра интегративных медицинских наук RIKEN в Японии обнаружили связь между кишечными бактериями и успехом пероральной иммунотерапии аллергии на молоко.

Исследование, опубликованное в журнале Allergology International, показало, что бифидобактерии — род полезных бактерий в кишечнике — связаны с более высокими шансами на успешное лечение. Это открытие может помочь в разработке более эффективных пероральных иммунотерапий, возможно, путем их комбинирования с пробиотическими добавками.

Многие дети страдают аллергическими реакциями на коровье молоко, в частности на определенные молочные белки. Хотя большинство из них вырастают из этого состояния, для некоторых это становится проблемой на всю жизнь - избегать всех продуктов, в состав которых входит молоко, особенно если аллергические реакции тяжелые и включают анафилактический шок.

Исследователи обнаружили, что аллергия на молоко улучшается при пероральной иммунотерапии - лечении, при котором пациенты целенаправленно пьют небольшое количество молока. К сожалению, хотя во время лечения аллергические реакции контролируются, в большинстве случаев толерантность исчезает вскоре после окончания лечения.

Считается, что бактерии кишечника помогают уменьшить аллергическую реакцию на некоторые продукты, но мало что известно о связи между этими бактериями и пероральной иммунотерапией при аллергии на молоко. Поэтому команда RIKEN IMS обследовала 32 ребенка с аллергией на коровье молоко, получавших пероральную иммунотерапию, причем первый месяц они находились в больнице.

«Поральная иммунотерапия не лишена риска», — объясняет Оно. «Мы внимательно наблюдали за детьми в больнице, и фактически у четырех детей были настолько серьезные реакции на молоко, что мы не могли позволить им продолжать лечение».

Остальные 28 детей затем прошли еще 12 месяцев лечения дома. Затем они избегали молока в течение двух недель, а затем прошли двойное слепое плацебо-контролируемое пищевое тестирование (DBPCFC), чтобы проверить, могут ли они по-прежнему переносить молоко без каких-либо аллергических реакций (прим. ред.: Двойной слепой плацебо-контролируемый провокационный тест большинством исследователей рассматривается как «золотой стандарт» для диагностики пищевой аллергии).

Во время пищевого испытания детям сначала давали небольшое количество плацебо или молока — всего 0,01 мл — которое постепенно увеличивали каждые 20 минут, пока у них не возникала аллергическая реакция или пока они не могли выпить последние 30 мл без реакции.

Исследователи сосредоточили свой анализ на иммунологических и бактериальных изменениях во время лечения, а также на взаимосвязи между кишечными бактериями и успешным лечением, которое определялось как демонстрация толерантности к молоку, которая сохранялась после периода лечения путем прохождения пищевой пробы.

Они обнаружили, что во время лечения иммунологические маркеры аллергии на коровье молоко улучшились, а бактерии в кишечнике изменились. Тем не менее, после двух недель отказа от молока только 7 из 28 детей прошли пищевой тест, хотя к концу лечения они могли спокойно пить молоко.

Чтобы понять, почему лечение помогло этим семи детям, а не остальным, команда искала клинические факторы и типы кишечных бактерий, которые были связаны с успешным лечением.

Среди клинических факторов неуспешное лечение было более вероятно у детей, которые лечились от экземы или астмы, а также у детей, у которых изначально был повышен уровень антител к молочному белку. Среди кишечных бактерий присутствие Bifidobacterium, рода полезных бактерий из семейства Bifidobacteriaceae, было связано с более высокими шансами на успешное лечение.

Фактически, только у детей, прошедших финальный пищевой тест, наблюдалась тенденция к увеличению количества этих бактерий в течение курса лечения. Если рассматривать способы улучшения пероральной иммунотерапии, то это хорошая новость, поскольку если первые два фактора трудно изменить, то типы бактерий в кишечнике не являются чем-то неизменным.

«В этом исследовании мы определили факторы среды кишечника, которые помогают установить иммунную толерантность против аллергии на коровье молоко с помощью пероральной иммунотерапии», - говорит Оно. «Следующим шагом станет изучение механизмов, лежащих в основе этого явления, и разработка способов повышения эффективности пероральной иммунотерапии, например, добавление пробиотических добавок».

Источник: Материал предоставлен компанией RIKEN

Статья в журнале: Ryohei Shibata et al, Gut microbiota and fecal metabolites in sustained unresponsiveness by oral immunotherapy in school-age children with cow's milk allergy, Allergology International (2023). https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1323893023001053?via%3Dihub

См. дополнительно:

• Полное излечение аллергии на арахис с помощью пероральной арахисовой иммунотерапиии и пробиотика
• Рыбий жир и пробиотики во время беременности могут снизить риск детской пищевой аллергии и экземы
• Бактериотерапия предотвращает пищевую аллергию
• Этнические ассоциации с пищевой сенсибилизацией опосредуются развитием кишечной микробиоты на первом году жизни
• Рекомендации Всемирной организации по аллергии и Университета Макмастера по профилактике аллергических заболеваний (GLAD-P): Пробиотики
• Проницаемость кишечного барьера при аллергических заболеваниях
• Взаимодействие микробиоты, костей и аллергии
• Метаболиты кишечных бактерий, пропионат и бутират, защищают от аллергических расстройств (атопии)
• Пищевая аллергия и продукт микробной ферментации пищевых волокон - бутират
• Витамин D и микробиота: есть ли связь с аллергией?

Литература

1. Sicherer, S.H.; Sampson, H.A. Food allergy: A review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141, 41–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Gupta, R.; Holdford, D.; Bilaver, L.; Dyer, A.; Holl, J.L.; Meltzer, D. The economic impact of childhood food allergy in the United States. JAMA Pediatr. 2013, 167, 1026–1031. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Rook, G.A. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: Darwinian medicine and the ‘hygiene’ or ‘old friends’ hypothesis. Clin. Exp. Immunol. 2010, 160, 70–79. [Google Scholar] [PubMed]
4. Rook, G.A.; Lowry, C.A.; Raison, C.L. Microbial ‘Old Friends’, immunoregulation and stress resilience. Evol. Med. Public Health 2013, 2013, 46–64. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Hanski, I.; von Hertzen, L.; Fyhrquist, N.; Koskinen, K.; Torppa, K.; Laatikainen, T.; Karisola, P.; Auvinen, P.; Paulin, L.; Mäkelä, M.J.; et al. Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 8334–8339. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Iweala, O.I.; Nagler, C.R. The Microbiome and Food Allergy. Ann. Rev. Immunol. 2019, 37, 377–403. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Thompson-Chagoyan, O.C.; Vieites, J.M.; Maldonado, J.; Edwards, C.; Gil, A. Changes in faecal microbiota of infants with cow’s milk protein allergy—A Spanish prospective case-control 6-month follow-up study. Pediatr. Allergy Immunol. 2010, 21, e394–e400. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Bjorksten, B.; Naaber, P.; Sepp, E.; Mikelsaar, M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin. Exp. Allergy 1999, 29, 342–346. [Google Scholar]
9. Bunyavanich, S.; Schadt, E.E. Systems biology of asthma and allergic diseases: A multiscale approach. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 135, 31–42. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Ling, Z.; Li, Z.; Liu, X.; Cheng, Y.; Luo, Y.; Tong, X.; Yuan, L.; Wang, Y.; Sun, J.; Li, L.; et al. Altered fecal microbiota composition associated with food allergy in infants. Appl. Environ. Microbiol. 2014, 80, 2546–2554. [Google Scholar]
11. Azad, M.B.; Konya, T.; Guttman, D.S.; Field, C.J.; Sears, M.R.; HayGlass, K.T.; Mandhane, P.J.; Turvey, S.E.; Subbarao, P.; Becker, A.B.; et al. Infant gut microbiota and food sensitization: Associations in the first year of life. Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 632–643. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Chen, C.C.; Chen, K.J.; Kong, M.S.; Chang, H.J.; Huang, J.L. Alterations in the gut microbiota of children with food sensitization in early life. Pediatr. Allergy Immunol. 2016, 27, 254–262. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Berni Canani, R.; Sangwan, N.; Stefka, A.; Nocerino, R.; Paparo, L.; Aitoro, R.; Calignano, A.; Khan, A.A.; Gilbert, J.A.; Nagler, C.R. Lactobacillus rhamnosus GG-supplemented formula expands butyrate-producing bacterial strains in food allergic infants. ISME J. 2016, 10, 742–750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Bunyavanich, S.; Shen, N.; Grishin, A.; Wood, R.; Burks, W.; Dawson, P.; Jones, S.M.; Leung, D.; Sampson, H.; Sicherer, S.; et al. Early–life gut microbiome composition and milk allergy resolution. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 138, 1122–1130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Inoue, R.; Sawai, T.; Sawai, C.; Nakatani, M.; Romero-Pérez, G.A.; Ozeki, M.; Nonomura, K.; Tsukahara, T. A preliminary study of gut dysbiosis in children with food allergy. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2017, 81, 2396–2399. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Kourosh, A.; Luna, R.A.; Balderas, M.; Nance, C.; Anagnostou, A.; Devaraj, S.; Davis, C.M. Fecal microbiome signatures are different in food– allergic children compared to siblings and healthy children. Pediatr. Allergy Immunol. 2018, 29, 545–554. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Fazlollahi, M.; Chun, Y.; Grishin, A.; Wood, R.A.; Burks, A.W.; Dawson, P.; Jones, S.M.; Leung, D.; Sampson, H.A.; Sicherer, S.H.; et al. Early–life gut microbiome and egg allergy. Allergy 2018, 73, 1515–1524. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Dong, P.; Feng, J.J.; Yan, D.Y.; Lyu, Y.J.; Xu, X. Early–life gut microbiome and cow’s milk allergy—A prospective case—Control 6–month follow–up study. Saudi J. Biol. Sci. 2018, 25, 875–880. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Savage, J.H.; Lee-Sarwar, K.A.; Sordillo, J.; Bunyavanich, S.; Zhou, Y.; O’Connor, G.; Sandel, M.; Bacharier, L.B.; Zeiger, R.; Sodergren, E.; et al. A prospective microbiome-wide association study of food sensitization and food allergy in early childhood. Allergy 2018, 73, 145–152. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Díaz, M.; Guadamuro, L.; Espinosa–Martos, I.; Mancabelli, L.; Jiménez, S.; Molinos-Norniella, C.; Pérez-Solis, D.; Milani, C.; Rodríguez, J.M.; Ventura, M.; et al. Microbiota and derived parameters in fecal samples of infants with non–IgE Cow’s milk protein allergy under a restricted diet. Nutrients 2018, 10, 1481. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Mennini, M.; Fierro, V.; Di Nardo, G.; Pecora, V.; Fiocchi, A. Microbiota in non-IgE-mediated food allergy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2020, 20, 323–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Berni Canani, R.; De Filippis, F.; Nocerino, R.; Paparo, L.; Di Scala, C.; Cosenza, L.; Della Gatta, G.; Calignano, A.; De Caro, C.; Laiola, M.; et al. Gut microbiota composition and butyrate production in children affected by non-IgE-mediated cow’s milk allergy. Sci. Rep. 2018, 8, 12500. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Nakayama, J.; Kobayashi, T.; Tanaka, S.; Korenori, Y.; Tateyama, A.; Sakamoto, N.; Kiyohara, C.; Shirakawa, T.; Sonomoto, K. Aberrant structures of fecal bacterial community in allergic infants profiled by 16S rRNA gene pyrosequencing. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2011, 63, 397–406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Russell, S.L.; Gold, M.J.; Hartmann, M.; Willing, B.P.; Thorson, L.; Wlodarska, M.; Gill, N.; Blanchet, M.R.; Mohn, W.W.; McNagny, K.M.; et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Rep. 2012, 13, 440–447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Rodriguez, B.; Prioult, G.; Bibiloni, R.; Nicolis, I.; Mercenier, A.; Butel, M.J.; Waligora-Dupriet, A.J. Germ free status and altered caecal subdominant microbiota are associated with a high susceptibility to cow’s milk allergy in mice. FEMS Microbiol. Ecol. 2011, 76, 133–144. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Bashir, M.E.; Louie, S.; Shi, H.N.; Nagler-Anderson, C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibility to food allergy. J. Immunol. 2004, 172, 6978–6987. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Hazebrouck, S.; Przybylski-Nicaise, L.; Ah-Leung, S.; Adel-Patient, K.; Corthier, G.; Wal, J.M.; Rabot, S. Allergic sensitization to bovine beta-lactoglobulin: Comparison between germ-free and conventional BALB/c mice. Int. Arch. Allergy Immunol. 2009, 148, 65–72. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Winkler, P.; Ghadimi, D.; Schrezenmeir, J.; Kraehenbuhl, J.P. Molecular and cellular basis of microflora-host interactions. J. Nutr. 2007, 137, 756S–772S. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Noval Rivas, M.; Burton, O.T.; Wise, P.; Zhang, Y.Q.; Hobson, S.A.; Garcia Lloret, M.; Chehoud, C.; Kuczynski, J.; DeSantis, T.; Warrington, J.; et al. A microbiota signature associated with experimental food allergy promotes allergic sensitization and anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 131, 201–212. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Stefka, A.T.; Feehley, T.; Tripathi, P.; Qiu, J.; McCoy, K.; Mazmanian, S.K.; Tjota, M.Y.; Seo, G.Y.; Cao, S.; Theriault, B.R.; et al. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 13145–13150. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Feehley, T.; Plunkett, C.H.; Bao, R.; Choi Hong, S.M.; Culleen, E.; Belda-Ferre, P.; Campbell, E.; Aitoro, R.; Nocerino, R.; Paparo, L.; et al. Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy. Nat. Med. 2019, 25, 448–453. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Ohnmacht, C.; Park, J.; Cording, S.; Wing, J.B.; Atarashi, K.; Obata, Y.; Gaboriau-Routhiau, V.; Marques, R.; Dulauroy, S.; Fedoseeva, M.; et al. The microbiota regulates type 2 immunity through RORgt⁺ T cells. Science 2015, 349, 989–993. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Abdel-Gadir, A.; Stephen-Victor, E.; Gerber, G.K.; Noval Rivas, M.; Wang, S.; Harb, H.; Wang, L.; Li, N.; Crestani, E.; Spielman, S.; et al. Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy. Nat. Med. 2019, 25, 1164–1174. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Wang, S.; Charbonnier, L.M.; Noval Rivas, M.; Georgiev, P.; Li, N.; Gerber, G.; Bry, L.; Chatila, T.A. MyD88 adaptor-dependent microbial sensing by regulatory T cells promotes mucosal tolerance and enforces commensalism. Immunity 2015, 43, 289–303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Kubinak, J.L.; Petersen, C.; Stephens, W.Z.; Soto, R.; Bake, E.; O’Connell, R.M.; Round, J.L. MyD88 signaling in T cells directs IgAmediated of the microbiota to promote health. Cell Host Microbe 2015, 17, 153–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Donaldson, G.P.; Ladinsky, M.S.; Yu, K.B.; Sanders, J.G.; Yoo, B.B.; Chou, W.C.; Conner, M.E.; Earl, A.M.; Knight, R.; Bjorkman, P.J.; et al. Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization. Science 2018, 360, 795–800. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Tait Wojno, E.D.; Artis, D. Emerging concepts and future challenges in innate lymphoid cell biology. J. Exp. Med. 2016, 213, 2229–2248. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Eyerich, K.; Dimartino, V. IL-17 and IL-22 in immunity: Driving protection and pathology. Eur. J. Immunol. 2017, 47, 607–614. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Wesemann, D.R.; Portuguese, A.J. Microbial colonization influences early B-lineage development in the gut lamina propria. Nature 2013, 501, 112–115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Rosser, E.C.; Mauri, C. Regulatory B cells: Origin, phenotype, and function. Immunity 2015, 42, 607–612. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Van de Veen, W.; Stanic, B. IgG4 production is confined to human IL-10-producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responses. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 131, 1204–1212. [Google Scholar] [CrossRef]
44. McKenzie, C.; Tan, J.; Macia, L.; Mackay, C.R. The nutrition–gut microbiome–physiology axis and allergic diseases. Immunol. Rev. 2017, 278, 277–295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Dhondalay, G.K.; Rael, E.; Acharya, S.; Zhang, W.; Sampath, V.; Galli, S.J.; Tibshirani, R.; Boyd, S.D.; Maecker, H.; Nadeau, K.C.; et al. Food allergy and omics. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141, 20–29. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Berni Canani, R.; Di Costanzo, M.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Hamer, H.M.; Jonkers, D.; Venema, K.; Vanhoutvin, S.; Troost, F.J.; Brummer, R.J. Review article: The role of butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 104–119. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Tan, J.; McKenzie, C.; Vuillermin, P.J.; Goverse, G.; Vinuesa, C.G.; Mebius, R.E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Dietary fiber and bacterial SCFA enhance oral tolerance and protect against food allergy through diverse cellular pathways. Cell Rep. 2016, 15, 2809–2824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 2015, 6, 6734. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Feng, Y.; Wang, Y.; Wang, P.; Huang, Y.; Wang, F. Short-Chain Fatty Acids Manifest Stimulative and Protective Effects on Intestinal Barrier Function Through the Inhibition of NLRP3 Inflammasome and Autophagy. Cell Physiol. Biochem. 2018, 49, 190–205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Furusawa, Y.; Obata, Y. Commensal microbe-derived butyrate induces differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly-Y, M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; deRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T–cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Goverse, G.; Molenaar, R.; Macia, L.; Tan, J.; Erkelens, M.N.; Konijn, T.; Knippenberg, M.; Cook, E.C.; Hanekamp, D.; Veldhoen, M.; et al. Diet-derived short chain fatty acids stimulate intestinal epithelial cells to induce mucosal tolerogenic dendritic cells. J. Immunol. 2017, 198, 2172–2181. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Kim, M.; Qie, Y.; Park, J.; Kim, C.H. Gut microbial metabolites fuel host antibody responses. Cell Host Microbe 2016, 20, 202–214. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Tao, R.; de Zoeten, E.F.; Ozkaynak, E.; Chen, C.; Wang, L.; Porrett, P.M.; Li, B.; Turka, L.A.; Olson, E.N.; Greene, M.I.; et al. Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells. Nat. Med. 2007, 13, 1299–1307. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Louis, P.; Flint, H.J. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate–producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol. Lett. 2009, 294, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Di Costanzo, M.; Paparo, L.; Aitoro, R.; Cosenza, L.; Nocerino, R.; Cozzolino, T.; Pezzella, V.; Vallone, G.; Berni Canani, R. Potential Beneficial Effects of Butyrate against Food Allergy. In Butyrate: Food Sources, Functions and Health Benefits; Li, C.-J., Ed.; Biochemistry Research Trends: New York, NY, USA, 2014; pp. 81–90. [Google Scholar]
60. Aitoro, R.; Paparo, L.; Amoroso, A.; Di Costanzo, M.; Cosenza, L.; Granata, V.; Di Scala, C.; Nocerino, R.; Trinchese, G.; Montella, M.; et al. Gut microbiota as a target for preventive and therapeutic intervention against food allergy. Nutrients 2017, 9, 672. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Vonk, M.M.; Blokhuis, B.R.J.; Diks, M.A.P.; Wagenaar, L.; Smit, J.J.; Pieters, R.; Garssen, J.; Knippels, L.; van Esch, B. Butyrate Enhances Desensitization Induced by Oral Immunotherapy in Cow’s Milk Allergic Mice. Mediat. Inflamm. 2019, 2019, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Crestani, E.; Harb, H.; Charbonnier, L.M.; Leirer, J.; Motsinger-Reif, A.; Rachid, R.; Phipatanakul, W.; Kaddurah-Daouk, R.; Chatila, T.A. Untargeted metabolomic profiling identifies disease-specific signatures in food allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 145, 897–906. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Lee, K.H.; Song, Y.; Wu, W.; Yu, K.; Zhang, G. The gut microbiota, environmental factors, and links to the development of food allergy. Clin. Mol. Allergy 2020, 18, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Renz, H.; Allen, K.J.; Sicherer, S.H.; Sampson, H.A.; Lack, G.; Beyer, K.; Oettgen, H.C. Food allergy. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 17098. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Lyons, K.E.; Ryan, C.A.; Dempsey, E.M.; Ross, R.P.; Stanton, C. Breast Milk, a Source of Beneficial Microbes and Associated Benefits for Infant Health. Nutrients 2020, 12, 1039. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Du Toit, G.; Roberts, G.; Sayre, P.H.; Plaut, M.; Bahnson, H.T.; Mitchell, H.; Radulovic, S.; Chan, S.; Fox, A.; Turcanu, V.; et al. Identifying infants at high risk of peanut allergy: The Learning Early About Peanut Allergy (LEAP) screening study. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 131, 135–143.e1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Mitselou, N.; Hallberg, J.; Stephansson, O.; Almqvist, C.; Melén, E.; Ludvigsson, J.F. Cesarean delivery, preterm birth, and risk of food allergy: Nationwide Swedish cohort study of more than 1 million children. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 142, 1510–1514. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Biasucci, G.; Rubini, M.; Riboni, S.; Morelli, L.; Bessi, E.; Retetangos, C. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum. Dev. 2010, 86, 13–15. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Guibas, G.V.; Moschonis, G.; Xepapadaki, P.; Roumpedaki, E.; Androutsos, O.; Manios, Y.; Papadopoulos, N.G. Conception via in vitro fertilization and delivery by Caesarean section are associated with paediatric asthma incidence. Clin. Exp. Allergy 2013, 43, 1058–1066. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Greenwood, C.; Morrow, A.L.; Lagomarcino, A.J.; Altaye, M.; Taft, D.H.; Yu, Z.; Newburg, D.S.; Ward, D.V.; Schibler, K.R. Early empiric antibiotic use in preterm infants is associated with lower bacterial diversity and higher relative abundance of Enterobacter. J. Pediatr. 2014, 165, 23–29. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Arboleya, S.; Sánchez, B.; Milani, C.; Duranti, S.; Solís, G.; Fernández, N.; de los Reyes-Gavilán, C.G.; Ventura, M.; Margolles, A.; Gueimonde, M. Intestinal microbiota development in preterm neonates and effect of perinatal antibiotics. J. Pediatr. 2015, 166, 538–544. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Fouhy, F.; Guinane, C.M.; Hussey, S.; Wall, R.; Ryan, C.A.; Dempsey, E.M.; Murphy, B.; Ross, R.P.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C.; et al. High–throughput sequencing reveals the incomplete, short–term recovery of infant gut microbiota following parenteral antibiotic treatment with ampicillin and gentamicin. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 5811–5820. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Biasucci, G. Gut perturbation and probiotics in neonatology. J. Pediatr. Neonat. Ind. Med. 2018, 7, e070202. [Google Scholar]
74. Silvers, K.M.; Frampton, C.M.; Wickens, K.; Pattemore, P.K.; Ingham, T.; Fishwick, D.; Crane, J.; Town, G.I.; Epton, M.J.; New Zealand Asthma and Allergy Cohort Study Group. Breastfeeding protects against current asthma up to 6 years of age. J. Pediatr. 2012, 160, 991–996. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking long–term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Jordakieva, G.; Kundi, M.; Untersmayr, E.; Pali-Schöll, I.; Reichardt, B.; Jensen-Jarolim, E. Country-wide medical records infer increased allergy risk of gastric acid inhibition. Nat. Commun. 2019, 10, 3298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Schöll, I.; Ackermann, U.; Ozdemir, C.; Blümer, N.; Dicke, T.; Sel, S.; Sel, S.; Wegmann, M.; Szalai, K.; Knittelfelder, R.; et al. Anti-ulcer treatment during pregnancy induces food allergy in mouse mothers and a Th2-bias in their offspring. FASEB J. 2007, 21, 1264–1270. [Google Scholar]
79. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Berni Canani, R.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. The International scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotics. Nat. Rev. Gastrol. Hepat. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Paparo, L.; Aitoro, R.; Nocerino, R.; Fierro, C.; Bruno, C.; Berni Canani, R. Direct effects of fermented cow’s milk product with Lactobacillus paracasei CBA L74 on human enterocytes. Benef. Microbes 2018, 9, 165–172. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Tulyeu, J.; Kumagai, H.; Jimbo, E.; Watanabe, S.; Yokoyama, K.; Cui, L.; Osaka, H.; Mieno, M.; Yamagata, T. Probiotics Prevents Sensitization to Oral Antigen and Subsequent Increases in Intestinal Tight Junction Permeability in Juvenile-Young Adult Rats. Microorganisms 2019, 7, 463. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Hardy, H.; Harris, J.; Lyon, E.; Beal, J.; Foey, A.D. Probiotics, Prebiotics and Immunomodulation of gut mucosal defences: Homeostatis and immunopathology. Nutrients 2013, 5, 1869–1912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Torii, A.; Torii, S.; Fujiwara, S.; Tanaka, H.; Inagaki, N.; Nagai, H. Lactobacillus acidophilus strain L−92 regulates theproduction of Th1 cytokine as well as Th2 cytokines. Allergol. Int. 2007, 56, 293–301. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Niers, L.E.; Timmerman, H.M.; Rijkers, G.T.; van Bleek, G.M.; van Uden, N.O.; Knol, E.F.; Kapsenberg, M.L.; Kimpen, J.L.; Hoekstra, M.O. Identification of strong interleukin−10 inducinglactic acid bacteria which down–regulate T helper type 2 cytokines. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 1481–1489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Takahashi, N.; Kitazawa, H.; Iwabuchi, N.; Xiao, J.Z.; Miyaji, K.; Iwatsuki, K.; Saito, T. Oral administration of an immunostimulatory DNA sequence from Bifidobacterium longum improves Th1/Th2 balance in a murine model. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2006, 70, 2013–2017. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Huang, C.H.; Lin, Y.C.; Jan, T.R. Lactobacillus reuteri induces intestinal immune tolerance against food allergy in mice. J. Funct. Foods 2017, 31, 44–51. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Song, J.; Li, Y.; Li, J.; Wang, H.; Zhang, Y.; Suo, H. Lactobacillus rhamnosus 2016SWU.05.0601 regulates immune balance in ovalbumin-sensitized mice by modulating the immune-related transcription factors expression and gut microbiota. J. Sci. Food Agric. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Fu, L.; Song, J.; Wang, C.; Fu, S.; Wang, Y. Bifidobacterium infantis Potentially Alleviates Shrimp Tropomyosin-Induced Allergy by Tolerogenic Dendritic Cell-Dependent Induction of Regulatory T Cells and Alterations in Gut Microbiota. Front. Immunol. 2017, 8, 1536. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Maiga, M.A.; Morin, S.; Bernard, H.; Rabot, S.; Adel-Patient, K.; Hazebrouck, S. Neonatal mono–colonization of germ–free mice with Lactobacillus casei enhances casein immunogenicity after oral sensitization to cow’s milk. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600862. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Liu, M.Y.; Yang, Z.Y.; Dai, W.K.; Huang, J.Q.; Li, Y.H.; Zhang, J.; Qiu, C.Z.; Wei, C.; Zhou, Q.; Sun, X.; et al. Protective effect of Bifidobacterium infantis CGMCC313–2 on ovalbumin–induced airway asthma and b–lactoglobulin induced intestinal food allergy mouse models. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 2149–2158. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Berni Canani, R.; Nocerino, R.; Terrin, G.; Coruzzo, A.; Cosenza, L.; Leone, L.; Troncone, R. Effect of Lactobacillus GG on tolerance acquisition in infants with cow’s milk allergy a randomized trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, 129, 580–582. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Berni Canani, R.; Nocerino, R.; Terrin, G.; Frediani, T.; Lucarelli, S.; Cosenza, L.; Passariello, A.; Leone, L.; Granata, V.; Di Costanzo, M.; et al. Formula selection for management of children with cow milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: A prospective multicenter study. J. Pediatr. 2013, 163, 771–777. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Berni Canani, R.; Di Costanzo, M.; Bedogni, G.; Amoroso, A.; Cosenza, L.; Di Scala, C.; Granata, V.; Nocerino, R. Extensively hydrolyzed casein formula containing Lactobacillus rhamnosus GG reduces the occurrence of other allergic manifestation sin children with cow’s milk allergy: 3–year randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 1906–1913. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Fox, A.; Bird, J.A.; Fiocchi, A.; Knol, J.; Meyer, R.; Salminen, S.; Sitang, G.; Szajewska, H.; Papadopoulos, N. The potential for pre-, pro- and synbiotics in the management of infants at risk of cow’s milk allergy or with cow’s milk allergy: An exploration of the rationale, available evidence and remaining questions. World Allergy Organ. J. 2019, 12, 100034. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Fiocchi, A.; Brozek, J.; Schunemann, H.; Bahna, S.L.; von Berg, A.; Beyer, K.; Bozzola, M.; Bradsher, J.; Compalati, E.; Ebisawa, M.; et al. World allergy organization (WAO) diagnosis and rationale for action against cow’s milk allergy (DRACMA) guidelines. World Allergy Organ. J. 2010, 21, 57–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Tang, M.L.; Ponsonby, A.L.; Orsini, F.; Tey, D.; Robinson, M.; Su, E.L.; Licciardi, P.; Burks, W.; Donath, S. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: A randomized trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 135, 737–744.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Hsiao, K.C.; Ponsonby, A.L.; Axelrad, C.; Pitkin, S.; Tang, M.; PPOIT Study Team. Long-term clinical and immunological effects of probiotic and peanut oral immunotherapy after treatment cessation: 4-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Child. Adolesc. Health 2017, 1, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Miqdady, M.; Al Mistarihi, J.; Azaz, A.; Rawat, D. Prebiotics in the Infant Microbiome: The Past, Present, and Future. Pediatr Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2020, 23, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
100. 100.Tang, M.L.; Lahtinen, S.J.; Boyle, R.J. Probiotics and prebiotics: Clinical effects in allergic disease. Curr. Opin. Pediatr. 2010, 22, 626–634. [Google Scholar] [CrossRef]
101. 101.Osborn, D.A.; Sinn, J.K. Prebiotics in infants for prevention of allergy. Cochrane Database Syst. Rev. 2013, 3, CD006474. [Google Scholar] [CrossRef]
102. 102.Braegger, C.; Chmielewska, A.; Decsi, T.; Kolacek, S.; Mihatsch, W.; Moreno, L.; Pie?cik, M.; Puntis, J.; Shamir, R.; Szajewska, H.; et al. Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: A systematic review and comment by the ESPGHAN committee on nutrition. J. Pediatr Gastroenterol. Nutr. 2011, 52, 238–250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. 103.Homayouni Rad, A.; Aghebati Maleki, L.; Samadi Kafil, H.; Abbasi, A. Postbiotics: A novel strategy in food allergy treatment. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. 104.Rad, A.H.; Maleki, L.A.; Kafil, H.S.; Zavoshti, H.F.; Abbasi, A. Postbiotics as novel health-promoting ingredients in functional foods. Health Promot. Perspect. 2020, 10, 3–4. [Google Scholar]
105. 105.Roduit, C.; Frei, R.; Ferstl, R.; Loeliger, S.; Westermann, P.; Rhyner, C.; Schiavi, E.; Barcik, W.; Rodriguez-Perez, N.; Wawrzyniak, M.; et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Allergy 2019, 74, 799–809. [Google Scholar] [CrossRef]
106. 106.Sandin, A.; Bråbäck, L.; Norin, E.; Björkstén, B. Faecal short chain fatty acid pattern and allergy in early childhood. Acta Paediatr. 2009, 98, 823–827. [Google Scholar] [CrossRef]
107. 107.Cait, A.; Cardenas, E.; Dimitriu, P.A.; Amenyogbe, N.; Dai, D.; Cait, J.; Sbihi, H.; Stiemsma, L.; Subbarao, P.; Mandhane, P.J.; et al. Reduced genetic potential for butyrate fermentation in the gut microbiome of infants who develop allergic sensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 1438–1647. [Google Scholar] [CrossRef]
108. 108.Markowiak, P.; Slizewska, K. Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on human health. Nutrients 2017, 9, 1021. [Google Scholar] [CrossRef]
109. 109.Candy, D.C.A.; Van Ampting, M.T.J.; Oude Nijhuis, M.M.; Wopereis, H.; Butt, A.M.; Peroni, D.G.; Vandenplas, Y.; Fox, A.T.; Shah, N.; West, C.E.; et al. A synbiotic-containing amino-acid-based formula improves gut microbiota in non-IgE-mediated allergic infants. Pediatr. Res. 2018, 83, 677–686. [Google Scholar] [CrossRef]
110. 110.Li, N.; Yu, Y.; Chen, X.; Gao, S.; Zhang, Q.; Xu, C. Bifidobacterium breve M-16V alters the gut microbiota to alleviate OVA-induced food allergy through IL-33/ST2 signal pathway. J. Cell. Physiol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
111. 111.Borody, T.J.; Khoruts, A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 9, 88–96. [Google Scholar] [CrossRef]
112. 112.Gupta, S.; Allen-Vercoe, E.; Petrof, E.O. Fecal microbiota transplantation: In perspective. Ther. Adv. Gastroenterol. 2016, 9, 229–239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. 113.Liu, S.-X.; Li, Y.-H.; Dai, W.-K.; Li, X.S.; Qiu, C.Z.; Ruan, M.L.; Zou, B.; Dong, C.; Liu, Y.H.; He, J.Y.; et al. Fecal microbiota transplantation induces remission of infantile allergic colitis through gut microbiota re-establishment. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 8570–8581. [Google Scholar] [CrossRef]
114. 114.Bunyavanich, S.; Berin, M.C. Food allergy and the microbiome: Current understandings and future directions. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 144, 1468–1477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. 115.Blázquez, A.B.; Berin, M.C. Microbiome and food allergy. Transl. Res. 2017, 179, 199–203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. 116.Shu, S.A.; Yuen, A.W.T.; Woo, E.; Chu, K.H.; Kwan, H.S.; Yang, G.X.; Yang, Y.; Leung, P. Microbiota and Food Allergy. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019, 57, 83–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. 117.Zhao, W.; Ho, H.E.; Bunyavanich, S. The gut microbiome in food allergy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2019, 122, 276–282. [Google Scholar] [CrossRef]
118. 118.Berni Canani, R.; Paparo, L.; Nocerino, R.; Di Scala, C.; Della Gatta, G.; Maddalena, Y.; Buono, A.; Bruno, C.; Voto, L.; Ercolini, D. Gut microbiome as target for innovative strategies against food allergy. Front. Immunol. 2019, 10, 191. [Google Scholar] [CrossRef]
119. 119.Stephen-Victor, E.; Chatila, T.A. Regulation of oral immune tolerance by the microbiome in food allergy. Curr. Opin. Immunol. 2019, 60, 141–147. [Google Scholar] [CrossRef]