Микробиота кишечника и пробиотики / синбиотики для модуляции иммунитета у тяжелобольных пациентов

Микробиота кишечника и пробиотики / синбиотики для модуляции иммунитета у тяжелобольных пациентов

Резюме

Пациенты, страдающие критическим заболеванием, имеют воспалительную реакцию организма на различные травмы, такие как инфекция и раны, которые могут привести к повреждению тканей, отказу органов и смерти. Модуляция иммунного ответа хозяина, а также контроль за инфекцией и повреждением являются вредными факторами в управлении системным воспалением. Кишечник является двигателем полиорганной недостаточности после травмы, и считается, что дисфункция кишечника является одним из причинных факторов прогрессирования заболевания. Микробиота кишечника играет роль в поддержании иммунитета хозяина, а нарушение микробиоты кишечника может вызвать иммунодепрессивное состояние у пациентов в критическом состоянии. Сообщалось, что лечение пробиотиками и синбиотиками ослабляет системное воспаление за счет поддержания микробиоты кишечника и снижает послеоперационные инфекционные осложнения и пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких. Назначение профилактических пробиотиков / синбиотиков может быть важным вариантом лечения для предотвращения инфекционных осложнений и регулирования иммунитета. Необходимы дальнейшие фундаментальные и клинические исследования для продвижения кишечной терапии для пациентов в критическом состоянии.

Прим. редактора: «Критическое заболевание» означает заболевание (состояние, в т.ч. мера медицинской коррекции), значительно нарушающее жизненный уклад и ухудшающее качество жизни человека, характеризующееся высоким уровнем смертности. Перечень критических заболеваний обычно указывается в правилах страхования от критических заболеваний.

1. Введение

Пациенты, страдающие критическим заболеванием, могут иметь опасную для жизни реакцию хозяина на различные травмы, такие как инфекция, рана, ожог и остановка сердца, что может привести к повреждению тканей, отказу органов и смерти. Управление сепсисом - серьезная проблема для систем здравоохранения во всем мире. Сообщалось о 50 миллионах пациентов с сепсисом, что составляет около 20% всех случаев смерти в мире [1]. Сепсис - основная причина смерти детей, подростков и молодых людей [2]. Эти реакции на повреждение влияют на клетки и медиаторы врожденной и адаптивной иммунной систем против патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) или паттернов, ассоциированных с повреждениями (DAMPs), и были названы синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) и синдромом компенсаторного противовоспалительного ответа [3]. Напротив, длительный SIRS подавляет иммунную реактивность Th1-типа, а также увеличивает продукцию цитокинов Th2-типа и активность регуляторных Т-клеток (Treg). Эти состояния могут легко прогрессировать до стойкого воспаления, иммуносупрессии и синдрома катаболизма (PICS), что приводит к множественным иммунологическим и физиологическим дефектам, которые трудно пережить [4]. Модуляция реакции хозяина на травму является важной темой в этой области (рис. 1).

Рисунок 1. Концепция дисбаланса иммунной системы, вызванного травмой. 

Дисфункция кишечника, в том числе кишечного эпителия, кишечной иммунной системы и кишечной микробиоты, является одним из причинных факторов прогрессирования заболевания [5]. Утрата полезных микробов, распространение патобионтов и потеря разнообразия определяются как «дисбиоз», который может изменить иммунитет хозяина [6]. В частности, кишечная микробиота и микробные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и триметиламин N-оксид (ТМАО), связаны с такими заболеваниями человека, как аллергические и иммунные расстройства, рак, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические расстройства [7]. В этом обзоре кратко рассказывается о том, как микробиота кишечника приводит к системному воспалению и кишечной терапии в условиях критического состояния.

Как только происходит инсульт, он вызывает значительные фенотипические изменения в иммунной системе. У травмированного хозяина после тяжелой травмы развивается воспаление, которое называется синдромом системной воспалительной реакции (SIRS). Если состояние SIRS затягивается, оно прогрессирует до стадии синдрома полиорганной дисфункции (MODS). Воспаление и иммуносупрессия совпадают с началом сепсиса, и в этой концепции развивается стойкое воспаление, иммуносупрессия и синдром катаболизма (PICS) [8]. Было показано, что это провоспалительное состояние в основном обусловлено макрофагами, причем регуляторные Т-клетки являются медиаторами этой компенсаторной реакции после травмы.

2. Кишечное происхождение сепсиса и системного воспаления.

Известно, что повреждение кишечника влияет на системные органы и сам кишечник. Кишечник является двигателем полиорганной недостаточности [9], а дисфункция кишечника известна как причинный фактор прогрессирования таких заболеваний, как сепсис, инфекция, шок, травма, ожог и кровотечение. В 1994 году Moore et al. сообщили, что в модели реперфузии кишечника крысы при 45-минутной окклюзии надбрыжеечной артерии после внутрибрюшинной инъекции липополисахарида накапливались лейкоциты и проницаемость в легких увеличивалась, как и масса легких [10]. Этот результат показал, что повреждение кишечника вызвало воспаление легких и системное воспаление. Один из механизмов - бактериальная транслокация. В модели ожога мыши Escherichia coli была обнаружена в селезенке и печени через пять минут после травмы [11]. Механизм не был выяснен полностью, но факторы, происходящие из кишечника, переносились в брыжеечную лимфу, а не в портальную циркуляцию путем разделения лимфатической системы кишечника в модели шока у крыс [12]. В кишечном эпителии при ожоге увеличивается гибель эпителиальных клеток кишечника из-за апоптоза и проницаемости [13]. Ингибирование апоптоза могло снизить выживаемость на моделях мышей с инфекцией P. aeruginosa [14]. Кроме того, белки плотного соединения кишечника, такие как клаудин-5 и окклюдин, снижались и могли изменять проницаемость кишечника после травмы в модели пункции при перевязке слепой кишки [15]. Эти отчеты показали, что прямая или косвенная травма кишечника может вызвать повреждение кишечника и бактериальную транслокацию, что приводит к воспалительной реакции во многих органах.

В клинических исследованиях бактериальная транслокация присутствовала в брыжеечных лимфатических узлах примерно у 15 % пациентов, перенесших лапаротомию [16], и примерно у 35% пациентов, перенесших гепатэктомию по поводу рака желчных протоков [17]. В лимфе преобладали облигатные анаэробы, такие как группы Clostridium coccoides и Bacteroides fragilis. Эти результаты предполагают, что кишечный барьер после травмы может позволить бактериям и медиаторам кишечного происхождения проникать в брыжеечную лимфу и в кровоток и активировать системную воспалительную реакцию.

3. Микробиота кишечника у тяжелобольных пациентов.

В критических условиях трудно поддерживать здоровую микробиоту кишечника из-за болезни и различных видов лечения, таких как блокатор гистаминовых рецепторов H2 для предотвращения кровотечений, катехоламины для контроля артериального давления, антибиотики широкого спектра действия для контроля инфекций и искусственная вентиляция легких при дыхательной недостаточности. Как показано в Таблице 1, у пациентов было примерно в 10 000 раз меньше общих анаэробов, включая Bifidobacterium и Lactobacillus, и в 100 раз больше стафилококков по сравнению с таковыми у здоровых людей [18]. Общее количество органических кислот, уксусной кислоты и масляной кислоты, полученных из микробиоты кишечника, было значительно снижено по сравнению с таковыми у здоровых людей (таблица 2). В частности, масляная кислота почти истощалась в кишечнике в критических условиях. Фекальный pH у пациентов был заметно увеличен по сравнению со здоровыми людьми. Эти результаты подчеркнули ухудшение микробиоты кишечника и окружающей среды в процессе тяжелого заболевания. Количество общих облигатных анаэробов и общих факультативных анаэробов было связано с бактериемией и смертностью у пациентов с тяжелым заболеванием [19].

Таблица 1. Фекальная флора у пациентов с тяжелым синдромом системного воспалительного ответа (SIRS)

(* p <0,05 группа NS по сравнению с группой S; данные являются средними ± стандартная ошибка) NS: несинбиотики, S: синбиотики.

Таблица 2. Концентрация органических кислот в кале и pH у пациентов с тяжелым синдромом системного воспалительного ответа (SIRS).

(* p <0,05 группа NS по сравнению с группой S; данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка). NS: несинбиотики, S: синбиотики.

Был разработан метагеномный анализ с использованием гена 16S рРНК, и было показано, что он различается в зависимости от этнической принадлежности, диеты, питания, образа жизни и болезней [20]. Этот метод не является количественным анализом; скорее результаты были выражены в пропорциях. На уровне типа у здоровых взрослых преобладали Firmicutes или Bacteroidetes. У пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) оба типа были значительно изменены (рис. 2), а соотношение Bacteroidetes и Firmicutes (соотношение B / F) было связано со смертностью [21]. Микробиота кишечника начинает меняться в течение первых 6 часов [22]. Ojima et al. сообщили, что микробиота кишечника под действием антибиотиков широкого спектра действия резко изменилась и стабилизировалась в течение первой недели [23]. Для оценки биомаркеров у постели больного метагеномный анализ до сих пор не использовался должным образом. Однако окрашивание фекалий по граму может быть использовано в качестве быстрого маркера дисбиоза [24] (рис. 3).

Рисунок 2. Изменения в составе микробиоты кишечника. Репрезентативные случаи, показывающие пропорции микробиоты.

Рисунок 3. Типовая классификация фекального окрашивания по Граму. (Слева) В разнообразном узоре множество видов бактерий покрывают поле. (В центре) В единственном образце несколько видов бактерий доминируют на поле. Эти изображения показывают, что грамположительные кокки (вверху), грамотрицательные палочки (посередине) и грибы (Внизу) доминируют на поле. (Справа) При истощенной схеме большинство бактерий истощены в поле. Дисбиоз прогрессирует от разнообразного паттерна к единственному паттерну и от единственного паттерна к истощенному паттерну.

4. Иммунные реакции через кишечную микробиоту.

Микробиота кишечника человека содержит не менее чем в 100 раз больше бактериальных генов, чем генов человека; следовательно, метаболизм представляет собой комбинацию действий микробов и человека [25]. В этих взаимных отношениях существует иммунологическая толерантность ко многим бактериям. Облигатные анаэробные бактерии, основная микробиота кишечника, являются основными ингибиторами избыточного роста бактерий, который определяется как «устойчивость к колонизации» [26]. Кроме того, микробиота кишечника играет важную роль в выработке иммунных сигналов, которые влияют на метаболизм хозяина, иммунитет и реакцию иммунной системы на инфекцию [27]. У безмикробной мыши уменьшене слизистый барьер, патчи Пейера и собственная пластинка, а также снижено количество Т- и В-клеток по сравнению с нормальной мышью [28]. Сигналы от микробных компонентов и метаболитов, таких как SCFAs, в сочетании с рецепторами распознавания патогенов, такими как Toll-подобные рецепторы (TLRs) и нуклеотидные олигомеризационные домены (NOD)-подобные рецепторы (NLRs) в кишечнике, управляют взаимодействием хозяина и микробиоты и многофакторными заболеваниями. В отсутствие микробиоты снижение развития миелоидных клеток в костном мозге вызывает задержку выведения системной бактериальной инфекции. В отношении адаптивного иммунитета Иванов и соавт. выявили, что сегментированные нитчатые бактерии индуцируют клетки Th17 [29]. Atarashi et al. выявили, что 17 видов бактерий, в том числе Clostridiales, индуцируют регуляторные Т-клетки (Treg) [30]. Пациенты из группы интенсивной терапии имели значительно меньшее количество представителей класса Clostridia, чем здоровые люди из контрольной группы [31]. CD8⁺ клетки, продуцирующие IFN-γ, были индуцированы 11 видами бактерий, относящихся к типам Bacteroidetes, Firmicutes и Fusobacterium [31]. Таким образом, микробиота кишечника может помочь сформировать баланс иммунных клеток и модулировать иммунный статус [32]. В аутопсийных случаях сепсиса количество CD4⁺ T-клеток, CD8⁺ T-клеток и HLA-DR⁺ клеток было снижено, тогда как количество PD-1, регуляторных T-клеток (Treg) и миелоидных супрессорных клеток (MDSC) было увеличено [33]. Поскольку экстремальный баланс соотношения Bacteroidetes и Firmicutes был связан со смертностью, нарушение баланса комменсальной микробиоты кишечника после травмы могло быть связано с дисбалансом иммунитета. Существует недостающая связь между микробиотой кишечника и системным иммунитетом, но остаточные патогенные бактерии могут вызвать воспалительную реакцию, или истощенная микробиота может снизить врожденный иммунный ответ, что приведет к длительной иммуносупрессии (рис. 1).

5. Эффекты пробиотиков и синбиотиков при критических заболеваниях.

5.1. Влияние пробиотиков на кишечник и иммунитет

Пробиотики определяются как живые микроорганизмы, приносящие пользу здоровью хозяина [34]. Было показано, что пробиотики, чаще всего Bifidobacterium и Lactobacillus, обладают профилактическим действием при многих видах заболеваний, включая вызванную антибиотиками диарею, острую диарею и некротический энтероколит [35]. Пребиотики в настоящее время определяются как неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые благотворно влияют на хозяина, избирательно стимулируя рост и / или активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке [36]. Синбиотики - это комбинации пробиотиков и пребиотиков. У пациентов в критическом состоянии синбиотики оказывают профилактическое действие при осложнениях абдоминальной хирургии, травмах и пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких или т.н. вентилятор-ассоциированой пневмонии (ВАП) [37].

Механизмы пробиотиков объясняются улучшением барьерной функции и иммунитета за счет действия клеточных компонентов и метаболитов пробиотиков [38,39]. Существуют прямые эффекты, включая молекулярные структуры, связанные с микроорганизмами (MAMPs) и рецепторы распознавания образов (PRRs), в слизистой оболочке кишечника [40]. MAMPs включают флагеллин, липополисахарид, липотейхоевую кислоту, пептидогликан и т. д. Например, было показано, что флагеллины пробиотика E. coli Nissle 1917 индуцируют бета-дефензин через Toll-подобный рецептор 5 (TLR5) [41]. Пептидогликан из кишечника перемещается в кровоток и увеличивает убивающую способность нейтрофилов через NOD1 [42]. Для метаболитов пробиотиков было показано, что пробиотические бифидобактерии продуцируют высокую концентрацию уксусной кислоты и снижают pH кишечника на модели мыши с энтерогеморрагической E. coli 0157 [43]. Бактерия Bifidobacterium breve имела положительную корреляцию с уровнем уксусной кислоты и экспрессией в кишечном эпителии генов, связанных с плотными контактами [44]. L. casei увеличивала активность естественных клеток-киллеров (NK-клетки) легких, а продукция интерлейкина-12 (IL-12) увеличивалась на мышиной модели вирусной инфекции гриппа [45]. В модели диареи на мышах, связанной с введением антибиотиков клиндамицина, Clostridium butyricum снижала уровень воспалительных цитокинов и белков, связанных с кишечным барьером, таких как IL-6, IFN-γ, муцин-2 в толстой кишке [46]. Бактерии Lactobacillus увеличивали количество регуляторных Т-клеток (Treg) с лучшей выживаемостью на мышиной модели псевдомонадной пневмонии [47]. Эти данные предполагают, что пробиотики могут модулировать реакцию хозяина и предотвращать системное воспаление.

5.2. Эффективность пробиотиков и синбиотиков при диарее

Сообщалось, что диарея продлевает пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и увеличивает смертность в ОИТ [48]. Hickson et al. сообщили, что у 135 пациентов больницы, получавших антибиотики и L. casei, L. bulgaricus и Streptococcus thermophiles, лишь у 12% в группе пробиотиков наблюдалась диарея по сравнению с 34% в контрольной группе [49]. Метаанализ показал, что Saccharomyces boulardii, L. rhamnosus GG или B. longum использовались для демонстрации профилактики диареи в условиях больницы [50].

В условиях отделения интенсивной терапии Bleichner et al. сообщили, что у 128 пациентов ОИТ количество дней с диареей было сокращено в группе, получавшей S. boulardii [51]. Shimizu et al. сообщили, что B. breve, L. casei и галактоолигосахариды давали меньше осложнений в виде диареи и диареи, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), у 178 пациентов в критическом состоянии, находящихся на ИВЛ [52]. Профилактические пробиотики и синбиотики могут поддерживать микробиоту кишечника и снижать частоту диареи. При рефрактерной диарее трансплантация фекальной микробиоты (FMT) представляет собой сильную реконструкцию микробиоты кишечника [53], которая была рекомендована пациентам с множественными рецидивами инфекции C. difficile [54]. Также сообщалось о случае диареи, связанной с антибиотиками, среди пациентов с диареей более 5 л/сут, при которой микробиота кишечника была восстановлена, а симптомы устранены с помощью FMT [55]. При тяжелом нарушении микробиоты кишечника в ОИТ могут потребоваться более эффективные пробиотики/синбиотики.

5.3. Профилактическое действие пробиотиков и синбиотиков при критических заболеваниях

Эффекты пробиотиков / синбиотиков основаны на изменении микробиоты кишечника и окружающей среды у тяжелобольных пациентов. У тех пациентов, которые получали пробиотики, уровень Bifidobacterium, Lactobacillus и микробных продуктов, особенно SCFAs, был значительно выше, чем у тех, кто не получал пробиотики [56]. В мета-анализах сообщалось, что пробиотики уменьшают инфекционные осложнения хирургических процедур [57] и травм [58]. Хотя причина повышенного иммунитета не выяснена, Sugawara et al. сообщили, что пациенты, принимавшие пробиотики до гепатэктомии, имели более высокую активность естественных клеток-киллеров (NK-клетки), повышенное количество лимфоцитов и более низкие уровни IL-6 после гепатэктомии, чем пациенты, не принимавшие пробиотики [59].

В отделении интенсивной терапии анализ фекальной флоры подтвердил, что тяжелобольные пациенты в группе синбиотиков имели значительно более высокие уровни полезных Bifidobacterium, Lactobacillus и общих органических кислот, особенно SCFAs, чем в группе несинбиотиков [60] (рис. 4). Синбиотики поддерживают микрофлору кишечника и окружающую среду и снижают частоту диареи и вентилятор-ассоциированой пневмонии (ВАП) у пациентов с сепсисом на ИВЛ [61] (рис. 5). В метаанализе Batra et al. сообщили, что у находящихся на ИВЛ пациентов в критическом состоянии прием пробиотиков снизил частоту ВАП, продолжительность ИВЛ, продолжительность пребывания в ОИТ и внутрибольничную смертность [62]. Это исследование показало, что прием пробиотиков и синбиотиков может поддерживать микробиоту кишечника и повышать иммунитет (рис. 6).

Рисунок 4. (а) Последовательные изменения в Bifidobacterium и Lactobacillus после поступления. Количество Bifidobacterium и Lactobacillus в группе синбиотиков было значительно увеличено по сравнению с таковым в группе несинбиотиков. (b) Последовательные изменения в ацетате и бутирате после поступления. Ацетат и бутират в группе синбиотиков были значительно увеличены по сравнению с таковыми в группе несинбиотиков.

Рисунок 5. Влияние синбиотиков на инфекционные осложнения. Совокупная частота энтерита и вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) была значительно ниже в группе синбиотиков, чем в группе несинбиотиков, по лог-ранговому тесту (p <0,05). (Цит. по [62]).

Рисунок 6. Гипотеза кишечного происхождения и пробиотики / синбиотики. Ухудшение микробиоты после травмы вызывает системное воспаление и инфекционные осложнения, включая пневмонию. Если воспаление продолжается, развивается иммунопарез и полиорганная недостаточность. Пробиотики и синбиотики помогают поддерживать микробиоту кишечника и предотвращать инфекционные осложнения и их последующие последствия.

Новое коронавирусное заболевание (COVID-19) вызывает симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, а также респираторные симптомы. Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) использует ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2). Дефицит мышиного ACE2, который кодирует ключевой регуляторный фермент ренин-ангиотензиновой системы, приводит к значительному увеличению восприимчивости к диарее и воспалению кишечника [63]. В кишечной микробиоте пациентов с COVID-19 наблюдается уменьшение количества нормальных бактерий кишечной микробиоты, таких как Eubacterium ventricosum, Faecalibacterium prausnitzii, Reseburia и Lachnospiraceae, а также увеличение количества условно-патогенных бактерий, таких как C. hathewayi, Actinomyces viscosus и B. Nordii [64]. Пробиотики / синбиотики являются одним из многообещающих методов лечения COVID-19 для поддержания микробиоты кишечника и предотвращения обострения пневмонии [39]. У 200 взрослых с тяжелой пневмонией COVID-19 у пациентов, получавших несколько видов пробиотиков, был снижен риск смерти [65]. Кишечная терапия COVID-19 может иметь важное значение для предотвращения пневмонии и системного воспаления.

5.4. Нарушение моторики кишечника и ограничения кишечной терапии

Подвижность кишечника у пациентов в критическом состоянии часто подавляется различными факторами, например, ишемией, анальгетиками, адренергическими препаратами, жидкостной терапией и такими заболеваниями, как диабет [66,67]. Нарушение моторики кишечника приводит к повышенной проницаемости кишечника для медиаторов и бактерий и развитию SIRS. Желудочно-кишечные осложнения у пациентов в критическом состоянии встречались примерно у 60%, а энтеральное питание было прекращено примерно у 15% [68]. У пациентов ОИТ с непереносимостью пищи значительно ухудшилась микробиота кишечника по сравнению с пациентами без непереносимости пищи (p <0,05) [69]. Пациенты с непереносимостью пищи имели значительно более высокие показатели бактериемии и смертности. Интерстициальные клетки Кахаля, которые играют роль в моторике кишечника, образуют обширную сеть, связанную с мышечно-кишечным сплетением в кишечной нервной системе [70]. Эти клетки у тяжелобольных пациентов были почти уменьшены в толстой кишке по сравнению с таковыми в контроле [71].

Панкреатит является одним из критических заболеваний брюшной полости, а нарушение моторики желудочно-кишечного тракта может вызвать непереносимость пищи и бактериальную транслокацию [72]. Olah et al. [73] сообщили, что частота инфекционных осложнений с Lactobacillus plantarum снизилась больше, чем у пациентов без L. plantarum (4,5 % против 30,4 %). Напротив, Besselink et al. [74] сообщили, что ишемия кишечника и уровень смертности у пациентов с шестью видами бактерий были значительно выше, чем у пациентов без этих бактерий (16 против 6%). Однако в этом исследовании частота инфекционных осложнений не показала значительной разницы, и бактериемия не была вызвана введенными бактериями. Кроме того, это исследование подверглось критике с нескольких точек зрения [75,76].

Обширный ожог может вызвать SIRS, сепсис и синдром полиорганной недостаточности. В случае необструктивной кишечной непроходимости при ожоге количество кишечной микробиоты, в основном Bifidobacterium, снижалось, а у пациентов с тяжелыми ожогами увеличивалось количество Pseudomonas и Candida [77]. Эти результаты показывают, что у тяжелобольных пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта изменилась микробиота кишечника, что может привести к «недренированному абсцессу». Эти исследования также предполагают, что эффект и безопасность пробиотиков различаются в зависимости от вводимых бактерий и кишечной толерантности. Пробиотики и синбиотики могут не назначаться при тяжелом нарушении моторики кишечника. Необходимы дальнейшие исследования для определения подходящего терапевтического показания при тяжелом воспалении брюшной полости.

6. Резюме

Микробиота кишечника играет важную роль в поддержании иммунитета хозяина. Ухудшение микробиоты кишечника при критических заболеваниях может привести к синдрому системной воспалительной реакции и синдрому полиорганной дисфункции.

Лечение пробиотиками / синбиотиками может поддерживать нарушенную микробиоту кишечника и уменьшать инфекционные осложнения у тяжелобольных пациентов. Потребуются дальнейшие фундаментальные и клинические исследования для продвижения кишечной терапии для пациентов в критическом состоянии.

Дополнительная информация:

• Нацеливание на микробиоту в отделении интенсивной терапии
• Пребывание в реанимации приводит к потере полезной микрофлоры
• Кишечный микробиом и сепсис
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике
• Кишечный микробиом у детей в ОРИТ из-за дисбиоза способствует задержке роста
• Сепсис и микробиом человека. Просто еще один вид органной недостаточности?
• НЭК и сепсис у недоношенных новорожденных и кишечный микробиом
• Живые пробиотические бактерии защищают недоношенных детей в отделении интенсивной терапии от некроза и сепсиса
• Оценка эффективности пробиотиков в профилактике грибковой колонизации у детей в отделении реанимации и интенсивной терапии

Литература

1. Rudd, K.E.; Johnson, S.C.; Agesa, K.M.; Shackelford, K.A.; Tsoi, D.; Kievlan, D.R.; Colombara, D.V.; Ikuta, K.; Kissoon, N.; Finfer, S.; et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: Analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020, 395, 200–211. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Cunningham, R.M.; Walton, M.A.; Carter, P.M. The Major Causes of Death in Children and Adolescents in the United States. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 2468–2475. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Stoecklein, V.M.; Osuka, A.; Lederer, J.A. Trauma equals danger—Damage control by the immune system. J. Leukoc. Biol. 2012, 92, 539–551. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Rosenthal, M.D.; Moore, F.A. Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism: Evolution of Multiple Organ Dysfunction. Surg. Infect. (Larchmt) 2016, 17, 167–172. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Otani, S.; Coopersmith, C.M. Gut integrity in critical illness. J. Intensiv. Care 2019, 7, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Petersen, C.; Round, J.L. Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell. Microbiol. 2014, 16, 1024–1033. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Gentile, L.F.; Cuenca, A.G.; Efron, P.A.; Ang, D.; Bihorac, A.; McKinley, B.A.; Moldawer, L.L.; Moore, F.A. Persistent inflammation and immunosuppression: A common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J. Trauma Acute Care Surg. 2012, 72, 1491–1501. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Clark, J.A.; Coopersmith, C.M. Intestinal crosstalk: A new paradigm for understanding the gut as the “motor” of critical illness. Shock 2007, 28, 384–393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Moore, E.E.; Moore, F.A.; Franciose, R.J.; Kim, F.J.; Biffl, W.L.; Banerjee, A. The Postischemic Gut Serves as a Priming Bed for Circulating Neutrophils that Provoke Multiple Organ Failure. J. Trauma Inj. Infect. Crit. Care 1994, 37, 881–887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Eaves-Pyles, T.; Alexander, J.W. Rapid and Prolonged Impairment of Gut Barrier Function after Thermal Injury in Mice. Shock 1998, 9, 95–100. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Magnotti, L.J.; Upperman, J.S.; Xu, D.-Z.; Lu, Q.; Deitch, E.A. Gut-Derived Mesenteric Lymph but not Portal Blood Increases Endothelial Cell Permeability and Promotes Lung Injury After Hemorrhagic Shock. Ann. Surg. 1998, 228, 518–527. [Google Scholar] [CrossRef]
13. I Ramzy, P.; E Wolf, S.; Irtun, O.; Hart, D.W.; Thompson, J.C.; Herndon, D.N. Gut epithelial apoptosis after severe burn: Effects of gut hypoperfusion11No competing interests declared. J. Am. Coll. Surg. 2000, 190, 281–287. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Coopersmith, C.M.; Stromberg, P.E.; Dunne, W.M.; Davis, C.G.; Amiot, D.M., II; Buchman, T.G.; Karl, I.E.; Hotchkiss, R.S. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis. JAMA 2002, 287, 1716–1721. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Yoseph, B.P.; Klingensmith, N.J.; Liang, Z.; Breed, E.; Burd, E.M.; Mittal, R.; Dominguez, J.A.; Petrie, B.; Ford, M.L.; Coopersmith, C.M. Mechanisms of Intestinal Barrier Dysfunction in Sepsis. Shock 2016, 46, 52–59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. O’Boyle, C.J.; MacFie, J.; Mitchell, C.J.; Johnstone, D.; Sagar, P.M.; Sedman, P.C. Microbiology of bacterial translocation in humans. Gut 1998, 42, 29–35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Mizuno, T.; Yokoyama, Y.; Nishio, H.; Ebata, T.; Sugawara, G.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nagino, M. Intraoperative Bacterial Translocation Detected by Bacterium-Specific Ribosomal RNA-Targeted Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction for the Mesenteric Lymph Node Strongly Predicts Postoperative Infectious Complications After Major Hepatectomy for Biliary Malignancies. Ann. Surg. 2010, 252, 1013–1019. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Shimizu, K.; Ogura, H.; Goto, M.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Morotomi, M.; Yoshiya, K.; Matsushima, A.; Sumi, Y.; Kuwagata, Y.; et al. Altered Gut Flora and Environment in Patients with Severe SIRS. J. Trauma Inj. Infect. Crit. Care 2006, 60, 126–133. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Shimizu, K.; Ogura, H.; Hamasaki, T.; Goto, M.; Tasaki, O.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Morotomi, M.; Matsushima, A.; Kuwagata, Y.; et al. Altered Gut Flora Are Associated with Septic Complications and Death in Critically Ill Patients with Systemic Inflammatory Response Syndrome. Dig. Dis. Sci. 2010, 56, 1171–1177. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Gupta, V.K.; Paul, S.; Dutta, C. Geography, Ethnicity or Subsistence-Specific Variations in Human Microbiome Composition and Diversity. Front. Microbiol. 2017, 8, 1162. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Ojima, M.; Motooka, D.; Shimizu, K.; Gotoh, K.; Shintani, A.; Yoshiya, K.; Nakamura, S.; Ogura, H.; Iida, T.; Shimazu, T. Metagenomic Analysis Reveals Dynamic Changes of Whole Gut Microbiota in the Acute Phase of Intensive Care Unit Patients. Dig. Dis. Sci. 2016, 61, 1628–1634. [Google Scholar] [CrossRef]
22. HayakawaTakashi, M.; Asahara, T.; Henzan, N.; Murakami, H.; Yamamoto, H.; Mukai, N.; Minami, Y.; Sugano, M.; Kubota, N.; Uegaki, S.; et al. Dramatic Changes of the Gut Flora Immediately After Severe and Sudden Insults. Dig. Dis. Sci. 2011, 56, 2361–2365. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Ojima, M.; Shimizu, K.; Motooka, D.; Ishihara, T.; Nakamura, S.; Shintani, A.; Ogura, H.; Iida, T.; Yoshiya, K.; Shimazu, T. Gut Dysbiosis Associated with Antibiotics and Disease Severity and Its Relation to Mortality in Critically Ill Patients. Dig. Dis. Sci. 2021, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Shimizu, K.; Ogura, H.; Tomono, K.; Tasaki, O.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Morotomi, M.; Matsushima, A.; Nakahori, Y.; Yamano, S.; et al. Patterns of Gram-Stained Fecal Flora as a Quick Diagnostic Marker in Patients with Severe SIRS. Dig. Dis. Sci. 2011, 56, 1782–1788. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Gill, S.R.; Pop, M.; DeBoy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.; Fraser, C.; Nelson, K.E. Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome. Science 2006, 312, 1355–1359. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Vollaard, E.J.; Clasener, H.A. Colonization resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 409–414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, C.A.T.N.Z.M.L.E. The microbiome and innate immunity. Nat. Cell Biol. 2016, 535, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Tanoue, T.; Morita, S.; Plichta, D.R.; Skelly, A.N.; Suda, W.; Sugiura, Y.; Narushima, S.; Vlamakis, H.; Motoo, I.; Sugita, K.; et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature 2019, 565, 600–605. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Honda, K.; Littman, D.R. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nat. Cell Biol. 2016, 535, 75–84. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Hotchkiss, R.S.; Monneret, G.; Payen, D. Sepsis-induced immunosuppression: From cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 862–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. FAO; WHO. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic acid Bacteria; WHO: Geneva, Switzerland, 2001. [Google Scholar]
35. Sanders, M.E.; Guarner, F.; Guerrant, R.; Holt, P.; Quigley, E.M.M.; Sartor, R.B.; Sherman, P.; A Mayer, E. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease. Gut 2013, 62, 787–796. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Shimizu, K.; Ogura, H.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Morotomi, M.; Tasaki, O.; Matsushima, A.; Kuwagata, Y.; Shimazu, T.; Sugimoto, H. Probiotic/Synbiotic Therapy for Treating Critically Ill Patients from a Gut Microbiota Perspective. Dig. Dis. Sci. 2012, 58, 23–32. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Bron, P.A.; van Baarlen, P.; Kleerebezem, M. Emerging molecular insights into the interaction between probiotics and the host intestinal mucosa. Nat. Rev. Genet. 2011, 10, 66–78. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Mullish, B.H.; Marchesi, J.R.; McDonald, J.A.; Pass, D.A.; Masetti, G.; Michael, D.R.; Plummer, S.; Jack, A.A.; Davies, T.S.; Hughes, T.R.; et al. Probiotics reduce self-reported symptoms of upper respiratory tract infection in overweight and obese adults: Should we be considering probiotics during viral pandemics? Gut Microbes 2021, 13, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Lebeer, S.; Vanderleyden, J.; De Keersmaecker, S.C. Host interactions of probiotic bacterial surface molecules: Comparison with commensals and pathogens. Nat. Rev. Genet. 2010, 8, 171–184. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Schlee, M.; Wehkamp, J.; Altenhoefer, A.; Oelschlaeger, T.A.; Stange, E.F.; Fellermann, K. Induction of human beta-defensin 2 by the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is mediated through flagellin. Infect. Immun. 2007, 75, 2399–2407. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Clarke, T.B.; Davis, K.M.; Lysenko, E.S.; Zhou, A.Y.; Yu, Y.; Weiser, J.N. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat. Med. 2010, 16, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Asahara, T.; Shimizu, K.; Nomoto, K.; Hamabata, T.; Ozawa, A.; Takeda, Y. Probiotic Bifidobacteria Protect Mice from Lethal Infection with Shiga Toxin-Producing Escherichia coli O157:H7. Infect. Immun. 2004, 72, 2240–2247. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Asahara, T.; Takahashi, A.; Yuki, N.; Kaji, R.; Takahashi, T.; Nomoto, K. Protective Effect of a Synbiotic against Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii in a Murine Infection Model. Antimicrob. Agents Chemother. 2016, 60, 3041–3050. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Yasui, H.; Kiyoshima, J.; Hori, T. Reduction of Influenza Virus Titer and Protection against Influenza Virus Infection in Infant Mice Fed Lactobacillus casei Shirota. Clin. Vaccine Immunol. 2004, 11, 675–679. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Hagihara, M.; Kuroki, Y.; Ariyoshi, T.; Higashi, S.; Fukuda, K.; Yamashita, R.; Matsumoto, A.; Mori, T.; Mimura, K.; Yamaguchi, N.; et al. Clostridium butyricum Modulates the Microbiome to Protect Intestinal Barrier Function in Mice with Antibiotic-Induced Dysbiosis. iScience 2020, 23, 100772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Khailova, L.; Baird, C.H.; Rush, A.A.; McNamee, E.N.; Wischmeyer, P.E. Lactobacillus rhamnosus GG improves outcome in experimental pseudomonas aeruginosa pneumonia: Potential role of regulatory T cells. Shock 2013, 40, 496–503. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Tirlapur, N.; Puthucheary, Z.A.; Cooper, J.A.; Sanders, J.; Coen, P.G.; Moonesinghe, S.R.; Wilson, A.P.; Mythen, M.G.; Montgomery, H.E. Diarrhoea in the critically ill is common, associated with poor outcome and rarely due to Clostridium difficile. Sci. Rep. 2016, 6, 24691. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Hickson, M.; D’Souza, A.L.; Muthu, N.; Rogers, T.; Want, S.; Rajkumar, C.; Bulpitt, C.J. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: Randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007, 335, 80. [Google Scholar] [CrossRef]
50. D’Souza, A.L.; Rajkumar, C.; Cooke, J.; Bulpitt, C.J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: Meta-analysis. BMJ 2002, 324, 1361. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Bleichner, G.; Blehaut, H.; Mentec, H.; Moyse, D. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients. Intensiv. Care Med. 1997, 23, 517–523. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Shimizu, K.; Ogura, H.; Kabata, D.; Shintani, A.; Tasaki, O.; Ojima, M.; Ikeda, M.; Shimazu, T. Association of prophylactic synbiotics with reduction in diarrhea and pneumonia in mechanically ventilated critically ill patients: A propensity score analysis. J. Infect. Chemother. 2018, 24, 795–801. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Alagna, L.; Haak, B.W.; Gori, A. Fecal microbiota transplantation in the ICU: Perspectives on future implementations. Intensiv. Care Med. 2019, 45, 998–1001. [Google Scholar] [CrossRef]
54. McDonald, L.C.; Gerding, D.N.; Johnson, S.; Bakken, J.S.; Carroll, K.C.; E Coffin, S.; Dubberke, E.R.; Garey, K.W.; Gould, C.V.; Kelly, C.; et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin. Infect. Dis. 2018, 66, 987–994. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Wurm, P.; Spindelboeck, W.; Krause, R.; Plank, J.; Fuchs, G.; Bashir, M.; Petritsch, W.; Halwachs, B.; Langner, C.; Hogenauer, C.; et al. Antibiotic-Associated Apoptotic Enterocolitis in the Absence of a Defined Pathogen: The Role of Intestinal Microbiota Depletion. Crit. Care Med. 2017, 45, e600–e606. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Shimizu, K.; Hiroshi, O.; Goto, M.; Tasaki, O.; Kuwagata, Y.; Tanaka, H.; Shimazu, T.; Sugimoto, H.; Asahara, T.; Nomoto, K.; et al. Synbiotics Reduce the Septic Complications in Patients with Severe Sirs. Crit. Care Med. 2005, 33, A9. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Wu, X.D.; Liu, M.M.; Liang, X.; Hu, N.; Huang, W. Effects of perioperative supplementation with pro-/synbiotics on clinical outcomes in surgical patients: A meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Clin. Nutr. 2018, 37, 505–515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Gu, W.J.; Deng, T.; Gong, Y.Z.; Jing, R.; Liu, J.C. The effects of probiotics in early enteral nutrition on the outcomes of trauma: A meta-analysis of randomized controlled trials. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2013, 37, 310–317. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Sugawara, G.; Nagino, M.; Nishio, H.; Ebata, T.; Takagi, K.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nimura, Y. Perioperative synbiotic treatment to prevent postoperative infectious complications in biliary cancer surgery: A randomized controlled trial. Ann. Surg. 2006, 244, 706–714. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Shimizu, K.; Ogura, H.; Goto, M.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Morotomi, M.; Matsushima, A.; Tasaki, O.; Fujita, K.; Hosotsubo, H.; et al. Synbiotics Decrease the Incidence of Septic Complications in Patients with Severe SIRS: A Preliminary Report. Dig. Dis. Sci. 2008, 54, 1071–1078. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Shimizu, K.; Yamada, T.; Ogura, H.; Mohri, T.; Kiguchi, T.; Fujimi, S.; Asahara, T.; Ojima, M.; Ikeda, M.; Shimazu, T. Synbiotics modulate gut microbiota and reduce enteritis and ventilator-associated pneumonia in patients with sepsis: A randomized controlled trial. Crit. Care 2018, 22, 239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Batra, P.; Soni, K.D.; Mathur, P. Efficacy of probiotics in the prevention of VAP in critically ill ICU patients: An updated systematic review and meta-analysis of randomized control trials. J. Intensive Care 2020, 8, 81. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Hashimoto, T.; Perlot, T.; Rehman, A.; Trichereau, J.; Ishiguro, H.; Paolino, M.; Sigl, V.; Hanada, T.; Hanada, R.; Lipinski, S.; et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nat. Cell Biol. 2012, 487, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Zuo, T.; Zhang, F.; Lui, G.C.; Yeoh, Y.K.; Li, A.Y.; Zhan, H.; Wan, Y.; Chung, A.C.; Cheung, C.P.; Chen, N.; et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology 2020, 159, 944–955.e8. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Ceccarelli, G.; Borrazzo, C.; Pinacchio, C.; Santinelli, L.; Innocenti, G.P.; Cavallari, E.N.; Celani, L.; Marazzato, M.; Alessandri, F.; Ruberto, F.; et al. Oral Bacteriotherapy in Patients With COVID-19: A Retrospective Cohort Study. Front. Nutr. 2021, 7, 613928. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Fruhwald, S.; Holzer, P.; Metzler, H. Intestinal motility disturbances in intensive care patients pathogenesis and clinical impact. Intensiv. Care Med. 2006, 33, 36–44. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Caddell, K.A.; Martindale, R.; McClave, S.A.; Miller, K. Can the Intestinal Dysmotility of Critical Illness be Differentiated from Postoperative Ileus? Curr. Gastroenterol. Rep. 2011, 13, 358–367. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Montejo, J.C. Enteral nutrition-related gastrointestinal complications in critically ill patients: A multicenter study. The Nutritional and Metabolic Working Group of the Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary Units. Crit. Care Med. 1999, 27, 1447–1453. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Shimizu, K.; Ogura, H.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Morotomi, M.; Nakahori, Y.; Osuka, A.; Yamano, S.; Goto, M.; Matsushima, A.; et al. Gastrointestinal dysmotility is associated with altered gut flora and septic mortality in patients with severe systemic inflammatory response syndrome: A preliminary study. Neurogastroenterol. Motil. 2010, 23, 330-e157. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Shimojima, N.; Nakaki, T.; Morikawa, Y.; Hoshino, K.; Ozaki, H.; Hori, M.; Kitajima, M. Interstitial Cells of Cajal in Dysmotility in Intestinal Ischemia and Reperfusion Injury in Rats. J. Surg. Res. 2006, 135, 255–261. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Shimizu, K.; Ogura, H.; Matsumoto, N.; Ikeda, M.; Yamamoto, H.; Mori, M.; Morii, E.; Shimazu, T. Interstitial cells of Cajal are diminished in critically ill patients: Autopsy cases. Nutrition 2020, 70, 110591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Wang, X.; Gong, Z.; Wu, K.; Wang, B.; Yuang, Y. Gastrointestinal dysmotility in patients with acute pancreatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003, 18, 57–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Oláh, A.; Belágyi, T.; Issekutz, Á.; Gamal, M.E.; Bengmark, S. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. BJS 2002, 89, 1103–1107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Besselink, M.G.; van Santvoort, H.C.; Buskens, E.; Boermeester, M.A.; van Goor, H.; Timmerman, H.M.; Nieuwenhuijs, V.B.; Bollen, T.L.; van Ramshorst, B.; Witteman, B.J.; et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371, 651–659. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Sheldon, T. Dutch probiotics study is criticised for its “design, approval, and conduct”. BMJ 2010, 340, c77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Expression of concern–Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010, 375, 875–876. [CrossRef]
77. Shimizu, K.; Ogura, H.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Matsushima, A.; Hayakawa, K.; Ikegawa, H.; Tasaki, O.; Kuwagata, Y.; Shimazu, T. Gut microbiota and environment in patients with major burns–A preliminary report. Burns 2015, 41, e28–e33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
3. СИНБИОТИКИ
4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
6. ПРОПИОНИКС
7. ЙОДПРОПИОНИКС
8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
9. БИФИКАРДИО
10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
12. БИФИДОБАКТЕРИИ
13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
17. МИКРОБИОМ и ВЗК
18. МИКРОБИОМ И РАК
19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
48. НОВОСТИ