Сепсис и микробиом человека. Просто еще один вид органной недостаточности?

Сепсис и микробиом человека. Просто еще один вид органной недостаточности? Обзор

Резюме

Секвенирование следующего поколения (NGS) было дополнительно оптимизировано в последние годы и дало нам новое представление о микробиоме человека. В частности, секвенирование 16S рДНК - дешевый, быстрый и надежный метод, который может выявить значительно больше микроорганизмов по сравнению с диагностикой на основе культур. Это может быть полезным методом для пациентов, страдающих тяжелым сепсисом и подверженных риску органной недостаточности, поскольку раннее обнаружение и дифференциация здоровых и вредных микроорганизмов имеют важное значение для эффективной терапии. В частности, NGS исследовал микробиом кишечника и легких у пациентов в критическом состоянии. Для этого обзора был использован итеративный подход. Текущие данные показывают, что измененный микробиом с уменьшенным альфа-разнообразием по сравнению со здоровыми людьми может негативно повлиять на исход отдельного пациента. В будущем NGS может не только способствовать диагностике осложнений. Пациенты из группы риска также могут быть идентифицированы до операции или даже во время их пребывания в отделении интенсивной терапии. К сожалению, все еще недостаточно знаний, чтобы сделать точные утверждения о том, что составляет здоровый микробиом, какие пациенты имеют повышенный периоперационный риск и что могло бы быть возможным лечением для укрепления микробиома. Эта работа представляет собой обзор, отражающий текущее состояние знаний в этой области.

1. Введение

В 1970-х Сэнгер (Sanger), Максам (Maxam) и Гилберт (Gilbert) разработали метод секвенирования ДНК. С тех пор процесс был дополнительно оптимизирован. Сегодня секвенирование следующего поколения (NGS) обеспечивает более высокую производительность при секвенировании, с более быстрыми результатами и меньшими затратами, чем первые молекулярные методы.

В 2010 году исследование установило каталог из 3,3 миллиона неизбыточных генов кишечных микробов человека [1]. NGS - это новая процедура среди молекулярных методов диагностики патогенов, позволяющая анализировать все фрагменты ДНК в образце. Эта процедура также позволяет различать ДНК человека, бактерии, эукариоты, археи и хлоропласты. В 2013 году Skvarc et al. исследовали молекулярные методы диагностики патогенов с помощью ПЦР. В то время был сделан вывод о том, что, несмотря на определенные ограничения, молекулярные методы должны быть дополнительно исследованы вместе с культуральными методами в повседневной клинической практике [2]. Поскольку метод NGS имеет более широкое применение, чем предыдущие молекулярные методы, это утверждение актуально как никогда. NGS также смог определить, какие бактерии присутствовали в крови тяжелобольных пациентов в течение 30 часов. Результаты совпали с результатами посевов крови, и NGS также показал другую микробиоту, которая не была обнаружена в культурах крови [3]. Для сравнения, от сбора результатов до получения обычных культур крови требуется от 24 до 120 часов [4]. Бесклеточная ДНК, обнаруженная в NGS, также может быть результатом транслокации ДНК кишечными бактериями в кровь. Следовательно, результаты NGS по образцам крови следует интерпретировать критически. Первоначальная работа по бесклеточному секвенированию ДНК с оптимизированными рабочими процессами и секвенированием в реальном времени на основе нанопор, которое в дальнейшем развивает NGS, выявила бактериемию в течение 6 часов. Было также показано, что этот метод достиг 90,6% детектирования в 239 ретроспективно оцененных образцах сепсиса путем экстраполяции. Кроме того, с помощью NGS в исследовании было изучено шестикратное увеличение количества положительных результатов в отношении попаданий патогенов в ходе сепсиса по сравнению с культурами крови [5]. В другом исследовании с пациентами с сепсисом результаты NGS привели бы к изменению антибактериальной терапии в 53% случаев [6]. Более того, у пациентов с пневмонией в отделении интенсивной терапии NGS может обнаруживать микробиоту у 84% пациентов, тогда как методы, основанные на культуре, могут обнаруживать микробиоту только у 65% пациентов [7]. Otto et al. смогли показать, что во время сепсиса есть три фазы, и что они, вероятно, связаны с изменением патофизиологических механизмов. В поздней фазе сепсиса наблюдается увеличение положительных посевов крови [8]. В сочетании с ранее представленными результатами, показывающими, что посев крови отбирает только часть микробиоты, методы NGS могут обеспечить более раннее и дополнительное понимание патофизиологических механизмов сепсиса и возможной органной недостаточности. Однако следует подчеркнуть, что затем результаты NGS должны быть изучены, чтобы определить, были ли обнаруженные патогены жизнеспособными или это мертвые остатки патогенов. Для этого «влажная» лаборатория или биоинформатика должны критически согласовать результаты.

Этот обзор призван обобщить новые идеи в области периоперационного анализа микробиома, его влияние на индивидуальное течение тяжелобольного пациента в периоперационном периоде, возможные преимущества в клиническом использовании и пробелы, которые исследователям еще предстоит изучить. Более подробно мы представляем текущую клиническую ситуацию для сепсиса, ОРДС и общих осложнений, которые могут привести к сепсису, а также степень, в которой микробиом может улучшить диагностику, и причины, по которым возможная терапия для укрепления микробиома может быть полезной, как и при других заболеваниях органов. Кроме того, представлены и обсуждаются первые терапевтические подходы.

2. Материалы и методы

В марте 2021 года был проведен поиск литературы с использованием хорошо зарекомендовавшей себя базы данных PubMed для создания информативного обзора. Были включены исследования, в которых изучались периоперационные осложнения. Поскольку септические и тяжелобольные пациенты и изучение микробиома - это область исследований, которая появилась только в последние годы, для отбора подходящих работ использовался итеративный подход. Были включены модели на животных, серии наблюдений, контролируемые и неконтролируемые исследования и мета-анализы. Отчеты о случаях также были включены, чтобы дать обзор периоперационной ситуации. Основное внимание было уделено периоду с 2014 года. Были использованы ключевые слова «микробиом», «микробиота», «периоперационные осложнения», «сепсис», «пневмония», «ОРДС» или «16S рРНК». Для обзорной оценки были процитированы только англоязычные статьи. На первом этапе поиск подходящих статей проводился по указанным выше ключевым словам. Впоследствии аннотация и заголовок были просмотрены, и, если статьи были подходящими, был изучен полный текст. Исследования были исключены, если они не имели ничего общего с сепсисом, периоперационными осложнениями или доказательствами нездорового или здорового микробиома. Вы также можете найти обзор включенных статей в Таблице 1.

Таблица 1. Характеристики исследований

3. Результаты

3.1. Вызванный сепсисом острый респираторный дистресс-синдром

Исследование, опубликованное в 2016 году, показало, что 10,4% всех пациентов, поступивших в ОИТ, и 23,4% всех пациентов, находящихся на ИВЛ, страдали ОРДС [30]. Текущий уровень смертности от ОРДС остается высоким и составляет до 43% [31], хотя до сих пор нет единого мнения о том, что подразумевается под здоровым микробиомом легких. Специфические микроорганизмы часто обнаруживаются у пациентов со здоровыми легкими [9]. Однако обнаружение этих микроорганизмов представляется сложной задачей в клинической практике. Даже у тяжелобольных пациентов с ОРДС, которым потребовалась искусственная вентиляция легких, почти 43% посевов бронхоальвеолярного лаважа были отрицательными, хотя NGS показал положительный результат [10]. Более низкое альфа-разнообразие указывает на плохое здоровье легких, и альфа-разнообразие также уменьшается ко времени инвазивной вентиляции [10,11,12,13]. Пациенты с ОРДС, находящиеся на вентиляции, показали значительно меньшее альфа-разнообразие и более высокое преобладание только одного вида бактерий (> 50%), когда их культуры BAL также были положительными по сравнению с BAL-отрицательными пациентами [14]. Kyo et al. продемонстрировали, что у пациентов с ОРДС уменьшилось альфа-разнообразие микробиома легких с увеличением внутрибольничной смертности. Кроме того, они продемонстрировали, что ОРДС содержат большое количество Betaproteobacteria, Staphylococcus, Streptococcus и Enterobacteriaceae, которые могут играть ключевую роль в патофизиологии пациентов с ОРДС [13]. Пациенты с пневмонией, перенесенной в доме престарелых и больничной инфекцией (NHAI), имели значительно более низкое альфа-разнообразие, чем пациенты с пневмонией, не относящейся к NHAI [15]. Пациенты с травмами, вызванными курением сигарет, чаще страдают ОРДС. У них другой микробиом с более высоким содержанием Streptococcus, Fusobacterium, Prevotella, Haemophilus и Treponema по сравнению с некурящими [16]. Курение значительно изменяет микробиом легких. На модели мышей было показано, что у мышей, подвергавшихся курению в течение 2 часов каждый день в течение 90 дней, были повышенные уровни Staphylococcus, Acinetobacter и Bacillus, которые считаются патогенными микроорганизмами. [17]. Наконец, важно различать, является ли микроорганизм ответственным за заболевание или это просто часть колонизации. Например, у пациентов с пневмонией, у которых была BAL-положительная культура на метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), можно было показать, что это часто только колонизация без значения заболевания [18], что делает интерпретацию данных микробиома в клинических условиях намного более требовательной.

В патогенезе сепсиса и ОРДС часто описывается ось кишечник-легкие. На мышиной модели типичные желудочно-кишечные бактерии были обнаружены в септическом ОРДС в легочном тракте, такие как отряд Bacteroidales, виды Enterococcus и виды Lachnospiraceae [19]. Остается неясным, является ли эта транслокация частью нераспознанной инфекции кровотока или результатом продолжающегося желудочного рефлюкса с последующими микроаспирациями.

3.2. Периоперационный сепсис и осложнения

Несостоятельность анастомоза с последующим перитонитом - частая причина тяжелого сепсиса и может привести к органной недостаточности. Изменения в составе микробиома, по-видимому, связаны с возникновением этих недостатков. Пациенты, перенесшие операцию на кишечнике и показавшие снижение альфа-разнообразия, были более предрасположены к более высокому уровню инфекций и анастомотическим осложнениям [20]. Пациенты с колоректальным анастомозом показали снижение альфа-разнообразия и обилия Lachnospiraceae и Bacteroidacae [21,22]. Кроме того, микробный дисбаланс с более высоким преобладанием нескольких бактерий также увеличивает риск утечки анастомоза [32].

У 32 пациентов, перенесших операцию на поджелудочной железе, были обнаружены три различных энтеротипа микробиома. Один из энтеротипов показал увеличение Enterobacteriaceae, Akkermansia и Bacteroidales и снижение Bacteroides, Prevotella и Lachnospiraceae. Пациенты, у которых хотя бы один раз за время пребывания в больнице была обнаружена колонизация этим специфическим энтеротипом, значительно чаще страдали от осложнений, и они имели значительно более длительную госпитализацию. [23].

Исследование, проведенное на пациентах с трансплантацией печени, также продемонстрировало преимущество NGS в диагностике грибковых инфекций. Инвазивное грибковое заболевание можно отличить от колонизации путем сравнения результатов на основе NGS и культуры [24]. Кроме того, с помощью NGS можно было отличить грибковую инфекцию от колонизации у пациентов с сепсисом в критическом состоянии, что продемонстрировало полезность NGS для выявления инвазивных грибковых заболеваний [25].

3.3. Терапевтическое воздействие на микробиом

Типичными лекарствами для тяжелобольных пациентов с сепсисом являются антибиотики, седативные средства и опиоиды. Однако опиоиды также влияют на микробиом. У пациентов, которые получали опиоиды и не принимали антибиотики, обнаруживался дисбиоз кишечного микробиома. В контрольной группе пациентов, которые не получали опиоиды, были повышены защитные свойства Blautia и Lactobacillus. Более того, пиперациллин / тазобактам, по-видимому, оказывает особенно негативное влияние на микробиом кишечника. Пациенты с такой схемой приема антибиотиков, по-видимому, имеют меньшее количество защитных бактерий, таких как Lactobacillus и Clostridiales [26].

В обзоре van Ruissen et al. были проанализированы оригинальные статьи и проведено различие между пациентами, которые получали пробиотическую диету для изменения своего микробиома, по сравнению с пациентами, которые не получали такую ​​диету, и определен процент тех, у кого развилась пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких, во время их пребывания в отделении интенсивной терапии. Из-за неоднородности базовых документов точный статистический анализ не мог быть проведен. Однако тенденция показала, что у 13-50 % пациентов, которые не получали специальную пробиотическую диету, развилась пневмония (VAP), связанная с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Напротив, у 4-36 % тяжелобольных пациентов, получавших пробиотическую диету, развилась пневмония, связанная с ИВЛ [33].

Модель на мышах показала, что диета для грызунов с высоким содержанием клетчатки может гарантировать меньшую воспалительную реакцию на сепсис, чем у мышей без специальной диеты [27]. Пилотное исследование не показало значительных различий в содержании полезных короткоцепочечных жирных кислот у пациентов в критическом состоянии, получающих антибиотикотерапию широкого спектра действия, которые получали обычную диету или диету с высоким содержанием клетчатки. Наблюдалась лишь тенденция к диете с высоким содержанием клетчатки и увеличению полезных короткоцепочечных жирных кислот, но число случаев было небольшим (10 пациентов в группе) [28]. Это отражает то, что изменение микробиоты кишечника может повлиять на сепсис и его осложнения. Индивидуальная диета, адаптированная к пациентам, их микробиому, их заболеванию, их ранее существовавшим условиям и их общему состоянию, должна быть целью предотвращения потери альфа-разнообразия и сопутствующего дисбиоза [34]. Лечение пробиотиками, содержащими L. plantarum, снижает риск инфицирования тяжелобольных пациентов [35]. Комбинация пробиотиков и пребиотиков, которые включают неперевариваемую клетчатку и могут способствовать росту определенных бактерий, называются синбиотиками. Назначение синбиотиков тяжелобольным пациентам привело к увеличению количества полезных бактерий, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus, в стуле. В то же время в группе, получавшей синбиотики, было значительно меньше случаев энтерита и VAP. Однако преимущества с точки зрения смертности показать не удалось [29].

Обзор наиболее важных ключевых результатов периоперационного сепсиса, ОРДС, вызванного сепсисом, а также влияния лекарств и пробиотиков показан на Рисунке 1.

Рисунок 1. Обзор основных результатов. Есть много способов повлиять на микробиом у тяжелобольных пациентов с сепсисом и ОРДС. Например, антибиотики и опиоиды нарушают баланс микробиома. С другой стороны, похоже, что пробиотики положительно влияют на дисбактериоз. Кроме того, типичные желудочно-кишечные бактерии могут быть обнаружены в легких пациентов с ОРДС и указывают на дисбактериоз легких. В целом, снижение альфа-разнообразия в кишечнике и легких связано с большим количеством осложнений и увеличением госпитальной смертности. Сокращения: ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром; NHAI-пневмония – инфекционная пневмония, связанная с домом престарелых (и больницей).

4. Обсуждение

Все больше исследований показывают, что микробиом изменяется при болезни. Таким образом, можно также предположить, что пациенты с сепсисом страдают от измененного микробиома. Причины сепсиса многочисленны и могут привести к органной недостаточности. Пока типичными триггерами являются периоперационные осложнения, такие как VAP, несосотоятельность анастомоза, катетерные инфекции, органная недостаточность и ишемия. Не следует игнорировать и исходную ситуацию пациента, такую ​​как основные заболевания, лекарства и состояние питания. В этом контексте микробиом в периоперационном периоде также может быть фактором для результатов лечения пациентов в будущем. Кроме того, предоперационный микробиом может использоваться для оценки риска, а изменения в послеоперационной фазе могут быть признаком пациентов, находящихся в группе риска. Возникает вопрос, должны ли мы уделять больше внимания устранению дисбаланса микробиома пациента, как и при других поражениях органов.

Тадденхэм (Tuddenham) и Сирс (Sears) объясняют, что между хозяином и микробиомом существует двунаправленная связь. Здоровый микробиом состоит из множества факторов. Эти факторы включают не только диету, возраст и генетику хозяина, а также использование антибиотиков и их длительное действие на микробиом, но также состав и разнообразие микробиома, большее бактериальное богатство, а также устойчивость к стрессорам и стабильность, т.е. способность вернуться к равновесию после того, как стрессор нарушил микробиом. Не следует недооценивать, что здоровый и стабильный микробиом может положительно влиять как на иммунную систему, так и на обмен веществ [36].

Идея о стерильности легких существовала давно, но сегодня мы знаем, что микробиота легких существует для различных микроорганизмов. Многие из них, по-видимому, перемещаются из ротоглоточного тракта [37]. Микробиом легких формируется с рождения. Уже в первые годы жизни состав микробиома может вызывать предрасположенность к более поздним заболеваниям, таким как астма, инфекции легких и аллергии. В целом микробиом легких здоровых людей отличается от микробиома людей с заболеваниями. Кроме того, легкие подвергаются воздействию окружающей среды и могут подвергаться воздействию аллергенов, микроорганизмов и загрязнителей. Более того, микробиом кишечника может влиять на баланс микробиома легких через ось кишечник-легкие посредством иммунной системы [38]. Следовательно, сохраненное альфа-разнообразие, по-видимому, играет ключевую роль в исходах тяжелобольных пациентов, поскольку увеличенное альфа-разнообразие отражает здоровый микробиом [13]. Кроме того, с сепсисом или без него у тяжелобольных пациентов, по-видимому, заметно изменен микробиом по сравнению со здоровыми пациентами. Также не редкость, что микробиом у этих пациентов состоит на 50%, а иногда и более чем на 75% только одного рода бактерий [39], что открывает путь для проблемных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa. Учитывая предыдущие результаты, кажется, что микробиом легких в определенной степени связан с микробиомом полости рта. Однако в то же время эти отношения должны быть сбалансированы, чтобы не допустить серьезных инфекций. Повышенное присутствие в легких Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae, особенно в молодом возрасте, чаще приводит к астме. Эти результаты являются дополнительным свидетельством существующей оси кишечник-легкие и ее взаимодействия [40].

То, что микробиом и различные бактерии взаимодействуют с иммунной системой, было показано в исследовании in vitro с макрофагами и Chlamydia pneumoniae. Через 24 часа в макрофагах M2 была обнаружена повышенная ДНК C. pneumoniae по сравнению с макрофагами M1, так что C. pneumoniae не могла быть устранена провоспалительными макрофагами M1. Таким образом, противовоспалительные макрофаги M2, по-видимому, образуют нишу для C. pneumoniae. Возможная персистенция C. pneumonia в макрофагах M2 является еще одним показателем взаимозависимости микробиома и нашей иммунной системы, а также того, что дисбиоз или инфекция патогеном могут способствовать длительному нарушению работы нашей иммунной системы [41].

К сожалению, в микробиоме здорового человека не было обнаружено никаких исходных показателей микробиома с конкретными характеристиками. Однако сейчас обсуждаются некоторые основные предположения. К ним относятся, например, соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, которое показало в исследовании пациентов из отделения интенсивной терапии (ОИТ), что соотношение F / B < 0,1 или > 10 имело худший исход и что ни один из выживших не продемонстрировал такого значения [42]. Однако есть исследования, которые не продемонстрировали этот эффект [23,39]. Вдобавок, по всей видимости, происходит непрерывный транспорт от верхних дыхательных путей к нижним. Таким образом, существует баланс между иммиграцией, колонизацией и удалением бактерий ротовой полости, попадающих в легкие физиологически. Следовательно, обилие Veillonella spp. и Prevotella spp. часто выявлялся у здоровых лиц [37]. Кроме того, могут быть выявлены определенные риски, например, повышенный риск заражения Candida во время иммуносупрессии, если до этого была колонизация Candida во рту [43,44]. Колонизация легких видами Candida является независимым фактором риска VAP, вызванной A. baumanii [45]. Более того, колонизация Candida у пациентов в ОИТ привела к дисбиозу легких во время курса [46]. Для выявления пациентов из группы риска было бы желательно иметь исходные данные микробиома. Можно было бы идентифицировать не только патогенную или высокорискованную микробиоту, но и знание защитной микробиоты могло бы также помочь пациентам в периоперационных условиях.

Недавние исследования показывают, что другие лекарства, помимо антибиотиков, также могут влиять на микробиом. Например, ингибиторы протонной помпы влияют на частоту инфекций Clostridioides difficile и повышают риск внебольничных пневмоний со Streptococcus pneumoniae и других кишечных инфекций. Метформин вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарею) у 30% пациентов, причиной которых может быть дисбиоз, вызванный метформином. Однако нейролептики также имеют побочные эффекты, такие как увеличение висцерального жира и увеличение веса, вызванное повышенным содержанием интерлейкина-8 и интерлейкина-1β. Это, по крайней мере, основные результаты на мышиной модели, исследующей микробиом в сочетании с нейролептиками [47]. Во время сепсиса тяжелобольные пациенты часто получают широкий спектр лекарств. К ним относятся противоинфекционные препараты, катехоламины, седативные средства, опиоиды, антикоагулянты и другие. Остается неясным, влияют ли и в какой степени эти препараты на микробиом и, следовательно, на исход сепсиса. Также необходимо уточнить, является ли, например, снижение перистальтики кишечника из-за опиоидов, а не сами опиоиды, ответственным за снижение альфа-разнообразия.

Образ жизни человека и сопутствующие заболевания также, по-видимому, являются важными факторами в составе индивидуального микробиома. Например, возраст влияет на состав микробиома при пневмонии; таким образом, у пожилых пациентов, страдающих от инфекций, приобретенных в домах престарелых или больницах, также, по-видимому, снижено альфа-разнообразие [15]. У пациентов старше 75 лет количество филотипов Streptococcus значительно выше, чем у пациентов в возрасте 74 лет и младше [48].

Дисбиоз полости рта связан с метаболическими и дегенеративными заболеваниями [49]. К ним относятся метаболический синдром, диабет 2 типа и хронические нейродегенеративные заболевания [50,51]. Кроме того, дисбиоз кишечника был показан у пациентов с остеопенией и остеопорозом, с повышенным типом Firmicutes и сниженным уровнем Bacteroidetes [52]. Это объясняется, среди прочего, изменениями в окислительных реакциях и гликолизе [53,54]. Здоровый микробиом поддерживает естественный барьер эпителия с помощью слизистой оболочки, тогда как дисбиоз, разрушая барьер, может привести к повышенной проницаемости и миграции эндотоксинов. Дисбиоз связан с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона [55,56]. Кроме того, обсуждается перекрестное влияние дисбиоза и иммунной системы / центральной нервной системы (ЦНС). Блуждающий нерв между ЦНС и кишечной нервной системой рассматривается как нейроэндокринное звено [51,56]. Также представляется, что необходимо изучать всю микробиоту, а не только бактериальные микроорганизмы. Несколько исследований уже показали, что грибковые и вирусные инфекции связаны с увеличением численности бактерий [57,58]. У пациентов, инфицированных гриппом, повышенное количество Pseudomonadales (не Pseudomonas aeruginosa) также может быть обнаружено в верхних дыхательных путях. Дальнейшие исследования должны показать, имеют ли они патологическое значение. В ходе вирусной инфекции и по мере ее заживления измененный микробиом снова изменяется в сторону здоровых людей [58]. Степень, в которой вирусы, грибы и бактерии взаимодействуют у тяжелобольных пациентов, и установлено, что микроорганизмы оказывают патофизиологическое действие или являются частью физиологической колонизации, должны быть показаны в дальнейших исследованиях, которые изучают, среди прочего, молекулярные взаимодействия между самими микроорганизмами.

Более того, одного исследования микробиома может быть недостаточно. Кажется, что здоровый микробиом кишечника защищает от инфекции Clostridioides difficile, но могут быть и другие факторы. Например, исследование метаболома показало, что вторичный дезоксихолат желчной кислоты действует как ингибитор Clostridioides difficile. Таким образом, вторичная желчная кислота, по-видимому, также является фактором инфекции Clostridioides difficile [59]. Это исследование является еще одним показателем того, что наш микробиом напрямую взаимодействует с нашим телом, и цель должна состоять в том, чтобы поддерживать это взаимодействие в равновесии.

Чтобы сохранить здоровый микробиом кишечника, McClave et al. рекомендуют «раннее энтеральное питание, обеспечение растворимой клетчаткой и выработку короткоцепочечных жирных кислот». Как упоминалось выше, обсуждается терапия пробиотиками для достижения здорового микробиома. In vitro было показано, что Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus GG и Lactobacillus casei обладают противовоспалительным действием на эпителиальную ткань [51]. Однако в крупном многоцентровом РКИ не удалось продемонстрировать какое-либо влияние между назначением пробиотика с Lactobacillus rhamnosus GG и плацебо на частоту ИВЛ-пневмонии и других инфекций, таких как бактериемия [60]. Следовательно, необходимо дополнительно изучить, могут ли пациенты с сепсисом также получить пользу от пробиотиков. В качестве альтернативы следует рассмотреть возможность пересадки фекального микробиома тяжелобольным пациентам [61]. Удалось успешно лечить сепсис с диареей и полиорганной недостаточностью у тяжелобольных пациентов с помощью трансплантации фекальной микробиоты (FMT) [62,63,64]. Одновременно поступают сообщения о лекарственно-устойчивой инфекции E. coli, передаваемой через трансплантацию фекального микробиома, и о смерти со временем [65]. Следовательно, к FMT не следует относиться легкомысленно, и доноры должны быть очень тщательно отобраны и проверены. Возможно, удастся определить состав здорового микробиома, чтобы начать таргетную терапию в будущем.

Многие исследования были сосредоточены на микробиоме при сепсисе или связанных с сепсисом осложнениях, включая модели на животных, серии случаев или относительно небольшие контролируемые исследования. Поэтому применение имеющихся знаний в клинической практике все еще затруднено. Многоцентровые исследования с большей мощностью необходимы для дальнейшей проверки предыдущих результатов и предоставления более подробных сведений о микробиоме пациента с сепсисом.

5. Выводы

Таким образом, тяжелобольные пациенты, особенно страдающие сепсисом, страдают от измененного микробиома. Кроме того, микробиом очень неоднороден, и индивидуальные изменения варьируются у пациентов с сепсисом, что делает лечение такого рода органной недостаточности еще более сложным. Тем не менее, секвенирование микробиома с помощью NGS является перспективным диагностическим методом в периоперационных условиях для скрининга пациентов до операции и выявления лиц, подверженных риску осложнений. NGS может отличать бактериальные, грибковые и вирусные инфекции от колонизации у тяжелобольных пациентов. Кроме того, здесь следует подчеркнуть более высокую чувствительность и быструю доступность результатов по сравнению с классической диагностикой на основе культуры.

Дополнительная информация:

• Кишечный микробиом и сепсис
• НЭК и сепсис у недоношенных новорожденных и кишечный микробиом
• Пробиотики защищают недоношенных детей от некротизирующего энтероколита и сепсиса
• Нацеливание на микробиоту в отделении интенсивной терапии
• Микробиота кишечника и пробиотики / синбиотики для модуляции иммунитета у тяжелобольных пациентов

Литература

1. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Skvarc, M.; Stubljar, D.; Rogina, P.; Kaasch, A.J. Non-culture-based methods to diagnose bloodstream infection: Does it work? Eur. J. Microbiol. Immunol. 2013, 3, 97–104. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Grumaz, S.; Stevens, P.; Grumaz, C.; Decker, S.O.; Weigand, M.A.; Hofer, S.; Brenner, T.; von Haeseler, A.; Sohn, K. Next-generation sequencing diagnostics of bacteremia in septic patients. Genome Med. 2016, 8, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Kirn, T.J.; Weinstein, M.P. Update on blood cultures: How to obtain, process, report, and interpret. Clin. Microbiol. Infect. 2013, 19, 513–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Grumaz, C.; Hoffmann, A.; Vainshtein, Y.; Kopp, M.; Grumaz, S.; Stevens, P.; Decker, S.O.; Weigand, M.A.; Hofer, S.; Brenner, T.; et al. Rapid next-generation sequencing-based diagnostics of bacteremia in septic patients. J. Mol. Diagn. 2020, 22, 405–418. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Grumaz, S.; Grumaz, C.; Vainshtein, Y.; Stevens, P.; Glanz, K.; Decker, S.O.; Hofer, S.; Weigand, M.A.; Brenner, T.; Sohn, K. Enhanced performance of next-generation sequencing diagnostics compared with standard of care microbiological diagnostics in patients suffering from septic shock. Crit. Care Med. 2019, 47, e394–e402. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Bousbia, S.; Papazian, L.; Saux, P.; Forel, J.M.; Auffray, J.P.; Martin, C.; Raoult, D.; La Scola, B. Repertoire of intensive care unit pneumonia microbiota. PLoS ONE 2012, 7, e32486. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Otto, G.P.; Sossdorf, M.; Claus, R.A.; Rodel, J.; Menge, K.; Reinhart, K.; Bauer, M.; Riedemann, N.C. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit. Care 2011, 15, R183. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Smith, A.D.; Zhang, Y.; Barber, R.C.; Minshall, C.T.; Huebinger, R.M.; Allen, M.S. Common lung microbiome identified among mechanically ventilated surgical patients. PLoS ONE 2016, 11, e0166313. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Schmitt, F.C.F.; Lipinski, A.; Hofer, S.; Uhle, F.; Nusshag, C.; Hackert, T.; Dalpke, A.H.; Weigand, M.A.; Brenner, T.; Boutin, S. Pulmonary microbiome patterns correlate with the course of the disease in patients with sepsis-induced ARDS following major abdominal surgery. J. Hosp. Infect. 2020, 105, 438–446. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Kelly, B.J.; Imai, I.; Bittinger, K.; Laughlin, A.; Fuchs, B.D.; Bushman, F.D.; Collman, R.G. Composition and dynamics of the respiratory tract microbiome in intubated patients. Microbiome 2016, 4, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Zakharkina, T.; Martin-Loeches, I.; Matamoros, S.; Povoa, P.; Torres, A.; Kastelijn, J.B.; Hofstra, J.J.; de Wever, B.; de Jong, M.; Schultz, M.J.; et al. The dynamics of the pulmonary microbiome during mechanical ventilation in the intensive care unit and the association with occurrence of pneumonia. Thorax 2017, 72, 803–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Kyo, M.; Nishioka, K.; Nakaya, T.; Kida, Y.; Tanabe, Y.; Ohshimo, S.; Shime, N. Unique patterns of lower respiratory tract microbiota are associated with inflammation and hospital mortality in acute respiratory distress syndrome. Respir. Res. 2019, 20, 246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Kitsios, G.D.; Fitch, A.; Manatakis, D.V.; Rapport, S.F.; Li, K.; Qin, S.; Huwe, J.; Zhang, Y.; Doi, Y.; Evankovich, J.; et al. Respiratory microbiome profiling for etiologic diagnosis of pneumonia in mechanically ventilated patients. Front. Microbiol. 2018, 9, 1413. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Baek, M.G.; Woo, S.J.; Kim, N.E.; Baek, C.; Won, S.; Kim, Y.; Lee, J.J.; Yi, H.; Hong, J.Y. Respiratory microbiome profiles differ by recent hospitalization and nursing home residence in patients on mechanical ventilation. J. Transl. Med. 2020, 18, 464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Panzer, A.R.; Lynch, S.V.; Langelier, C.; Christie, J.D.; McCauley, K.; Nelson, M.; Cheung, C.K.; Benowitz, N.L.; Cohen, M.J.; Calfee, C.S. Lung microbiota is related to smoking status and to development of acute respiratory distress syndrome in critically ill trauma patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018, 197, 621–631. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Li, K.J.; Chen, Z.L.; Huang, Y.; Zhang, R.; Luan, X.Q.; Lei, T.T.; Chen, L. Dysbiosis of lower respiratory tract microbiome are associated with inflammation and microbial function variety. Respir. Res. 2019, 20, 272. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Kawanami, T.; Yatera, K.; Yamasaki, K.; Noguchi, S.; Fukuda, K.; Akata, K.; Naito, K.; Kido, T.; Ishimoto, H.; Taniguchi, H.; et al. Clinical impact of methicillin-resistant staphylococcus aureus on bacterial pneumonia: Cultivation and 16S ribosomal RNA gene analysis of bronchoalveolar lavage fluid. BMC Infect. Dis. 2016, 16, 155. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Dickson, R.P.; Singer, B.H.; Newstead, M.W.; Falkowski, N.R.; Erb-Downward, J.R.; Standiford, T.J.; Huffnagle, G.B. Enrichment of the lung microbiome with gut bacteria in sepsis and the acute respiratory distress syndrome. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16113. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Ralls, M.W.; Miyasaka, E.; Teitelbaum, D.H. Intestinal microbial diversity and perioperative complications. JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 2014, 38, 392–399. [Google Scholar] [CrossRef]
21. van Praagh, J.B.; de Goffau, M.C.; Bakker, I.S.; Harmsen, H.J.; Olinga, P.; Havenga, K. Intestinal microbiota and anastomotic leakage of stapled colorectal anastomoses: A pilot study. Surg. Endosc. 2016, 30, 2259–2265. [Google Scholar] [CrossRef]
22. van Praagh, J.B.; de Goffau, M.C.; Bakker, I.S.; van Goor, H.; Harmsen, H.J.M.; Olinga, P.; Havenga, K. Mucus microbiome of anastomotic tissue during surgery has predictive value for colorectal anastomotic leakage. Ann. Surg. 2019, 269, 911–916. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Schmitt, F.C.F.; Brenner, T.; Uhle, F.; Loesch, S.; Hackert, T.; Ulrich, A.; Hofer, S.; Dalpke, A.H.; Weigand, M.A.; Boutin, S. Gut microbiome patterns correlate with higher postoperative complication rates after pancreatic surgery. BMC Microbiol. 2019, 19, 42. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Decker, S.O.; Kruger, A.; Wilk, H.; Grumaz, S.; Vainshtein, Y.; Schmitt, F.C.F.; Uhle, F.; Bruckner, T.; Zimmermann, S.; Mehrabi, A.; et al. New approaches for the detection of invasive fungal diseases in patients following liver transplantation—Results of an observational clinical pilot study. Langenbeck’s Arch. Surg. 2019, 404, 309–325. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Decker, S.O.; Sigl, A.; Grumaz, C.; Stevens, P.; Vainshtein, Y.; Zimmermann, S.; Weigand, M.A.; Hofer, S.; Sohn, K.; Brenner, T. Immune-response patterns and next generation sequencing diagnostics for the detection of mycoses in patients with septic shock—Results of a combined clinical and experimental investigation. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1796. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Pettigrew, M.M.; Gent, J.F.; Kong, Y.; Halpin, A.L.; Pineles, L.; Harris, A.D.; Johnson, J.K. Gastrointestinal microbiota disruption and risk of colonization with carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in intensive care unit patients. Clin. Infect. Dis. 2019, 69, 604–613. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Zhang, Y.; Dong, A.; Xie, K.; Yu, Y. Dietary supplementation with high fiber alleviates oxidative stress and inflammatory responses caused by severe sepsis in mice without altering microbiome diversity. Front. Physiol. 2018, 9, 1929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Freedberg, D.E.; Messina, M.; Lynch, E.; Tess, M.; Miracle, E.; Chong, D.H.; Wahab, R.; Abrams, J.A.; Wang, H.H.; Munck, C. Impact of fiber-based enteral nutrition on the gut microbiome of ICU patients receiving broad-spectrum antibiotics: A Randomized pilot trial. Crit. Care Explor. 2020, 2, e0135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Shimizu, K.; Yamada, T.; Ogura, H.; Mohri, T.; Kiguchi, T.; Fujimi, S.; Asahara, T.; Yamada, T.; Ojima, M.; Ikeda, M.; et al. Synbiotics modulate gut microbiota and reduce enteritis and ventilator-associated pneumonia in patients with sepsis: A randomized controlled trial. Crit. Care 2018, 22, 239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Bellani, G.; Laffey, J.G.; Pham, T.; Fan, E.; Brochard, L.; Esteban, A.; Gattinoni, L.; van Haren, F.; Larsson, A.; McAuley, D.F.; et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA 2016, 315, 788–800. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Diamond, M.; Peniston Feliciano, H.L.; Sanghavi, D.; Mahapatra, S. Acute Respiratory Distress Syndrome; StatPearls: Treasure Island, FL, USA, 2021. [Google Scholar]
32. Sciuto, A.; Merola, G.; De Palma, G.D.; Sodo, M.; Pirozzi, F.; Bracale, U.M.; Bracale, U. Predictive factors for anastomotic leakage after laparoscopic colorectal surgery. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 2247–2260. [Google Scholar] [CrossRef]
33. van Ruissen, M.C.E.; Bos, L.D.; Dickson, R.P.; Dondorp, A.M.; Schultsz, C.; Schultz, M.J. Manipulation of the microbiome in critical illness-probiotics as a preventive measure against ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. Exp. 2019, 7, 37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Wernerman, J.; Christopher, K.B.; Annane, D.; Casaer, M.P.; Coopersmith, C.M.; Deane, A.M.; De Waele, E.; Elke, G.; Ichai, C.; Karvellas, C.J.; et al. Metabolic support in the critically ill: A consensus of 19. Crit. Care 2019, 23, 318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Manzanares, W.; Lemieux, M.; Langlois, P.L.; Wischmeyer, P.E. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: A systematic review and meta-analysis. Crit. Care 2016, 19, 262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Tuddenham, S.; Sears, C.L. The intestinal microbiome and health. Curr. Opin. Infect. Dis. 2015, 28, 464–470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Ibironke, O.; McGuinness, L.R.; Lu, S.E.; Wang, Y.; Hussain, S.; Weisel, C.P.; Kerkhof, L.J. Species-level evaluation of the human respiratory microbiome. GigaScience 2020, 9, giaa038. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Santacroce, L.; Charitos, I.A.; Ballini, A.; Inchingolo, F.; Luperto, P.; De Nitto, E.; Topi, S. The human respiratory system and its microbiome at a glimpse. Biology 2020, 9, 318. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Lankelma, J.M.; van Vught, L.A.; Belzer, C.; Schultz, M.J.; van der Poll, T.; de Vos, W.M.; Wiersinga, W.J. Critically ill patients demonstrate large interpersonal variation in intestinal microbiota dysregulation: A pilot study. Intensive Care Med. 2017, 43, 59–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Hufnagl, K.; Pali-Scholl, I.; Roth-Walter, F.; Jensen-Jarolim, E. Dysbiosis of the gut and lung microbiome has a role in asthma. Semin. Immunopathol. 2020, 42, 75–93. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Buchacher, T.; Ohradanova-Repic, A.; Stockinger, H.; Fischer, M.B.; Weber, V. M2 polarization of human macrophages favors survival of the intracellular pathogen Chlamydia pneumoniae. PLoS ONE 2015, 10, e0143593. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Ojima, M.; Motooka, D.; Shimizu, K.; Gotoh, K.; Shintani, A.; Yoshiya, K.; Nakamura, S.; Ogura, H.; Iida, T.; Shimazu, T. Metagenomic analysis reveals dynamic changes of whole gut microbiota in the acute phase of intensive care unit patients. Dig. Dis. Sci. 2016, 61, 1628–1634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Westbrook, S.D.; Kirkpatrick, W.R.; Freytes, C.O.; Toro, J.J.; Bernardo, S.; Patterson, T.F.; Redding, S.W.; Lee, S.A. Candida krusei sepsis secondary to oral colonization in a hemopoietic stem cell transplant recipient. Med. Mycol. 2007, 45, 187–190. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Redding, S.W.; Marr, K.A.; Kirkpatrick, W.R.; Coco, B.J.; Patterson, T.F. Candida glabrata sepsis secondary to oral colonization in bone marrow transplantation. Med. Mycol. 2004, 42, 479–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Tan, X.; Zhu, S.; Yan, D.; Chen, W.; Chen, R.; Zou, J.; Yan, J.; Zhang, X.; Farmakiotis, D.; Mylonakis, E. Candida spp. airway colonization: A potential risk factor for Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Med. Mycol. 2016, 54, 557–566. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Krause, R.; Halwachs, B.; Thallinger, G.G.; Klymiuk, I.; Gorkiewicz, G.; Hoenigl, M.; Prattes, J.; Valentin, T.; Heidrich, K.; Buzina, W.; et al. Characterisation of Candida within the mycobiome/microbiome of the lower respiratory tract of ICU patients. PLoS ONE 2016, 11, e0155033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Le Bastard, Q.; Al-Ghalith, G.A.; Gregoire, M.; Chapelet, G.; Javaudin, F.; Dailly, E.; Batard, E.; Knights, D.; Montassier, E. Systematic review: Human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47, 332–345. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Noguchi, S.; Mukae, H.; Kawanami, T.; Yamasaki, K.; Fukuda, K.; Akata, K.; Ishimoto, H.; Taniguchi, H.; Yatera, K. Bacteriological assessment of healthcare-associated pneumonia using a clone library analysis. PLoS ONE 2015, 10, e0124697. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Backhed, F.; Fraser, C.M.; Ringel, Y.; Sanders, M.E.; Sartor, R.B.; Sherman, P.M.; Versalovic, J.; Young, V.; Finlay, B.B. Defining a healthy human gut microbiome: Current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe 2012, 12, 611–622. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Olsen, I.; Yamazaki, K. Can oral bacteria affect the microbiome of the gut? J. Oral Microbiol. 2019, 11, 1586422. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Isacco, C.G.; Ballini, A.; De Vito, D.; Nguyen, K.C.D.; Cantore, S.; Bottalico, L.; Quagliuolo, L.; Boccellino, M.; Di Domenico, M.; Santacroce, L.; et al. Rebalancing the oral microbiota as an efficient tool in endocrine, metabolic and immune disorders. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2021, 21, 777–784. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Wang, J.; Wang, Y.; Gao, W.; Wang, B.; Zhao, H.; Zeng, Y.; Ji, Y.; Hao, D. Diversity analysis of gut microbiota in osteoporosis and osteopenia patients. PeerJ 2017, 5, e3450. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Ballini, A.; Santacroce, L.; Cantore, S.; Bottalico, L.; Dipalma, G.; Vito, D.; Saini, R.; Inchingolo, F. Probiotics improve urogenital health in women. Open Access Maced. J. Med. Sci. 2018, 6, 1845–1850. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Ballini, A.; Santacroce, L.; Cantore, S.; Bottalico, L.; Dipalma, G.; Topi, S.; Saini, R.; De Vito, D.; Inchingolo, F. Probiotics efficacy on oxidative stress values in inflammatory bowel disease: A randomized double-blinded placebo-controlled pilot study. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2019, 19, 373–381. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut instincts: Microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J. Physiol. 2017, 595, 489–503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Kowalski, K.; Mulak, A. Brain-gut-microbiota axis in Alzheimer’s disease. J. Neurogastroenterol. Motil. 2019, 25, 48–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Delhaes, L.; Monchy, S.; Frealle, E.; Hubans, C.; Salleron, J.; Leroy, S.; Prevotat, A.; Wallet, F.; Wallaert, B.; Dei-Cas, E.; et al. The airway microbiota in cystic fibrosis: A complex fungal and bacterial community—Implications for therapeutic management. PLoS ONE 2012, 7, e36313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Kaul, D.; Rathnasinghe, R.; Ferres, M.; Tan, G.S.; Barrera, A.; Pickett, B.E.; Methe, B.A.; Das, S.R.; Budnik, I.; Halpin, R.A.; et al. Microbiome disturbance and resilience dynamics of the upper respiratory tract during influenza A virus infection. Nat. Commun. 2020, 11, 2537. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Sorg, J.A.; Sonenshein, A.L. Bile salts and glycine as cogerminants for Clostridium difficile spores. J. Bacteriol. 2008, 190, 2505–2512. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Johnstone, J.; Meade, M.; Lauzier, F.; Marshall, J.; Duan, E.; Dionne, J.; Arabi, Y.M.; Heels-Ansdell, D.; Thabane, L.; Lamarche, D.; et al. Effect of probiotics on incident ventilator-associated pneumonia in critically ill patients: A randomized clinical trial. JAMA 2021, 326, 1024–1033. [Google Scholar] [CrossRef]
61. McClave, S.A.; Patel, J.; Bhutiani, N. Should fecal microbial transplantation be used in the ICU? Curr. Opin. Crit. Care 2018, 24, 105–111. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Li, Q.; Wang, C.; Tang, C.; He, Q.; Zhao, X.; Li, N.; Li, J. Successful treatment of severe sepsis and diarrhea after vagotomy utilizing fecal microbiota transplantation: A case report. Crit. Care 2015, 19, 37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Li, Q.; Wang, C.; Tang, C.; He, Q.; Zhao, X.; Li, N.; Li, J. Therapeutic modulation and reestablishment of the intestinal microbiota with fecal microbiota transplantation resolves sepsis and diarrhea in a patient. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1832–1834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Wei, Y.; Yang, J.; Wang, J.; Yang, Y.; Huang, J.; Gong, H.; Cui, H.; Chen, D. Successful treatment with fecal microbiota transplantation in patients with multiple organ dysfunction syndrome and diarrhea following severe sepsis. Crit. Care 2016, 20, 332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. DeFilipp, Z.; Bloom, P.P.; Torres Soto, M.; Mansour, M.K.; Sater, M.R.A.; Huntley, M.H.; Turbett, S.; Chung, R.T.; Chen, Y.B.; Hohmann, E.L. Drug-resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2043–2050. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!