Взаимодействие хозяина и микробиоты при ревматоидном артрите

Взаимодействие хозяина и микробиоты при ревматоидном артрите

Резюме

Было высказано предположение, что микробиота кишечника является важным фактором окружающей среды в развитии ревматоидного артрита (РА). Здесь мы рассмотрим растущее количество данных исследований на людях и животных, подтверждающих гипотезу о том, что кишечная микробиота играет определенную роль в РА. Предыдущие исследования, проведенные нами и другими, показали изменение состава микробиоты у пациентов с ранним РА. Недавнее исследование показало, что виды превотелл (Prevotella) доминируют в кишечнике пациентов на доклинических стадиях РА. Кроме того, микробиота с преобладанием превотеллы, выделенная от пациентов с РА, способствует развитию Th17-клеточного артрита у мышей SKG (моногенная мышиная модель аутоиммунного артрита – ред.). Кроме того, сообщалось, что бактерии пародонта коррелируют с патогенезом РА. В этом обзоре мы обсуждаем также связь между бактериями полости рта и развитием артрита. Однако многие вопросы еще предстоит прояснить с точки зрения молекулярных механизмов участия кишечной и оральной микробиоты в патогенезе РА.

1. Вступление

Ревматоидный артрит (РА) - системное воспалительное заболевание, характеризующееся полиартритом, который приводит к разрушению суставов. Несмотря на быстрый прогресс, достигнутый в лечении РА^1,2, этиология РА до конца не изучена. Сообщалось, что в развитии РА участвуют комбинации генетических и экологических факторов^3,4. Частота конкордации РА у монозиготных близнецов составляет ~15%, что свидетельствует о том, что факторы окружающей среды важны для развития РА⁵. Воздействие многих факторов окружающей среды, включая курение, гормоны, микробиоту и инфекции, может быть вовлечено в индукцию заболевания^{6,7,8,9,10,11}. Среди этих факторов окружающей среды микробиота кишечника играет важную роль в развитии артрита у мышей^12,13,14,15. Недавние исследования показали, что антитела к антицитруллинированному пептиду (АЦЦП) иммуноглобулина А (IgA) обнаруживаются в течение нескольких лет до начала артрита у человеков^16,17. Эти данные свидетельствуют о том, что РА возникает в слизистых оболочках, таких как кишечник и ротовая полость. Учитывая, что противомикробные препараты, такие как миноциклин или салазосульфапиридин, эффективны у некоторых пациентов с РА, микробиота кишечника и полости рта, по-видимому, коррелирует с заболеванием^18,19.

Здесь мы рассмотрим недавние работы, показывающие измененный состав микробиоты кишечника, наблюдаемый у пациентов с РА. Кроме того, мы описали корреляции между микробиотой кишечника и артритом человека или мыши в предыдущих исследованиях. Мы также обсуждаем недавние доказательства того, что виды Prevotella непосредственно способствуют развитию артрита у мышей.

2. Дисбактериоз вызывает артрит у животных моделей

Несколько исследований, посвященных экспериментальному артриту мышей, четко продемонстрировали важность кишечной микробиоты в патогенезе артрита (таблица 1). Когда мышей выращивают в условиях, свободных от микробов (GF), или лечат антибиотиками, у них не развивается артрит^12,20. Однако инокуляции специфических микробов достаточно, чтобы вызвать артрит у мышей с GF-кондиционированием ^12,21,22, что позволяет предположить, что микробиота кишечника играет важную роль в развитии артрита.

Таблица 1. Мышиные модели артрита, как известно, коррелируют с микробиотой кишечника

GF - без микробов, SPF - без специфических патогенов, GPI - глюкозо-6-фосфатная изомераза, SFB - сегментированные нитчатые бактерии, TLR - Toll-подобный рецептор, Treg -регуляторные Т-клетки, CIA - коллаген-индуцированный артрит, ABX - антибиотики, Ref – ссылки

Предыдущие исследования, проведенные нами и другими, показали, что мыши SKG, у которых спонтанно развивается хронический Т-клеточно-опосредованный артрит при обычных условиях, не заболевают при условиях GF^20,23. Тем не менее, ограниченного бактериального консорциума, измененной флоры Шедлера, достаточно, чтобы вызвать артрит с помощью инъекции курдлана. Мы также показали, что моноколонизация мышей GF-SKG с помощью Prevotella copri достаточна для индукции артрита с помощью инъекции грибка²⁰. Эти результаты показывают, что конкретной комменсальной бактерии достаточно, чтобы вызвать артрит у мышей SKG.

В качестве другой модели артрита у нокаутированных мышей по антагонисту рецептора интерлейкина IL-1 (мыши IL1rn^-/-) спонтанно развивается Т-клеточный артрит в условиях отсутствия специфических патогенов²¹. У этих мышей не развивается артрит в условиях GF. Однако моноколонизация мышей Lactobacillus bifidus вызывает артрит. Недавно Rogier et al. выявили важность антагонистов рецептора IL-1 в поддержании разнообразия и состава комменсальной микробиоты. Мыши IL1rn^-/- демонстрируют уменьшенное бактериальное богатство и разнообразие, а их измененная микробиота характеризуется высокой численностью видов Helicobacter и низкой численностью видов Ruminococcus. Популяция клеток Th17 увеличивается в собственной пластинке кишечника мышей IL1rn^-/-, и этот фенотип может передаваться мышам дикого типа. Лечение тобрамицином снижает численность комменсальной микробиоты, такой как виды Helicobacter, и подавляет артрит у мышей IL1rn^-/-. Более того, при использовании мышей с двойным нокаутом по IL1-rn и TLR4 было показано, что дисбиоз у мышей IL1rn^-/- является TLR4-зависимым²⁴.

У моделей с Т-клеточным рецептором трансгенных мышей K/BxN развивается воспалительный артрит с высокими титрами аутоантител, направленных против глюкозо-6-фосфат-изомеразы (GPI)^25,26. Когда мышей выращивают в условиях GF, у них не развивается заболевание, и в тонком кишечнике и селезенке наблюдается пониженное количество Th17-клеток. Моноколонизации сегментированными нитчатыми бактериями достаточно, чтобы вызвать Th17-клеточно-зависимый артрит у этих мышей.

Недавно Widian et al. сообщили, что дисбактериоз кишечника вызывает коллаген-индуцированный артрит (CIA) через иммунные реакции слизистых оболочек. Дисбиоз и воспаление слизистых оболочек предшествуют развитию CIA²⁷. Было обнаружено, что лечение антибиотиками снижает тяжесть заболевания, а также уровень антител к коллагену II типа и воспалительных цитокинов сыворотки крови. Следовательно, определенной комменсальной микробиоты кишечника достаточно, чтобы вызвать артрит у мышей. Однако необходимы более тщательные анализы, чтобы определить, какая бактерия оказывает сильное влияние на развитие артрита.

3. Дисбактериоз у людей с ревматоидным артритом

Накапливающиеся в последнее время данные подтверждают гипотезу о том, что микробиота кишечника играет ключевую роль в развитии артрита у человека (рис. 1). Несколько исследований случай – контроль показали, что состав кишечной микробиоты у пациентов с РА изменен (таблица 2).

Рис. 1: В патогенез артрита вовлечены как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Микробиота кишечника и полости рта может способствовать развитию артрита. P. gingivalis (Porphyromonas gingivalis), A. actinomycetemcomitans (Aggregatibacter actinomycetemcomitans), L. salivarius (Lactobacillus salivarius), антитела к цитруллинированному белку - ACPAs, ревматоидный фактор - RF

Таблица 2. Измененный состав микробиоты кишечника у пациентов с ревматоидным артритом

Vaahtovuo et al.²⁸ проанализировали состав микробиоты у пациентов с нелеченым ранним РА или фибромиалгией, используя методики, основанные на проточной цитометрии, гибридизации 16S рРНК и окрашивании ДНК. В подгруппе Bacteroides fragilis количество родов Bifidobacterium и Eubacterium rectale – Clostridium coccoides было снижено у пациентов с РА. Эти результаты сопоставимы с предыдущими результатами у пациентов с болезнью Крона²⁹.

Scher et al.³⁰ с помощью секвенирования гена 16S рРНК обнаружили, что пациенты с нелеченым вновь возникшим РА в американских популяциях имеют повышенную численность P. copri и пониженную численность видов Bacteroides в кишечнике. Интересно, что относительная численность P. copri обратно коррелировала с наличием общих аллелей эпитопного риска. Мы также обнаружили, что некоторые японские пациенты с недавно начавшимся РА несут повышенную численность рода Prevotella, особенно P. copri, и пониженную численность видов Bacteroides в кишечнике²⁰. Совсем недавно было показано, что пациенты с РА в доклинической фазе в европейских странах имеют большое количество видов Prevotella, включая P. copri, в кишечнике, что позволяет предположить, что дисбактериоз предшествует развитию артрита³¹.

Исследование, проведенное в Китае, показало, что у пациентов с РА было повышенное количество Lactobacillus salivarius в кишечнике, на зубах и в слюне, согласно метагеномному секвенированию с дробовиком³². Напротив, у пациентов с РА было обнаружено, что виды Haemophilus истощены на всех трех участках. Количество P. copri в кишечнике увеличивалось в первый год после начала заболевания. Интересно, что дисбактериоз, наблюдаемый у пациентов с РА, частично восстановился после лечения лекарственными средствами, модифицирующими болезнь. Кроме того, в Китае Liu et al. ³³ обнаружили, что у пациентов с РА было больше видов фекальных Lactobacillus, чем у здоровых людей из контрольной группы (HCs).

Chen et al. сообщили, что по сравнению с HCs у пациентов с РА наблюдается снижение микробного разнообразия кишечника, что коррелирует с уровнями аутоантител и продолжительностью заболевания. Интересно, что метотрексат способствует увеличению видового богатства и разнообразия. Относительное количество Collinsella было увеличено у пациентов с РА. Напротив, Faecalibacterium, который обычно считается полезным микробом, снижается у пациентов с РА. Инокуляция Collinsella мышам, чувствительным к CIA, вызывает тяжелый артрит. Эксперименты in vitro показали, что Collinsella увеличивает проницаемость кишечника и индуцирует экспрессию IL-17A, предполагая, что Collinsella является кандидатом артритогенных бактерий в кишечнике человека³⁴. Таким образом, P. copri, L. salivarius и Collinsella являются доминирующей микробиотой кишечника у пациентов с ранним ревматоидным артритом и могут участвовать в его патогенезе. Причина различных артритогенных кишечных бактерий-кандидатов, возможно, связана с генетическим фоном хозяина и воздействием окружающей среды, например диетой.

4. Prevotella copri : возможный триггер ревматоидного артрита

В нескольких отчетах описан измененный состав микробиоты у пациентов с РА. Среди этих исследований мы и другие обнаружили, что виды Prevotella, особенно Prevotella copri, являются доминирующей фекальной микробиотой у пациентов с ранним РА^20,30. Scher et al.³⁰ показали, что P. copri обостряет колит у мышей, которым вводили декстрансульфат натрия с питьевой водой. Однако остается неясным, вызывает ли дисбактериоз, наблюдаемый у пациентов с РА, развитие артрита.

Чтобы ответить на этот вопрос, был использован новый подход к созданию кишечной микробиоты: гуманизированные мыши²⁰. Образцы фекалий были анаэробно получены от ранних пациентов с РА и группы контролей (HCs), разведены и перорально инокулированы мышам GF-SKG. У мышей SKG развивается Т-клеточный артрит в результате активации врожденного иммунитета, напоминающий человеческий РА²³. И микробиота РА с преобладанием Prevotella, и микробиота HC успешно колонизировали мышей GF-SKG. Мыши SKG, колонизированные микробиотой с преобладанием Prevotella от пациентов с РА (мыши РА-SKG), показали тяжелый артрит и повышенное количество клеток Th17 в толстом кишечнике. Лимфоциты, выделенные из подколенных лимфатических узлов и толстой кишки, секретировали IL-17 в ответ на связанный с артритом аутоантиген RPL23A. Анализ in vitro показал, что P. copri обладает способностью индуцировать продукцию Th17-родственных цитокинов, таких как IL-6 и IL-23²⁰. Таким образом, эти данные убедительно свидетельствуют о том, что виды Prevotella, особенно P. copri, вызывают развитие артрита. Необходимы дальнейшие анализы, чтобы выяснить, изменяется ли кишечный барьер или популяции иммунных клеток у пациентов на начальных стадиях РА.

Недавно с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) Pianta et al.³⁵ идентифицировали новый HLA-DR-представленный пептид из 27-кДа белка P.copri (Pc-p27) в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с РА. Pc-p27 стимулировал ответы Th1 у 42% пациентов с РА, хотя авторы не показали корреляции между этими белками и численностью P. copri в кишечнике. Подгруппа пациентов с РА показала IgA-ответы на Pc-p27 или целые клетки P. copri. Интересно, что подгруппа пациентов с РА имела 16S рДНК P. copri  в синовиальной жидкости. Авторы далее идентифицировали два новых пептидных аутоантигена, представленных HLA-DR, N-acetylglucosamine-6-sulfatase (GNS) и filamin A (FLNA) ³⁶. Т-клеточные и В-клеточные ответы на GNS и FLNA наблюдались у 52% и 56% пациентов с РА, соответственно. Интересно, что эпитопы Т-клеток, HLA-DR-представленные GNS и FLNA, имеют гомологию последовательностей с эпитопами Prevotella. Более того, аутоантитела к GNS и FLNA положительно коррелировали с уровнями антител к P. copri. Таким образом, авторы четко продемонстрировали взаимосвязь между микробными пептидами из кишечных комменсальных бактерий и аутоиммунными реакциями, влияющими на суставы.

Напротив, несколько исследований показали, что род Prevotella является одной из основных комменсальных бактерий у здоровых людей и играет полезную роль в организме хозяина. В Африке и тропической Азии у здоровых людей было обнаружено большое количество Prevotella в кишечнике³⁷. Сообщалось, что микробиоту кишечника человека можно разделить на три энтеротипа³⁸, характеризующиеся высокими уровнями Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus. Таким образом, виды Prevotella обнаруживаются в кишечнике пациентов с РА, а также некоторых здоровых людей. Было бы интересно выяснить, какой компонент вида Prevotella приводит к развитию артрита.

Недавнее исследование продемонстрировало, что Prevotella histicola из кишечника здоровых людей снижает тяжесть CIA у HLA-DQ8-мышей³⁹. Мышей HLA-DQ8 иммунизировали коллагеном и перорально инокулировали P. histicola. У мышей, получавших P. histicola, наблюдалось улучшение артрита за счет снижения проницаемости кишечника. P. histicola увеличивала количество регуляторных Т-клеток в кишечнике и снижала антигенспецифические реакции Th17. Генетические последовательности P. histicola полностью отличались от последовательностей P. copri. Эти результаты указывают на то, что некоторые виды превотелл, такие как P. histicola, может подавлять индукцию артрита. Таким образом, P. copri и P. histicola демонстрируют различные эффекты при артрите. Эти различия могут быть обусловлены генетическим разнообразием видов Prevotella.

5. Взаимосвязь между пародонтальными бактериями и артритом

Недавние исследования показали, что заболевания пародонта коррелируют с повышенным риском РА у людей и на моделях артрита у мышей^40,41,42. Наличие пародонтита у пациентов с РА связано с уровнем АЦЦП⁴³ (антител к циклическому цитруллиновому пептиду). Более того, периодонтит коррелирует с активностью РА⁴⁴. Кроме того, лечение пародонтита улучшает активность РА^45,46. Эти результаты предполагают, что пародонтальные бактерии коррелируют с патогенезом РА.

Прим. ред: Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) относятся к группе антицитруллиновых антител, являющейся маркером ревматоидного артрита. Цитруллинированные белки распознаются как антигены иммунной системой человека. В норме цитруллин не присутствует в белках, а реакция цитруллинирования необходима для клеточной дифференциации и апоптоза. Вероятно, при ревматоидном артрите нормальные процессы апоптоза нарушаются и цитруллин накапливается в синовиальной оболочке. В исследованиях было обнаружено, что использование синтетических циклических форм цитруллинированных пептидов приводит к большей чувствительности теста к группе антицитруллиновых антител. Таким образом, АЦЦП являются информативным серологическим маркером РА).

Porphyromonas gingivalis, одна из основных пародонтальных бактерий, является единственным известным патогеном, который экспрессирует бактериальную пептидиларгининдеиминазу (PAD)^47,48,49. Отчеты показали, что инфекция, вызванная P. gingivalis, положительно коррелирует с выработкой АЦЦП у пациентов с РА^50,51. В модели CIA было обнаружено, что оральная инокуляция P. gingivalis обостряет артрит за счет увеличения выработки IL-17⁴². Артритогенные эффекты P. gingivalis зависят от бактериального штамма, наличия фимбрий и времени инфицирования⁵². Недавно Sato et al. ⁵³ показали, что P. gingivalis, но не Prevotella intermedia, обостряют артрит, модулируя микробиоту кишечника и увеличивая долю клеток Th17 в мезентериальных лимфатических узлах. Однако роль других патогенов в развитии артрита до конца не изучена.

Aggregatibacter actinomycetemcomitans, пародонтальная бактерия, была недавно предложена для связи периодонтита с РА из-за ее способности индуцировать цитруллинированные аутоантигены. Konig et al. сообщили, что порообразующий токсин лейкотоксин-A, продуцируемый A. actinomycetemcomitans, но не другими патогенами пародонта, вызывает гиперцитруллинирование нейтрофилов⁵⁴. Более того, было обнаружено, что антитела против A. actinomycetemcomitans и лейкотоксина-A хорошо выявляются у пациентов с РА (прим. ред.: Лейкотоксин А создает отверстия на поверхности нейтрофилов, через которые поток ионов кальция проникает внутрь клетки. Внезапное изменения концентрации кальция активирует выработку ферментов PAD, запуская процесс гиперцитруллинирования белков). Таким образом, пародонтальные бактерии, такие как P. gingivalis и A. actinomycetemcomitans, могут способствовать выработке аутоантител и аутоиммунитету при РА. Необходимы дальнейшие анализы, чтобы выяснить, индуцирует ли A. actinomycetemcomitans продукцию АЦЦП in vivo.

Кратко о пробиотиках в контексте ревматоидного артрита

Стоит отметить, что обнаруженные тенденции снижения воспалительных реакций пробиотиками предполагают, что пробиотики могут оказывать некоторое влияние на ремиссию у пациентов с ранним и легким РА. Проведенный метаанализ⁵⁵ подтверждает потенциальную роль пробиотиков в облегчении воспаления у пациентов с РА; однако для оценки того, могут ли пробиотики значительно облегчить прогрессирование заболевания РА, крайне необходимы дополнительные доказательства, подкрепленные более крупными выборками и более строгими РКИ. Необходимо провести более тщательно продуманные исследования, чтобы определить лучшие виды, облегчающие РА, и оптимизировать метод приема и дозы пробиотиков.

Заключение

В этом обзоре мы суммировали роль кишечной микробиоты в человеческом РА и в моделях артрита на мышах. Несколько исследований продемонстрировали, что P. copri присутствует у пациентов с ранним РА и способствует индукции артрита. Однако точные молекулярные механизмы, с помощью которых P. copri обостряет артрит у человека, до сих пор неизвестны. L. salivarius и Collinsella оказались доминирующей микробиотой кишечника в других когортах. Более того, сообщалось, что пародонтальные бактерии, такие как P. gingivalis и A. actinomycetemcomitans, могут индуцировать выработку антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), что приводит к развитию артрита. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить механистические связи между этими специфическими бактериями и развитием РА у людей. Манипуляции с дисбактериозом были бы новой профилактической стратегией у пациентов с ревматоидным артритом.

Дополнительно см.:

• Микробиом полости рта, кишечника и артрит
• Исследование связи между артритом и микрофлорой кишечника
• Причину ревматоидного артрита нашли в кишечной микрофлоре
• Польза пробиотиков при псориатическом артрите
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита

К разделу:

Микрофлора и аутоиммунные заболевания

Литература

1. Tanaka, T., Narazaki, M. & Kishimoto, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 6, a016295 (2014).
2. Nishimoto, N. et al. Drug free REmission/low disease activity after cessation of tocilizumab (Actemra) Monotherapy (DREAM) study. Mod. Rheumatol. 24, 17–25 (2014).
3. Klareskog, L., Padyukov, L., Ronnelid, J. & Alfredsson, L. Genes, environment and immunity in the development of rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Immunol. 18, 650–655 (2006).
4. Mankia, K. & Emery, P. Preclinical rheumatoid arthritis: progress toward prevention. Arthritis Rheumatol. 68, 779–788 (2016).
5. Silman, A. J. et al. Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study. Br. J. Rheumatol. 32, 903–907 (1993).
6. Wolfe, F. The effect of smoking on clinical, laboratory, and radiographic status in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 27, 630–637 (2000).
7. Masdottir, B. et al. Smoking, rheumatoid factor isotypes and severity of rheumatoid arthritis. Rheumatology 39, 1202–1205 (2000).
8. Caminer, A. C., Haberman, R. & Scher, J. U. Human microbiome, infections, and rheumatic disease. Clin. Rheumatol. 36, 2645–2653 (2017).
9. de Oliveira, G. L. V., Leite, A. Z., Higuchi, B. S., Gonzaga, M. I. & Mariano, V. S. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology 152, 1–12 (2017)
10. Guerreiro, C. S., Calado, A., Sousa, J. & Fonseca, J. E. Diet, microbiota, and gut permeability—the unknown triad in rheumatoid arthritis. Front. Med. 5, 349 (2018).
11. Tracy, A., Buckley, C. D. & Raza, K. Pre-symptomatic autoimmunity in rheumatoid arthritis: when does the disease start? Semin. Immunopathol. 39, 423–435 (2017).
12. Wu, H. J. et al. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity 32, 815–827 (2010).
13. Evans-Marin, H. et al. Microbiota-dependent involvement of Th17 cells in murine models of inflammatory arthritis. Arthritis Rheumatol. 70, 1971–1983 (2018).
14. Horta-Baas, G. & Romero-Figueroa, M. D. S. Intestinal dysbiosis and rheumatoid arthritis: a link between gut microbiota and the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J. Immunol. Res. 2017, 4835189 (2017).
15. Kim, D., Zeng, M. Y. & Nunez, G. The interplay between host immune cells and gut microbiota in chronic inflammatory diseases. Exp. Mol. Med. 49, e339 (2017).
16. Nielen, M. M. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 50, 380–386 (2004).
17. Rantapaa-Dahlqvist, S. et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 48, 2741–2749 (2003).
18. Tilley, B. C. et al. Minocycline in rheumatoid arthritis. A 48-week, double-blind, placebo-controlled trial. MIRA Trial Group. Ann. Intern. Med. 122, 81–89 (1995).
19. O’Dell, J. R. et al. Treatment of early seropositive rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind comparison of minocycline and hydroxychloroquine. Arthritis Rheum. 44, 2235–2241 (2001).
20. Maeda, Y. et al. Dysbiosis contributes to arthritis development via activation of autoreactive T cells in the intestine. Arthritis Rheumatol. 68, 2646–2661 (2016).
21. Abdollahi-Roodsaz, S. et al. Stimulation of TLR2 and TLR4 differentially skews the balance of T cells in a mouse model of arthritis. J. Clin. Investig. 118, 205–216 (2008).
22. Rehaume, L. M. et al. ZAP-70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host, leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice. Arthritis Rheumatol. 66, 2780–2792 (2014).
23. Sakaguchi, N. et al. Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice. Nature 426, 454–460 (2003).
24. Rogier, R. et al. Aberrant intestinal microbiota due to IL-1 receptor antagonist deficiency promotes IL-17- and TLR4-dependent arthritis. Microbiome 5, 63 (2017).
25. Kouskoff, V. et al. Organ-specific disease provoked by systemic autoimmunity. Cell 87, 811–822 (1996).
26. Matsumoto, I., Staub, A., Benoist, C. & Mathis, D. Arthritis provoked by linked T and B cell recognition of a glycolytic enzyme. Science 286, 1732–1735 (1999).
27. Jubair, W. K. et al. Modulation of inflammatory arthritis in mice by gut microbiota through mucosal inflammation and autoantibody generation. Arthritis Rheumatol. 70, 1220–1233 (2018).
28. Vaahtovuo, J., Munukka, E., Korkeamaki, M., Luukkainen, R. & Toivanen, P. Fecal microbiota in early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 35, 1500–1505 (2008).
29. Seksik, P. et al. Alterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohn’s disease of the colon. Gut 52, 237–242 (2003).
30. Scher, J. U. et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. ELife 2, e01202 (2013).
31. Alpizar-Rodriguez, D. et al. Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 78, 590–593 (2019).
32. Zhang, X., Zhang, D. & Jia, H. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat. Med. 21, 895–905 (2015).
33. Liu, X., Zou, Q., Zeng, B., Fang, Y. & Wei, H. Analysis of fecal Lactobacillus community structure in patients with early rheumatoid arthritis. Curr. Microbiol. 67, 170–176 (2013).
34. Chen, J. et al. An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis. Genome Med. 8, 43 (2016).
35. Pianta, A. et al. Evidence of the immune relevance of Prevotella copri, a gut microbe, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 69, 964–975 (2017).
36. Pianta, A. et al. Two rheumatoid arthritis-specific autoantigens correlate microbial immunity with autoimmune responses in joints. J. Clin. Investig. 127, 2946–2956 (2017).
37. De Filippo, C. et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 14691–14696 (2010).
38. Arumugam, M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 473, 174–180 (2011).
39. Marietta, E. V. et al. Suppression of inflammatory arthritis by human gut-derived Prevotella histicola in humanized mice. Arthritis Rheumatol. 68, 2878–2888 (2016).
40. Scher, J. U. et al. Periodontal disease and the oral microbiota in new-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 64, 3083–3094 (2012).
41. Arvikar, S. L. et al. Clinical correlations with Porphyromonas gingivalis antibody responses in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 15, R109 (2013).
42. de Aquino, S. G. et al. Periodontal pathogens directly promote autoimmune experimental arthritis by inducing a TLR2- and IL-1-driven Th17 response. J. Immunol. 192, 4103–4111 (2014).
43. Dissick, A. et al. Association of periodontitis with rheumatoid arthritis: a pilot study. J. Periodontol. 81, 223–230 (2010).
44. de Smit, M. et al. Periodontitis in established rheumatoid arthritis patients: a cross-sectional clinical, microbiological and serological study. Arthritis Res. Ther. 14, R222 (2012).
45. Ortiz, P. et al. Periodontal therapy reduces the severity of active rheumatoid arthritis in patients treated with or without tumor necrosis factor inhibitors. J. Periodontol. 80, 535–540 (2009).
46. Al-Katma, M. K., Bissada, N. F., Bordeaux, J. M., Sue, J. & Askari, A. D. Control of periodontal infection reduces the severity of active rheumatoid arthritis. J. Clin. Rheumatol. 13, 134–137 (2007).
47. Lappin, D. F. et al. Influence of periodontal disease, Porphyromonas gingivalis and cigarette smoking on systemic anti-citrullinated peptide antibody titres. J. Clin. Periodontol. 40, 907–915 (2013).
48. Hendler, A. et al. Involvement of autoimmunity in the pathogenesis of aggressive periodontitis. J. Dent. Res. 89, 1389–1394 (2010).
49. Wegner, N. et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and alpha-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 62, 2662–2672 (2010).
50. Mikuls, T. R. et al. Periodontitis and Porphyromonas gingivalis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 66, 1090–1100 (2014).
51. Quirke, A. M. et al. Heightened immune response to autocitrullinated Porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase: a potential mechanism for breaching immunologic tolerance in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 73, 263–269 (2014).
52. Jung, H. et al. Arthritic role of Porphyromonas gingivalis in collagen-induced arthritis mice. PLoS ONE 12, e0188698 (2017).
53. Sato, K. et al. Aggravation of collagen-induced arthritis by orally administered Porphyromonas gingivalis through modulation of the gut microbiota and gut immune system. Sci. Rep. 7, 6955 (2017).
54. Konig, M. F. et al. Aggregatibacter actinomycetemcomitans-induced hypercitrullination links periodontal infection to autoimmunity in rheumatoid arthritis. Sci. Transl. Med. 8, 369ra176 (2016).
55. Hudan Pan, et al. Whether Probiotic Supplementation Benefits Rheumatoid Arthritis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Engineering. Volume 3, Issue 1, February 2017, Pages 115-121