Кишечный микробиом и сепсис

Кишечный микробиом и сепсис

Бактерии и сепсис: микробиом спешит на помощь?

Микробиом - это метагеном всех микробов, которые живут на каждом человеке и внутри него, и за последние несколько десятилетий количество доказательств его роли в патогенезе различных заболеваний растет. Хотя существуют различные причины сепсиса, определяемые как аномальная реакция хозяина на инфекцию, микробиом хозяина может дать объединяющее объяснение расхождениям, которые наблюдаются в выживаемости пациентов с сепсисом, в зависимости от возраста, пола и других сопутствующих факторов. Как и в случае с другими заболеваниями человека, существуют доказательства того, что микробиом контролирует исходы пациентов после сепсиса. В этом обзоре представлены ассоциативные данные о микробиоме и выживаемости при сепсисе с причинными механизмами, которые могут быть задействованы. Наконец, представлены клинические испытания по манипулированию микробиомом с целью улучшения результатов лечения пациентов после сепсиса, а также области потенциальных будущих исследований, которые помогут в клиническом лечении этих пациентов.

1. Введение

По оценкам, около 1,7 миллиона пациентов в США ежегодно умирают от эпизода сепсиса, который определяется как опасная для жизни дисфункция органов, вызванная дисрегулируемой реакцией хозяина на инфекцию [1]. Уход за этими пациентами ложится значительным финансовым бременем на национальную систему здравоохранения: примерно 6,2% годовых расходов на здравоохранение в Соединенных Штатах приходится на уход за этими пациентами [2]. Кроме того, учитывая средний возраст диагноза сепсиса 67 лет [3], существует значительное число людей, которые умирают или не могут вернуться на работу в результате септического эпизода и его долгосрочных осложнений, что приводит к значительным затратам на общество [4]. Несмотря на то, что достижения в области интенсивной терапии этих пациентов привели к повышению выживаемости, все еще остается большая часть пациентов, особенно пожилых, у которых неизменно худшие результаты [5,6,7]. Таким образом, крайне важно определить факторы, влияющие на эти наблюдения.

Микробиом - это набор микробов и связанный с ними метагеном, состоящий из бактерий, вирусов, грибов, архей и простейших, которые создают симбиотические, патобионтные или комменсальные отношения со своим хозяином, тогда как микробиота относится к конкретным видам микробов, которые создают структура сообщества. Исследования роли микробиома в различных процессах заболевания выявили их критическую роль в здоровье и болезни [8,9], и его потенциальная роль в модулировании исходов пациентов с сепсисом начинает осознаваться [10]. Учитывая текущее плато в вариантах лечения пациентов с сепсисом, идентификация или изменение факторов хозяина во время септического инсульта может выявить пациентов с высоким риском худших исходов и обеспечить необходимое клиническое преимущество для лечения. Здесь мы выделяем недавние исследования, которые подтверждают роль микробиома в сепсисе и септических осложнениях, и будут решены нерешенные вопросы, чтобы использовать микробиом хозяина для улучшения результатов лечения пациентов.

2. Микробиом при сепсисе

2.1. Предпосылки и ассоциации

Этиология сепсиса различна и может быть вызвана инфекциями, травмами и неинфекционными заболеваниями, при этом заболевания желудочно-кишечного тракта и легких являются причиной подавляющего большинства случаев во всем мире за последние 30 лет [11]. Очаги инфекционных причин в дальнейшем могут быть разделены на внебольничные и внутрибольничные. Независимо от этиологии нижестоящие физиологические реакции и нарушения схожи. Иммунная система человека эволюционировала для распознавания молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (DAMPs) и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) [10]. Повреждение клеток-хозяев приводит к высвобождению цитозольных, ядерных и митохондриальных белков и метаболитов [12,13]. Впоследствии они связываются с различными рецепторами распознавания образов (PRRs), такими как семейство Toll-подобных рецепторов (TLRs). Эти TLRs играют важную роль в модуляции врожденного иммунитета. Например, TLRs распространяют пути передачи сигналов, которые модулируют экспрессию генов, участвующих в продукции цитокинов, хемокинов и интерферонов типа I, которые организуют воспаление [14]. PAMPs представляют собой консервативные мотивы, происходящие от микробов, которые также связываются с TLRs семейства PRRs. Прототипы PAMPs представляют собой бактериальный липополисахарид (LPS, полученный из клеточной стенки грамотрицательных бактерий), флагеллин и липотейхоевую кислоту (из клеточной стенки грамположительных бактерий), которые связываются с TLR4, TLR5 и TLR2 соответственно. Активация путей TLRs приводит к усилению регуляции врожденной иммунной системы, особенно макрофагов, дендритных клеток (DCs) и естественных киллеров (NKs) [15]. Активация этих клеток приводит к многофакторному про- и противовоспалительному иммунному ответу [16,17]. Хотя этот баланс, как правило, точно настроен, часто процессы могут нарушаться, что приводит к неконтролируемой и стойкой активации провоспалительных или иммуносупрессивных путей, от которых пациент может никогда не оправиться [18,19]. Таким образом, выявление факторов, которые приводят к этому неконтролируемому или стойкому иммунному дисбалансу, имеет решающее значение для улучшения результатов лечения пациентов. Несколько факторов были связаны с различиями в выживаемости при сепсисе. В большинстве случаев сообщалось о различиях по полу [20,21,22,23], возрасту [5,7,23,24] и расе [22,23,25,26]. Например, сообщается, что у мужчин более высокая заболеваемость сепсисом по сравнению с женщинами со средним годовым относительным риском 1,28 (95% доверительный интервал, 1,24–1,35) [20,21,23]. Кроме того, пожилые люди, как правило, имеют худшую выживаемость, чем молодые, с коэффициентом вероятности смертности 2,26 (95% доверительный интервал, 2,17–2,36) [7,24]. Хотя показатели летальности среди белых и чернокожих пациентов одинаковы, раса, по-видимому, связана с увеличением заболеваемости и тяжести сепсиса, поскольку небелые пациенты чаще, чем белые пациенты, заболевают сепсисом со средним годовым относительным риском 1,90 (95% доверительный интервал, 1,81–2,00), а чернокожие пациенты чаще, чем белые пациенты, имеют тяжелый сепсис с коэффициентом заболеваемости с поправкой на бедность 1,44 (95% доверительный интервал, 1,42-1,46) [23,25,26,27]. Хотя этим различиям могут способствовать многочисленные факторы, такие как влияние эстрогена на функцию иммунных клеток [28], сопутствующие факторы здоровья, которые часто присутствуют у пожилых людей [24], и расовые различия в здравоохранении [26,27], недавнее понимание роли микробиома может дать объединяющее объяснение этим ассоциациям (рисунок 1).

Рисунок 1. Взаимодействие микробиома с сепсисом. Событие, провоцирующее сепсис, такое как травма, инфекция или осложнения неинфекционного заболевания, приводит к изменению нормального гомеостатического состояния микробиома («дисбиоз»), что приводит к усилению иммуносупрессии, сборке и активации инфламмасом, и / или снижению продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) микробиотой кишечника. В результате возникает усиление стойкого системного воспаления. Кроме того, септический инсульт может привести к нарушению барьерной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с микробной транслокацией и системным воспалением.

Изменения микробиома были связаны с множеством незлокачественных и злокачественных заболеваний [29,30,31]. Для госпитализированных пациентов с сепсисом изменения их микробиоты могут быть вторичными по отношению к множеству терапевтических вмешательств, которым они подвергаются. Было показано, что прием антибиотиков, анальгетиков и анестетиков влияет на разнообразие и численность микробиоты с потенциально пагубными эффектами, которые могут играть роль в выздоровлении после сепсиса [32,33,34]. Наиболее известным клиническим примером является индуцированный антибиотиками псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile. В этом случае антибиотики широкого спектра действия позволяют увеличить количество C. difficile в кишечнике, что приводит к воспалению и колиту. Однако происходят более тонкие изменения, которые имеют долгосрочные последствия. Недавние исследования показали, что снижение разнообразия микробиоты с увеличением обилия рода Enterococcus наблюдается у тяжелобольных пациентов и связано с более высоким риском сепсиса, что может придать достоверность этому направлению исследований [35,36,37,38,39]. В исследовании, в котором приняли участие 24 пациента с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии, примерно у двух третей пациентов наблюдалась потеря микробного разнообразия на основе секвенирования генов 16S рРНК бактерий в кале. Кроме того, у трех четвертей пациентов наблюдалось повышенное содержание патогенных микроорганизмов Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae и E. coli [38]. Что касается сепсиса, то в исследовании образцов кала 103 пациентов с сепсисом по сравнению с сопоставимыми контрольными группами в отделениях интенсивной терапии и гематологии было отмечено более высокое содержание энтерококка (Enterococcus) на основе секвенирования гена 23S рРНК (для расчета общего количества) [39]. Дифференциальная сверхэкспрессия этого таксона подтверждает гипотезу о том, что компоненты микробиоты хозяина могут опосредовать или повышать риск сепсиса. Кроме того, было отмечено, что смертность была выше у пациентов с сепсисом с меньшим количеством бактерий, продуцирующих бутират, который представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA), которая, как известно, обладает иммуномодулирующим и защитным действием со стороны кишечной микробиоты [40]. Являются ли эти изменения ассоциативными или играют более важную роль в развитии сепсиса и исходах у пациентов, в настоящее время неизвестно.

2.2. Выход за рамки ассоциаций

Чтобы научиться и клинически продвинуться дальше этих описанных ассоциативных изменений, требуется более механистическое определение. Общим компонентом заболеваний, которые продемонстрировали аналогичные ассоциативные изменения с микробиомом, является провоспалительная природа каждого из них, что обеспечивает уникальную отправную точку для исследования микробиома как причинного фактора сепсиса и восстановления после сепсиса. Одно из наиболее хорошо изученных взаимодействий микробиома с воспалением связано с воспалительным заболеванием кишечника [41]. Хорошо задокументировано, что функция кишечного барьера слизистой оболочки играет ключевую роль в предотвращении воспаления, вызванного кишечной микробиотой, посредством множества механизмов, таких как микроРНК, метаболиты и различные пути передачи сигналов TLR и Nod-подобных рецепторов (NLRs) [41]. Опосредованная микробами дисфункция эпителия и эндотелиального барьера, которая способствует сепсису и его исходам, в настоящее время является серьезной областью исследований. Эпителиальный слой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) играет решающую роль в отделении токсинов, метаболитов и бактерий в просвете от подлежащей ткани. Это связано как с физической способностью, посредством межклеточных взаимодействий, опосредованной плотными контактами и адгезинами, так и с способностью иммунного надзора за счет резидентных в ткани полиморфно-ядерных лейкоцитов. Обычно в хорошо регулируемой системе нарушение любого из этих компонентов делает возможным бактериальную транслокацию и активирует каскад вредных воспалительных процессов, приводящих к септическому ответу хозяина. Учитывая, что даже плановые хирургические вмешательства могут привести к бактериальной транслокации [42,43], это демонстрирует, что любой стресс для хозяина может создать среду, в которой кишечная микробиота хозяина может способствовать состоянию сепсиса. Наиболее известные прямые эффекты бактерий на барьерную функцию кишечного эпителия связаны с патогенными бактериями, которые нарушают функцию эпителиального барьера за счет выработки токсинов, таких как токсин Shiga (энтерогеморрагическая Escherichia coli), энтеротоксин (Clostridium perfringens), токсин холеры, токсин Zonula occludens и геммагглютинины (Vibrio cholera) или посредством прямой клеточной адгезии, как это видно на энтеропатогенной E. coli. Механизмы действия по разрушению барьера уникальны для каждого отдельного токсина, но вращаются вокруг деградации или перераспределения / интернализации белков плотных контактов, что приводит к бактериальной транслокации, экструзии электролитов и жидкости и воспалению. Хотя это инфекционные инфекции, связанные с нарушением барьера, опосредованного специфическими бактериями, они вряд ли будут наблюдаться у пациентов, у которых развивается сепсис. Тем не менее, это демонстрирует способность бактерий влиять на барьерную функцию кишечника и системный ответ.

Известно, что бактериальная активация инфламмасомы приводит к активации системного воспаления. Как часть врожденной иммунной системы, чтобы контролировать и принимать меры против потенциально вредных стимулов, инфламмасомы действуют как посредники для распространения воспалительных эффекторных сигналов. Инфламмасомный процесс состоит из стимулирующего сигнала, «сборки» инфламмасом и распространения эффекторных сигналов [44]. В то время как сигналы, производные от хозяина (DAMPs), могут активировать сборку воспалений, интерес для оси микробиом-сепсис представляют собой PAMPs. Эти сигналы могут быть прямым взаимодействием с патогенами или продуктами микробного происхождения и активировать каноническую инфламмасому (в отличие от неканонического пути, который активируется факторами хозяина, активными формами кислорода и митохондриальной дисфункцией). После внутриклеточной транслокации сигналы активируют сенсоры NLRC4 или NLRP3 /6 /7, что в конечном итоге приводит к прокаспазе 1 и активации IL-1β и IL-18, что приводит к нижележащему воспалению. Во многих исследованиях сообщалось об инфламмасомах и их активации более патогенными бактериями, такими как Listeria monocytogenes и энтерогеморрагическая Escherichia coli [45], но они не обязательно имеют отношение к внутрибольничному сепсису. Однако NLRP3 может активироваться обычными грамположительными и грамотрицательными бактериями-виновниками, обнаруживаемыми у пациентов с сепсисом, такими как золотистый стафилококк и пневмококк [46,47,48]. Интересно, что было продемонстрировано, что полиморфизмы гена NLPR3 способствуют усилению функции, что приводит к подавлению экспрессии NLRP3 и последующей активации воспаления, что приводит к защите пациентов от прогрессирования сепсиса [49].

3. Манипуляции с микробиомом у больных сепсисом.

С растущим интересом к роли микробиома в патогенезе болезни, также вырос интерес к «волшебной пуле» для манипулирования микробиомом (рис. 2). Возможность изменения микробиома антибиотиками для борьбы с болезнью показала некоторые перспективы при болезни Крона, но в целом этот нецелевой подход имеет ограниченную применимость для большинства заболеваний [50]. Хотя этот подход, как и терапия бактериофагами, направлен на устранение микробиоты-виновника [51], более практичным подходом может быть восстановление здоровой микробиоты. Такое восстановление может быть в форме пробиотиков или трансплантации фекальной микробиоты (FMT). Использование FMT показало ограниченный успех при резистентной инфекции Clostridium difficile [52], но предыдущие исследования FMT также продемонстрировали летальные исходы, вторичные по отношению к передаче устойчивых к антибиотикам бактерий, что должно приостановить единообразное применение этой стратегии лечения к другим инфекционным заболеваниям, таким как сепсис [53]. Тем не менее терапевтический потенциал интригует и не помешал проведению клинических испытаний у пациентов с сепсисом и профилактики сепсиса (Таблица 1) [54]. Трансплантация кала при ведении пациентов в критическом состоянии все еще находится на ранней стадии исследований, и в отчетах о случаях заболевания показаны доказательства излечения сепсиса [55,56]. Пробиотики включают введение «полезных» бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium, но то, что составляет «полезный» микроб, может определяться как самим микробом, так и реципиентом [57]. Рандомизированное контролируемое исследование в 2016 году показало многообещающие данные о том, что лечение пробиотиками у тяжелобольных пациентов связано со снижением риска инфекций, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких [58]. Однако использование пробиотиков подверглось сомнению из-за недавних исследований, раскрывающих потенциальные побочные эффекты использования пробиотиков у пациентов в ОИТ, такие как бактериемия Lactobacillus [59]. Чтобы обойти потенциальное вредное воздействие FMT или прямого введения пробиотиков, пребиотики направлены на введение в желудочно-кишечный тракт продуктов, которые служат для стимулирования роста здоровых микробов. Наиболее примечательным является введение пищевых волокон для стимулирования размножения бактерий, продуцирующих SCFAs, которые обладают защитным иммуномодулирующим действием, как описано ранее. Они служат промежуточным звеном между диетой и прямым метаболическим эффектом.

Рисунок 2. Терапевтический потенциал микробиома при сепсисе. В настоящее время доступны управляемые системы микробиом-опосредованного лечения сепсиса. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) служит для восстановления кишечной микробиоты пациента с микробиотой здорового донора для восстановления эубиоза и нормальной метаболической функции микробиоты. В качестве альтернативы пребиотики вводят в кишечник продукты, которые существующая микробиота может использовать в полезных целях для хозяина, например, введение пищевых волокон для увеличения количества микробов, ферментирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые производят повышенный уровень бутирата и пропионата. Наконец, пробиотики вводят определенные «полезные» бактерии в существующую микробиоту, пытаясь победить вредные микробы. Конечная цель - уменьшить воспаление и иммуносупрессию, чтобы можно было подавить процесс сепсиса.

Таблица 1. Обзор клинических испытаний, изучающих роль микробиома в уходе за больными сепсисом.

По мере совершенствования технологий секвенирования и вычислительных инструментов наша способность анализировать данные о микробиоме человека и более глубокое знание метаболического воздействия микробиоты хозяина с помощью метаболомики потенциально позволят целенаправленной терапии изменять риск и исходы сепсиса [60,61,62]. Исследование на мышах с сепсисом, вызванного пневмонией, продемонстрировало не только изменения микробиоты у зараженных мышей, но и с помощью метаболомного анализа выявило важность SCFAs с пониженными уровнями ацетата, пропионата и бутирата [63]. Хотя результаты этого исследования не следует преувеличивать, учитывая его ассоциативный характер, для доказательства причинно-следственной связи потребуется терапевтическое пополнение таких SCFAs.

4. Выводы

В то время как достижения в области интенсивной терапии привели к увеличению выживаемости при сепсисе, различия по-прежнему подвергают некоторых людей более высокому риску сепсиса и смертности, вызванной сепсисом. Микробиом стал основным участником патогенеза сепсиса. Накапливаются доказательства того, что микробиом человека не только связан с развитием сепсиса и его осложнений, но также способствует продолжающимся воспалительным путям, вовлеченным в процесс сепсиса. Благодаря более глубокому пониманию взаимосвязи микробиома и сепсиса можно определить терапевтические цели, которые позволят клиницистам воспользоваться преимуществами микробиома при лечении сепсиса. В настоящее время следует обратить внимание на клинические испытания, направленные на стабилизацию дисбиотической микробиоты, вызванной сепсисом, или на добавление полезных бактерий или побочных продуктов их метаболизма. Наконец, как и в случае с микробиомом и раком, большинство исследований, касающихся микробиома и сепсиса, сосредоточены вокруг бактерий. Существует мало доказательств роли вирома, грибков и других микробных метагеномов, а также органоспецифичных участков сепсиса (почки, легкие, печень). Поэтому, в этой постоянно расширяющейся области исследований впереди много работы, но и много волнений.

Дополнительная информация:

• Сепсис и микробиом человека. Просто еще один вид органной недостаточности?
• НЭК и сепсис у недоношенных новорожденных и кишечный микробиом
• Пробиотики защищают недоношенных детей от некротизирующего энтероколита и сепсиса
• Микробиота кишечника и пробиотики / синбиотики для модуляции иммунитета у тяжелобольных пациентов

Литература

1. Rhee, C.; Dantes, R.; Epstein, L.; Murphy, D.J.; Seymour, C.W.; Iwashyna, T.J.; Kadri, S.S.; Angus, D.C.; Danner, R.L.; Fiore, A.E.; et al. Incidence and Trends of Sepsis in US Hospitals Using Clinical vs Claims Data, 2009-2014. JAMA 2017, 318, 1241–1249. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Torio, C.; Moore, B. National Inpatient Hospital Costs: The Most Expensive Conditions by Payer, 2013; Agency for Healthcare Research and Quality: Rockville, MD, USA, 2016.
3. Paoli, C.J.; Reynolds, M.A.; Sinha, M.; Gitlin, M.; Crouser, E. Epidemiology and Costs of Sepsis in the United States—An Analysis Based on Timing of Diagnosis and Severity Level*. Crit. Care Med. 2018, 46, 1889–1897. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Rudd, K.E.; Kissoon, N.; Limmathurotsakul, D.; Bory, S.; Mutahunga, B.; Seymour, C.W.; Angus, D.C.; West, T.E. The global burden of sepsis: Barriers and potential solutions. Crit. Care 2018, 22, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Nasa, P.; Juneja, D.; Singh, O.; Dang, R.; Arora, V. Severe Sepsis and its Impact on Outcome in Elderly and Very Elderly Patients Admitted in Intensive Care Unit. J. Intensiv. Care Med. 2011, 27, 179–183. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Martin, A.B.; Hartman, M.; Benson, J.; Catlin, A. National health expenditure accounts team national health spending in 2014: Faster growth driven by coverage expansion and prescription drug spending. Health Aff. 2016, 35, 150–160. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Martin, G.; Mannino, D.; Moss, M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis*. Crit. Care Med. 2006, 34, 15–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Liang, D.; Leung, R.K.-K.; Guan, W.; Au, W.W. Involvement of gut microbiome in human health and disease: Brief overview, knowledge gaps and research opportunities. Gut Pathog. 2018, 10, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Thomas, R.M.; Jobin, C. The Microbiome and Cancer: Is the ‘Oncobiome’ Mirage Real? Trends Cancer 2015, 1, 24–35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Akira, S.; Uematsu, S.; Takeuchi, O. Pathogen Recognition and Innate Immunity. Cell 2006, 124, 783–801. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Rudd, K.E.; Johnson, S.C.; Agesa, K.M.; Shackelford, K.A.; Tsoi, D.; Kievlan, D.R.; Colombara, D.V.; Ikuta, K.; Kissoon, N.; Finfer, S.; et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: Analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020, 395, 200–211. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Chen, G.Y.; Nuñez, G. Sterile inflammation: Sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 826–837. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Seong, S.-Y.; Matzinger, P. Hydrophobicity: An ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 469–478. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Kawasaki, T.; Kawai, T. Toll-Like Receptor Signaling Pathways. Front. Immunol. 2014, 5, 461. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Rivera, A.; Siracusa, M.C.; Yap, G.S.; Gause, W.C. Innate cell communication kick-starts pathogen-specific immunity. Nat. Immunol. 2016, 17, 356–363. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Gotts, J.E.; Matthay, M.A. Sepsis: Pathophysiology and clinical management. BMJ 2016, 353, i1585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Mogensen, T.H. Pathogen Recognition and Inflammatory Signaling in Innate Immune Defenses. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Wilson, I.B. Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA J. Am. Med. Assoc. 1995, 273, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Horiguchi, H.; Loftus, T.; Hawkins, R.B.; Raymond, S.L.; Stortz, J.A.; Hollen, M.K.; Weiss, B.P.; Miller, E.S.; Bihorac, A.; Larson, S.; et al. Innate Immunity in the Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome and Its Implications for Therapy. Front. Immunol. 2018, 9, 595. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Sakr, Y.; Elia, C.; Mascia, L.; Barberis, B.; Cardellino, S.; Livigni, S.; Fiore, G.; Filippini, C.; Ranieri, V. The influence of gender on the epidemiology of and outcome from severe sepsis. Crit. Care 2013, 17, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Wichmann, M.W.; Inthorn, D.; Andress, H.-J.; Schildberg, F.W. Incidence and mortality of severe sepsis in surgical intensive care patients: The influence of patient gender on disease process and outcome. Intensiv. Care Med. 2000, 26, 167–172. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Angus, D.C.; Linde-Zwirble, W.T.; Lidicker, J.; Clermont, G.; Carcillo, J.; Pinsky, M.R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med. 2001, 29, 1303–1310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Martin, G.S.; Mannino, D.; Eaton, S.; Moss, M. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1546–1554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Lemay, A.C.; Anzueto, A.; Restrepo, M.I.; Mortensen, E.M. Predictors of Long-term Mortality After Severe Sepsis in the Elderly. Am. J. Med. Sci. 2014, 347, 282–288. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Barnato, A.E.; Alexander, S.L.; Linde-Zwirble, W.T.; Angus, D.C. Racial Variation in the Incidence, Care, and Outcomes of Severe Sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008, 177, 279–284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Jones, J.M.; Fingar, K.R.; Miller, M.A.; Coffey, R.; Barrett, M.; Flottemesch, T.; Moy, E. Racial disparities in sepsis-related in-hospital mortality: Using a broad case capture method and multivariate controls for clinical and hospital variables, 2004–2013. Crit. Care Med. 2017, 45, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Dombrovskiy, V.Y.; Martin, A.A.; Sunderram, J.; Paz, H.L. Occurrence and outcomes of sepsis: Influence of race*. Crit. Care Med. 2007, 35, 763–768. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Angele, M.K.; Pratschke, S.; Hubbard, W.J.; Chaudry, I.H. Gender differences in sepsis: Cardiovascular and immunological aspects. Virulence 2013, 5, 12–19. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Kostic, A.; Xavier, R.J.; Gevers, D. The Microbiome in Inflammatory Bowel Disease: Current Status and the Future Ahead. Gastroenterology 2014, 146, 1489–1499. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Tang, W.W.; Hazen, S.L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4204–4211. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Schwabe, R.F.; Jobin, C. The microbiome and cancer. Nat. Rev. Cancer 2013, 13, 800–812. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Zimmermann, P.; Curtis, N. The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota—A systematic review. J. Infect. 2019, 79, 471–489. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Wang, F.; Meng, J.; Zhang, L.; Johnson, T.; Chen, C.; Roy, S. Morphine induces changes in the gut microbiome and metabolome in a morphine dependence model. Sci. Rep. 2018, 8, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Han, C.; Zhang, Z.; Guo, N.; Li, X.; Yang, M.; Peng, Y.; Ma, X.; Yu, K.; Wang, C. Effects of Sevoflurane Inhalation Anesthesia on the Intestinal Microbiome in Mice. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 217. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Adelman, M.W.; Woodworth, M.H.; Langelier, C.; Busch, L.M.; Kempker, J.A.; Kraft, C.S.; Martin, G.S. The gut microbiome’s role in the development, maintenance, and outcomes of sepsis. Crit. Care 2020, 24, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Lankelma, J.M.; Van Vught, L.A.; Belzer, C.; Schultz, M.J.; Van Der Poll, T.; De Vos, W.M.; Wiersinga, W.J. Critically ill patients demonstrate large interpersonal variation in intestinal microbiota dysregulation: A pilot study. Intensiv. Care Med. 2016, 43, 59–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Freedberg, D.E.; Zhou, M.J.; Cohen, M.E.; Annavajhala, M.; Khan, S.; Moscoso, D.I.; Brooks, C.; Whittier, S.; Chong, D.H.; Uhlemann, A.-C.; et al. Pathogen colonization of the gastrointestinal microbiome at intensive care unit admission and risk for subsequent death or infection. Intensiv. Care Med. 2018, 44, 1203–1211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Ravi, A.; Halstead, F.D.; Bamford, A.; Casey, A.; Thomson, N.M.; Van Schaik, W.; Snelson, C.; Goulden, R.; Foster-Nyarko, E.; Savva, G.M.; et al. Loss of microbial diversity and pathogen domination of the gut microbiota in critically ill patients. Microb. Genom. 2019, 5, e293. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Rao, K.; Patel, A.; Seekatz, A.; Bassis, C.; Sun, Y.; Bachman, M. Gut microbiome features are associated with sepsis onset and outcomes. bioRxiv 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Valdés-Duque, B.E.; Giraldo-Giraldo, N.A.; Jaillier-Ramírez, A.M.; Giraldo-Villa, A.; Acevedo-Castaño, I.; Yepes-Molina, M.A.; Barbosa-Barbosa, J.; Barrera-Causil, C.J.; Agudelo-Ochoa, G.M. Stool Short-Chain Fatty Acids in Critically Ill Patients with Sepsis. J. Am. Coll. Nutr. 2020, 39, 706–712. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Yang, Y.; Jobin, C. Novel insights into microbiome in colitis and colorectal cancer. Curr. Opin. Gastroenterol. 2017, 33, 422–427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. MacFie, J.; Reddy, B.S.; Gatt, M.; Jain, P.K.; Sowdi, R.; Mitchell, C.J. Bacterial translocation studied in 927 patients over 13 years. Br. J. Surg. 2005, 93, 87–93. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Woodcock, N.P.; Sudheer, V.; El-Barghouti, N.; Perry, E.P.; MacFie, J. Bacterial translocation in patients undergoing abdominal aortic aneurysm repair. Br. J. Surg. 2000, 87, 439–442. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Inflammasome activation and regulation: Toward a better understanding of complex mechanisms. Cell Discov. 2020, 6, 1–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Hara, H.; Seregin, S.S.; Yang, D.; Fukase, K.; Chamaillard, M.; Alnemri, E.S.; Inohara, N.; Chen, G.Y.; Núñez, G. The NLRP6 Inflammasome Recognizes Lipoteichoic Acid and Regulates Gram-Positive Pathogen Infection. Cell 2018, 175, 1651–1664.e14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Muñoz-Planillo, R.; Kuffa, P.; Martínez-Colón, G.; Smith, B.L.; Rajendiran, T.M.; Núñez, G. K+ Efflux Is the Common Trigger of NLRP3 Inflammasome Activation by Bacterial Toxins and Particulate Matter. Immunity 2013, 38, 1142–1153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Hayward, J.; Mathur, A.; Ngo, C.; Man, S.M. Cytosolic Recognition of Microbes and Pathogens: Inflammasomes in Action. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2018, 82, e15-18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Rathinam, V.A.; Vanaja, S.K.; Waggoner, L.; Sokolovska, A.; Becker, C.; Stuart, L.M.; Leong, J.M.; Fitzgerald, K.A. TRIF Licenses Caspase-11-Dependent NLRP3 Inflammasome Activation by Gram-Negative Bacteria. Cell 2012, 150, 606–619. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Lu, F.; Chen, H.; Hong, Y.; Lin, Y.; Liu, L.; Wei, N.; Wu, Q.; Liao, S.; Yang, S.; He, J.; et al. A gain-of-function NLRP3 3′-UTR polymorphism causes miR-146a-mediated suppression of NLRP3 expression and confers protection against sepsis progression. Sci. Rep. 2021, 11, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Townsend, C.M.; Parker, C.E.; Macdonald, J.K.; Nguyen, T.M.; Jairath, V.; Feagan, B.G.; Khanna, R. Antibiotics for induction and maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2019, 2, CD012730. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Febvre, H.P.; Rao, S.; Gindin, M.; Goodwin, N.D.M.; Finer, E.; Vivanco, J.S.; Lu, S.; Manter, D.K.; Wallace, T.C.; Weir, T.L. PHAGE Study: Effects of Supplemental Bacteriophage Intake on Inflammation and Gut Microbiota in Healthy Adults. Nutrients 2019, 11, 666. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Van Nood, E.; Vrieze, A.; Nieuwdorp, M.; Fuentes, S.; Zoetendal, E.G.; De Vos, W.M.; Visser, C.E.; Kuijper, E.; Bartelsman, J.F.W.M.; Tijssen, J.G.P.; et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for RecurrentClostridium difficile. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 407–415. [Google Scholar] [CrossRef]
53. DeFilipp, Z.; Bloom, P.P.; Soto, M.T.; Mansour, M.K.; Sater, M.; Huntley, M.H.; Turbett, S.; Chung, R.T.; Chen, Y.-B.; Hohmann, E.L. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2043–2050. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Haak, B.W.; Prescott, H.; Wiersinga, W.J.; Haak, B.W.; Prescott, H.; Wiersinga, W.J. Therapeutic Potential of the Gut Microbiota in the Prevention and Treatment of Sepsis. Front. Immunol. 2018, 9, 2042. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Li, Q.; Wang, C.; Tang, C.; He, Q.; Zhao, X.; Li, N.; Li, J. Therapeutic Modulation and Reestablishment of the Intestinal Microbiota With Fecal Microbiota Transplantation Resolves Sepsis and Diarrhea in a Patient. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1832–1834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Wei, Y.; Yang, J.; Wang, J.; Yang, Y.; Huang, J.; Gong, H.; Cui, H.; Chen, D. Successful treatment with fecal microbiota transplantation in patients with multiple organ dysfunction syndrome and diarrhea following severe sepsis. Crit. Care 2016, 20, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Lukovic, E.; Moitra, V.K.; Freedberg, D.E. The microbiome: Implications for perioperative and critical care. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2019, 32, 412–420. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Manzanares, W.; Lemieux, M.; Langlois, P.L.; Wischmeyer, P.E. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: A systematic review and meta-analysis. Crit. Care 2016, 20, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Yelin, I.; Flett, K.B.; Merakou, C.; Mehrotra, P.; Stam, J.; Snesrud, E.; Hinkle, M.; Lesho, E.; McGann, P.; McAdam, A.J.; et al. Genomic and epidemiological evidence of bacterial transmission from probiotic capsule to blood in ICU patients. Nat. Med. 2019, 25, 1728–1732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Kuczynski, J.; Lauber, C.L.; Walters, W.A.; Parfrey, L.W.; Clemente, J.C.; Gevers, D.; Knight, R. Experimental and analytical tools for studying the human microbiome. Nat. Rev. Genet. 2011, 13, 47–58. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Lee, J.; Banerjee, D. Metabolomics and the Microbiome as Biomarkers in Sepsis. Crit. Care Clin. 2020, 36, 105–113. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Sun, Y.V.; Hu, Y.-J. Integrative Analysis of Multi-omics Data for Discovery and Functional Studies of Complex Human Diseases. Adv. Genet. 2016, 93, 147–190. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Wu, T.; Xu, F.; Su, C.; Li, H.; Lv, N.; Liu, Y.; Gao, Y.; Lan, Y.; Li, J. Alterations in the Gut Microbiome and Cecal Metabolome During Klebsiella pneumoniae-Induced Pneumosepsis. Front. Immunol. 2020, 11, 1331. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!