Микробиом кишечника и остеопороз

Микробиом кишечника и остеопороз

Резюме

Микробиом кишечника относится к микробам, которые живут в пищеварительном тракте человека и являются симбиотическими с человеческим телом. Они участвуют в регуляции различных физиологических и патологических процессов человеческого организма и связаны с различными заболеваниями. На патологический процесс остеопороза влияют кишечные микробы. Молекулярные механизмы остеопороза в основном включают: 1) Кишечный барьер и всасывание питательных веществ (включая SCFAs). 2) Иммунорегуляция (баланс Th-17 и T-reg клеток). 3) Регулирование оси кишечник-мозг (с участием 5-HT). Кишечные микробы могут увеличивать костную массу и улучшать остеопороз, подавляя пролиферацию и дифференцировку остеокластов, вызывая апоптоз, уменьшая резорбцию костной ткани или способствуя пролиферации и созреванию остеобластов. Однако терапевтический эффект кишечных микробов на остеопороз еще предстоит доказать. В настоящее время некоторые данные о влиянии кишечных микробов на остеопороз применяются в клинической практике, включая раннюю диагностику и вмешательство при остеопорозе и адъювантную терапию. В этой статье мы рассмотрели молекулярные механизмы, лежащие в основе регулирующего воздействия кишечных микробов на остеопороз, и клиническую практику использования кишечных микробов для улучшения здоровья костей.

Вступление

Кишечный микробиом относится к микроорганизмам, которые являются симбиотическими в кишечнике человека [1]. Первоначально они поступают при рождении, почти исключительно от матери, и на их состав могут влиять такие факторы окружающей среды, как возраст, диета, болезни, путешествия и употребление лекарств. В зрелом возрасте состав микробиома кишечника относительно стабилен. Микробиом кишечника состоит из около 1200 видов бактерий, и основные таксоны включают Bacteroides, Firmicutes, актиномицеты, Proteobacteria и Verrucomicrobia [2]. Количество кишечных микробов огромно, больше, чем общее количество клеток в организме человека [3]. Кишечные микробы не только участвуют в регуляции различных физиологических функций человеческого тела, включая физиологическую регуляцию кишечника, выработку и усвоение питательных веществ, рост, энергетический баланс, метаболический баланс, иммунную функцию, поведенческую функцию мозга и воспалительную реакцию, но также связаны с некоторыми сложными заболеваниями человека, такими как ожирение, синдром раздраженного кишечника, диабет 1 и 2 типа, рак толстой кишки, болезнь Паркинсона, преходящая церебральная ишемия и ревматоидный артрит [4-6].

Кишечные микробы растут в среде, богатой питательными веществами, и некоторые бактерии необходимы для поддержания здоровья хозяина, например, для улучшения извлечения энергии из пищи, устранения патогенных бактерий и стимуляции производства тканей [7]. Кишечные бактерии благотворно влияют на гомеостаз кишечника, усиливая пролиферацию и жизнеспособность эпителиальных клеток кишечника и улучшая их барьерную функцию [8]. Фактически, мыши, выращенные в асептических условиях, проявляли множество функциональных слабостей и нарушали гомеостаз своего тела [9]. Эти наблюдения показывают, что между кишечными микробами и хозяином существует активная динамическая связь. Все больше и больше исследований показывают, что микробы кишечника и различные человеческие системы имеют существенную корреляцию. Например, кишечные микробы могут регулировать воспалительную реакцию и связанные с опухолями заболевания пищеварительной системы [10-15-15], они могут замедлять прогрессирование неврологических заболеваний [16] и могут предотвращать возникновение и развитие респираторных заболеваний [17-20].

Микробиом кишечника участвует в регуляции гомеостаза костей и механизмах остеопороза.

В жизни человека кости подвергаются различным нагрузкам и деформациям, что может привести к различным травмам костей [21]. Чтобы поддерживать целостность кости, человеческий организм постоянно модифицирует кость, и у взрослых ежегодно обновляется 5-10% кости [21]. Обновление кости - это процесс, включающий сопряженную активацию группы клеток, называемых единицами ремоделирования кости [22]. Клеточная единица ремоделирования кости содержит четыре типа клеток: остеобласты [22], остеокласты [23], остеоциты [24] и эндостальные клетки [25]. Цикл ремоделирования кости состоит из четырех отдельных фаз: инициация, резорбция, обращение и формирование [26]. Динамический баланс остеобластов и остеокластов проходит через эти четыре фазы [26].

У женщин наступление менопаузы является основным фактором риска постменопаузального первичного остеопороза [27]. Снижение эстрогена приводит к двум стадиям потери костной массы: ранней быстрой потере трабекулярных и кортикальных костей из-за увеличения количества остеоцитов и снижению апоптоза этих клеток, и второй более медленной долгосрочной потере костной массы из-за снижения активности остеоцитов [27]. Вторичный остеопороз вызывается множеством патологических факторов, включая курение, диабет 1 типа (СД1), паращитовидную железу, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), артрит и терапию глюкокортикоидами [28].

Кость - это динамический орган, который зависит от динамического баланса между остеобластами и остеокластами для поддержания своей нормальной функции, а дисбаланс между остеобластами и остеокластами может привести к заболеванию костей. Костный гомеостаз может регулироваться эстрогеном, паратироидным гормоном и иммунными клетками [29]. Кость также является важной системой человеческого тела, и гомеостаз костного метаболизма тесно связан с кишечной флорой [30]. Недавние исследования показали, что кишечные микробы могут быть ключевым регуляторным фактором физиологии костей [31]. Далее мы определили роль кишечных микробов в регуляции гомеостаза костей и их влияние на улучшение остеопороза с физиологических и патологических аспектов, которые включают кишечный барьер, иммунную систему и ось кишечник-мозг.

Кишечный эпителиальный барьер слизистой оболочки: всасывание питательных веществ

Многие флоры кишечника могут влиять на усвоение питательных веществ. Например, в кишечном тракте повышенные концентрации лактобактерий и бифидобактерий могут способствовать усвоению минералов, таких как кальций, магний и фосфор, и, таким образом, увеличивать минеральную плотность костей (МПК) [32]. Исследования также показали, что состав микробиомов кишечника может влиять на pH кишечника [33], что очень важно для усвоения питательных веществ, особенно для усвоения кальция [34]. Кроме того, кишечные микробы играют жизненно важную роль в синтезе витаминов B и K, а также в метаболизме желчных кислот [35]. Витамины B и K необходимы для здоровья костей [36, 37], а желчные кислоты могут играть ключевую роль в контроле всасывания кальция [38]. Микробиом кишечника помогает расщеплять макромолекулы на более мелкие компоненты, которые легче усваиваются, что важно для здоровья костей и обмена веществ [39], и, таким образом, эффективно облегчает или замедляет остеопороз и увеличивает плотность костей.

На усвоение питательных веществ может влиять диета хозяина, что, в свою очередь, влияет на состав микроорганизмов [40]. Поглощение углеводов и других питательных веществ обеспечивает энергию для выживания кишечных бактерий, а состав рациона оказывает важное влияние на микробное сообщество [41]. Высококалорийная диета связана с пониженным соотношением Bacteroides / Firmicutes [42], что может привести к метаболическим нарушениям у хозяина. С другой стороны, низкокалорийная диета увеличивает концентрацию вредных веществ в кишечнике [43], что также может отрицательно сказаться на здоровье хозяина. Хотя адекватное потребление белка обеспечивает необходимый материал для роста костей, избыток белка в рационе может вызвать повышение уровня токсинов, таких как сероводород и метан, в кишечнике [44].

Исследования показали, что микробная ферментация пищевых волокон производит короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые являются регуляторами метаболизма остеоцитов и костной массы. Кормление мышей SCFAs и диета с высоким содержанием клетчатки может заметно увеличить костную массу, предотвратить потерю костной массы и значительно улучшить остеопороз. Механизм защитного действия SCFAs на костную массу заключается в том, что SCFAs регулируют дифференцировку остеокластов и ингибируют резорбцию кости in vitro и in vivo, не влияя на формирование кости. В частности, как пропионовая кислота (C3), так и масляная кислота (C4) являются короткоцепочечными жирными кислотами. Они могут вызывать метаболическое ремоделирование остеокластов, вызывая окислительное фосфорилирование при гликолизе, что снижает экспрессию связанных с остеокластами генов, таких как TRAF6 и NFATc1 [45], что приводит к ингибированию дифференцировки остеокластов и снижению резорбции кости. Эти данные указывают на то, что SCFAs являяются ключевым регулятором метаболизма остеокластов и гомеостаза костей. Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) является важным гормоном, влияющим на рост костей [46], и его сывороточный уровень значительно повышается в реакциях микробной колонизации, когда продукция IGF-1 в печени и жировой ткани значительно увеличивается. Напротив, сывороточный IGF-1 резко снижается у мышей после лечения антибиотиками, что приводит к ингибированию образования кости [47]. Добавление SCFAs мышам, получавшим антибиотики, может восстановить сывороточный IGF-1 и костную массу до уровней, эквивалентных уровням у мышей, не получавших антибиотики [47]. Это указывает на то, что продуцируемые микробиотой SCFAs могут способствовать производству сывороточного IGF-1. Исследования показали, что микробиом кишечника может быть анаболическим стимулом для костей, которые действуют через IGF-1 [47, 48]. Таким образом, изменение микробиома или его метаболитов может улучшить остеопороз. Кишечные микробы регулируют гомеостаз кости как положительно, так и отрицательно. Недавние исследования показали, что диета с высоким содержанием жиров (HFD) снижает количество долгосрочных стволовых клеток Lin Sca-1⁺ c-Kit⁺ (LSK) и сдвигает лимфоидные клетки к дифференцировке миелоидных клеток. HFD может нарушать функцию микроэкологической среды костного мозга, что приводит к плохой реорганизации гематопоэтических стволовых клеток [49]. HFD индуцирует активацию PPARg2, усиливает липогенез костного мозга и нарушает образование остеобластов. Эти эффекты могут передаваться от мышей с высоким содержанием жиров к здоровым мышам путем усвоения микрофлоры кишечника путем трансплантации фекалий [49], что может вызвать остеопороз у нормальных здоровых мышей. Следовательно, поддержание сбалансированной диеты и правильного соотношения пищевых волокон, крахмала и белка имеет решающее значение для здоровья костей, поскольку правильное потребление пищи может вызвать положительные изменения в микробиоме кишечника и способствует всасыванию питательных веществ эпителиальным барьером слизистой оболочки кишечника, что полезно для скелетного метаболизма. Напротив, несбалансированная диета может негативно повлиять на метаболизм костей, что приведет к остеопорозу. Однако чрезмерное поглощение SCFAs может отрицательно сказаться на организме. Zumbrun et al. обнаружили, что у мышей с пищей с высоким содержанием клетчатки продукция бутирата в кишечнике мышей была значительно увеличена, что сопровождалось заметным увеличением восприимчивости мышей к патогенной Escherichia coli. O157: H7, и механизм, возможно, заключается в том, что кишечная ткань мышей на HFD-диете связывает больше Stx1 (Shiga toxin 1) и экспрессирует больше глоботриаозилцерамида [50] (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярный механизм микробиома кишечника, регулирующий остеопороз.

Иммунная система: хелперные Т-клетки 17 (Th-17) и регуляторные Т-клетки (T-reg)

Последние данные показывают, что остеопороз и воспалительные заболевания суставов имеют общий иммунный компонент. При ревматических заболеваниях и дефиците эстрогенов активация CD4⁺ Т-клеток усиливается, что увеличивает выработку провоспалительных факторов и остеоцитарных факторов, таких как IL-17, TNF-α, IL-1β и RANKL [51-53]. Дисбиоз может изменить иммунный ответ в кишечнике и изменить миграцию моноцитов и лимфоцитов в тканях, включая костный мозг [54]. Количество моноцитов и остеокластов в костном мозге снижается у стерильных мышей, но восстанавливается до нормального уровня после колонизации кишечной микрофлорой [54]. Адаптивный перенос кишечных микробиомов может вызвать изменения в моноцитах [55]. Болезнь Крона часто сопровождается серьезной потерей костной массы и дисбиозом. Клетки Th-17 могут мигрировать в костный мозг и привлекать предшественников остеокластов, что приводит к массивному остеокластогенезу [56]. У нормальных мышей остеокласты индуцируют продукцию T-reg клеток, а вновь образованные остеокласты могут активировать TNF-α-продуцирующие CD4⁺ T-клетки [57].

Микробиом кишечника может напрямую регулировать иммунные ответы хозяина, а динамический баланс клеток Th-17 и клеток T-reg всегда был горячей темой в иммунологических исследованиях. Отношения между клетками Th-17 и клетками T-reg очень сложны. Это может быть как тормозящее, так и стимулирующее иммунитет действие. Баланс между клетками Th-17 и клетками T-reg имеет решающее значение для реакции воспаления и регуляции метаболизма опухоли [58]. Некоторые исследования показывают, что иммунорегуляторная функция микробиома кишечника может регулироваться клетками Th-17 / T-reg. Во-первых, Littman и его коллеги продемонстрировали, что мышиные Th-17 клетки экспрессируют SFB-специфический Т-клеточный рецептор (TCR) в ответ на сегментированные нитчатые бактерии (SFB), которые являются комменсальными бактериями у мышей [59]. Удивительно, что кишечная флора, не разрушающая эпителиальные клетки кишечника, может программировать специфические для нее иммунные клетки. Этот феномен был также обнаружен у Helicobacter pylori (Hp): Hp может индуцировать экспрессию Hp-специфичных T-reg клеток [60]. Belkaid и его коллеги также подтвердили этот результат в своем исследовании. Они продемонстрировали, что реакция CD8⁺ Т-клеток на симбиотические штаммы стафилококков кожи не только специфична, но и длится несколько месяцев, что указывает на то, что программный эффект бактерии является эффективным и длительным [61]. Donkor et al. стимулировали нормальные мононуклеары периферической крови, а также мононуклеары / макрофаги, полученные из пуповины и селезенки, несколькими кишечными пробиотиками и обнаружили, что противовоспалительные и провоспалительные факторы, которые секретируются этими клетками, были заметно увеличены. Среди этих кишечных пробиотиков бифидобактерии могут стимулировать мононуклеарные макрофаги секретировать большое количество TGF-β, тем самым индуцируя дифференцировку клеток Th-17/T-reg [62]. Кроме того, недостаток Т-reg-клеток может привести к смертельному аутоиммунному заболеванию, вызванному CD4⁺ Т-клетками [58]. Lactobacillus reuteri может изменять метаболические характеристики, которые нарушаются дефектами клеток T-reg, и восстанавливает уровень инозина, метаболита пурина, главным образом за счет уменьшения Th1/Th2 клеток и связанных с ними цитокинов. Инозин сам по себе может продлить продолжительность жизни и подавить воспаление нескольких органов. Основной механизм может заключаться в том, что ингибирующее действие инозина in vitro на дифференцировку клеток Th1 и Th2 зависит от рецептора аденозина A_2A, который также необходим для функционирования инозина и L. reuteri in vivo [63].

Клетки T-reg обладают иммуносупрессивной способностью, и они индуцируют и поддерживают иммунную толерантность организма. Фактор транскрипции Foxp3 контролирует развитие и функции клеток T-reg. T-reg-клетки можно разделить на три типа в зависимости от их происхождения: тимические T-reg-клетки (tT-reg), T-reg-клетки периферической крови (pT-reg) и индуцированные in vitro T-reg-клетки (iT-reg) [64, 65]. В кишечнике клетки T-reg поддерживают богатое микробное сообщество и способствуют перевариванию пищи. Их основная функция заключается в контроле микробных факторов и провоспалительной реакции пищевых факторов в кишечном тракте. Кишечник содержит как tT-reg, так и pT-reg клетки, но иммунная толерантность в кишечнике в основном опосредована клетками pT-reg. Недостаток клеток pT-reg в кишечнике вызывает увеличение вредных микробных сообществ и повышение иммунитета 2 типа. Кишечная микробиота обитает в кишечнике, и ее обилие увеличивается от тонкой кишки до толстой кишки. Таким образом, популяция pT-reg клеток в толстой кишке в значительной степени зависит от резидентной микрофлоры. У стерильной мыши или мыши, получавшей антибиотики широкого спектра действия, обилие клеток pT-reg толстой кишки значительно снижается [66-68-68], и перенос микробного сообщества нормальной кишки мыши стерильным мышам может стабильно индуцировать выработку клеток pT-reg в толстой кишке [68-70]. Широкий спектр родов бактерий может способствовать выработке клеток pT-reg в толстой кишке. К этим родам относятся клостридии, бактероиды, бифидобактерии, лактобациллы и хеликобактеры [60, 69, 71-75]. Показано, что виды Helicobacter стимулируют выработку антигенспецифичных T-reg-клеток в толстой кишке [60, 71]. Многие исследования показали, что ключевые бактериальные факторы антиген-специфических Т-reg-клеточных реакций связаны со слизистой оболочкой, и поэтому их антигены постоянно подвергаются воздействию иммунной системы [70]. В дополнение к предоставлению антигенов, бактерии также действуют как адъюванты для формирования ответа Т-reg-клеток. Антибиотики широкого спектра действия гораздо более эффективны в истощении клеток RORyt⁺ T-reg, чем отдельные антибиотики [69]. Активация врожденного иммунного рецептора TLR2 бактериальными компонентами, по-видимому, является общим механизмом, с помощью которого кишечные бактерии стимулируют клетки T-reg, и было показано, что полисахарид А Bacteroides fragilis и полисахариды β-глюкана и галактана клеточной поверхности из Bifidobacterium bifidum присутствуют [76, 77]. Большие полисахариды, продуцируемые H. hepaticus, также передают сигнал через TLR2 и вызывают противовоспалительные свойства макрофагов, включая продукцию IL-10, что может влиять на ответы Treg-клеток кишечника [78]. Примечательно, что продукция IL-10 клетками T-reg, по-видимому, особенно зависит от микробиоты кишечника, поскольку T-reg, продуцирующие IL-10, значительно меньше в толстой кишке стерильных мышей или мышей, обработанных антибиотиками. Кроме того, колонизация стерильных мышей штаммами Clostridium или Bacteroides fragilis может увеличить количество IL-10⁺ T-reg клеток. Популяции микробов также значительно усиливали экспрессию иммунорегуляторного рецептора CTLA-4 в T-reg клетках [74, 77]. В целом микробиота играет важную роль в поддержании и функционировании T-reg-клеток в кишечнике, хотя существует много неизвестных механизмов того, как микробиота регулирует ответы T-reg-клеток.

Короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, пропионат и ацетат, также могут влиять на реакцию T-reg клеток кишечника. Большинство SCFAs производятся в результате ферментации пищевых волокон кишечной микробиотой. Из-за обогащения Clostridium и Bacteroides в толстом кишечнике короткоцепочечные жирные кислоты в большом количестве присутствуют в толстом кишечнике и могут вызывать ответы T-reg клеток [48]. Имеются веские доказательства того, что SCFAs способствуют клеточным ответам pT-reg в кишечнике, особенно в толстой кишке [79–81]. Считается, что SCFA стимулирует кишечные T-reg-клетки с помощью двух основных механизмов: распознавания определенными рецепторами, связанными с G-белком, такими как GPR43 и GPR109A, которые экспрессируются клетками T-reg толстой кишки, эпителиальными клетками толстой кишки и клетками врожденного иммунитета, соответственно, и ингибирующей гистоновую деацетилазу активностью SCFAs [82].

Другим диетическим фактором, влияющим на клетки T-reg кишечника, является витамин А. Витамин А является жирорастворимым витамином, который метаболизируется в биологически активную форму ретиноевой кислоты (RA) посредством ряда метаболических стадий, включая окисление ретинальной дегидрогеназы (RALDH)[83]. Витамин А присутствует в высоких концентрациях в кишечнике и является основой гомеостаза клеток pT-reg в кишечнике [84]. В присутствии TGF-β1 RA индуцирует дифференцировку клеток pT-reg [85, 86]. Кроме того, CNS1, который необходим для генерации клеток pT-reg, содержит сайт связывания рецептора ретиноевой кислоты и изодимер ретиноидного X рецептора, который активируется RA61. CD103⁺ DC особенно хорошо подходит для стимулирования реакции клеток T-reg в кишечнике посредством опосредованной RALDH продукции RA и потенциальной активации TGF-β1 интегрином αVβ8 [85, 87]. Развитие клеток RORyt⁺ pT-reg может зависеть от витамина A. Мыши, которых кормили диетой с дефицитом витамина А или лечили ингибитором рецептора RA, демонстрируют снижение популяции клеток RORyt⁺ T-reg [70]. Таким образом, витамин А, по-видимому, специфически стимулирует выработку клеток RORyt⁺ T-reg в кишечнике. Другие необходимые питательные вещества, такие как фолиевая кислота, ниацин и аминокислоты с разветвленной цепью, также могут положительно регулировать реакции клеток T-reg в кишечнике [82, 84, 88].

Клетки T-reg являются важными регуляторными клетками при первичном остеопорозе, вызванном дефицитом эстрогена. Эстроген может стимулировать пролиферацию и дифференцировку клеток T-reg, тем самым подавляя остеогенез [58]. Во время этого процесса трансгенные мыши FOXP3 могут избежать потери костной массы, вызванной овариэктомией [89]. Накопление T-reg клеток в сильно реконструированном участке остеофита может стимулировать рост костей. Специфический механизм может включать функцию T-reg клеток в опосредованной остеокластами деструкции кости: T-reg-клетки обладают иммуносупрессивными функциями и могут ингибировать дифференцировку моноцитов в остеокласты [90]. Трансплантация CD4⁺ CD25⁺ Т-клеток мышам с нокаутом Rag (с дефицитом Т-лимфоцитов) увеличивает костную массу мышей, что связано с уменьшением количества остеокластов [91]. Кроме того, CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ T-reg клетки ингибируют образование остеокластов, продуцируя IL-4 и IL-10 [89]. T-reg клетки человека, выделенные из крови, могут ингибировать дифференцировку остеокластов, продуцируя TGF-β и IL-4 [92]. После обработки антителами к CD3 и CD28 клетки T-reg могут экспрессировать несколько цитокинов, таких как GM-CSF, IL-5 и IL-10, которые могут ингибировать дифференцировку остеокластов [93]. TGF-β, IL-10 и IL-4, по-видимому, являются основными цитокинами, продуцируемыми T-reg клетками, которые регулируют остеокластогенез [94]. Однако клетки T-reg также могут регулировать дифференцировку остеокластов посредством межклеточного контакта через антигены цитотоксических Т-лимфоцитов [95, 96]. Недавно сообщалось, что ингибирование остеокластогенеза, индуцированное CTLA-4, происходит по пути CD80-86 как in vivo, так и in vitro. Механически CTLA-4 опосредует заметное увеличение экспрессии IkB-киназы (IKKA) и NF-κB-индуцируемой киназы (NIK) в предшественниках остеокластов [95]. Неканонический путь NF-κB впоследствии запускает активацию индоламин-пиррол 2,3-диоксигеназы (IDO), повышая уровень кинуренина, который является основным продуктом катаболизма триптофана, и в конечном итоге усиливает апоптоз остеокластов путем индуцирования предшественников остеокластов через IDO [91]. Поэтому мы предполагаем, что, регулируя динамический баланс клеток Th-17/T-reg, кишечные микробы могут увеличивать секрецию противовоспалительных факторов, таких как TGF-β и IL-10, ингибировать пролиферацию и дифференцировку остеокластов, индуцировать апоптоз остеокластов и уменьшать резорбцию кости, тем самым увеличивая костную массу и улучшая первичный остеопороз [51, 97, 98]. Аналогичным образом, кишечная флора может также регулировать вторичный остеопороз. Zhang Jing et al. [99] обнаружили, что Lactobacillus reuteri может предотвращать ингибирование Wnt10b путем активации анаболических путей, тем самым эффективно ингибируя потерю костной массы у мышей СД1. Специфический механизм заключается в том, что в среде с высоким содержанием сахара L. reuteri может подавлять воспалительную реакцию и уменьшать вызванное воспалением ингибирование активности остеобластов, тем самым уменьшая потерю костной массы и облегчая остеопороз, вызванный СД1. Новейшее лечение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) также включает кишечные пробиотики, включая лактобактерии, бифидобактерии и сахаромицеты булардии. Эти пробиотики облегчают остеопороз, вызванный ВЗК, и уменьшают потерю костной массы за счет ключевых регуляторных факторов воспаления, таких как T-reg-клетки и SCFAs [100].

Ось кишечник-мозг: 5-гидрокситриптамин.

В последние годы было обнаружено, что микробиота кишечника, вероятно, оказывает важное влияние на нервную систему посредством регуляции гормонов и нейромедиаторов, таких как 5-гидрокситриптамин (5-HT) [101]. Считается, что система передачи сигнала 5-HT играет важную регуляторную роль в развитии и поддержании костей [102]. Bliziotes et al. сообщили, что и остеобласты, и остеокласты содержат рецепторы серотонина, а повышенный уровень серотонина связан со снижением костной массы у мышей [103]. Другое исследование показало, что использование синтетических молекулярных ингибиторов для снижения уровня 5-HT может предотвратить потерю костной массы, вызванную овариэктомией (OVX) [104]. Существует два типа 5-НТ: центральный и периферический. 5-НТ, синтезируемый спинномозговыми нейронами ствола головного мозга, действует в центральной нервной системе, главным образом путем активации пяти рецепторов HT2C на нейронах вентромедиального гипоталамуса, способствуя росту костей, что повышает симпатический нервный тонус [104]. У мышей повышенный симпатический нервный тонус способствует пролиферации остеобластов и подавляет пролиферацию и дифференцировку остеокластов у мышей под действием лептина [105]. Высвобождение лептина из жировых клеток снижает синтез и возбудимость 5-НТ-продуцирующих нейронов в ядре ствола головного мозга, тем самым подавляя положительное влияние центрального 5-НТ на костную массу. Механизм может включать ген семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности (LRP5) и фактор транскрипции FOXO1. Повышающая или понижающая регуляция LRP5 может вызвать резкие изменения костной массы, главным образом, за счет отрицательной LRP5-регуляции триптофангидроксилазы (TPH1), приводя к увеличению или уменьшению 5-HT в периферическом кровообращении, тем самым влияя на костную массу [106]. FOXO1 является важным фактором опосредованного кишечным трактом действия 5-HT и пролиферации остеобластов у мышей [107]. Было показано, что кишечные микробы влияют на синтез 5-HT энтерохромаффинными клетками (EC) и регулируют высвобождение 5-HT [107]. Reigstad et al. обнаружили, что SCFAs, продуцируемые в просвете кишечника, такие как уксусная кислота и масляная кислота, могут увеличивать экспрессию матричной РНК Tph1 и синтез 5-HT посредством EC [108]. Когда кишечные микробы человека были трансплантированы стерильным мышам, сигнал 5-HT у этих мышей изменился: экспрессия мРНК Tph1 и содержание 5-HT в слизистой оболочке увеличились, в то время как количество EC и экспрессия вектора 5-HT не изменились, что указывает на то, что кишечная микробиота влияет на функцию EC через SCFA [108]. Таким образом, микробиом кишечника может регулировать костную массу с помощью 5-HT в оси кишечник-мозг, что дает новую идею для лечения остеопороза.

Клиническая диагностика и лечение остеопороза с использованием микробиома кишечника

Влияние микробиома кишечника на остеопороз также изучалось в клинических исследованиях. Исследователи проанализировали микрофлору в кале у женщин, страдающих остеопорозом, и корреляцию между микрофлорой кишечника и уровнями эстрогена у пациентов, и обнаружили, что изменения кишечных микробов связаны с изменениями уровня эстрогена у пациентов, что может создать новый подход к профилактике остеопороза [107, 109]. Однако рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, инициированное Nilsson et al. обнаружило, что предоставление L. reuteri (ATCCPTA 6475) пожилым людям с пониженной плотностью костей приводило к увеличению костной массы, но этот эффект не был статистически значимым [110]. Следовательно, использование L. reuteri для предотвращения потери костной массы у пожилых людей требует дополнительной проверки. Lambert et al. обнаружили, что пероральные пробиотики в сочетании с экстрактом красного клевера (обогащенным изофлавоновым агликоном) могут значительно уменьшить потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогена, улучшить остеопороз, способствовать выработке полезного метаболита эстрогена и стимулировать выработку эстрогена. Следует отметить, что добавление комплекса пробиотиков + экстракта красного клевера вместе с кальцием, магнием и кальцитонином более эффективно, чем добавление только этого комплекса [111]. Таким образом, пробиотики и пребиотические комплексы в сочетании с минеральным матриксом кости могут стать потенциальным новым методом лечения остеопороза.

Применение и перспективы использования кишечных микробов для улучшения здоровья костей

Растущее количество исследований показало, что микробиомы кишечника могут сочетаться с другими факторами, такими как диета, генетическая предрасположенность, образ жизни и лекарства, для улучшения здоровья костей в физиологических и болезненных условиях. Микробы кишечника могут активировать воспалительные реакции в различных тканях, включая костный мозг, посредством бактериальных модификаций или действия их метаболитов [112]. Механизмы, лежащие в основе положительного воздействия микробиома кишечника, очень сложны и требуют дальнейшего изучения. В настоящее время восстановление баланса кишечной флоры считается методом лечения различных заболеваний. В частности, баланс кишечной флоры можно восстановить, изменив пищевые привычки и добавив пробиотики или их метаболиты, такие как SCFAs, олигосахариды, углеводы и пищевые волокна. Эти вещества могут способствовать росту, изменять состав кишечных микробов, стимулировать противовоспалительные реакции, способствовать всасыванию кальция в кишечнике, тем самым увеличивая МПК. Олигосахариды, полученные из молочных продуктов, также обладают аналогичными преимуществами. Различные подтипы Lactobacillus и Bifidobacteria обладают противовоспалительным действием, они могут усиливать абсорбцию витамина D и уменьшать дифференцировку остеокластов, тем самым предотвращая потерю костной массы, вызванную овариэктомией у мышей [52, 53, 108]. Техника трансплантации кишечной флоры (FMT) широко используется у мышей, и было продемонстрировано, что микробиомы кишечника участвуют во многих заболеваниях, включая те, которые влияют на здоровье костей. У людей FMT успешно применяется для лечения кишечных заболеваний, таких как колит, вызванный лекарственно-устойчивыми бактериями. Как потенциальный терапевтический подход, FMT привлекает все большее внимание. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения соответствующих механизмов положительного воздействия FMT и подтверждения терапевтической эффективности этого подхода при заболеваниях костей.

Дополнительная информация:

• Микробиота кишечника и здоровье костей
• Взаимодействие микробиоты, костей и аллергии
• Короткоцепочечные жирные кислоты укрепляют костную систему
• Молочные пропионовокислые бактерии предотвращают остеопороз
• Роль микробиоты полости рта в двунаправленной взаимосвязи между остеопорозом и пародонтитом
• Пробиотический молочно-белковый десерт для профилактики и лечения остеопороза
• Пробиотический молочно-белковый десерт с коллагеном и кальцием
• Задержка роста детей и кишечный микробиом

См. отдельно:

Взаимодействие хозяина и микробиоты при ревматоидном артрите

Литература

Будьте здоровы!