Главная \ 5. Новости и обзор литературы

Микробиом кишечника и остеопороз

« Назад

13.10.2021 13:54

Микробиом кишечника и остеопороз

Kai Ding, Fei Hua, and Wenge Ding

Gut Microbiome and Osteoporosis

Aging Dis. 2020 Apr; 11(2): 438–447

Резюме

Микробиом кишечника относится к микробам, которые живут в пищеварительном тракте человека и являются симбиотическими с человеческим телом. Они участвуют в регуляции различных физиологических и патологических процессов человеческого организма и связаны с различными заболеваниями. На патологический процесс остеопороза влияют кишечные микробы. Молекулярные механизмы остеопороза в основном включают: 1) Кишечный барьер и всасывание питательных веществ (включая SCFAs). 2) Иммунорегуляция (баланс Th-17 и T-reg клеток). 3) Регулирование оси кишечник-мозг (с участием 5-HT). Кишечные микробы могут увеличивать костную массу и улучшать остеопороз, подавляя пролиферацию и дифференцировку остеокластов, вызывая апоптоз, уменьшая резорбцию костной ткани или способствуя пролиферации и созреванию остеобластов. Однако терапевтический эффект кишечных микробов на остеопороз еще предстоит доказать. В настоящее время некоторые данные о влиянии кишечных микробов на остеопороз применяются в клинической практике, включая раннюю диагностику и вмешательство при остеопорозе и адъювантную терапию. В этой статье мы рассмотрели молекулярные механизмы, лежащие в основе регулирующего воздействия кишечных микробов на остеопороз, и клиническую практику использования кишечных микробов для улучшения здоровья костей.

Вступление

Кишечный микробиом относится к микроорганизмам, которые являются симбиотическими в кишечнике человека [1]. Первоначально они поступают при рождении, почти исключительно от матери, и на их состав могут влиять такие факторы окружающей среды, как возраст, диета, болезни, путешествия и употребление лекарств. В зрелом возрасте состав микробиома кишечника относительно стабилен. Микробиом кишечника состоит из около 1200 видов бактерий, и основные таксоны включают Bacteroides, Firmicutes, актиномицеты, Proteobacteria и Verrucomicrobia [2]. Количество кишечных микробов огромно, больше, чем общее количество клеток в организме человека [3]. Кишечные микробы не только участвуют в регуляции различных физиологических функций человеческого тела, включая физиологическую регуляцию кишечника, выработку и усвоение питательных веществ, рост, энергетический баланс, метаболический баланс, иммунную функцию, поведенческую функцию мозга и воспалительную реакцию, но также связаны с некоторыми сложными заболеваниями человека, такими как ожирение, синдром раздраженного кишечника, диабет 1 и 2 типа, рак толстой кишки, болезнь Паркинсона, преходящая церебральная ишемия и ревматоидный артрит [4-6].

Кишечные микробы растут в среде, богатой питательными веществами, и некоторые бактерии необходимы для поддержания здоровья хозяина, например, для улучшения извлечения энергии из пищи, устранения патогенных бактерий и стимуляции производства тканей [7]. Кишечные бактерии благотворно влияют на гомеостаз кишечника, усиливая пролиферацию и жизнеспособность эпителиальных клеток кишечника и улучшая их барьерную функцию [8]. Фактически, мыши, выращенные в асептических условиях, проявляли множество функциональных слабостей и нарушали гомеостаз своего тела [9]. Эти наблюдения показывают, что между кишечными микробами и хозяином существует активная динамическая связь. Все больше и больше исследований показывают, что микробы кишечника и различные человеческие системы имеют существенную корреляцию. Например, кишечные микробы могут регулировать воспалительную реакцию и связанные с опухолями заболевания пищеварительной системы [10-15-15], они могут замедлять прогрессирование неврологических заболеваний [16] и могут предотвращать возникновение и развитие респираторных заболеваний [17-20].

Микробиом кишечника участвует в регуляции гомеостаза костей и механизмах остеопороза.

В жизни человека кости подвергаются различным нагрузкам и деформациям, что может привести к различным травмам костей [21]. Чтобы поддерживать целостность кости, человеческий организм постоянно модифицирует кость, и у взрослых ежегодно обновляется 5-10% кости [21]. Обновление кости - это процесс, включающий сопряженную активацию группы клеток, называемых единицами ремоделирования кости [22]. Клеточная единица ремоделирования кости содержит четыре типа клеток: остеобласты [22], остеокласты [23], остеоциты [24] и эндостальные клетки [25]. Цикл ремоделирования кости состоит из четырех отдельных фаз: инициация, резорбция, обращение и формирование [26]. Динамический баланс остеобластов и остеокластов проходит через эти четыре фазы [26].

У женщин наступление менопаузы является основным фактором риска постменопаузального первичного остеопороза [27]. Снижение эстрогена приводит к двум стадиям потери костной массы: ранней быстрой потере трабекулярных и кортикальных костей из-за увеличения количества остеоцитов и снижению апоптоза этих клеток, и второй более медленной долгосрочной потере костной массы из-за снижения активности остеоцитов [27]. Вторичный остеопороз вызывается множеством патологических факторов, включая курение, диабет 1 типа (СД1), паращитовидную железу, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), артрит и терапию глюкокортикоидами [28].

Кость - это динамический орган, который зависит от динамического баланса между остеобластами и остеокластами для поддержания своей нормальной функции, а дисбаланс между остеобластами и остеокластами может привести к заболеванию костей. Костный гомеостаз может регулироваться эстрогеном, паратироидным гормоном и иммунными клетками [29]. Кость также является важной системой человеческого тела, и гомеостаз костного метаболизма тесно связан с кишечной флорой [30]. Недавние исследования показали, что кишечные микробы могут быть ключевым регуляторным фактором физиологии костей [31]. Далее мы определили роль кишечных микробов в регуляции гомеостаза костей и их влияние на улучшение остеопороза с физиологических и патологических аспектов, которые включают кишечный барьер, иммунную систему и ось кишечник-мозг.

Кишечный эпителиальный барьер слизистой оболочки: всасывание питательных веществ

Многие флоры кишечника могут влиять на усвоение питательных веществ. Например, в кишечном тракте повышенные концентрации лактобактерий и бифидобактерий могут способствовать усвоению минералов, таких как кальций, магний и фосфор, и, таким образом, увеличивать минеральную плотность костей (МПК) [32]. Исследования также показали, что состав микробиомов кишечника может влиять на pH кишечника [33], что очень важно для усвоения питательных веществ, особенно для усвоения кальция [34]. Кроме того, кишечные микробы играют жизненно важную роль в синтезе витаминов B и K, а также в метаболизме желчных кислот [35]. Витамины B и K необходимы для здоровья костей [36, 37], а желчные кислоты могут играть ключевую роль в контроле всасывания кальция [38]. Микробиом кишечника помогает расщеплять макромолекулы на более мелкие компоненты, которые легче усваиваются, что важно для здоровья костей и обмена веществ [39], и, таким образом, эффективно облегчает или замедляет остеопороз и увеличивает плотность костей.

На усвоение питательных веществ может влиять диета хозяина, что, в свою очередь, влияет на состав микроорганизмов [40]. Поглощение углеводов и других питательных веществ обеспечивает энергию для выживания кишечных бактерий, а состав рациона оказывает важное влияние на микробное сообщество [41]. Высококалорийная диета связана с пониженным соотношением Bacteroides / Firmicutes [42], что может привести к метаболическим нарушениям у хозяина. С другой стороны, низкокалорийная диета увеличивает концентрацию вредных веществ в кишечнике [43], что также может отрицательно сказаться на здоровье хозяина. Хотя адекватное потребление белка обеспечивает необходимый материал для роста костей, избыток белка в рационе может вызвать повышение уровня токсинов, таких как сероводород и метан, в кишечнике [44].

Исследования показали, что микробная ферментация пищевых волокон производит короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые являются регуляторами метаболизма остеоцитов и костной массы. Кормление мышей SCFAs и диета с высоким содержанием клетчатки может заметно увеличить костную массу, предотвратить потерю костной массы и значительно улучшить остеопороз. Механизм защитного действия SCFAs на костную массу заключается в том, что SCFAs регулируют дифференцировку остеокластов и ингибируют резорбцию кости in vitro и in vivo, не влияя на формирование кости. В частности, как пропионовая кислота (C3), так и масляная кислота (C4) являются короткоцепочечными жирными кислотами. Они могут вызывать метаболическое ремоделирование остеокластов, вызывая окислительное фосфорилирование при гликолизе, что снижает экспрессию связанных с остеокластами генов, таких как TRAF6 и NFATc1 [45], что приводит к ингибированию дифференцировки остеокластов и снижению резорбции кости. Эти данные указывают на то, что SCFAs являяются ключевым регулятором метаболизма остеокластов и гомеостаза костей. Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) является важным гормоном, влияющим на рост костей [46], и его сывороточный уровень значительно повышается в реакциях микробной колонизации, когда продукция IGF-1 в печени и жировой ткани значительно увеличивается. Напротив, сывороточный IGF-1 резко снижается у мышей после лечения антибиотиками, что приводит к ингибированию образования кости [47]. Добавление SCFAs мышам, получавшим антибиотики, может восстановить сывороточный IGF-1 и костную массу до уровней, эквивалентных уровням у мышей, не получавших антибиотики [47]. Это указывает на то, что продуцируемые микробиотой SCFAs могут способствовать производству сывороточного IGF-1. Исследования показали, что микробиом кишечника может быть анаболическим стимулом для костей, которые действуют через IGF-1 [47, 48]. Таким образом, изменение микробиома или его метаболитов может улучшить остеопороз. Кишечные микробы регулируют гомеостаз кости как положительно, так и отрицательно. Недавние исследования показали, что диета с высоким содержанием жиров (HFD) снижает количество долгосрочных стволовых клеток Lin Sca-1⁺ c-Kit⁺ (LSK) и сдвигает лимфоидные клетки к дифференцировке миелоидных клеток. HFD может нарушать функцию микроэкологической среды костного мозга, что приводит к плохой реорганизации гематопоэтических стволовых клеток [49]. HFD индуцирует активацию PPARg2, усиливает липогенез костного мозга и нарушает образование остеобластов. Эти эффекты могут передаваться от мышей с высоким содержанием жиров к здоровым мышам путем усвоения микрофлоры кишечника путем трансплантации фекалий [49], что может вызвать остеопороз у нормальных здоровых мышей. Следовательно, поддержание сбалансированной диеты и правильного соотношения пищевых волокон, крахмала и белка имеет решающее значение для здоровья костей, поскольку правильное потребление пищи может вызвать положительные изменения в микробиоме кишечника и способствует всасыванию питательных веществ эпителиальным барьером слизистой оболочки кишечника, что полезно для скелетного метаболизма. Напротив, несбалансированная диета может негативно повлиять на метаболизм костей, что приведет к остеопорозу. Однако чрезмерное поглощение SCFAs может отрицательно сказаться на организме. Zumbrun et al. обнаружили, что у мышей с пищей с высоким содержанием клетчатки продукция бутирата в кишечнике мышей была значительно увеличена, что сопровождалось заметным увеличением восприимчивости мышей к патогенной Escherichia coli. O157: H7, и механизм, возможно, заключается в том, что кишечная ткань мышей на HFD-диете связывает больше Stx1 (Shiga toxin 1) и экспрессирует больше глоботриаозилцерамида [50] (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярный механизм микробиома кишечника, регулирующий остеопороз.

Иммунная система: хелперные Т-клетки 17 (Th-17) и регуляторные Т-клетки (T-reg)

Последние данные показывают, что остеопороз и воспалительные заболевания суставов имеют общий иммунный компонент. При ревматических заболеваниях и дефиците эстрогенов активация CD4⁺ Т-клеток усиливается, что увеличивает выработку провоспалительных факторов и остеоцитарных факторов, таких как IL-17, TNF-α, IL-1β и RANKL [51-53]. Дисбиоз может изменить иммунный ответ в кишечнике и изменить миграцию моноцитов и лимфоцитов в тканях, включая костный мозг [54]. Количество моноцитов и остеокластов в костном мозге снижается у стерильных мышей, но восстанавливается до нормального уровня после колонизации кишечной микрофлорой [54]. Адаптивный перенос кишечных микробиомов может вызвать изменения в моноцитах [55]. Болезнь Крона часто сопровождается серьезной потерей костной массы и дисбиозом. Клетки Th-17 могут мигрировать в костный мозг и привлекать предшественников остеокластов, что приводит к массивному остеокластогенезу [56]. У нормальных мышей остеокласты индуцируют продукцию T-reg клеток, а вновь образованные остеокласты могут активировать TNF-α-продуцирующие CD4⁺ T-клетки [57].

Микробиом кишечника может напрямую регулировать иммунные ответы хозяина, а динамический баланс клеток Th-17 и клеток T-reg всегда был горячей темой в иммунологических исследованиях. Отношения между клетками Th-17 и клетками T-reg очень сложны. Это может быть как тормозящее, так и стимулирующее иммунитет действие. Баланс между клетками Th-17 и клетками T-reg имеет решающее значение для реакции воспаления и регуляции метаболизма опухоли [58]. Некоторые исследования показывают, что иммунорегуляторная функция микробиома кишечника может регулироваться клетками Th-17 / T-reg. Во-первых, Littman и его коллеги продемонстрировали, что мышиные Th-17 клетки экспрессируют SFB-специфический Т-клеточный рецептор (TCR) в ответ на сегментированные нитчатые бактерии (SFB), которые являются комменсальными бактериями у мышей [59]. Удивительно, что кишечная флора, не разрушающая эпителиальные клетки кишечника, может программировать специфические для нее иммунные клетки. Этот феномен был также обнаружен у Helicobacter pylori (Hp): Hp может индуцировать экспрессию Hp-специфичных T-reg клеток [60]. Belkaid и его коллеги также подтвердили этот результат в своем исследовании. Они продемонстрировали, что реакция CD8⁺ Т-клеток на симбиотические штаммы стафилококков кожи не только специфична, но и длится несколько месяцев, что указывает на то, что программный эффект бактерии является эффективным и длительным [61]. Donkor et al. стимулировали нормальные мононуклеары периферической крови, а также мононуклеары / макрофаги, полученные из пуповины и селезенки, несколькими кишечными пробиотиками и обнаружили, что противовоспалительные и провоспалительные факторы, которые секретируются этими клетками, были заметно увеличены. Среди этих кишечных пробиотиков бифидобактерии могут стимулировать мононуклеарные макрофаги секретировать большое количество TGF-β, тем самым индуцируя дифференцировку клеток Th-17/T-reg [62]. Кроме того, недостаток Т-reg-клеток может привести к смертельному аутоиммунному заболеванию, вызванному CD4⁺ Т-клетками [58]. Lactobacillus reuteri может изменять метаболические характеристики, которые нарушаются дефектами клеток T-reg, и восстанавливает уровень инозина, метаболита пурина, главным образом за счет уменьшения Th1/Th2 клеток и связанных с ними цитокинов. Инозин сам по себе может продлить продолжительность жизни и подавить воспаление нескольких органов. Основной механизм может заключаться в том, что ингибирующее действие инозина in vitro на дифференцировку клеток Th1 и Th2 зависит от рецептора аденозина A_2A, который также необходим для функционирования инозина и L. reuteri in vivo [63].

Клетки T-reg обладают иммуносупрессивной способностью, и они индуцируют и поддерживают иммунную толерантность организма. Фактор транскрипции Foxp3 контролирует развитие и функции клеток T-reg. T-reg-клетки можно разделить на три типа в зависимости от их происхождения: тимические T-reg-клетки (tT-reg), T-reg-клетки периферической крови (pT-reg) и индуцированные in vitro T-reg-клетки (iT-reg) [64, 65]. В кишечнике клетки T-reg поддерживают богатое микробное сообщество и способствуют перевариванию пищи. Их основная функция заключается в контроле микробных факторов и провоспалительной реакции пищевых факторов в кишечном тракте. Кишечник содержит как tT-reg, так и pT-reg клетки, но иммунная толерантность в кишечнике в основном опосредована клетками pT-reg. Недостаток клеток pT-reg в кишечнике вызывает увеличение вредных микробных сообществ и повышение иммунитета 2 типа. Кишечная микробиота обитает в кишечнике, и ее обилие увеличивается от тонкой кишки до толстой кишки. Таким образом, популяция pT-reg клеток в толстой кишке в значительной степени зависит от резидентной микрофлоры. У стерильной мыши или мыши, получавшей антибиотики широкого спектра действия, обилие клеток pT-reg толстой кишки значительно снижается [66-68-68], и перенос микробного сообщества нормальной кишки мыши стерильным мышам может стабильно индуцировать выработку клеток pT-reg в толстой кишке [68-70]. Широкий спектр родов бактерий может способствовать выработке клеток pT-reg в толстой кишке. К этим родам относятся клостридии, бактероиды, бифидобактерии, лактобациллы и хеликобактеры [60, 69, 71-75]. Показано, что виды Helicobacter стимулируют выработку антигенспецифичных T-reg-клеток в толстой кишке [60, 71]. Многие исследования показали, что ключевые бактериальные факторы антиген-специфических Т-reg-клеточных реакций связаны со слизистой оболочкой, и поэтому их антигены постоянно подвергаются воздействию иммунной системы [70]. В дополнение к предоставлению антигенов, бактерии также действуют как адъюванты для формирования ответа Т-reg-клеток. Антибиотики широкого спектра действия гораздо более эффективны в истощении клеток RORyt⁺ T-reg, чем отдельные антибиотики [69]. Активация врожденного иммунного рецептора TLR2 бактериальными компонентами, по-видимому, является общим механизмом, с помощью которого кишечные бактерии стимулируют клетки T-reg, и было показано, что полисахарид А Bacteroides fragilis и полисахариды β-глюкана и галактана клеточной поверхности из Bifidobacterium bifidum присутствуют [76, 77]. Большие полисахариды, продуцируемые H. hepaticus, также передают сигнал через TLR2 и вызывают противовоспалительные свойства макрофагов, включая продукцию IL-10, что может влиять на ответы Treg-клеток кишечника [78]. Примечательно, что продукция IL-10 клетками T-reg, по-видимому, особенно зависит от микробиоты кишечника, поскольку T-reg, продуцирующие IL-10, значительно меньше в толстой кишке стерильных мышей или мышей, обработанных антибиотиками. Кроме того, колонизация стерильных мышей штаммами Clostridium или Bacteroides fragilis может увеличить количество IL-10⁺ T-reg клеток. Популяции микробов также значительно усиливали экспрессию иммунорегуляторного рецептора CTLA-4 в T-reg клетках [74, 77]. В целом микробиота играет важную роль в поддержании и функционировании T-reg-клеток в кишечнике, хотя существует много неизвестных механизмов того, как микробиота регулирует ответы T-reg-клеток.

Короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, пропионат и ацетат, также могут влиять на реакцию T-reg клеток кишечника. Большинство SCFAs производятся в результате ферментации пищевых волокон кишечной микробиотой. Из-за обогащения Clostridium и Bacteroides в толстом кишечнике короткоцепочечные жирные кислоты в большом количестве присутствуют в толстом кишечнике и могут вызывать ответы T-reg клеток [48]. Имеются веские доказательства того, что SCFAs способствуют клеточным ответам pT-reg в кишечнике, особенно в толстой кишке [79–81]. Считается, что SCFA стимулирует кишечные T-reg-клетки с помощью двух основных механизмов: распознавания определенными рецепторами, связанными с G-белком, такими как GPR43 и GPR109A, которые экспрессируются клетками T-reg толстой кишки, эпителиальными клетками толстой кишки и клетками врожденного иммунитета, соответственно, и ингибирующей гистоновую деацетилазу активностью SCFAs [82].

Другим диетическим фактором, влияющим на клетки T-reg кишечника, является витамин А. Витамин А является жирорастворимым витамином, который метаболизируется в биологически активную форму ретиноевой кислоты (RA) посредством ряда метаболических стадий, включая окисление ретинальной дегидрогеназы (RALDH)[83]. Витамин А присутствует в высоких концентрациях в кишечнике и является основой гомеостаза клеток pT-reg в кишечнике [84]. В присутствии TGF-β1 RA индуцирует дифференцировку клеток pT-reg [85, 86]. Кроме того, CNS1, который необходим для генерации клеток pT-reg, содержит сайт связывания рецептора ретиноевой кислоты и изодимер ретиноидного X рецептора, который активируется RA61. CD103⁺ DC особенно хорошо подходит для стимулирования реакции клеток T-reg в кишечнике посредством опосредованной RALDH продукции RA и потенциальной активации TGF-β1 интегрином αVβ8 [85, 87]. Развитие клеток RORyt⁺ pT-reg может зависеть от витамина A. Мыши, которых кормили диетой с дефицитом витамина А или лечили ингибитором рецептора RA, демонстрируют снижение популяции клеток RORyt⁺ T-reg [70]. Таким образом, витамин А, по-видимому, специфически стимулирует выработку клеток RORyt⁺ T-reg в кишечнике. Другие необходимые питательные вещества, такие как фолиевая кислота, ниацин и аминокислоты с разветвленной цепью, также могут положительно регулировать реакции клеток T-reg в кишечнике [82, 84, 88].

Клетки T-reg являются важными регуляторными клетками при первичном остеопорозе, вызванном дефицитом эстрогена. Эстроген может стимулировать пролиферацию и дифференцировку клеток T-reg, тем самым подавляя остеогенез [58]. Во время этого процесса трансгенные мыши FOXP3 могут избежать потери костной массы, вызванной овариэктомией [89]. Накопление T-reg клеток в сильно реконструированном участке остеофита может стимулировать рост костей. Специфический механизм может включать функцию T-reg клеток в опосредованной остеокластами деструкции кости: T-reg-клетки обладают иммуносупрессивными функциями и могут ингибировать дифференцировку моноцитов в остеокласты [90]. Трансплантация CD4⁺ CD25⁺ Т-клеток мышам с нокаутом Rag (с дефицитом Т-лимфоцитов) увеличивает костную массу мышей, что связано с уменьшением количества остеокластов [91]. Кроме того, CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ T-reg клетки ингибируют образование остеокластов, продуцируя IL-4 и IL-10 [89]. T-reg клетки человека, выделенные из крови, могут ингибировать дифференцировку остеокластов, продуцируя TGF-β и IL-4 [92]. После обработки антителами к CD3 и CD28 клетки T-reg могут экспрессировать несколько цитокинов, таких как GM-CSF, IL-5 и IL-10, которые могут ингибировать дифференцировку остеокластов [93]. TGF-β, IL-10 и IL-4, по-видимому, являются основными цитокинами, продуцируемыми T-reg клетками, которые регулируют остеокластогенез [94]. Однако клетки T-reg также могут регулировать дифференцировку остеокластов посредством межклеточного контакта через антигены цитотоксических Т-лимфоцитов [95, 96]. Недавно сообщалось, что ингибирование остеокластогенеза, индуцированное CTLA-4, происходит по пути CD80-86 как in vivo, так и in vitro. Механически CTLA-4 опосредует заметное увеличение экспрессии IkB-киназы (IKKA) и NF-κB-индуцируемой киназы (NIK) в предшественниках остеокластов [95]. Неканонический путь NF-κB впоследствии запускает активацию индоламин-пиррол 2,3-диоксигеназы (IDO), повышая уровень кинуренина, который является основным продуктом катаболизма триптофана, и в конечном итоге усиливает апоптоз остеокластов путем индуцирования предшественников остеокластов через IDO [91]. Поэтому мы предполагаем, что, регулируя динамический баланс клеток Th-17/T-reg, кишечные микробы могут увеличивать секрецию противовоспалительных факторов, таких как TGF-β и IL-10, ингибировать пролиферацию и дифференцировку остеокластов, индуцировать апоптоз остеокластов и уменьшать резорбцию кости, тем самым увеличивая костную массу и улучшая первичный остеопороз [51, 97, 98]. Аналогичным образом, кишечная флора может также регулировать вторичный остеопороз. Zhang Jing et al. [99] обнаружили, что Lactobacillus reuteri может предотвращать ингибирование Wnt10b путем активации анаболических путей, тем самым эффективно ингибируя потерю костной массы у мышей СД1. Специфический механизм заключается в том, что в среде с высоким содержанием сахара L. reuteri может подавлять воспалительную реакцию и уменьшать вызванное воспалением ингибирование активности остеобластов, тем самым уменьшая потерю костной массы и облегчая остеопороз, вызванный СД1. Новейшее лечение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) также включает кишечные пробиотики, включая лактобактерии, бифидобактерии и сахаромицеты булардии. Эти пробиотики облегчают остеопороз, вызванный ВЗК, и уменьшают потерю костной массы за счет ключевых регуляторных факторов воспаления, таких как T-reg-клетки и SCFAs [100].

Ось кишечник-мозг: 5-гидрокситриптамин.

В последние годы было обнаружено, что микробиота кишечника, вероятно, оказывает важное влияние на нервную систему посредством регуляции гормонов и нейромедиаторов, таких как 5-гидрокситриптамин (5-HT) [101]. Считается, что система передачи сигнала 5-HT играет важную регуляторную роль в развитии и поддержании костей [102]. Bliziotes et al. сообщили, что и остеобласты, и остеокласты содержат рецепторы серотонина, а повышенный уровень серотонина связан со снижением костной массы у мышей [103]. Другое исследование показало, что использование синтетических молекулярных ингибиторов для снижения уровня 5-HT может предотвратить потерю костной массы, вызванную овариэктомией (OVX) [104]. Существует два типа 5-НТ: центральный и периферический. 5-НТ, синтезируемый спинномозговыми нейронами ствола головного мозга, действует в центральной нервной системе, главным образом путем активации пяти рецепторов HT2C на нейронах вентромедиального гипоталамуса, способствуя росту костей, что повышает симпатический нервный тонус [104]. У мышей повышенный симпатический нервный тонус способствует пролиферации остеобластов и подавляет пролиферацию и дифференцировку остеокластов у мышей под действием лептина [105]. Высвобождение лептина из жировых клеток снижает синтез и возбудимость 5-НТ-продуцирующих нейронов в ядре ствола головного мозга, тем самым подавляя положительное влияние центрального 5-НТ на костную массу. Механизм может включать ген семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности (LRP5) и фактор транскрипции FOXO1. Повышающая или понижающая регуляция LRP5 может вызвать резкие изменения костной массы, главным образом, за счет отрицательной LRP5-регуляции триптофангидроксилазы (TPH1), приводя к увеличению или уменьшению 5-HT в периферическом кровообращении, тем самым влияя на костную массу [106]. FOXO1 является важным фактором опосредованного кишечным трактом действия 5-HT и пролиферации остеобластов у мышей [107]. Было показано, что кишечные микробы влияют на синтез 5-HT энтерохромаффинными клетками (EC) и регулируют высвобождение 5-HT [107]. Reigstad et al. обнаружили, что SCFAs, продуцируемые в просвете кишечника, такие как уксусная кислота и масляная кислота, могут увеличивать экспрессию матричной РНК Tph1 и синтез 5-HT посредством EC [108]. Когда кишечные микробы человека были трансплантированы стерильным мышам, сигнал 5-HT у этих мышей изменился: экспрессия мРНК Tph1 и содержание 5-HT в слизистой оболочке увеличились, в то время как количество EC и экспрессия вектора 5-HT не изменились, что указывает на то, что кишечная микробиота влияет на функцию EC через SCFA [108]. Таким образом, микробиом кишечника может регулировать костную массу с помощью 5-HT в оси кишечник-мозг, что дает новую идею для лечения остеопороза.

Клиническая диагностика и лечение остеопороза с использованием микробиома кишечника

Влияние микробиома кишечника на остеопороз также изучалось в клинических исследованиях. Исследователи проанализировали микрофлору в кале у женщин, страдающих остеопорозом, и корреляцию между микрофлорой кишечника и уровнями эстрогена у пациентов, и обнаружили, что изменения кишечных микробов связаны с изменениями уровня эстрогена у пациентов, что может создать новый подход к профилактике остеопороза [107, 109]. Однако рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, инициированное Nilsson et al. обнаружило, что предоставление L. reuteri (ATCCPTA 6475) пожилым людям с пониженной плотностью костей приводило к увеличению костной массы, но этот эффект не был статистически значимым [110]. Следовательно, использование L. reuteri для предотвращения потери костной массы у пожилых людей требует дополнительной проверки. Lambert et al. обнаружили, что пероральные пробиотики в сочетании с экстрактом красного клевера (обогащенным изофлавоновым агликоном) могут значительно уменьшить потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогена, улучшить остеопороз, способствовать выработке полезного метаболита эстрогена и стимулировать выработку эстрогена. Следует отметить, что добавление комплекса пробиотиков + экстракта красного клевера вместе с кальцием, магнием и кальцитонином более эффективно, чем добавление только этого комплекса [111]. Таким образом, пробиотики и пребиотические комплексы в сочетании с минеральным матриксом кости могут стать потенциальным новым методом лечения остеопороза.

Применение и перспективы использования кишечных микробов для улучшения здоровья костей

Растущее количество исследований показало, что микробиомы кишечника могут сочетаться с другими факторами, такими как диета, генетическая предрасположенность, образ жизни и лекарства, для улучшения здоровья костей в физиологических и болезненных условиях. Микробы кишечника могут активировать воспалительные реакции в различных тканях, включая костный мозг, посредством бактериальных модификаций или действия их метаболитов [112]. Механизмы, лежащие в основе положительного воздействия микробиома кишечника, очень сложны и требуют дальнейшего изучения. В настоящее время восстановление баланса кишечной флоры считается методом лечения различных заболеваний. В частности, баланс кишечной флоры можно восстановить, изменив пищевые привычки и добавив пробиотики или их метаболиты, такие как SCFAs, олигосахариды, углеводы и пищевые волокна. Эти вещества могут способствовать росту, изменять состав кишечных микробов, стимулировать противовоспалительные реакции, способствовать всасыванию кальция в кишечнике, тем самым увеличивая МПК. Олигосахариды, полученные из молочных продуктов, также обладают аналогичными преимуществами. Различные подтипы Lactobacillus и Bifidobacteria обладают противовоспалительным действием, они могут усиливать абсорбцию витамина D и уменьшать дифференцировку остеокластов, тем самым предотвращая потерю костной массы, вызванную овариэктомией у мышей [52, 53, 108]. Техника трансплантации кишечной флоры (FMT) широко используется у мышей, и было продемонстрировано, что микробиомы кишечника участвуют во многих заболеваниях, включая те, которые влияют на здоровье костей. У людей FMT успешно применяется для лечения кишечных заболеваний, таких как колит, вызванный лекарственно-устойчивыми бактериями. Как потенциальный терапевтический подход, FMT привлекает все большее внимание. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения соответствующих механизмов положительного воздействия FMT и подтверждения терапевтической эффективности этого подхода при заболеваниях костей.

Дополнительная информация:

См. отдельно:

Взаимодействие хозяина и микробиоты при ревматоидном артрите

Литература

[1] Cresci GA, Bawden E (2015). Gut Microbiome: What We Do and Don't Know. Nutr Clin Pract, 30:734-746. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[2] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI (2006). Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell, 124:837-848. [PubMed] [Google Scholar]

[3] Sender R, Fuchs S, Milo R (2016). Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol, 14:e1002533. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[4] Ni J, Wu GD, Albenberg L, Tomov VT (2017). Gut microbiota and IBD: causation or correlation? Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 14:573-584. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[5] Van de Wiele T, Van Praet JT, Marzorati M, Drennan MB, Elewaut D (2016). How the microbiota shapes rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol, 12:398-411. [PubMed] [Google Scholar]

[6] Hand TW, Vujkovic-Cvijin I, Ridaura VK, Belkaid Y (2016). Linking the Microbiota, Chronic Disease, and the Immune System. J Trends Endocrinol Metab, 27:831-843. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[7] Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI (2005). Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science, 307:1915-1920. [PubMed] [Google Scholar]

[8] Zhou J, Xiong X, Wang KX, Zou LJ, Ji P, Yin YL (2018). Ethanolamine enhances intestinal functions by altering gut microbiome and mucosal anti-stress capacity in weaned rats. Br J Nutr, 120:241-249. [PubMed] [Google Scholar]

[9] Sjogren K, Engdahl C, Henning P, Lerner UH, Tremaroli V, Lagerquist MK, et al. (2012). The gut microbiota regulates bone mass in mice. J Bone Miner Res, 27:1357-1367. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[10] Ihekweazu FD, Versalovic J (2018). Development of the Pediatric Gut Microbiome: Impact on Health and Disease. Am J Med Sci, 356:413-423. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[11] O'Keefe SJ, Ou J, Aufreiter S, O'Connor D, Sharma S, Sepulveda J, et al. (2009). Products of the colonic microbiota mediate the effects of diet on colon cancer risk. J Nutr, 139:2044-2048. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[12] Gao Z, Guo B, Gao R, Zhu Q, Qin H (2015). Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer. Front Microbiol, 6:20. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[13] Yang J, Yu J (2018). The association of diet, gut microbiota and colorectal cancer: what we eat may imply what we get. Protein Cell, 9:474-487. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[14] Yang T, Owen JL, Lightfoot YL, Kladde MP, Mohamadzadeh M (2013). Microbiota impact on the epigenetic regulation of colorectal cancer. Trends Mol Med, 19:714-725. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[15] Patel T, Bhattacharya P, Das S (2016). Gut microbiota: an Indicator to Gastrointestinal Tract Diseases. J Gastrointest Cancer, 47:232-238. [PubMed] [Google Scholar]

[16] Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. (2016). Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson's Disease. Cell, 167:1469-1480.e1412. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[17] Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, et al. (2015). Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med, 7:307ra152. [PubMed] [Google Scholar]

[18] Gray J, Oehrle K, Worthen G, Alenghat T, Whitsett J, Deshmukh H (2017). Intestinal commensal bacteria mediate lung mucosal immunity and promote resistance of newborn mice to infection. Sci Transl Med, 9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[19] Thorburn AN, McKenzie CI, Shen S, Stanley D, Macia L, Mason LJ, et al. (2015). Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat Commun, 6:7320. [PubMed] [Google Scholar]

[20] Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C, et al. (2014). Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med, 20:159-166. [PubMed] [Google Scholar]

[21] Takayanagi H (2009). Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone. Nat Rev Rheumatol, 5:667-676. [PubMed] [Google Scholar]

[22] Karsenty G, Kronenberg HM, Settembre C (2009). Genetic control of bone formation. Annu Rev Cell Dev Biol, 25:629-648. [PubMed] [Google Scholar]

[23] Teitelbaum SL (2007). Osteoclasts: what do they do and how do they do it? Am J Pathol, 170:427-435. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[24] Bonewald LF, Johnson ML (2008). Osteocytes, mechanosensing and Wnt signaling. Bone, 42:606-615. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[25] Andersen TL, Sondergaard TE, Skorzynska KE, Dagnaes-Hansen F, Plesner TL, Hauge EM, et al. (2009). A physical mechanism for coupling bone resorption and formation in adult human bone. Am J Pathol, 174:239-247. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[26] Kohli N, Ho S, Brown SJ, Sawadkar P, Sharma V, Snow M, et al. (2018). Bone remodelling in vitro: Where are we headed?: -A review on the current understanding of physiological bone remodelling and inflammation and the strategies for testing biomaterials in vitro. Bone, 110:38-46. [PubMed] [Google Scholar]

[27] Manolagas SC (2010). From estrogen-centric to aging and oxidative stress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis. Endocr Rev, 31:266-300. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[28] Zaheer S, LeBoff MS 2000. Osteoporosis: Prevention and Treatment. In Endotext De Groot LJ Chrousos G Dungan K Feingold KR Grossman A Hershman JM Koch C Korbonits M McLachlan R New M, et al., editors. South Dartmouth (MA). [Google Scholar]

[29] Sotornik I (2016). [Osteoporosis - epidemiology and pathogenesis]. Vnitr Lek, 62 Suppl 6:84-87. [PubMed] [Google Scholar]

[30] Quach D, Britton RA (2017). Gut Microbiota and Bone Health. Adv Exp Med Biol, 1033:47-58. [PubMed] [Google Scholar]

[31] Ibanez L, Rouleau M, Wakkach A, Blin-Wakkach C (2019). Gut microbiome and bone. Joint Bone Spine, 86:43-47. [PubMed] [Google Scholar]

[32] Rodrigues FC, Castro AS, Rodrigues VC, Fernandes SA, Fontes EA, de Oliveira TT, et al. (2012). Yacon flour and Bifidobacterium longum modulate bone health in rats. J Med Food, 15:664-670. [PubMed] [Google Scholar]

[33] Yang LC, Wu JB, Lu TJ, Lin WC (2013). The prebiotic effect of Anoectochilus formosanus and its consequences on bone health. Br J Nutr, 109:1779-1788. [PubMed] [Google Scholar]

[34] Palmer MF, Rolls BA (1981). The absorption and secretion of calcium in the gastrointestinal tract of germ-free and conventional chicks. Br J Nutr, 46:549-558. [PubMed] [Google Scholar]

[35] Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, Stanton C, Cryan JF, Dinan TG (2014). Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol, 28:1221-1238. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[36] Villa J, Diaz M, Pizziolo VR, Martino H (2017). Effect of vitamin K in bone metabolism and vascular calcification: A review of mechanisms of action and evidences. Crit Rev Food Sci Nutr, 57:3959-3970. [PubMed] [Google Scholar]

[37] van Wijngaarden JP, Doets EL, Szczecinska A, Souverein OW, Duffy ME, Dullemeijer C, et al. (2013). Vitamin B12, folate, homocysteine, and bone health in adults and elderly people: a systematic review with meta-analyses. J Nutr Metab, 2013:486186. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[38] Rodriguez V, Rivoira M, Marchionatti A, Perez A, Tolosa DTN (2013). Ursodeoxycholic and deoxycholic acids: A good and a bad bile acid for intestinal calcium absorption. Arch Biochem Biophys, 540:19-25. [PubMed] [Google Scholar]

[39] Quigley EM (2013). Gut bacteria in health and disease. Gastroenterol Hepatol (N Y), 9:560-569. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[40] McKenzie C, Tan J, Macia L, Mackay CR (2017). The nutrition-gut microbiome-physiology axis and allergic diseases. Immunol Rev, 278:277-295. [PubMed] [Google Scholar]

[41] Eaimworawuthikul S, Thiennimitr P, Chattipakorn N, Chattipakorn SC (2017). Diet-induced obesity, gut microbiota and bone, including alveolar bone loss. Arch Oral Biol, 78:65-81. [PubMed] [Google Scholar]

[42] Vaughn AC, Cooper EM, DiLorenzo PM, O'Loughlin LJ, Konkel ME, Peters JH, et al. (2017). Energy-dense diet triggers changes in gut microbiota, reorganization of gutbrain vagal communication and increases body fat accumulation. Acta Neurobiol Exp, 77:18-30. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[43] Rowland I, Gibson G, Heinken A, Scott K, Swann J, Thiele I, et al. (2018). Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components. Eur J Nutr, 57:1-24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[44] Li Q, Lauber CL, Czarnecki-Maulden G, Pan Y, Hannah SS (2017). Effects of the Dietary Protein and Carbohydrate Ratio on Gut Microbiomes in Dogs of Different Body Conditions. MBio, 8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[45] Lucas S, Omata Y, Hofmann J, Böttcher M, Iljazovic A, Sarter K, et al. (2018). Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass and protect from pathological bone loss. Nat Commun, 9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[46] Schwarzer M, Makki K, Storelli G, Machuca-Gayet I, Srutkova D, Hermanova P, et al. (2016). Lactobacillus plantarum strain maintains growth of infant mice during chronic undernutrition. Science, 351:854-857. [PubMed] [Google Scholar]

[47] Yan J, Herzog JW, Tsang K, Brennan CA, Bower MA, Garrett WS, et al. (2016). Gut microbiota induce IGF-1 and promote bone formation and growth. Proc Natl Acad Sci U S A, 113:E7554-E7563. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[48] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Backhed F (2016). From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell, 165:1332-1345. [PubMed] [Google Scholar]

[49] Luo Y, Chen G-L, Hannemann N, Ipseiz N, Krönke G, Bäuerle T, et al. (2015). Microbiota from Obese Mice Regulate Hematopoietic Stem Cell Differentiation by Altering the Bone Niche. Cell Metab, 22:886-894. [PubMed] [Google Scholar]

[50] Zumbrun SD, Melton-Celsa AR, Smith MA, Gilbreath JJ, Merrell DS, O'Brien AD (2013). Dietary choice affects Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) O157:H7 colonization and disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 110:E2126-2133. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[51] Li JY, Chassaing B, Tyagi AM, Vaccaro C, Luo T, Adams J, et al. (2016). Sex steroid deficiency-associated bone loss is microbiota dependent and prevented by probiotics. J Clin Invest, 126:2049-2063. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[52] Ohlsson C, Engdahl C, Fak F, Andersson A, Windahl SH, Farman HH, et al. (2014). Probiotics protect mice from ovariectomy-induced cortical bone loss. PLoS One, 9:e92368. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[53] Britton RA, Irwin R, Quach D, Schaefer L, Zhang J, Lee T, et al. (2014). Probiotic L. reuteri treatment prevents bone loss in a menopausal ovariectomized mouse model. J Cell Physiol, 229:1822-1830. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[54] Khosravi A, Yanez A, Price JG, Chow A, Merad M, Goodridge HS, et al. (2014). Gut microbiota promote hematopoiesis to control bacterial infection. Cell Host Microbe, 15:374-381. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[55] Bain CC, Bravo-Blas A, Scott CL, Perdiguero EG, Geissmann F, Henri S, et al. (2014). Constant replenishment from circulating monocytes maintains the macrophage pool in the intestine of adult mice. Nat Immunol, 15:929-937. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[56] Ciucci T, Ibanez L, Boucoiran A, Birgy-Barelli E, Pene J, Abou-Ezzi G, et al. (2015). Bone marrow Th17 TNFalpha cells induce osteoclast differentiation, and link bone destruction to IBD. Gut, 64:1072-1081. [PubMed] [Google Scholar]

[57] Ibanez L, Abou-Ezzi G, Ciucci T, Amiot V, Belaid N, Obino D, et al. (2016). Inflammatory Osteoclasts Prime TNFalpha-Producing CD4(+) T Cells and Express CX3 CR1. J Bone Miner Res, 31:1899-1908. [PubMed] [Google Scholar]

[58] Chen X, Oppenheim JJ (2014). Th17 cells and Tregs: unlikely allies. J Leukoc Biol, 95:723-731. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[59] Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al. (2014). Focused specificity of intestinal TH17 cells towards commensal bacterial antigens. Nature, 510:152-156. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[60] Xu M, Pokrovskii M, Ding Y, Yi R, Au C, Harrison OJ, et al. (2018). c-MAF-dependent regulatory T cells mediate immunological tolerance to a gut pathobiont. Nature, 554:373-377. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[61] Naik S, Bouladoux N, Linehan JL, Han SJ, Harrison OJ, Wilhelm C, et al. (2015). Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature, 520:104-108. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[62] Donkor ON, Ravikumar M, Proudfoot O, Day SL, Apostolopoulos V, Paukovics G, et al. (2012). Cytokine profile and induction of T helper type 17 and regulatory T cells by human peripheral mononuclear cells after microbial exposure. Clin Exp Immunol, 167:282-295. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[63] He B, Hoang TK, Wang T, Ferris M, Taylor CM, Tian X, et al. (2017). Resetting microbiota by Lactobacillus reuteri inhibits T reg deficiency-induced autoimmunity via adenosine A2A receptors. J Exp Med, 214:107-123. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[64] Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ (2009). Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Immunity, 30:626-635. [PubMed] [Google Scholar]

[65] Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, Campbell DJ, Ghosh S, Hori S, et al. (2013). Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature. Nat Immunol, 14:307-308. [PubMed] [Google Scholar]

[66] Nutsch K, Chai JN, Ai TL, Russler-Germain E, Feehley T, Nagler CR, et al. (2016). Rapid and Efficient Generation of Regulatory T Cells to Commensal Antigens in the Periphery. Cell Rep, 17:206-220. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[67] Lathrop SK, Bloom SM, Rao SM, Nutsch K, Lio CW, Santacruz N, et al. (2011). Peripheral education of the immune system by colonic commensal microbiota. Nature, 478:250-254. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[68] Kim KS, Hong SW, Han D, Yi J, Jung J, Yang BG, et al. (2016). Dietary antigens limit mucosal immunity by inducing regulatory T cells in the small intestine. Science, 351:858-863. [PubMed] [Google Scholar]

[69] Sefik E, Geva-Zatorsky N, Oh S, Konnikova L, Zemmour D, McGuire AM, et al. (2015). MUCOSAL IMMUNOLOGY. Individual intestinal symbionts induce a distinct population of RORgamma(+) regulatory T cells. Science, 349:993-997. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[70] Ohnmacht C, Park JH, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y, et al. (2015). MUCOSAL IMMUNOLOGY. The microbiota regulates type 2 immunity through RORgammat(+) T cells. Science, 349:989-993. [PubMed] [Google Scholar]

[71] Chai JN, Peng Y, Rengarajan S, Solomon BD, Ai TL, Shen Z, et al. (2017). Helicobacter species are potent drivers of colonic T cell responses in homeostasis and inflammation. Sci Immunol, 2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[72] Geuking MB, Cahenzli J, Lawson MA, Ng DC, Slack E, Hapfelmeier S, et al. (2011). Intestinal bacterial colonization induces mutualistic regulatory T cell responses. Immunity, 34:794-806. [PubMed] [Google Scholar]

[73] Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, et al. (2013). Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 500:232-236. [PubMed] [Google Scholar]

[74] Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, Kuwahara T, Momose Y, et al. (2011). Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science, 331:337-341. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[75] Kullberg MC, Jankovic D, Gorelick PL, Caspar P, Letterio JJ, Cheever AW, et al. (2002). Bacteria-triggered CD4(+) T regulatory cells suppress Helicobacter hepaticus-induced colitis. J Exp Med, 196:505-515. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[76] Verma R, Lee C, Jeun EJ, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. (2018). Cell surface polysaccharides of Bifidobacterium bifidum induce the generation of Foxp3(+) regulatory T cells. Sci Immunol, 3. [PubMed] [Google Scholar]

[77] Round JL, Mazmanian SK (2010). Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci U S A, 107:12204-12209. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[78] Danne C, Ryzhakov G, Martinez-Lopez M, Ilott NE, Franchini F, Cuskin F, et al. (2017). A Large Polysaccharide Produced by Helicobacter hepaticus Induces an Anti-inflammatory Gene Signature in Macrophages. Cell Host Microbe, 22:733-745 e735. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[79] Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. (2013). Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature, 504:451-455. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[80] Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. (2013). Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature, 504:446-450. [PubMed] [Google Scholar]

[81] Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly YM, et al. (2013). The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science, 341:569-573. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[82] Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. (2014). Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity, 40:128-139. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[83] Mora JR, Iwata M, von Andrian UH (2008). Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol, 8:685-698. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[84] Tanoue T, Atarashi K, Honda K (2016). Development and maintenance of intestinal regulatory T cells. Nat Rev Immunol, 16:295-309. [PubMed] [Google Scholar]

[85] Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Carcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, et al. (2007). A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. J Exp Med, 204:1757-1764. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[86] Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, et al. (2007). Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. J Exp Med, 204:1775-1785. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[87] Travis MA, Reizis B, Melton AC, Masteller E, Tang Q, Proctor JM, et al. (2007). Loss of integrin alpha(v)beta8 on dendritic cells causes autoimmunity and colitis in mice. Nature, 449:361-365. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[88] Ikeda K, Kinoshita M, Kayama H, Nagamori S, Kongpracha P, Umemoto E, et al. (2017). Slc3a2 Mediates Branched-Chain Amino-Acid-Dependent Maintenance of Regulatory T Cells. Cell Rep, 21:1824-1838. [PubMed] [Google Scholar]

[89] Zaiss MM, Sarter K, Hess A, Engelke K, Böhm C, Nimmerjahn F, et al. (2010). Increased bone density and resistance to ovariectomy-induced bone loss in FoxP3-transgenic mice based on impaired osteoclast differentiation. Arthritis Rheum, 62:2328-2338. [PubMed] [Google Scholar]

[90] Bozec A, Zaiss MM (2017). T Regulatory Cells in Bone Remodelling. Curr Osteoporos Rep, 15:121-125. [PubMed] [Google Scholar]

[91] Bozec A, Zaiss MM, Kagwiria R, Voll R, Rauh M, Chen Z, et al. (2014). T cell costimulation molecules CD80/86 inhibit osteoclast differentiation by inducing the IDO/tryptophan pathway. Sci Transl Med, 6:235ra260. [PubMed] [Google Scholar]

[92] Kim YG, Lee CK, Nah SS, Mun SH, Yoo B, Moon HB (2007). Human CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit the differentiation of osteoclasts from peripheral blood mononuclear cells. Biochem Biophys Res Commun, 357:1046-1052. [PubMed] [Google Scholar]

[93] Kelchtermans H, Geboes L, Mitera T, Huskens D, Leclercq G, Matthys P (2009). Activated CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit osteoclastogenesis and collagen-induced arthritis. Ann Rheum Dis, 68:744-750. [PubMed] [Google Scholar]

[94] Luo CY, Wang L, Sun C, Li DJ (2011). Estrogen enhances the functions of CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells that suppress osteoclast differentiation and bone resorption in vitro. Cell Mol Immunol, 8:50-58. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[95] Axmann R, Herman S, Zaiss M, Franz S, Polzer K, Zwerina J, et al. (2008). CTLA-4 directly inhibits osteoclast formation. Ann Rheum Dis, 67:1603-1609. [PubMed] [Google Scholar]

[96] Zaiss MM, Axmann R, Zwerina J, Polzer K, Guckel E, Skapenko A, et al. (2007). Treg cells suppress osteoclast formation: a new link between the immune system and bone. Arthritis Rheum, 56:4104-4112. [PubMed] [Google Scholar]

[97] Dar HY, Shukla P, Mishra PK, Anupam R, Mondal RK, Tomar GB, et al. (2018). Lactobacillus acidophilus inhibits bone loss and increases bone heterogeneity in osteoporotic mice via modulating Treg-Th17 cell balance. Bone Rep, 8:46-56. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[98] Dar HY, Pal S, Shukla P, Mishra PK, Tomar GB, Chattopadhyay N, et al. (2018). Bacillus clausii inhibits bone loss by skewing Treg-Th17 cell equilibrium in postmenopausal osteoporotic mice model. Nutrition, 54:118-128. [PubMed] [Google Scholar]

[99] Zhang J, Motyl KJ, Irwin R, MacDougald OA, Britton RA, McCabe LR (2015). Loss of Bone and Wnt10b Expression in Male Type 1 Diabetic Mice Is Blocked by the ProbioticLactobacillus reuteri. Endocrinology, 156:3169-3182. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[100] Celiberto LS, Graef FA, Healey GR, Bosman ES, Jacobson K, Sly LM, et al. (2018). Inflammatory bowel disease and immunonutrition: novel therapeutic approaches through modulation of diet and the gut microbiome. Immunology, 155:36-52. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[101] Spohn SN, Mawe GM (2017). Non-conventional features of peripheral serotonin signalling — the gut and beyond. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 14:412-420. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[102] Park KR, Kim EC, Hong JT, Yun HM (2018). Dysregulation of 5-hydroxytryptamine 6 receptor accelerates maturation of bone-resorbing osteoclasts and induces bone loss. Theranostics, 8:3087-3098. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[103] Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G (2017). Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis %J Neuropharmacology. Neuropharmacology, 112:399-412. [PubMed] [Google Scholar]

[104] Yadav VK, Balaji S, Suresh PS, Liu XS, Lu X, Li Z, et al. (2010). Pharmacological inhibition of gut-derived serotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment for osteoporosis. Nat Med, 16:308-312. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[105] Yadav VK, Oury F, Suda N, Liu ZW, Gao XB, Confavreux C, et al. (2009). A serotonin-dependent mechanism explains the leptin regulation of bone mass, appetite, and energy expenditure. Cell, 138:976-989. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[106] Yadav VK, Ryu JH, Suda N, Tanaka KF, Gingrich JA, Schutz G, et al. (2008). Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesis in the duodenum. Cell, 135:825-837. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[107] Fuhrman BJ, Feigelson HS, Flores R, Gail MH, Xu X, Ravel J, et al. (2014). Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women. J Clin Endocrinol Metab, 99:4632-4640. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[108] Reigstad CS, Salmonson CE, Rainey JR, Szurszewski JH, Linden DR, Sonnenburg JL, et al. (2015). Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J, 29:1395-1403. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[109] Flores R, Shi J, Fuhrman B, Xu X, Veenstra TD, Gail MH, et al. (2012). Fecal microbial determinants of fecal and systemic estrogens and estrogen metabolites: a cross-sectional study. J Transl Med, 10:253. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[110] Nilsson AG, Sundh D, Bäckhed F, Lorentzon M (2018). Lactobacillus reuteri reduces bone loss in older women with low bone mineral density: a randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial. J Intern Med, 284:307-317. [PubMed] [Google Scholar]

[111] Lambert MNT, Thybo CB, Lykkeboe S, Rasmussen LM, Frette X, Christensen LP, et al. (2017). Combined bioavailable isoflavones and probiotics improve bone status and estrogen metabolism in postmenopausal osteopenic women: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr:ajcn153353. [PubMed] [Google Scholar]

[112] Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A (2014). Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. J Clin Gastroenterol, 48:693-702. [PubMed] [Google Scholar]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

Микробиом кишечника и остеопороз