Здоровая микробиота кишечника благотворно влияет не только на активность иммунной системы, но и на функцию щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы и кишечника обычно сосуществуют - тиреоидит Хашимото (HT) и болезнь Грейвса (GD) являются наиболее распространенными аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (AITDs, ряд состояний, при которых дисфункция щитовидной железы вызвана аномальными клеточными или иммунными реакциями - ред.) и часто сочетаются с целиакией (или глютеновой болезнью, CD) и чувствительностью к глютену без целиакии (NCWS). Это можно объяснить повреждением кишечного барьера и последующим увеличением кишечной проницаемости, что позволяет антигенам легче проходить и активировать иммунную систему или перекрестно реагировать с внекишечными тканями, соответственно. Дисбиоз был обнаружен не только при AITDs, но также был зарегистрирован при раке щитовидной железы, при котором наблюдалось повышенное количество канцерогенных и воспалительных штаммов бактерий. Кроме того, состав микробиоты кишечника влияет на доступность основных питательных микроэлементов для щитовидной железы. Йод, железо и медь имеют решающее значение для синтеза гормонов щитовидной железы, селен и цинк необходимы для преобразования T4 (тироксина) в T3 (трийодтиронин), а витамин D помогает регулировать иммунный ответ. Эти микроэлементы часто обнаруживаются в дефиците при AITDs, что приводит к нарушению работы щитовидной железы. Бариатрическая хирургия может привести к неадекватному усвоению этих питательных веществ, а также к изменениям уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и Т3. Прием пробиотиков положительно влияет на гормоны щитовидной железы и функцию щитовидной железы в целом. Было проведено литературное исследование, чтобы изучить взаимосвязь между микробиотой кишечника и заболеваниями щитовидной железы, которые следует учитывать при лечении пациентов, страдающих заболеваниями щитовидной железы. Многофакторные терапевтические и профилактические стратегии управления могут быть разработаны и более конкретно адаптированы для пациентов, в зависимости от состава их кишечных бактерий. Необходимы будущие хорошо обоснованные исследования на людях для оценки воздействия изменений микробиоты кишечника на функцию и заболевания щитовидной железы.

1. Введение

Люди всегда жили вместе в симбиотическом сообществе со своей микробиотой [1]. Триллионы бактерий обнаружены в кишечнике человека, тощей кишке и подвздошной кишке, но большинство из них находится в толстой кишке, где двумя доминирующими типами являются Firmicutes и Bacteroides [2]. Бактериальный состав демонстрирует географические различия, и многочисленные факторы влияют на состав микробиоты, начиная с внутриутробного развития [3] и заканчивая тем, как рождается ребенок и находится ли он на грудном вскармливании [4] - дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют меньшее разнообразие кишечных бактерий [3]. Это также распространяется на влияние диеты, использования антибиотиков, других лекарств, генетики, окружающей среды и болезней [1,5]. Кажется, что микробиота достигает зрелости взрослого человека в возрасте около трех лет, однако это может быть изменено в любом возрасте с помощью факторов, упомянутых выше [1].

Кишечные бактерии играют роль в синтезе витаминов (витамин К, фолиевая кислота, витамин B2, B3, B5, B6, B7 и B12 [6,7], переваривании пищевых волокон, регуляции иммунного ответа и психических расстройствах [8]. Что касается питания, то на состав микробиоты могут положительно влиять пищевые волокна и другие пробиотические факторы. Например, исследование на грызунах показало, что переход от диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием клетчатки к «западной диете» (с высоким содержанием сахара, высоким содержанием жира, низким содержанием клетчатки) изменили состав их микробиоты всего за один день [5]. David et al. проиллюстрировали изменения в микробиоте у 10 участников всего после пяти дней употребления в пищу продуктов растительного или животного происхождения. [9]. Пищевые волокна имеют большое значение для кишечника, так как их ферментация и образующиеся в результате короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) служат источником энергии для энтероцитов [5,10]. Кроме того, SCFAs (особенно бутират) влияют на иммунную регуляцию и оказывают противовоспалительное действие [10,11].

Негативное влияние на иммунную систему и воспалительную регуляцию нарушенной микробиоты, по-видимому, может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания щитовидной железы (AITDs) [4]. Тиреоидит Хашимото (HT) является наиболее распространенным заболеванием щитовидной железы во всем мире с общей распространенностью около 10–12% и характеризуется хроническим воспалением, аутоантителами против тироидпероксидазы (ТПО) и тиреоглобулина (TG), что приводит к гипотиреозу и часто к разрушению щитовидной железы [12,13]. Болезнь Грейвса (GD) имеет распространенность 1-1,5% и характеризуется аутоантителами против рецепторов, стимулирующих щитовидную железу (TSHR), вызывающих гиперактивность щитовидной железы [14,15]. Последствия этих двух AITDs влияют на весь метаболизм человеческого тела. Орбитопатия Грейвса является наиболее значимым экстратироидным проявлением [10,16].

Хотя точные механизмы, лежащие в основе AITDs, еще не выяснены, было высказано предположение, что взаимодействие генетической предрасположенности, иммунных нарушений и факторов окружающей среды (то есть микронутриентов, микробиоты кишечника) играет важную роль в патогенезе этих заболеваний. Тиреоидит Хашимото (HT) часто требует пожизненной заместительной гормональной терапии левотироксином, а пациенты с болезнью Грейвса (GD) обычно нуждаются в тиреостатических препаратах, таких как пропилтиоурацил и метимазол, а часто также в радиойодтерапии или хирургическом вмешательстве для контроля над заболеванием в долгосрочной перспективе [12,15]. Появляется все больше свидетельств наличия важной оси «щитовидная железа – кишечник», которая модулирует эти аутоиммунные заболевания, и пациенты часто сообщают об изменениях качества своей жизни и функции щитовидной железы в связи с изменениями в питании.

2. Влияние кишечника на щитовидную железу

Микробиота кишечника в значительной степени регулирует гомеостаз, а также развитие иммунных клеток. Она модулирует как врожденную, так и адаптивную иммунную систему, даже за пределами кишечника [5], и является основополагающей в развитии лимфатической ткани, связанной с кишечником (GALT), где расположено более 70% всей иммунной системы [1]. GALT играет важную роль в развитии толерантности к собственным антигенам, контролируя свои толл-подобные рецепторы (TLRs) в слизистой оболочке кишечника [2].

Существует положительная корреляция между концентрацией бутирата (представителя SCFAs) и количеством регуляторных Т-клеток (Treg), которые являются ключевыми медиаторами иммунной толерантности, так же, как и при более низких концентрациях провоспалительных клеток Th-17 [10,17]. SCFAs способны укреплять межклеточные плотные контакты вместе с гормонами щитовидной железы [4]. Сама иммунная система влияет на состав микробиоты желудочно-кишечного тракта, что подчеркивает симбиотические отношения. У мышей, свободных от микробов (GF), было обнаружено нарушение созревания иммунных клеток из-за отсутствия микробного стимула для иммунной системы. Кроме того, у этих животных были зарегистрированы укороченные ворсинки и крипты, изменения проницаемости и более тонкий слой слизистой оболочки [1,2,18].

Признаки иммунодефицита у мышей GF включают уменьшение количества Т-хелперных клеток (особенно CD4⁺ Th-клеток), снижение дифференцировки Th-17 и Treg-клеток и снижение продукции, соответственно [1,11]. Все эти иммунные клетки играют роль в патогенезе AITDs, таких как HT и GD, а также в кишечной аутоиммунной глютеновой болезни - целиакии (CD) и чувствительности к глютену без целиакии (NCWS) [19,20]. Хотя NCWS обычно не выявляет аутоиммунные заболевания, она обнаруживает некоторые сходства в патогенезе с аутоиммунными заболеваниями, упомянутыми выше [21]. Изменение состава кишечных бактерий (дисбиоз), чрезмерный рост бактерий, повышающий проницаемость кишечника, и переход к провоспалительным клеткам являются некоторыми факторами микробного воздействия на щитовидную железу [4,19]. Zhao et al. и Ishaq et al. исследовали микробный состав у пациентов с эутиреоидным и гипотиреоидным (фаза гипотиреоза) аутоиммунным тиреоидитом и обнаружили дисбиоз, а также избыточный рост бактерий в группе пациентов с гипотиреозом [22,23]. Lauritano и др. отнесли избыточный рост бактерий в связи с гипотиреозом главным образом к тонкой кишке [24].

Йодтиронин-дейодиназы играют важную роль в превращении тироксина (T4) в его активную форму, трийодтиронин (T3) или обратный (реверсивный) T3 (rT3), его неактивную форму [4]. Активность дейодиназы также была обнаружена в стенке кишечника и может способствовать повышению общего уровня Т3 в организме. Исследование, проведенное на крысах, показало связывание гормонов щитовидной железы кишечными бактериями и даже их конкуренцию с альбумином [1,25].

Еще один фактор, влияющий на микробиоту, - это ее влияние на нейротрансмиттеры, такие как дофамин, который может ингибировать тиреотропный гормон (ТТГ). У мышей GF было продемонстрировано повышение секреции ТТГ на 25% [26].

2.1. Глютеновая болезнь (целиакия)

Целиакия (CD, Celiac disease) - это аутоиммунное заболевание кишечника, при котором глиадиновая фракция глютена вызывает соответствующий иммунный ответ [27]. Глиадин, потенцируемый тканевой трансглутаминазой (TG2), связывается с антигенпрезентирующими клетками HLA-DQ2/DQ8 и, следовательно, индуцирует каскад иммунных реакций, опосредованный CD4⁺ Т-клетками [28]. В то время как 95% пациентов с целиакией являются HLA-DQ2-положительными, только около 5% являются HLA-DQ8-положительными [29].

С одной стороны, активированные CD4⁺ Т-клетки вызывают опосредованную цитокинами воспалительную реакцию, заманивая цитотоксические CD8⁺ Т-клетки [30], которые разрушают воспаленные энтероциты, а с другой стороны, они активируют В-клетки. Затем В-клетки начинают вырабатывать антитела против глиадина, собственной тканевой трансглутаминазы (анти-TG2) и эндомизия (EmA) [28]. Все это приводит к сильному воспалению слизистой оболочки кишечника, атрофии ворсинок тонкого кишечника и увеличению кишечной проницаемости [27]. Симптомы могут варьироваться от мальабсорбции и желудочно-кишечного дискомфорта (диарея, запор, вздутие живота) до внекишечных проявлений, таких как железодефицит, потеря веса, хроническая усталость и других неспецифических симптомов, которые также могут напоминать и перекрывать симптомы гипотиреоза [28].

2.2. Чувствительность к глютену без целиакии (NCWS)

NCWS определяется как неаллергическое, неаутоиммунное заболевание, при котором потребление глютена может приводить к симптомам, аналогичным симптомам глютеновой болезни, без специфических иммунологических результатов (21). Однако NCWS также имеет иммунное происхождение, что указывает на активацию врожденной иммунной системы. Это может быть продемонстрировано повышенной экспрессией и активацией toll-подобных рецепторов (TLRs), таких как TLR2 и TLR4, а также TNF-α [21,29]. Симптомы, которые обычно возникают вскоре после употребления продуктов, содержащих глютен, включают кишечные расстройства, такие как те, которые встречаются при целиакии, усталость, анемию и "мозговой туман". Все больше и больше принимается во внимание, что глютен, по-видимому, не единственная причина дискомфорта у чувствительных к пшенице пациентов [29]. Другие зерновые белки, такие как ингибиторы трипсина амилазы (ATIs), также могут действовать как триггеры [31]. По этой причине, вместо «чувствительности к глютену без целиакии» более подходящим термином является «чувствительность к пшенице без целиакии» [32].

Прим. ред.: Ингибиторы трипсина амилазы (ATIs) представляют собой распространенный диетический белковый компонент злаков, содержащих глютен (пшеница, рожь и ячмень). Они действуют как лиганды toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и в значительной степени устойчивы к кишечным протеазам. В кишечнике ATIs могут опосредовать врожденный иммунитет посредством активации toll-подобного рецептора 4 (TLR4) на иммунных клетках, расположенных в собственной пластинке, способствуя кишечному, а также внекишечному воспалению.

Многочисленные исследования показали более высокую распространенность сопутствующих AITDs у пациентов с целиакией [33, 34], а также у пациентов NCWS [35, 36] и наоборот. Различные гипотезы связывают эти заболевания, обсуждая (I) общие цитокины в путях патогенеза [37, 38, 39], (II) перекрестную реакцию антител (молекулярную мимикрию) [19, 40], (III) нарушение всасывания (мальабсорбцию) необходимых микроэлементов для щитовидной железы [41] (например, железа, витамина D и селена [42, 43, 44] при CD и (IV) повышенную проницаемость кишечника в результате повреждения межклеточных соединений кишечника (плотных контактов) [45, 46].

В дальнейшем, поврежденные плотные контакты (TJ) приводят к проникновению и воздействию патогенов на иммунореактивный субэпителий, способствуя воспалению и аутоиммуногенезу [45,46]. Зонулин - это белок, который при активации глютеном или некоторыми бактериями может секретироваться тонкой кишкой и регулировать целостность и проницаемость межклеточных соединений. Когда глютен вызывает высвобождение зонулина, он ослабляет связь между плотными контактами и разрушает кишечный барьер. В целом экспрессия зонулина повышается при аутоиммунных заболеваниях [47]. Paterson и др. сравнивали пептидный ингибитор зонулина AT1001 с плацебо в рандомизированном клиническом исследовании с участием 21 пациента с целиакией. Результаты показали, что проницаемость увеличилась на 70% в группе плацебо, а высвобождение провоспалительных цитокинов снизилось на 28% в группе AT1001 [48]. Некоторые из цитокинов, участвующих в воспалительных процессах из-за повышенного воздействия патогенов на иммунные клетки кишечника, - это TNF-α и INF-γ [46,49]. Среди прочего, они также могут быть вовлечены в патогенез HT, GD, CD и NCWS [21,37,38,39].

Местное воспаление усугубляет проблему, увеличивая кишечную проницаемость [46]. На кишечную проницаемость влияют различные факторы. Лекарства (например, ингибиторы протонной помпы, нестероидные противовоспалительные препараты), стресс, алкоголь, бактерии, цитокины, активные формы кислорода и микробный дисбактериоз отрицательно влияют на целостность TJ [50]. Напротив, глутамин [51], полифенолы (содержащиеся в куркуме, зеленом чае, цитрусовых и т. д.) [52] и витамин D помогают поддерживать функцию TJ [49,50,53]. Kong et al. показали повышенное повреждение слизистой оболочки у мышей с нокаутом рецептора витамина D (VDR), что указывает на защитный эффект витамина D на слизистую оболочку кишечника [54]. Пробиотики также, по-видимому, положительно поддерживают функцию кишечного барьера [45].

2.3. Микроэлементы

Микробиота влияет на усвоение минералов, относящихся к щитовидной железе, включая йод, селен, цинк и железо. Все они играют роль в поддержке функции щитовидной железы, и существует четкая связь между дисфункцией щитовидной железы и измененными уровнями этих минералов.

Помимо этого, похоже, существует отрицательная корреляция между Lactobacillaceae и Bifidobacterium spp. с пищевым железом и положительная корреляция с селеном и цинком. Поскольку количество этих бактерий уменьшается при тиреоидите Хашимото и болезни Грейвса, было высказано предположение, что микробный состав кишечника и минеральная регуляция могут иметь влияние на эти заболевания [4].

2.3.1. Йод

Йод необходим для синтеза гормонов щитовидной железы, и в среднем организм взрослого человека содержит от 15 до 20 мг йода, в основном находящегося в щитовидной железе. Йод всасывается в желудке, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. Поглощение осуществляется с помощью симпортера натрия/йодида (NIS), который экспрессируется не только в клетках щитовидной железы, но и во внещитовидных тканях, включая слюнную железу, ткань молочной железы и желудок. В желудочно-кишечном тракте усвоение йода опосредуется внутриклеточными концентрациями йода. Помимо NIS, в кишечнике он может дополнительно всасываться с помощью транспортера мультивитаминов натрия (SMVT) и транспортера муковисцидоза (CFTR); однако, только в небольших количествах [4,55,56]. При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) наблюдается сокращение разнообразия кишечной микробиоты и снижение численности Firmicutes и Bacteroidetes. Мальабсорбция йода - частое последствие ВЗК и наоборот, что предполагает взаимную связь. Хроническое воспаление способствует изменениям в составе микробиоты из-за изменений в окислительной и метаболической среде кишечника [4,57].

Количество йода в почве определяет содержание йода в пище, что приводит к региональным различиям. Морепродукты и водоросли, особенно из морской воды, являются богатым источником йода. Таким образом, регионы, расположенные рядом с океаном, и культуры с высоким потреблением морепродуктов, такие как японцы [58], с большей вероятностью будут иметь достаточное количество йода. Однако обогащение соли и молочных продуктов йодом является попыткой улучшить общий глобальный доступ к источникам йода [59].

На синтез гормонов щитовидной железы влияют зобогенные вещества (гойтрогены), которые представляют собой вещества, которые либо ингибируют поглощение йода в щитовидной железе, либо синтезируют соединения йода, включая тиоцианат и перхлорат, которые конкурируют с йодом за NIS [60]. Кроме того, на усвоение йода влияют многочисленные вещества, включая гуминовые кислоты, фториды, нитраты, сульфат железа, сукральфат и гидроксид алюминия. Кроме того, соя, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, пропранолол, амиодарон и глюкокортикоиды препятствуют метаболизму щитовидной железы и усвоению йода [4,61,62].

Дефицит йода может привести к зобу, возможно узелкам щитовидной железы и даже к раку щитовидной железы. С другой стороны, папиллярный рак щитовидной железы, по-видимому, чаще встречается в регионах с высоким потреблением йода, что свидетельствует о сложной взаимосвязи между уровнем йода и неблагоприятными исходами [63,64]. Йод - по крайней мере, когда он применяется во время медицинских процедур в высоких дозах - напротив, как было доказано, влияет на микробиоту кишечника. Введение йодсодержащих контрастных веществ может оказывать вредное воздействие на микробиоту путем связывания с аминокислотами тирозином и гистидином на бактериальной мембране, а также путем окисления цитоплазматических и мембранных компонентов [4].

Избыточное потребление йода вызывает эффект Вольфа-Чайкова, временное снижение синтеза гормонов щитовидной железы в течение примерно 24 часов после приема высокой йодной нагрузки [65]. Высокое потребление йода дополнительно может либо вызвать гипотиреоз у восприимчивых пациентов, таких как пациенты с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, пациенты на антитиреоидной лекарственной терапии, либо пациенты с более высоким потреблением гойтрогенов, но также может вызвать гипертиреоз у пациентов из группы риска, например, с диффузным узловым зобом или латентной болезнью Грейвса [66].

2.3.2. Железо

Всасывание негемового железа (Fe³⁺) с пищей улучшается за счет кислого pH и в основном происходит в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки с помощью переносчика ионов двухвалентного металла (DMT1) после восстановления дуоденальным цитохромом b до Fe²⁺ [4,67]. Напротив, гемовое железо Fe²⁺, важный источник как для человека, так и для кишечной микробиоты, непосредственно абсорбируется переносчиком гема / фолиевой кислоты 1 (HCP1) в организме хозяина и сидерофорами, такими как энтеробактин, у бактерий. В частности, патогенные штаммы хорошо растут в условиях, богатых гемом, благодаря их эффективной способности захватывать гем [68]. Многие кишечные грамотрицательные бактерии, включая Salmonella, Shigella и патогенные E. coli, нуждаются в железе для их вирулентности и колонизации [69,70]. С другой стороны, полезные комменсальные кишечные бактерии из родов Lactobacillus и Bifidobacterium требуют меньше железа или не требуют его совсем [71]. У мышей Constante et al. продемонстрировали, что диета, богатая гемом, снижает микробное разнообразие и увеличивает количество протеобактерий, а именно Clostridiales и Lactobacilales. Богатая гемами кишечная среда может благоприятствовать бактериям, кодирующим гены, связанные с поглощением гема [72].

С одной стороны, железо необходимо для роста бактерий, а доступность железа влияет на состав микробиоты, потому что некоторые бактерии разработали более совершенные механизмы улавливания гема. С другой стороны, микробиота способна увеличивать биодоступность железа в толстой кишке за счет снижения pH за счет производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Бактерии обладают сидерофорами, такими как энтеробактин, которые являются белками с высоким сродством к железу, которые усваивают Fe³⁺, особенно в средах с низким содержанием железа. Люди разработали защитный белок под названием липокалин-2, который связывает сидерофоры и ограничивает рост микробов [4,68,73].

Прием добавок железа (из-за неполного всасывания около 20%) увеличивает содержание железа в толстой кишке, что приводит к побочным эффектам и изменению микробиоты. Исследования in vitro и in vivo показали, что пероральное введение железа снижает полезный барьер комменсальных кишечных бактерий и увеличивает количество энтеробактерий, таких как энтеропатогенная кишечная палочка, что вызывает воспаление кишечника [74].

Железо необходимо для эффективного использования йода и синтеза гормонов щитовидной железы. Дефицит железа является частой находкой при гипотиреозе и диагностируется у 60% этих пациентов [75]. Это не коррелирует с тяжестью заболевания и может быть вызвано целиакией, аутоиммунным гастритом или другими нарушениями всасывания [75,76,77].

Дефицит железа может способствовать нарушению синтеза, хранения и секреции гормонов щитовидной железы из-за снижения транспорта кислорода или нарушения гем-зависимой тироидной пероксидазы, несмотря на адекватное потребление йода. Йодпероксидаза щитовидной железы (ТПО, Тиреопероксидаза) расположена на апикальной мембране тироцита и катализирует два важных этапа синтеза тироидных гормонов: йодирование тиреоглобулина и связывание молекул йодтирозина. На активность этого железо-зависимого фермента может отрицательно влиять дефицит железа, что приводит к низким уровням гормонов щитовидной железы в плазме, что увеличивает секрецию ТТГ и увеличивает щитовидную железу [75,78]. В 1998 году Beard et al. сообщили о значительно более низких концентрациях Т3 в плазме и более низком пуле Т4 в плазме и скорости удаления Т4 у ID-крыс (с дефицитом железа, Iron deficiency) [79].

Аутоиммунитет щитовидной железы, как и железодефицит, широко распространены среди женщин репродуктивного возраста и связаны с неблагоприятными исходами беременности [80]. Беременные и небеременные женщины с дефицитом железа, как правило, имеют значительно более высокую распространенность изолированной легкой и тяжелой гипотироксинемии (снижение концентрации тироксина). Общее содержание железа в организме беременных женщин отрицательно коррелирует с уровнем ТТГ в сыворотке крови, но для небеременных женщин в этом исследовании Yu et al. никакой связи обнаружено не было [81]. Zhang et al. исследовали связь между железодефицитом и распространенностью аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у 7463 беременных и 2185 небеременных женщин детородного возраста. Они пришли к выводу, что сывороточный fT4 (свободный тироксин) был ниже у женщин с дефицитом железа и выше у женщин с перегрузкой железом (IO, iron overload). Они обнаружили значительно более высокую распространенность изолированных антител к тиреопероксидазе (анти-ТПО или anti-TPO) у женщин в группе железодефицита, и эта распространенность увеличивается с тяжестью железодефицита, что позволяет предположить, что железодефицит может быть патогенным фактором для женщин, положительных по указанным антителам (прим. ред.: Анти-ТПО или Anti-TPO) – это иммуноглобулины, вырабатываемые организмом при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Выработка таких антител начинается, если иммунная система организма реагирует на ткани собственной щитовидной железы как на чужеродную субстанцию) [80].

Khatiwada et al. наблюдали значительно более низкие уровни железа у Непальских детей с гипотиреозом и сильную корреляцию между дефицитом железа и анемией с гипотиреозом. Дети с анемией, как правило, имели более высокий уровень ТТГ, а у детей с дефицитом железа уровень fT3 (свободный трийодтиронин) был значительно ниже, чем у детей с достаточным содержанием железа [82].

Дефицит железа и йода часто сосуществует, и предполагается, что высокая распространенность дефицита железа среди детей в районах эндемического зоба снижает эффективность программ с применением йодированной соли. Несколько рандомизированных клинических исследований в группах высокого риска развития зоба и железодефицитной анемии пришли к выводу, что комбинированное лечение железом и йодом превосходит лечение одним йодом [78,83,84,85].

Luo et al. исследовали связь йода и железа с функцией щитовидной железы у населения США, включая 7672 участников. Уровень железа в сыворотке крови изменил связь между концентрацией йода в моче и функцией щитовидной железы [64]. Это можно объяснить решающей ролью железа для ТПО, которое катализирует два начальных этапа синтеза гормонов щитовидной железы, включая йодирование тиреоглобулина и реакцию соединения йодтирозина. При железодефиците активность ТПО может снижаться и, таким образом, ухудшать утилизацию йода [78]. Они также выяснили, что эта ассоциация зависит от пола, мотивируя это тем, что высокий уровень йода в моче увеличивает риск высокого уровня тиреоторопного гормона (ТТГ) у женщин, но не у мужчин. Сочетание низкого содержания железа и йода привело к снижению свободного Т3 и повышению ТТГ. Таким образом, функция щитовидной железы, по-видимому, нарушается из-за низкого уровня железа или аномального потребления йода [64].

2.3.3. Цинк

Цинк является важным микронутриентом для функции щитовидной железы и гомеостаза и необходим для фермента 1,5'-дейодиназы, который катализирует превращение Т4 в Т3 и снижает скорость метаболизма. Фермент супероксиддисмутаза содержит цинк, который считается антиоксидантным. Кроме того, цинк является компонентом фактора транскрипции, связывающего гормон щитовидной железы, который важен для экспрессии генов [86,87,88,89]. Дефицит цинка влияет на щитовидную железу на нескольких уровнях: дефицит цинка снижает синтез ТРГ, а также ТТГ, T3 и T4. Кроме того, он влияет на связывание Т3 с ядерными рецепторами и связывание этих рецепторов с ДНК. Возможные механизмы дефицита цинка включают нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте [90,91,92,93,94]. В исследованиях на крысах дефицит цинка снижал уровни свободных Т3 и Т4 примерно на 30% [95]. У людей с дефицитом цинка также снижаются ТТГ, Т3 и Т4, а у пациентов с гипотиреозом часто наблюдается снижение уровня цинка и меди. Arora et al. в своем исследовании "случай-контроль" микроэлементов у пациентов с гипотиреозом обнаружили значительную и положительную корреляцию между цинком и Т3, но не с ТТГ или Т4 [86,96]. Взаимосвязь между цинком и заболеваниями щитовидной железы кажется взаимной, учитывая, что гипотиреоз приводит к дефициту цинка, а недостаточное добавление цинка вызывает гипотиреоз [4,86].

2.3.4. Селен

Селен - важный микроэлемент, участвующий в работе иммунной системы и нескольких функций щитовидной железы. Глутатионпероксидаза, изоферменты дейодиназы и тиоредоксинредуктаза, защищающие щитовидную железу от свободных радикалов, - это лишь некоторые из более чем 20 селенопротеинов человека. Щитовидная железа содержит наибольшее количество селена в организме и в условиях дефицита способна удерживать селен. Хотя для активности дейодиназы требуется очень небольшое количество селена, дефицит селена может снизить синтез гормонов щитовидной железы и, по-видимому, влияет на функцию щитовидной железы [41,76,96,97]. Содержание селена в растительной пище зависит от состава почвы, в первую очередь зависимого от выветривания селеносодержащих пород или вулканической активности. На доступность селена для растений также влияет влажность почвы. В регионах, включая Европу, Новую Зеландию, Сибирь, а также северо-восток, юг и центр Китая, очень мало селена в почве. Напротив, США и Канада богаты почвенным селеном. В продуктах животного происхождения, особенно во внутренних органах, содержатся высокие концентрации селена, а географические различия в содержании селена в кормах для животных сокращаются за счет селен-содержащих пищевых добавок в животноводстве [98].

Существует две основных диетических формы селена – селенометионин и селеноцистеин. Селенометионин (особенно присутствует в растительных продуктах) поглощается кишечными переносчиками метионина, а всасывание селеноцистеина (особенно присутствующего в продуктах животного происхождения) плохо изучено, но может быть облегчено с помощью двухосновных и нейтральных аминокислот. Для добавления селена используются неорганические формы селена [99]. Селен влияет на состав и колонизацию микробиоты в кишечнике. Kasaikina et al. обнаружили, что селен увеличивает разнообразие микробиоты у мышей, и предположили, что селен оказывает уникальное воздействие на все таксоны микробов. Микробиота кишечника способна изолировать селен и ограничивать доступность для организма хозяина [100].

При заболеваниях щитовидной железы часто встречается дефицит селена, в том числе снижение активности гормонов и ферментов и снижение периферического синтеза Т3. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы добавка селена может снизить уровень антитиреоидных антител, улучшить структуру щитовидной железы, улучшить метаболизм щитовидной железы и улучшить клинические симптомы [97,101].

См. дополнительно: Роль селена в лечении аутоиммунного тиреоидита и болезни Грейвса

2.3.5. Витамин D

Стероидный гормон витамин D имеет решающее значение для гомеостаза кальция и фосфата и либо попадает в организм в виде витамина D2 с пищей, либо синтезируется в виде витамина D3 из кожи. Несколько исследований показали, что ткани, содержащие локальную 1-α-гидроксилазу, могут продуцировать 1α-25(OH)2D, вызывая как аутокринные, так и паракринные эффекты [76, 102, 103]. Витамин D оказывает комплексное воздействие на иммунную систему и, вероятно, влияет на щитовидную железу за счет своего иммуномодулирующего действия. Считается, что 1α-25(OH)2D защищает от аутоиммунитета, проявляя иммунорегуляторные и толерогенные эффекты, такие как нарушение презентации аутоантигена в субпопуляциях дендритных клеток [76,104]. Исследования на людях пришли к выводу, что пациенты с гипотиреозом часто имеют более низкий уровень витамина D или дефицит витамина D, чем здоровые люди из контрольной группы. По-видимому, существует обратная корреляция между концентрациями 25(OH)D и анти-ТПО, титрами анти-ТГ (TgAb) и ТТГ при гипотиреозе, а также положительная связь 25(OH)D с уровнями T3 [76,105,106,107]. Не во всех исследованиях наблюдались более низкие уровни 25(OH)D у пациентов с гипотиреозом [108]. Низкие концентрации витамина D при гипотиреозе также могут быть следствием заболевания, а не его причиной [76]. Однако, принимая во внимание существующие исследования, а также низкую стоимость и минимальные побочные эффекты витамина D, можно рекомендовать мониторинг и прием добавок у пациентов с тиреоидитом Хашимото [41].

2.4. Пробиотики

Пробиотики - это непатогенные микроорганизмы, которые могут достигать толстой кишки, оказывая благотворное влияние на здоровье своего хозяина [109]. При гипотиреозе и гипертиреозе количество Lactobacillaceae и Bifidobacteriaceae часто уменьшается. Доказано, что добавка Lactobacillus reuteri улучшает функцию щитовидной железы у мышей, увеличивая свободный T4, массу щитовидной железы и физиологические параметры, такие как более активное поведение. Этот эффект может быть вызван интерлейкином-10 и последующими усиленными Т-регуляторными клетками (Treg) [1]. В двух исследованиях у цыплят-бройлеров изучалось повышение уровней Т3 и Т4 после приема пробиотиков [110, 111]. Добавка синбиотиков представляет собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков, и недавнее исследование показало благотворное влияние на пациентов с гипотиреозом за счет значительного снижения концентрации ТТГ, дозы левотироксина, усталости и увеличения свободного T3. Не наблюдалось влияния на ТПО-антитела или артериальное давление [112]. Однако при проведении исследований на животных необходимо учитывать, что микробиота различных видов животных не обязательно сопоставима с людьми. Zhou et al. не обнаружили стимулирующего или ослабляющего эффекта пробиотиков Lactobacillaceae и Bifidobacteriaceae в отношении аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [113].

Интересно, что микробы, такие как кишечная палочка (E. Coli), действуют как резервуар для Т3, связывая его с бактериальным тироид-связывающим гормоном, и способны предотвращать колебания гормона щитовидной железы и, таким образом, возможно, уменьшать потребность в добавках Т4. Spaggiari et al. исследовали влияние пробиотиков Lactobacilli и Bifidobacteriaceae на левотироксин. Они обнаружили значительно более низкую потребность в корректировке Т4 в исследовании по сравнению с контрольной группой, мотивируя это тем, что модификация микробиоты увеличивает доступность левотироксина и стабилизирует функцию щитовидной железы. Они пришли к выводу, что пробиотики играют полезную роль в снижении колебаний уровня гормонов в сыворотке крови, также учитывая, что деконъюгация йодтиронинов регулируется бактериальными ферментами сульфатазами и β-глюкуронидазами, которые могут быть более доступными благодаря пробиотикам [4,114,115]. Пробиотики, похоже, способны накапливать микроэлементы, такие как селен, цинк и медь, и включать их в органические соединения. Принимая во внимание, что селен, цинк и пробиотики действуют разными путями, и все они благоприятны для щитовидной железы, их включение может иметь синергетический эффект для здоровья, особенно в условиях дефицита [89]. Пробиотики могут быть вспомогательной терапией при заболеваниях щитовидной железы (рис. 1); Тем не менее, следует учитывать, что большинство исследований пробиотиков основано на моделях животных.

Рис. 1. Обзор влияния кишечника на щитовидную железу

2.5. Бариатрическая хирургия

Бариатрическая хирургия включает в себя вмешательства для лечения ожирения - рукавную резекцию желудка (SG) и желудочное шунтирование Roux-en-Y (RYGB), которые являются наиболее часто выполняемыми вмешательствами. Ожирение влечет за собой изменения в гипоталамо-гипофизарной тироидной оси аналогично первичному заболеванию щитовидной железы, и масса тела, по-видимому, положительно коррелирует с уровнем ТТГ в сыворотке крови. Было высказано предположение, что на лежащие в основе механизмы влияют адипоцитокины жировой ткани у пациентов с ожирением, которые, как было показано, стимулируют активность щитовидной железы и, таким образом, повышают уровень ТТГ и Т3. Несмотря на высокий уровень ТТГ, гипотиреоз часто встречается у пациентов с ожирением из-за аналогичной гормональной резистентности, как и при сахарном диабете. Кроме того, изменение пищевого поведения и снижение усвоения питательных веществ, минералов и витамина D после операции за счет уменьшения потери просвета желудочно-кишечного тракта могут снизить активность гормонов щитовидной железы. Однако результаты об изменениях функции щитовидной железы после бариатрической операции противоречивы [116,117,118,119,120,121].

SG и RYGB значительно снижают уровень ТТГ и свободного T3 (fT3) у пациентов с ожирением. Duran et al. признали то же самое только для SG, но только RYGB увеличил уровень ТТГ и значительно снизил fT3 и fT4 в этом исследовании. Увеличение ТТГ после RYGB может быть связано со снижением гормонов щитовидной железы, а снижение свободного T3 может быть реактивным или из-за реорганизации оси «гипофиз - щитовидная железа» после потери веса [120].

Метаанализ, обобщающий 24 исследования по этому вопросу, подтвердил значительное снижение уровня в отношении ТТГ, fT3 и T3 у пациентов с ожирением после бариатрической хирургии, но не для fT4 и T4. Противоречивые результаты предыдущих исследований могут быть связаны с различными хирургическими процедурами, размерами выборки или различной предоперационной функцией щитовидной железы, что может повлиять на реакцию на бариатрическую операцию. Например, при анализе подгрупп пациентов с ожирением и эутиреозом было обнаружено снижение fT3 и T3, но не изменение уровня ТТГ [119]. Дальнейшее исследование показало прямую связь между снижением ТТГ и ИМТ. Субклинический гипотиреоз полностью исчез у 87% пациентов с RYGB через 1 год после операции [122]. Другие исследования наблюдали улучшение гипотиреоза примерно у 35% пациентов и разрешение примерно у 15% [121]. Лептин регулирует аппетит и прием пищи, а также стимулирует секрецию гипоталамических гормонов, таких как ТРГ. Yu et al. продемонстрировали, что ТТГ был значительно положительно связан с ИМТ, СРБ и лептином, обосновывая это тем, что лептин может опосредовать изменение функции щитовидной железы посредством перекрестной связи между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной тироидной осью [123]. В заключение следует отметить, что большинство исследований выявили положительный эффект бариатрической хирургии у пациентов с гипотиреозом, учитывая функцию щитовидной железы и снижение потребности в лекарствах.

2.6. Рак щитовидной железы

Микробиота кишечника у пациентов с раком щитовидной железы и узелками щитовидной железы отличается более высоким микробным богатством и отличным составом по сравнению со здоровой контрольной группой, что указывает на то, что микробиота кишечника коррелирует с раком щитовидной железы и узелками. Условно-патогенные микроорганизмы могут колонизировать пациентов, страдающих заболеваниями щитовидной железы [124]. Несколько исследований показали, что дисбактериоз микробиоты может быть вызван воспалительными процессами и различными типами рака [125,126,127].

При раке щитовидной железы относительное количество Clostridiaceae, Neisseria и Streptococcus значительно выше, в то время как в узелках щитовидной железы Streptococcus и Neisseria относительно увеличиваются по сравнению со здоровыми контрольными группами в одном исследовании [124]. Представители семейства Clostridiaceae, по-видимому, обладают канцерогенным действием [128], бактерии рода Streptococcus приводят к более высокому риску аденом и карцином [129], а представители Neisseria связаны с воспалительными заболеваниями и заболеваниями поджелудочной железы [130, 131]. Учитывая высокую распространенность узлов и рака щитовидной железы, эти три микробных сообщества могут играть роль в канцерогенезе щитовидной железы. Однако количество Lactobacillus значительно снижается в группах рака щитовидной железы и узелков. Этот род важен для различных микроэлементов в клетках человека, таких как селен, который оказывает антиоксидантное и защитное действие на щитовидную железу [124], подразумевая, что недостаток лактобацилл может вызвать более высокий окислительный стресс в щитовидной железе. Следует отметить, что йодид (ион I⁻) считается не только антиоксидантом, но также противоопухолевым, антипролиферативным и цитотоксическим средством при раке человека. Таким образом, изменения экспрессии йодида могут быть связаны с развитием опухоли в зависимости от типа рака [56].

Soriano et al. показали, что питьевая вода, содержащая не менее 0,1% молекулярного йода или йодида, обладает противоопухолевым действием и увеличивает экспрессию рецептора типа γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), запускает пути апоптоза в предраковых и раковых клетках молочной железы, но не в нормальных молочных железах [132].

3. Выводы

Накапливаются данные о существовании сильной оси «щитовидная железа – кишечник». Похоже, что это не очень известная, но важная корреляция в отношении влияния кишечных бактерий на иммунную систему и функцию щитовидной железы. Кроме того, более высока распространенность сосуществования заболеваний, связанных с щитовидной железой и кишечником, таких как тиреоидит Хашимото / болезнь Грейвса и глютеновая болезнь / нечувствительность к глютену без целиакии. Дисбактериоз - частая находка при заболеваниях щитовидной железы. С одной стороны, он изменяет иммунный ответ, способствуя воспалению и снижая иммунную толерантность, повреждая кишечную мембрану и вызывая увеличение проницаемости кишечника, что опять же приводит не только к высокому воздействию антигенов, но и к местному воспалению. С другой стороны, он может напрямую влиять на уровень гормонов щитовидной железы за счет собственной активности дейодиназы и ингибирования ТТГ. Микробиота кишечника также влияет на усвоение минералов, важных для щитовидной железы, включая йод, селен, цинк и железо. Все они необходимы для функции щитовидной железы, и существует четкая связь между дисфункцией щитовидной железы и измененными уровнями этих минералов. Например, дефицит йода может привести к зобу, предположительно узлам щитовидной железы и даже к фолликулярному раку щитовидной железы. Высокое потребление йода может вызвать гипотиреоз или гипертиреоз у восприимчивых пациентов. Железо необходимо для роста бактерий, доступность железа влияет на состав микробиоты, и в то же время микробиота влияет на доступность железа. Железо жизненно важно для эффективного использования йода и синтеза гормонов щитовидной железы, а железодефицит может вызывать заболевания щитовидной железы, включая нарушение синтеза, накопления и секреции гормонов щитовидной железы.

Пробиотики показали положительный эффект при заболеваниях щитовидной железы и могут положительно влиять на такие микроэлементы, как селен, цинк и медь. Кроме того, микробы функционируют как резервуар для T3 и способны предотвращать колебания гормона щитовидной железы и, таким образом, могут снизить потребность в добавках T4. Пробиотики могут быть вспомогательной терапией при заболеваниях щитовидной железы. Однако большинство исследований пробиотиков основано на моделях на животных, поэтому необходимы хорошо спланированные исследования на людях, чтобы дополнительно прояснить важность оси «щитовидная железа – кишечник» и возможности вмешательства.

Принимая во внимание различные потенциальные эффекты микробиоты и питательных микроэлементов на функции щитовидной железы и лекарства, можно разработать новые терапевтические стратегии для лечения заболеваний щитовидной железы, которые могут быть адаптированы для пациентов, в зависимости от состава их кишечных бактерий. Для оценки воздействия микробиоты кишечника на функцию и заболевания щитовидной железы потребуются будущие исследования на людях с достаточной мощностью.

Дополнительная информация:

Литература

1. Virili C., Fallahi P., Antonelli A., Benvenga S., Centanni M. Gut microbiota and Hashimoto’s thyroiditis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2018;19:293–300. doi: 10.1007/s11154-018-9467-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. de Oliveira G.L.V., Leite A.Z., Higuchi B.S., Gonzaga M.I., Mariano V.S. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology. 2017;152:1–12. doi: 10.1111/imm.12765. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Rautava S., Luoto R., Salminen S., Isolauri E. Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;9:565–576. doi: 10.1038/nrgastro.2012.144. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Fröhlich E., Wahl R. Microbiota and thyroid interaction in health and disease. Trends Endocrinol. Metab. 2019;30:479–490. doi: 10.1016/j.tem.2019.05.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Maslowski K.M., MacKay C.R. Diet, gut microbiota and immune responses. Nat. Immunol. 2011;12:5–9. doi: 10.1038/ni0111-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Fang H., Kang J., Zhang D. Microbial production of vitamin B(12): A review and future perspectives. Microb. Cell Factories. 2017;16:15. doi: 10.1186/s12934-017-0631-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Gu Q. Biosynthesis of Vitamins by Probiotic Bacteria. [(accessed on 10 June 2020)]; doi: 10.5772/63117. Available online: [CrossRef]

8. Bastiaanssen T.F.S., Cowan C.S.M., Claesson M.J., Dinan T.G., Cryan J.F. Making sense of … the microbiome in psychiatry. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2019;22:37–52. doi: 10.1093/ijnp/pyy067. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E., Ling A.V., Devlin A.S., Varma Y., Fischbach M.A., et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505:559–563. doi: 10.1038/nature12820. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Köhling H.L., Plummer S.F., Marchesi J.R., Davidge K.S., Ludgate M. The microbiota and autoimmunity: Their role in thyroid autoimmune diseases. Clin. Immunol. 2017;183:63–74. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Mori K., Nakagawa Y., Ozaki H. Does the gut microbiota trigger hashimoto’s thyroiditis? Discov. Med. 2012;14:321–326. [PubMed] [Google Scholar]

12. Caturegli P., De Remigis A., Rose N.R. Hashimoto thyroiditis: Clinical and diagnostic criteria. Autoimmun. Rev. 2014;13:391–397. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Hiromatsu Y., Satoh H., Amino N. Hashimoto’s thyroiditis: History and future outlook. Hormones. 2013;12:12–18. doi: 10.1007/BF03401282. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Morshed S.A., Latif R., Davies T.F. Delineating the autoimmune mechanisms in Graves’ disease. Immunol. Res. 2012;54:191–203. doi: 10.1007/s12026-012-8312-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Subekti I., Pramono L.A. Current diagnosis and management of Graves’ disease. Acta Med. Indones. 2018;50:177–182. [PubMed] [Google Scholar]

16. Covelli D., Ludgate M. The thyroid, the eyes and the gut: A possible connection. J. Endocrinol. Invest. 2017;40:567–576. doi: 10.1007/s40618-016-0594-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Asarat M., Apostolopoulos V., Vasiljevic T., Donkor O. Short-chain fatty acids regulate cytokines and Th17/Treg cells in human peripheral blood mononuclear cells in vitro short-chain fatty acids regulate cytokines and Th17/Treg. J. Mol. Cell. Immunol. 2016;45:205–222. [PubMed] [Google Scholar]

18. Virili C., Centanni M. Does microbiota composition affect thyroid homeostasis? Endocrine. 2015;49:583–587. doi: 10.1007/s12020-014-0509-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Lerner A., Jeremias P., Matthias T. Gut-thyroid axis and celiac disease. Endocr. Connect. 2017;6:R52–R58. doi: 10.1530/EC-17-0021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Qin J., Zhou J., Fan C., Zhao N., Liu Y., Wang S., Cui X., Huang M., Guan H., Li Y., et al. Increased circulating Th17 but decreased CD4+Foxp3+ Treg and CD19+CD1dhiCD5+ Breg subsets in new-onset Graves’ disease. Biomed Res. Int. 2017;2017:1–8. doi: 10.1155/2017/8431838. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Caio G., Riegler G., Patt Urelli M., Facchiano A., De Magistris L., Sapone A. Pathophysiology of non-celiac gluten sensitivity: Where are we now? Minerva Gastroenterol. E Dietol. 2017;63:16–21. [PubMed] [Google Scholar]

22. Zhao F., Feng J., Li J., Zhao L., Liu Y., Chen H., Jin Y., Zhu B., Wei Y. Alterations of the gut microbiota in hashimoto’s thyroiditis patients. Thyroid. 2018;28:175–186. doi: 10.1089/thy.2017.0395. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Ishaq H.M., Mohammad I.S., Guo H., Shahzad M., Hou Y.J., Ma C., Naseem Z., Wu X., Shi P., Xu J. Molecular estimation of alteration in intestinal microbial composition in Hashimoto’s thyroiditis patients. Biomed. Pharmacother. 2017;95:865–874. doi: 10.1016/j.biopha.2017.08.101. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Lauritano E.C., Bilotta A.L., Gabrielli M., Scarpellini E., Lupascu A., Laginestra A., Novi M., Sottili S., Serricchio M., Cammarota G., et al. Association between hypothyroidism and small intestinal bacterial overgrowth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92:4180–4184. doi: 10.1210/jc.2007-0606. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Nguyen T.T., Distefano J.J., Huang L.M., Yamada H., Cahnmann H.J. 5’- and 5-deiodinase activities in adult rat cecum and large bowel contents inhibited by intestinal microflora. Am. J. Physiol. Metab. 1993;265:E521–E524. doi: 10.1152/ajpendo.1993.265.3.E521. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Bernard S., Wostmann D.S. In: Germfree and Gnotobiotic Animal Models. 1st ed. Marsha Baker A.D., editor. CRC Press; Notre Dame, IN, USA: 1996. [Google Scholar]

27. Biesiekierski J. What is gluten? J. Gastroenterol. Hepatol. 2017;32:78–81. doi: 10.1111/jgh.13703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Valenti S., Corica D., Ricciardi L., Romano C. Gluten-related disorders: Certainties, questions and doubts. Ann. Med. 2017;49:569–581. doi: 10.1080/07853890.2017.1325968. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Rotondi Aufiero V., Fasano A., Mazzarella G. Non-celiac gluten sensitivity: How its gut immune activation and potential dietary management differ from celiac disease. Mol. Nutr. Food Res. 2018;62:1–7. doi: 10.1002/mnfr.201700854. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Carroccio A., D’Alcamo A., Cavataio F., Soresi M., Seidita A., Sciumè C., Geraci G., Iacono G., Mansueto P. High proportions of people with Nonceliac wheat sensitivity have autoimmune disease or antinuclear antibodies. Gastroenterology. 2015;149:596–603. doi: 10.1053/j.gastro.2015.05.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Junker Y., Zeissig S., Kim S.J., Barisani D., Wieser H., Leffler D.A., Zevallos V., Libermann T.A., Dillon S., Freitag T.L., et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 2012;209:2395–2408. doi: 10.1084/jem.20102660. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Losurdo G., Principi M., Iannone A., Amoruso A., Ierardi E., DiLeo A., Barone M. Extra-intestinal manifestations of non-celiac gluten sensitivity: An expanding paradigm. World J. Gastroenterol. 2018;24:1521–1530. doi: 10.3748/wjg.v24.i14.1521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Kahaly G.J., Frommer L., Schuppan D. Celiac disease and glandular autoimmunity. Nutrients. 2018;10:814. doi: 10.3390/nu10070814. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Roy A., Laszkowska M., Sundström J., Lebwohl B., Green P.H.R., Kämpe O., Ludvigsson J.F. Prevalence of celiac disease in patients with autoimmune thyroid disease: A meta-analysis. Thyroid. 2016;26:880–890. doi: 10.1089/thy.2016.0108. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Losurdo G., Piscitelli D., Giangaspero A., Principi M., Buffelli F., Giorgio F., Montenegro L., Sorrentino C., Amoruso A., Ierardi E., et al. Evolution of nonspecific duodenal lymphocytosis over 2 years of follow-up. World J. Gastroenterol. 2015;21:7545–7552. doi: 10.3748/wjg.v21.i24.7545. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Volta U., Bardella M.T., Calabrò A., Troncone R., Corazza G.R., Bagnato C., Belcari C., Bellantoni A., Caio G., Calella F., et al. An italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 2014;12:85. doi: 10.1186/1741-7015-12-85. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Mormile R. Celiac disease and Hashimoto’s thyroiditis: A shared plot? Int. J. Color. Dis. 2016;31:947. doi: 10.1007/s00384-015-2370-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Pyzik A., Grywalska E., Matyjaszek-Matuszek B., Roliński J. Immune disorders in Hashimoto’s thyroiditis: What do we know so far? J. Immunol. Res. 2015;2015:1–8. doi: 10.1155/2015/979167. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Gianoukakis A.G., Khadavi N., Smith T.J. Cytokines, graves’ disease, and thyroid-associated ophthalmopathy. Thyroid. 2008;18:953–958. doi: 10.1089/thy.2007.0405. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Toscano V., Conti F.G., Anastasi E., Mariani P., Tiberti C., Poggi M., Montuori M., Monti S., Laureti S., Cipolletta E., et al. Importance of gluten in the induction of endocrine autoantibodies and organ dysfunction in adolescent celiac patients. Am. J. Gastroenterol. 2000;95:1742–1748. doi: 10.1111/j.1572-0241.2000.02187.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Liontiris Michael E.M. A concise review of Hashimoto thyroiditis (HT) and the importance of iodine, selenium, vitamin D and gluten on the autoimmunity and dietary management of HT patients.Points that need more investigation. Hell. J. Nucl. Med. 2017;20:51–56. [PubMed] [Google Scholar]

42. Stazi A.V., Trinti B. Selenium status and over-expression of interleukin-15 in celiac disease and autoimmune thyroid diseases. Ann. Ist. Super. Sanita. 2010;46:389–399. [PubMed] [Google Scholar]

43. Freeman H.J. Iron deficiency anemia in celiac disease. World J. Gastroenterol. 2015;21:9233–9238. doi: 10.3748/wjg.v21.i31.9233. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Zingone F., Ciacci C. The value and significance of 25(OH) and 1,25(OH) vitamin D serum levels in adult coeliac patients: A review of the literature. Dig. Liver Dis. 2018;50:757–760. doi: 10.1016/j.dld.2018.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Fasano A., Shea-Donohue T. Mechanisms of disease: The role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005;2:416–422. doi: 10.1038/ncpgasthep0259. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Cereijido M., Contreras R.G., Flores-Benítez D., Flores-Maldonado C., Larre I., Ruiz A., Shoshani L. New diseases derived or associated with the tight junction. Arch. Med. Res. 2007;38:465–478. doi: 10.1016/j.arcmed.2007.02.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Fasano A. Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases. Ann. N. Y. Acad Sci. 2012;1258:25–33. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Paterson B.M., Lammers K.M., Arrieta M.C., Fasano A., Meddings J.B. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: A proof of concept study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;26:757–766. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03413.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. König J., Wells J., Cani P.D., García-Ródenas C.L., MacDonald T., Mercenier A., Whyte J., Troost F., Brummer R.J. Human intestinal barrier function in health and disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016;7:e196. doi: 10.1038/ctg.2016.54. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Mu Q., Kirby J., Reilly C.M., Luo X.M. Leaky gut as a danger signal for autoimmune diseases. Front. Immunol. 2017;8:1–10. doi: 10.3389/fimmu.2017.00598. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Achamrah N., Déchelotte P., Coëffier M. Glutamine and the regulation of intestinal permeability: From bench to bedside. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2017;20:86–91. doi: 10.1097/MCO.0000000000000339. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

52. Yang G., Bibi S., Du M., Suzuki T., Zhu M.-J. Regulation of the intestinal tight junction by natural polyphenols: A mechanistic perspective. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017;57:3830–3839. doi: 10.1080/10408398.2016.1152230. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Matthias T., Lerner A. GUT-the trojan horse in remote organs’ autoimmunity. J. Clin. Cell. Immunol. 2016;7:1–10. doi: 10.4172/2155-9899.1000401. [CrossRef] [Google Scholar]

54. Kong J., Zhang Z., Musch M.W., Ning G., Sun J., Hart J., Bissonnette M., Yan C.L. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007;294:208–216. doi: 10.1152/ajpgi.00398.2007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Bruno R., Giannasio P., Ronga G., Baudin E., Travagli J.P., Russo D., Filetti S., Schlumberger M. Sodium iodide symporter expression and radioiodine distribution in extrathyroidal tissues. J. Endocrinol. Investig. 2004;27:1010–1014. doi: 10.1007/BF03345302. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. De La Vieja A., Santisteban P. Role of iodide metabolism in physiology and cancer. Endocr. Relat. Cancer. 2018;25:R225–R245. doi: 10.1530/ERC-17-0515. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Frank D.N., Amand A.L.S., Feldman R.A., Boedeker E.C., Harpaz N., Pace N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:13780–13785. doi: 10.1073/pnas.0706625104. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Coultate T. Food: The Chemistry of Its Components: Edition 6. 6th ed. The Royal Society of Chemistry; London, UK: 2016. [Google Scholar]

59. Pearce E.N. Iodine deficiency disorders and their elimination. Indian J. Med. Res. 2017;148:120. [Google Scholar]

60. Zicker S., Schoenherr B. The role of iodine in nutrition and metabolism. Compend. Contin. Educ. Pract. Vet. 2012;34:1–4. [PubMed] [Google Scholar]

61. Manousou S., Carlsson L.M.S., Eggertsen R., Hulthén L., Jacobson P., Landin-Wilhelmsen K., Trimpou P., Svensson P.A., Nyström H.F. Iodine status after bariatric surgery—A prospective 10-year report from the Swedish Obese Subjects (SOS) study. Obes. Surg. 2018;28:349–357. doi: 10.1007/s11695-017-2833-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Meletis C.D. Iodine: Health implications of deficiency. J. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2011;16:190–194. doi: 10.1177/2156587211414424. [CrossRef] [Google Scholar]

63. Zimmermann M.B., Galetti V. Iodine intake as a risk factor for thyroid cancer: A comprehensive review of animal and human studies. Thyroid Res. 2015;8:8. doi: 10.1186/s13044-015-0020-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Luo J., Hendryx M., Dinh P., He K. Association of iodine and iron with thyroid function. Biol. Trace Element Res. 2017;179:38–44. doi: 10.1007/s12011-017-0954-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Wolff J.B., Ciiaikoff I.L. Plasma inorganic iodide as a homeostatic regulator of thyroid function. J. Biol. Chem. 1948;174:555–564. [PubMed] [Google Scholar]

66. Leung A.M., Braverman L.E. Consequences of excess iodine. Nat. Rev. Endocrinol. 2014;10:136–142. doi: 10.1038/nrendo.2013.251. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Vela D. Balance of cardiac and systemic hepcidin and its role in heart physiology and pathology. Lab. Investig. 2018;98:315–326. doi: 10.1038/labinvest.2017.111. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Chieppa M., Giannelli G. Immune cells and microbiota response to iron starvation. Front. Med. 2018;5:5–8. doi: 10.3389/fmed.2018.00109. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Kortman G.A.M., Raffatellu M., Swinkels D.W., Tjalsma H. Nutritional iron turned inside out: Intestinal stress from a gut microbial perspective. FEMS Microbiol. Rev. 2014;38:1202–1234. doi: 10.1111/1574-6976.12086. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Bullen J., Griffiths E., Rogers H., Ward G. Sepsis: The critical role of iron. Microbes Infect. 2000;2:409–415. doi: 10.1016/S1286-4579(00)00326-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Weinberg E.D. The lactobacillus anomaly: Total iron abstinence. Perspect. Biol. Med. 1997;40:578–583. doi: 10.1353/pbm.1997.0072. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Constante M., Fragoso G., Lupien-meilleur J., Calvé A., Santos M.M. Iron supplements modulate colon microbiota composition and potentiate the protective effects of probiotics in dextran sodium sulfate-induced colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2017;23:753–766. doi: 10.1097/MIB.0000000000001089. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Wu W., Song Y., He C., Liu C., Wu R., Fang L., Cong Y., Miao Y., Liu Z. Divalent metal-ion transporter 1 is decreased in intestinal epithelial cells and contributes to the anemia in inflammatory bowel disease. Sci. Rep. 2015;5:1–12. doi: 10.1038/srep16344. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Paganini D., Zimmermann M.B. The effects of iron fortification and supplementation on the gut microbiome and diarrhea in infants and children: A review. Am. J. Clin. Nutr. 2017;106:1688S–1693S. doi: 10.3945/ajcn.117.156067. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Kawicka A., Regulska-Ilow B. Metabolic disorders and nutritional status in autoimmune thyroid diseases. Postepy Hig. Med. Dosw. 2015;69:80–90. doi: 10.5604/17322693.1136383. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Hu S., Rayman M.P. Multiple nutritional factors and the risk of hashimoto’s thyroiditis. Thyroid. 2017;27:597–610. doi: 10.1089/thy.2016.0635. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Velluzzi F., Caradonna A., Boy M.F., Pinna M.A., Cabula R., Lai M.A., Piras E., Corda G., Mossa P., Atzeni F., et al. Thyroid and celiac disease: Clinical, serological, and echographic study. Am. J. Gastroenterol. 1998;93:976–979. doi: 10.1111/j.1572-0241.1998.291_u.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Zimmermann M.B. The influence of iron status on iodine utilization and thyroid function. Annu. Rev. Nutr. 2006;26:367–389. doi: 10.1146/annurev.nutr.26.061505.111236. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Beard J.L., Brigham D.E., Kelley S.K., Green M.H. Plasma thyroid hormone kinetics are altered in iron-deficient rats. J. Nutr. 1998;128:1401–1408. doi: 10.1093/jn/128.8.1401. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Zhang H., Teng X., Shan Z., Wang Z., Li C., Yu X., Mao J., Wang W., Xie X., Teng W. Association between iron deficiency and prevalence of thyroid autoimmunity in pregnant and non-pregnant women of childbearing age: A cross-sectional study. Chin. Med. J. 2019;132:2143–2149. doi: 10.1097/CM9.0000000000000409. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Yu X., Shan Z., Li C., Mao J., Wang W., Xie X., Liu A., Teng X., Zhou W., Li C., et al. Iron deficiency, an independent risk factor for isolated hypothyroxinemia in pregnant and nonpregnant women of childbearing age in China. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;100:1594–1601. doi: 10.1210/jc.2014-3887. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Khatiwada S., Gelal B., Baral N., Lamsal M. Association between iron status and thyroid function in Nepalese children. Thyroid Res. 2016;9:1–7. doi: 10.1186/s13044-016-0031-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Eftekhari M.H., Simondon K.B., Jalali M., Keshavarz S.A., Elguero E., Eshraghian M.R., Saadat N. Effects of administration of iron, iodine and simultaneous iron-plus-iodine on the thyroid hormone profile in iron-deficient adolescent Iranian girls. Eur. J. Clin. Nutr. 2006;60:545–552. doi: 10.1038/sj.ejcn.1602349. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Hess S.Y., Zimmermann M.B., Adou P., Torresani T., Hurrell R.F. Treatment of iron deficiency in goitrous children improves the efficacy of iodized salt in Côte d’Ivoire. Am. J. Clin. Nutr. 2002;75:743–748. doi: 10.1093/ajcn/75.4.743. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Zimmermann M.B., Wegmueller R., Zeder C., Chaouki N., Rohner F., Saïssi M., Torresani T., Hurrell R.F. Dual fortification of salt with iodine and micronized ferric pyrophosphate: A randomized, double-blind, controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2004;80:952–959. doi: 10.1093/ajcn/80.4.952. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Arora M. Study of trace elements in patients of hypothyroidism with special reference to zinc and copper. Biomed. J. Sci. Tech. Res. 2018;6:11–16. doi: 10.26717/BJSTR.2018.06.001336. [CrossRef] [Google Scholar]

87. Aziz M.A., Diab K.S. Effectiveness of zinc supplementation in regulating serum hormonal and inflammatory status in hypothyroidism patients. Med. J. Babylon. 2016;13:347–353. [Google Scholar]

88. Civitareale D., Saiardi A., Falasca P. Purification and characterization of thyroid transcription factor 2. Biochem. J. 1994;304:981–985. doi: 10.1042/bj3040981. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Ren Z., Zhao Z., Wang Y. Preparation of selenium/zinc-enriched probiotics and their effect on blood selenium and zinc concentrations, antioxidant capacities, and intestinal microflora in canine. Biol. Trace Element Res. 2011;141:170–183. doi: 10.1007/s12011-010-8734-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Morley E. Zinc deficiency, chronic hypothalamic-pituitary-thyroid and. Am. J. Clin. Nutr. 1980;33:1767–1770. doi: 10.1093/ajcn/33.8.1767. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Pekary A.E., Bhasin S., Smith V., Sugawara M., Swerdloff R.S., Hershman J.M. Thyroid hormone modulation of thyrotrophin-releasing hormone (TRH) and TRH-Gly levels in the male rat reproductive system. J. Endocrinol. 1987;114:271–277. doi: 10.1677/joe.0.1140271. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Anselmet A., Bismuth J., Torresani J. Triiodothyronine nuclear receptor: Role of histones and dna in hormone binding. Biochim. Biophys. Acta. 1983;739:291–300. doi: 10.1016/0167-4781(83)90104-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Baltaci A.K., Mogulkoc R., Belviranli M. Serum levels of calcium, selenium, magnesium, phosphorus, chromium, copper and iron–their relation to zinc in rats with induced. Acta Clin. Croat. 2013;52:151–156. [PubMed] [Google Scholar]

94. Yoshida K., Kiso Y., Watanabe T., Kaise K., Kaise N., Itagaki Y., Yamamoto M., Sakurada T., Yoshinaga K. Erythrocyte zinc in hyperthyroidism: Reflection of integrated levels over the previous few months. Metabolism. 1990;39:182–186. doi: 10.1016/0026-0495(90)90073-L. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Kralik A., Eder K., Kirchgessner M. Influence of zinc and selenium deficiency on parameters relating to thyroid hormone metabolism. Horm. Metab. Res. 1996;28:223–226. doi: 10.1055/s-2007-979169. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Regina T. Effect of nutrients and dietary substances on thyroid function and hypothyroidism. Demetra. 2016;11:427–444. [Google Scholar]

97. Drutel A., Caron P. Selenium and the thyroid gland: More good news for clinicians. Clin. Endocrinol. 2013;78:155–164. doi: 10.1111/cen.12066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Combs G.F. Selenium in global food systems. Br. J. Nutr. 2001;85:517–547. doi: 10.1079/BJN2000280. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Burk R.F., Hill K.E. Regulation of selenium metabolism and transport. Annu. Rev. Nutr. 2015;35:109–134. doi: 10.1146/annurev-nutr-071714-034250. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

100. Kasaikina M.V., Kravtsova M.A., Lee B.C., Seravalli J., Peterson D.A., Walter J., Legge R., Benson A.K., Hatfield D.L., Gladyshev V.N. Dietary selenium affects host selenoproteome expression by influencing the gut microbiota. FASEB J. 2011;25:2492–2499. doi: 10.1096/fj.11-181990. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Pizzulli A., Ranjbar A. Selenium deficiency and hypothyroidism a new etiology in the differential diagnosis of hypothyroidism in children. Biol. Trace Element Res. 2000;77:199–208. doi: 10.1385/BTER:77:3:199. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

102. Hewison M., Burke F., Evans K.N., Lammas D.A., Sansom D.M., Liu P., Modlin R.L., Adams J.S. Extra-renal 25-hydroxyvitamin D3-1a-hydroxylase in human health and disease. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007;103:316–321. doi: 10.1016/j.jsbmb.2006.12.078. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

103. Hossein-Nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for health: A global perspective. Mayo Clin. Proc. 2013;88:720–755. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

104. Barragan M., Good M., Kolls J.K. Regulation of dendritic cell function by vitamin D. Nutrients. 2015;7:8127–8151. doi: 10.3390/nu7095383. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Mackawy A.M., Al-Ayed B.M., Al-Rashidi B.M. Vitamin D deficiency and its association with thyroid disease. Int. J. Health Sci. 2013;7:267–275. doi: 10.12816/0006054. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

106. Unal A.D., Tarcin O., Parildar H., Cigerli O., Eroglu H., Demirag N.G. Vitamin D deficiency is related to thyroid antibodies in autoimmune thyroiditis. Central Eur. J. Immunol. 2014;39:493–497. doi: 10.5114/ceji.2014.47735. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

107. Shin D.Y., Kim K.J., Kim D., Hwang S., Lee E.J. Low serum vitamin D is associated with anti-thyroid peroxidase antibody in autoimmune thyroiditis. Yonsei Med. J. 2014;55:476–481. doi: 10.3349/ymj.2014.55.2.476. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

108. Aurizio F.D., Villalta D., Metus P., Doretto P., Tozzoli R. Vitamin D is a player or not in the pathophysiology of autoimmune thyroid diseases? Autoimmun. Rev. 2014;25:1–7. [Google Scholar]

109. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B., Morelli L., Canani R.B., Flint H.J., Salminen S., et al. Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014;11:506–514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

110. Sohail M.U., Ijaz A., Yousaf M.S., Ashraf K., Zaneb H., Aleem M., Rehman H. Alleviation of cyclic heat stress in broilers by dietary supplementation of mannan-oligosaccharide and lactobacillus-based probiotic: Dynamics of cortisol, thyroid hormones, cholesterol, C-reactive protein, and humoral immunity. Poult. Sci. 2010;89:1934–1938. doi: 10.3382/ps.2010-00751. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Chotinsky D., Mihaylov R. Effect of probiotics and avotan on the level of thyroid hormones in the blood plasma of broiler chickens. Bulg. J. Agric. Sci. 2013;19:817–821. [Google Scholar]

112. Talebi S., Karimifar M., Heidari Z., Mohammadi H., Askari G. The effects of synbiotic supplementation on thyroid function and inflammation in hypothyroid patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Complement. Ther. Med. 2020;48:102234. doi: 10.1016/j.ctim.2019.102234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

113. Zhou J.S., Gill H.S. Immunostimulatory probiotic Lactobacillus rhamnosus HN001 and Bifidobacterium lactis HN019 do not induce pathological inflammation in mouse model of experimental autoimmune thyroiditis. Int. J. Food Microbiol. 2005;103:97–104. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.11.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

114. Spaggiari G., Brigante G., de Vincentis S., Cattini U., Roli L., de Santis M.C., Baraldi E., Tagliavini S., Varani M., Trenti T., et al. Probiotics ingestion does not directly affect thyroid hormonal parameters in hypothyroid patients on levothyroxine treatment. Front. Endocinol. 2017;8:1–9. doi: 10.3389/fendo.2017.00316. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

115. Salvatore G. Es hormones thyroidlennes et son mkcanisme ’ Neral Comp. Endocrinol. 1963;3:15–25. doi: 10.1016/0016-6480(63)90042-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

116. Laurberg P., Knudsen N., Andersen S., Carlé A., Pedersen I.B., Karmisholt J. Thyroid function and obesity. Eur. Thyroid J. 2012;1:159–167. doi: 10.1159/000342994. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

117. Rotondi M., Leporati P., Rizza M.I., Clerici A., Groppelli G., Pallavicini C., La Manna A., Fonte R., Magri F., Biondi B., et al. Raised serum TSH in morbid-obese and non-obese patients: Effect on the circulating lipid profile. Endocrine. 2014;45:92–97. doi: 10.1007/s12020-013-9928-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

118. Kok P., Roelfsema F., Langendonk J.G., Frölich M., Burggraaf J., Meinders A.E., Pijl H. High circulating thyrotropin levels in obese women are reduced after body weight loss induced by caloric restriction. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:4659–4663. doi: 10.1210/jc.2005-0920. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

119. Guan B., Chen Y., Yang J., Yang W., Wang C. Effect of bariatric surgery on thyroid function in obese patients: A systematic review and meta-analysis. Obes. Surg. 2017;27:3292–3305. doi: 10.1007/s11695-017-2965-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

120. Duran İ.D., Gülçelik N.E., Bulut B., Balcı Z., Berker D., Güler S. Differences in calcium metabolism and thyroid physiology after sleeve gastrectomy and Roux-En-Y gastric bypass. Obes. Surg. 2019;29:705–712. doi: 10.1007/s11695-018-3595-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

121. Fazylov R., Soto E., Cohen S., Merola S. Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass surgery on morbidly obese patients with hypothyroidism. Obes. Surg. 2008;18:644–647. doi: 10.1007/s11695-007-9279-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

122. Janssen I.M.C., Homan J., Schijns W., Betzel B., Aarts E.O., Berends F.J., De Boer H. Subclinical hypothyroidism and its relation to obesity in patients before and after Roux-en-Y gastric bypass. Surg. Obes. Relat. Dis. 2015;11:1257–1263. doi: 10.1016/j.soard.2015.02.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

123. Yu H., Li Q., Zhang M., Liu F., Pan J., Tu Y., Lu J., Zhang P., Han J., Jia W., et al. Decreased leptin is associated with alterations in thyroid-stimulating hormone levels after roux-en-y gastric bypass surgery in obese euthyroid patients with type 2 diabetes. Obes. Facts. 2019;12:272–280. doi: 10.1159/000499385. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

124. Zhang J., Zhang F., Zhao C., Xu Q., Liang C., Yang Y., Wang H., Shang Y., Wang Y., Mu X., et al. Dysbiosis of the gut microbiome is associated with thyroid cancer and thyroid nodules and correlated with clinical index of thyroid function. Endocrine. 2019;64:564–574. doi: 10.1007/s12020-018-1831-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

125. Zitvogel L., Ayyoub M., Routy B., Kroemer G. Microbiome and anticancer immunosurveillance. Cell. 2016;165:276–287. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

126. Rajagopala S.V., Vashee S., Oldfield L.M., Suzuki Y., Venter J.C., Telenti A., Nelson K.E. The human microbiome and cancer. Cancer Prev. Res. 2017;10:226–234. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

127. Meng S., Chen B., Yang J., Wang J., Zhu D., Meng Q., Zhang L. Study of microbiomes in aseptically collected samples of human breast tissue using needle biopsy and the potential role of in situ tissue microbiomes for promoting malignancy. Front. Oncol. 2018;8:1–10. doi: 10.3389/fonc.2018.00318. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

128. Trapani K.M., Boghossian L.J., Caskey E. Clostridium subterminale Septicemia in a Patient with Metastatic Gastrointestinal Adenocarcinoma. Case Rep. Infect. Dis. 2018;2018:1–3. doi: 10.1155/2018/6031510. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

129. Dahmus J.D., Kotler D.L., Kastenberg D.M., Kistler C.A. The gut microbiome and colorectal cancer: A review of bacterial pathogenesis. J. Gastrointest. Oncol. 2018;9:769–777. doi: 10.21037/jgo.2018.04.07. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

130. Benitez A.J., Hoffmann C., Muir A.B., Dods K.K., Spergel J.M., Bushman F.D., Wang M.-L. Inflammation-associated microbiota in pediatric eosinophilic esophagitis. Microbiome. 2015;3:23. doi: 10.1186/s40168-015-0085-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

131. Memba R., Duggan S.N., Ni Chonchubhair H.M., Griffin O.M., Bashir Y., O’Connor D.B., Murphy A., McMahon J., Volcov Y., Ryan B.M., et al. The potential role of gut microbiota in pancreatic disease: A systematic review. Pancreatology. 2017;17:867–874. doi: 10.1016/j.pan.2017.09.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

132. Soriano O., Delgado G., Anguiano B., Petrosyan P., Molina-Servín E.D., Gonsebatt M.E., Aceves C. Antineoplastic effect of iodine and iodide in dimethylbenz[a]anthracene- induced mammary tumors: Association between lactoperoxidase and estrogen-adduct production. Endocr. Relat. Cancer. 2011;18:529–539. doi: 10.1530/ERC-11-0065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Дополнительная информация

Роль селена в лечении аутоиммунного тиреоидита и болезни Грейвса

В одном из перекрестных исследований были проанализированы показатели качества жизни, связанные с щитовидной железой (ЩЖ), – «ThyPRO», в зависимости от объема ЩЖ, ее функций и показателя к ней аутоантител. Было установлено, что наличие антител к тиреоидной пероксидазе (анти-ТПО) ЩЖ само по себе может быть связано с симптоматическим дистрессом у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) [1].

Следовательно, для улучшения качества жизни и прогноза пациентов с АИТ логично искать тот препарат, который уменьшал бы уровень анти-ТПО. Перспективным в достижении этой цели является использование препаратов селена.

Многие исследования подтвердили решающую роль селена в поддержании иммуноэндокринной функции, метаболизма и клеточного гомеостаза. Селен содержится в ЩЖ в составе селенопротеинов. Некоторые из них обладают выраженной антиоксидантной активностью, способствуя антиоксидантной защите ЩЖ за счет удаления свободных радикалов кислорода, образующихся при выработке тиреоидных гормонов. Входя в состав йодтиронин-дейодиназы, селен также играет важную роль в метаболизме гормонов ЩЖ. В доклинических исследованиях было показано, что при дефиците селена супрессорные Т-клетки не угнетают синтез некоторых интерлейкинов (IL), в результате чего стимулируются аутореактивные Т-клетки, что сопровождается продукцией аутоантител (рис. 1S). Таким образом, дефицит селена может быть составляющей патогенеза всех аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Связь селена и продукции антител к щитовидной железе

Рис. 1S. Связь селена и продукции антител к щитовидной железе (IL-2, интерлейкин 2).

Влияние селена на уровень анти-ТПО подтвержден в ряде рандомизированных контролированных исследований. В частности, в проведенном Gartner и соавт. оценивалось влияние селенита натрия в дозе 200 мкг/сут в течение 90 дней на уровень анти-ТПО и антител к тиреоглобулину (анти-ТГ) у 70 пациенток с АИТ, принимавших левотироксин. Участников разделили на 2 группы: пациенты из группы исследования дополнительно принимали селенит натрия, участники контрольной группы продолжали лечение левотироксином в качестве монотерапии. В конце исследования в 1-й и 2-й группах концентрация анти-ТПО снизилась на 40% и 10% соответственно, и у 9 из 36 (25%) больных полностью нормализовался анти-ТПО, а также улучшилась эхогенность ЩЖ. Пациенты, дополнительно получавшие селенит натрия, сообщили о том, что чувствуют себя лучше, по сравнению с участниками контрольной группы [2].

В проспективном плацебо-контролированном исследовании Gartner и Gasnier с участием 47 больных АИТ, лечившихся левотироксином, было показано, что добавление к терапии селенита натрия в дозе 200 мкг/сут в течение 6 мес значительно снижает концентрацию анти-ТПО у тех участников, кто уже принимал селен ранее или принимал его после плацебо; с другой стороны, у пациентов, прекративших прием добавок, было зарегистрировано последующее увеличение анти-ТПО [3].

В ходе проспективного исследования Nacamulli и соавт. было выявлено, что добавление физиологических доз селена (80 мкг/день селенита натрия) в течение 12 мес снижает эхогенность ЩЖ и уровни анти-ТПО и анти-ТГ, не оказывая значительного влияния на концентрацию ТТГ или тироксина (Т4) [4].

В основе болезни Грейвса (БГ) также лежит аутоиммунный процесс, однако клинически состояние проявляется симптомами гипертиреоза, коррекция которого является целью лечения.

Задачей еще нескольких исследований было оценить влияние селена у пациентов с БГ. Так, V.B. Vrca и соавт. изучали влияние добавок с фиксированной комбинацией антиоксидантов (витамины С и Е, β-каротин и селен) на скорость достижения эутиреоза у пациентов с БГ, получавших метимазол. Было показано, что пациенты, использовавшие добавки с антиоксидантами в дополнение к терапии метимазолом, достигли эутиреоза быстрее, чем участники на монотерапии метимазолом [5].

В исследовании Wang и соавт. оценивали эффективность терапии селеном при рецидивирующем гипертиреозе, вызванном БГ, у 41 пациента, получавшего метимазол. Участники были почти поровну разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n=21) в течение 6 мес принимали селен в дополнение к основному лечению. Спустя 2 мес наблюдения авторами было обнаружено, что по сравнению с контрольной группой в группе селена больше снизились уровни Т3 и Т4, больше увеличился уровень ТТГ, а уровень анти-рТТГ был значительно ниже. Доля пациентов с нормальным уровнем анти-рТТГ в следующий контрольный визит была также значительно выше в группе селена. Как предполагают ученые, антиоксиданты, вводимые одновременно с антитиреоидными препаратами, могут обеспечить более быстрый контроль клинических проявлений и привести к более быстрой нормализации функции ЩЖ [6].

Орбитопатия Грейвса – это состояние, имеющее тесную клиническую связь с гипертиреозом, что объясняется их общей этиологической основой. Фактически, почти 50% пациентов с БГ имеют симптомы орбитопатии. В связи с этим была исследована важность включения селена в состав комплексной терапии больных орбитопатией Грейвса.

Marcocci и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование, в котором изучали влияние селена и пентоксифиллина в терапии 159 пациентов с легкой орбитопатией Грейвса. Участников разделили на 3 группы: пациенты 1-й группы получали селенит натрия в дозе 100 мкг 2 р./день, пациенты 2-й – пентоксифиллин в дозе 600 мг 2 р./день, участники 3-й – плацебо в течение 6 мес; после этого пациенты наблюдались еще 6 мес после прекращения лечения. Было обнаружено, что лечение именно селеном связано с улучшением качества жизни, меньшим вовлечением глаз и замедленным прогрессированием орбитопатии Грейвса через 6 месяцев. Повторно все участники исследования были оценены спустя 12 мес (через 6 мес без приема селена, пентоксифиллина или плацебо), и полученные в ходе первой оценки результаты были подтверждены [7].

Несмотря на то что данные об эффективности селена при орбитопатии Грейвса получены из этого единственного рандомизированного контролированного исследования, рекомендация по его применению в легких случаях была включена в недавние рекомендации Европейской группы по орбитопатии Грейвса (EUGOGO) [8].

Таким образом, роль дефицита селена в патогенезе как АИТ, так и БГ, а также эффективность добавления селена в состав комплексной терапии указанных заболеваний подтверждены в ряде исследований высокой степени доказательности и отображены в клинических рекомендациях. В связи с этим, представляется перспективным использование в терапевтической практике безопасного биоконцентрата "Селенпропионикс", содержащего селен в биодоступной органической форме и пробиотический штамм пропионовокислых бактерий P. freudenreichii subsp. shermanii KM-186. Актуальность применения Селенпропионикса может быть продиктована синергетическим функционалом комбинации бифидогенных пропионовокислых бактерий и антиоксидантного селена, особенно в свете дисбактериоза (дисбиоза) кишечника, сопровождающего все заболевания щитовидной железы.

См. дополнительно:

Ссылки:

Watt T, Hegedüs L, Bjorner JB, Groenvold M, Bonnema SJ, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U. Is Thyroid Autoimmunity per se a Determinant of Quality of Life in Patients with Autoimmune Hypothyroidism? Eur Thyroid J. 2012 Oct;1(3):186-92.
Gärtner R, Gasnier BC, Dietrich JW, Krebs B, Angstwurm MW. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Apr;87(4):1687-91.
Gärtner R, Gasnier BC. Selenium in the treatment of autoimmune thyroiditis. Biofactors. 2003;19(3-4):165-70.
Nacamulli D, Mian C, Petricca D, Lazzarotto F, Barollo S, Pozza D, Masiero S, Faggian D, Plebani M, Girelli ME, Mantero F, Betterle C. Influence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Oct;73(4):535-9.
Bacić Vrca V, Skreb F, Cepelak I, Mayer L. Supplementation with antioxidants in the treatment of Graves' disease: the effect on the extracellular antioxidative parameters. Acta Pharm. 2004 Jun;54(2):79-89.
Wang L, Wang B, Chen SR, Hou X, Wang XF, Zhao SH, Song JQ, Wang YG. Effect of Selenium Supplementation on Recurrent Hyperthyroidism Caused by Graves' Disease: A Prospective Pilot Study. Horm Metab Res. 2016 Sep;48(9):559-64.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, Altea MA, Nardi M, Pitz S, Boboridis K, Sivelli P, von Arx G, Mourits MP, Baldeschi L, Bencivelli W, Wiersinga W; European Group on Graves' Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves' orbitopathy. N Engl J Med. 2011 May 19;364(20):1920-31.
Bartalena L., Baldeschi L., Boboridis K. et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. European Thyroid Journal. 2016;5(1):9-26.

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

Как микробиота влияет на функцию щитовидной железы?

Ось «щитовидная железа-кишечник»: как микробиота влияет на функцию щитовидной железы?