ЖЕЛЕЗНОЕ ЙОД-СЕЛЕНОВОЕ ТРИО

Селен, йод и железо – необходимые микроэлементы для синтеза и метаболизма гормонов щитовидной железы

Прим. редактора: данная статья написана д.м.н. профессором Йозефом Кёрле (Josef Köhrle · Берлинский университет Шарите | Charité · Институт экспериментальной эндокринологии), который является признанным мировым авторитетом по вопросам здоровья щитовидной железы. Еще в 2002 г. в журнале "Thyroid" была опубликована одна из первых работ данного ученого, затрагивающая вопрос роли трех микроэлементов (I, Se, Fe) в функционировании ЩЖ - "Влияние дефицита железа и селена на метаболизм йода и щитовидной железы: биохимия и актуальность для общественного здравоохранения". В связи с тем, что в этом году мы добавили в ассортимент железосодержащий пробиотик, предлагаем всем желающим, и в обязательном порядке эндокринологам, ознакомиться с ниже резмещенным материалом.

Адекватная доступность и метаболизм трех важнейших микроэлементов - йода, селена и железа - обеспечивают основные требования к функционированию и действию тиреоидной гормональной системы у человека, позвоночных животных и их эволюционных предшественников. Селеноцистеинсодержащие белки обеспечивают как клеточную защиту, так и H₂O₂-зависимый биосинтез и опосредованную дейодиназой (ин-)активацию тиреоидных гормонов, что является критическим для их рецепторно-опосредованного механизма клеточного действия. Дисбаланс между содержанием этих элементов в щитовидной железе нарушает регуляцию отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-тиреоидная периферия, вызывая или облегчая такие распространенные заболевания, связанные с нарушением гормонального статуса щитовидной железы, как аутоиммунные заболевания щитовидной железы и метаболические нарушения. Йодид аккумулируется симпортером йодида натрия NIS, окисляется и включается в тиреоглобулин (TG) гемопротеином тиреопероксидазой (TPO), для чего в качестве кофактора требуется локальная Н₂О₂. Последняя генерируется двойной оксидазной системой, организованной в виде «тироксисомы» на поверхности апикальной мембраны, обращенной к коллоидному просвету фолликулов щитовидной железы (Прим. ред.: "Тироксисома" - это ферментный комплекс, объединяющий в непосредственной близости компоненты синтеза гормонов ЩЖ, и включающий в себя TPO, DUOX (производит Н₂О₂) и кавеолин-1). Различные селенопротеины, экспрессируемые в тироцитах, защищают структуру и функцию фолликулов от длительного воздействия H₂O₂ и образующихся при этом реактивных форм кислорода. Гипофизарный тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует все процессы, необходимые для синтеза и секреции тиреоидных гормонов, и регулирует рост, дифференцировку и функцию тиреоцитов. Дефицит йода, селена и железа в питании и связанные с этим эндемические заболевания во всем мире можно предотвратить с помощью образовательных, социальных и политических мер.

1. Введение

Селенпропионикс	Йодпропионикс	Гемопропиовит

1.1. Тиреоидные гормоны и микроэлементы

Неинфекционные заболевания щитовидной железы, как доброкачественные, так и злокачественные, охватывают широкий спектр от распространенных (аутоиммунный гипотиреоз) до редких (болезнь Грейвса и рак щитовидной железы), создавая проблемы для мировой системы здравоохранения и экономики в связи с необходимостью проведения диагностических, лечебных и мониторинговых мероприятий. L-тироксин (L-T4) - синтетическая форма Т4 (прогормона для T3), секретируемого исключительно щитовидной железой, входит в пятерку наиболее часто назначаемых врачами препаратов [1] (ссылка, дата обращения: 6 февраля 2023 г.). Различные формы рака щитовидной железы являются наиболее частыми злокачественными новообразованиями эндокринной системы [2]. Хотя снабжение пищевым йодом (I) заметно улучшилось за последние несколько десятилетий с момента первого внедрения программ йодирования поваренной соли в Швейцарии и США столетие назад, в различных регионах и странах нашего земного шара до сих пор не внедрены такие профилактические программы, или эти меры, принимаемые правительством и организациями здравоохранения, недостаточны, плохо реализуются и контролируются или полагаются только на добровольное поведение (Германия) [3]. Также наблюдается сокращение производства, распределения и потребления йодированной поваренной соли, особенно в экономически богатых обществах, таких как Европейский союз [4].

В то время как статус йода уже получает международное внимание и осведомленность, общественная информация и профилактические меры для адекватного снабжения селеном (Se) все еще находятся в зачаточном состоянии. Всего несколько лет назад был охарактеризован селенопротеом человека, кодируемый 25 генами (обзор см. в [5]), и еще не все функции этих белков идентифицированы. Однако щитовидная железа здорового человека занимает очень высокое место по относительному и абсолютному содержанию селена и экспрессирует большинство селенопротеинов [6] (рис. 1). Три фермента дейодиназы (DIO; EC:1.21.99.4, EC:1.21.99.4), играющие ключевую роль в локальной клеточной активации и инактивации тиреоидных гормонов (TH) T4 и T3 в щитовидной железе и тканях-мишенях, были идентифицированы 30 лет назад как второе семейство селенопротеинов после глутатионпероксидаз [7]. Глутатионпероксидазы (GPx) защищают щитовидную железу от непрерывной выработки H₂O₂ [8], как и семейства тиоредоксин-редуктаз (TXNRD) [9], а также различные селенопротеины, участвующие в клеточном окислительно-восстановительном контроле и контроле качества биосинтеза тиреоглобулина (TG), основного продукта фолликулов щитовидной железы, необходимого белка для биосинтеза, хранения и секреции TH [10]. Дефицит Se ухудшает функцию щитовидной железы, а также выработку и секрецию TH, и различные исследования проверяют, можно ли предотвратить или лечить нарушения, связанные с гормонами щитовидной железы, с помощью (адъювантного) питания Se или препаратов, содержащих Se [11].

Рисунок 1. Существенная роль трех микроэлементов - йода, селена и железа - в биосинтезе и активации тиреоидных гормонов (TH). Сокращения: NIS - Натрий-йодидный симпортер (поглощение йодида); DUOX - двойная оксидаза (образование H₂O₂); TPO - тиреопероксидаза (гемопротеин); TG - тиреоглобулин (белок синтеза и хранения); GPX - глутатионпероксидаза (антиоксидантная защита); DIO - дейодиназа (ин- / активация TH).

Более твердо установлена критическая роль адекватного статуса железа (Fe) для биосинтеза TH и функции щитовидной железы [12] (рис. 1). Недостаточное снабжение Fe, широко распространенное в менее богатых регионах и обществах Глобального Юга, снижает эффективность биосинтеза TH даже при достаточном обеспечении йодом. Особенно уязвимы в этом отношении женщины в репродуктивном возрасте, учитывая их ежемесячные потери железа во время менструации. Влияет ли этот физиологический фактор на более высокую распространенность доброкачественных и злокачественных заболеваний, связанных с гормонами щитовидной железы, и в какой степени, является предметом текущих исследований [13]. Помимо глобально разнообразной картины нутритивной недостаточности обеспечения щитовидной железы микроэлементами, накопление информации о роли генетической предрасположенности и полиморфных вариаций в индивидуальном генетическом составе компонентов системы гормонов щитовидной железы (THS) свидетельствует о необходимости принятия нового пути к более персонализированному подходу в профилактике и терапии заболеваний, связанных с тиреоидными гормонами [13]. Большинство соответствующих компонентов, участвующих в биосинтезе, хранении, секреции, системном распределении, поглощении клетками, метаболизме и действии тиреоидных гомонов, были идентифицированы с помощью различных “омических” подходов.

1.2. Поглощение микроэлементов тиреоцитами

Щитовидная железа накапливает незаменимый микроэлемент йод в его неорганической анионной форме - в форме йодида, но не другие йодсодержащие молекулы или молекулярный йод (I₂). Молекулярный йод I₂ легко возгоняется, летуч и сильно окисляется. I₂-содержащие (спиртовые) растворы могут использоваться для дезинфекции питьевой воды или в качестве антисептиков для кожи и слизистых оболочек и будут окислять ненасыщенные липиды при высвобождении йодида. Клонирование, функциональная характеристика и недавнее определение структуры натрий-йодидного симпортера (NIS) дают детальное механистическое представление об эффективном процессе накопления йодида через базолатеральную мембрану тиреоцитов в условиях электрохимического градиента [14,15]. Первоначально предполагалось, что поглощение йодида опосредуется энергозависимым уабаин-чувствительным «йодидным насосом». Однако движущая сила электрогенного симпортера NIS, который осуществляет котранспортировку одного йодид-аниона с двумя катионами натрия, обеспечивается АТФ-зависимой натрий-калиевой АТФазой базолатеральной мембраны. NIS преимущественно транспортирует объемные анионы, такие как йодид, но не другие галогенид-анионы, а также крупные оксианионы, такие как пертехнат, используемый в диагностических целях, и перхлорат, являющийся клинически значимым конкурентом функции NIS. Накопление йодидов щитовидной железой требует эффективной работы процессов окисления йодидов и организации и хранения TG в просвете фолликулов, на что указывает отсутствие накопления йодидов в других клетках и тканях, которые также экспрессируют NIS (хотя и на гораздо более низком уровне, чем тироциты), но не имеют ферментов и структуры «тироксисомы». В настоящее время не известно подробностей о механизмах поглощения Se фолликулами щитовидной железы. В других клетках неорганический селенит или селенат переносятся через мембраны переносчиками сульфатных и сульфитных анионов [16,17], однако специфические для Se транспортеры не известны. Достигают ли и в какой степени неорганический селенит, SeMet или другие низкомолекулярные соединения Se [18] тироцитов, еще предстоит изучить. Высокое содержание Se в щитовидной железе, вероятно, связано с экспрессией большинства селенопротеинов на этой «фабрике тироксисомных TG» (см. ниже). Поглощение железа и его возможное депонирование тиреоидными фолликулами не изучалось, за исключением наблюдений за последствиями дефицита железа, который нарушает функцию гемопротеина TPO и биосинтез TH (см. ниже, [12]).

1.3. Варианты генов, влияющие на гормональную систему щитовидной железы

Известны нарушения обращения с йодидом на пути его превращения в TH, которые нарушают функции TSHR, NIS, TG, TPO, DUOX/DUOXA2 и IYD [19]. Аналогичным образом были идентифицированы (унаследованные) генетические нарушения и варианты селенопротеинов, необходимых для биосинтеза и метаболизма TH, а также для защиты фолликулярной структуры щитовидной железы, подверженной воздействию H₂O₂ [20]. Такие изменения изменяют чувствительность оси гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа–периферия (HPT или HPTP)* к регуляции ее отрицательной обратной связью с помощью TH и ее адаптивный ответ на проблемы, связанные с питанием, окружающей средой, фармакологией и болезнями (Прим. ред.: Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось (HPT) является частью сложной сети нейроэндокринных функций.  Она показывает сложную временную структуру с ритмическими вариациями множества частот, обнаруживаемых на всех уровнях системы, от нейронов гипоталамуса до клеток периферических* тканей-мишеней). Генетические нарушения, влияющие на метаболизм железа, транспорт, хранение и клеточную обработку (например, β-талассемия), также нарушают статус TH, и диагностические процедуры для определения TH [21], а неблагоприятное влияние гемохроматоза на функцию щитовидной железы известно с 1936 года [22].

Большинство этих наблюдений, сделанных в клинических исследованиях и при лечении пациентов, были подтверждены доклиническими исследованиями на специализированных животных моделях, а также клеточными и молекулярными исследованиями, которые позволяют сделать обоснованные механистические выводы и установить четкие причинно-следственные связи, имеющие высокую клиническую значимость, учитывая, что вся гормональная система щитовидной железы, ее регуляция и отдельные компоненты в значительной степени сохранились в онтогенезе и филогенезе человека [23]. В настоящее время эта важнейшая информация получает дополнительную поддержку от тщательно спланированных и проведенных эпидемиологических, а также проспективных исследований достаточной мощности, связывающих клинические наблюдения с данными о питании и воздействии окружающей среды. Такой подход особенно важен, когда картину развития и прогрессирования заболеваний ЩЖ омрачают многофакторные изменения, а размеры эффектов возмущений невелики, как это, например, наблюдается для эндокринно-разрушающих химических веществ, воздействующих на щитовидную железу и всю систему гормонов у человека.

2. Функция щитовидной железы и йодный статус

Элемент йод был открыт примерно одновременно в 1811 году Бернаром Куртуа, Луи-Жозефом Гей-Люссаком и сэром Хамфри Дэви, а в щитовидной железе взрослого здорового человека содержится около 12-16 мг (0,5-1 мг йода на 1 г щитовидной железы) [24]. Большинство продуктов питания и напитков имеют низкое содержание йода в своем естественном виде, в то время как морепродукты, некоторые бурые водоросли ("ламинария"), морская рыба и морская капуста, а также яйца, молочные продукты, хлеб и пища, приготовленная с использованием йодированной соли, являются основными источниками поступления йода в организм.

Дефицит йода

Взаимосвязь между обеспеченностью йодом и нарушениями функции щитовидной железы, такими как развитие эндемического зоба и возникновение врожденного гипотиреоза (ранее обозначавшегося различными категориями "кретинизма") при недостаточном поступлении йода, наблюдалась особенно в горных районах, где содержание микроэлементов в почве низкое из-за вымывания в ледниковые периоды. Тем не менее эти идеи встретили серьезное противодействие со стороны таких влиятельных ученых, как Вирхов, который для объяснения зобогенеза и развития "кретинизма" отдавал предпочтение популярной в то время гипотезе "миазмов". По его мнению, не дефицит йода, как предлагали в Швейцарии и Франции, а "дурные запахи", плохое питание, жилищные условия, социальное положение и связанные с этим неблагоприятные факторы окружающей среды являются причиной "кретинизма" [25]. Очевидно, что эти факторы будут вносить свой вклад в этот многофакторный процесс, но при условии достаточного обеспечения йодом их роль будет незначительной. Дополнительное потребление гойтрогенов, содержащихся в некоторых видах растительной (вегетарианской) пищи, может усугубить неблагоприятное состояние.

Недавние исследования, проведенные при финансовой поддержке ЕС, выявили неутешительные данные о состоянии йодного статуса в Европе и показали, что до достижения цели «Эутиреоз: делаем Европу умнее с помощью йода» (EUthyroid: making Europe smarter with iodine) еще очень далеко [26]. Если школьники еще получают достаточное количество йода, то среди взрослого населения ситуация остается неадекватной, а в ряде стран ЕС - дефицитной для беременных женщин [27]. Очевидно, что этому способствовал факт необязательного (добровольного) использования йодированной поваренной соли во многих странах, сокращение использования йодированной соли в производстве продуктов питания, снижение потребления поваренной соли по другим медицинским показаниям, а также слишком низкое содержание йода в виде KIO₃ (йодата калия) в поваренной соли. По данным ВОЗ, 60% населения Европы не достигают нижнего предела экскреции йода с мочой (100 мкг/л), что соответствует 40 млн. детей и более 430 млн. взрослых [4,28]. В европейских странах с добровольным употреблением йодсодержащей соли (например, в Германии) только в двух из девяти стран у беременных женщин экскреция йода с мочой превышает 100 мкг/л, что указывает на явный риск нарушения развития мозга и снижения коэффициента интеллекта (IQ) до 15 баллов [29].

3. Функция щитовидной железы и уровень селена

Второй важный микроэлемент для щитовидной железы, селен, был открыт шведским химиком Берцелиусом в 1817 году [31]. В человеческом организме содержится около 14 мг Se. Рекомендуемая доза составляет 150-200 мкг/сут, а уровень отсутствия побочных эффектов (NOAEL) для усвоения человеком составляет 800 мкг/сут.

3.1. Дефицит селена

Se вступил в тиреоидную стадию 35 лет назад, когда первые взаимодействия между пищевым I и Se были обнаружены в регионах с эндемическим зобом и врожденным гипотиреозом в Центральной Африке и Гималаях [32]. Примечательно, что были охарактеризованы две различные формы врожденного гипотиреоза (микседематозный и неврологический "кретинизм"), которые были связаны с временными моментами дефицита йода у матери и плода и (комбинированного) дефицита Se. При адекватном обеспечении развивающегося плода материнским Т4 во время беременности микседематозная форма врожденного гипотиреоза может развиться в случае недостаточного поступления йода в поздние сроки беременности и в неонатальном периоде. Сопутствующий дефицит Se может усугубить возникновение микседематозной формы врожденного гипотиреоза. Неврологический "кретинизм" может развиться при дефиците йода в организме матери и последующем гипотиреозе в первом триместре беременности и в последующем [33]. Основные психические и физические нарушения при обеих формах врожденного гипотиреоза носят необратимый характер.

Селенопротеины удаляют избыток Н₂О₂, вырабатываемый ангиофолликулярными образованиями щитовидной железы, тем самым предотвращая локальную продукцию и повреждение клеток реактивными видами кислорода (ROS) и азота (NOS) [34]. Такое повреждение может быть вызвано также лимфоцитарной инфильтрацией щитовидной железы - цитологическим маркером тиреоидита Хашимото, который поражает до трети женщин репродуктивного и постменопаузального возраста и приводит к необратимому длительному разрушению функциональной ткани щитовидной железы и фиброзу с последующим развитием гипотиреоза [35]. Это является основной причиной того, что L-тироксин входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных средств во всем мире.

Ассоциации между потреблением Se с пищей, статусом Se в сыворотке крови и распространенностью заболеваний, связанных с гормонами щитовидной железы, были зарегистрированы в течение последних трех десятилетий, в основном в небольших обсервационных или интервенционных исследованиях в различных регионах, субпопуляциях и исследовательских группах с различным исходным потреблением Se [11,36]. В настоящее время имеется лишь несколько крупных эпидемиологических, обсервационных или проспективных исследований [13], однако они подтверждают тесную связь между неадекватным статусом Se и проявлением заболеваний, связанных с системой тиреоидных гормонов, что также убедительно подтверждается экспериментальными исследованиями на животных и in vitro, в которых установлены четкие причинно-следственные связи..

3.2. Селеновый статус и концентрация тиреоидных гормонов

Исследование NHANES, в котором приняли участие более 5500 взрослых американцев, недавно сообщило о замечательной связи между потреблением Se с пищей и концентрацией гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. Повышенное потребление Se отрицательно коррелировало с общим уровнем Т4 и соотношением общий Т4 / общий Т3, особенно у мужчин с достаточным потреблением йода. Авторы обсуждали, что у женщин более сильный эффект статуса половых стероидов может разрушить такие взаимосвязи и что адекватное потребление Se может стимулировать образование Т3 под действием селенопротеинов дейодиназы [37]. Обратная корреляция между потреблением Se и субклиническим гипотиреозом была продемонстрирована в большой когорте, включавшей 14 283 взрослых служащих обоих полов в Бразилии [38]. В проспективном двойном слепом исследовании пациентов с эутиреозом (60-74 лет), получавших добавки на основе селена и дрожжей (100, 200 или 300 мкг Se/день в течение 5 лет), наблюдалось снижение сывороточных концентраций ТТГ и fT4 (свободный тироксин), но не наблюдалось изменений в fT3 (свободный трийодтиронин) или соотношении fT3/fT4, что указывает на дозозависимое влияние на функцию щитовидной железы даже у здоровых людей [39]. В недавно опубликованном проспективном обсервационном, но не интервенционном когортном исследовании отмечена повышенная частота развития тиреоидита Хашимото через 6 лет наблюдения у 1254 человек с низким статусом Se, подтвержденным информативными биомаркерами [40]. Это исследование было проведено в том же районе, где ранее был проведен анализ, показавший более высокую распространенность клинически значимых заболеваний щитовидной железы в регионе с низким потреблением селена по сравнению с населением, проживающим в соседнем округе с одинаковым генетическим и культурным фоном, сходными условиями питания, жизни и работы, сопоставимым характером питания, но с адекватным селеновым статусом [41]. Недавняя оценка данных NHANES [42] о потреблении Se в рационе почти 9000 взрослых жителей США в 2007-2012 гг. выявила обратную зависимость между тиреоидитом Хашимото и уровнем антител к TPO в сыворотке крови. Это подтверждает связь, отмеченную в различных небольших исследованиях, и дает эпидемиологическое обоснование стратегии предотвращения манифестации аутоиммунного тиреоидита путем обеспечения адекватного потребления Se с пищей, особенно у взрослых женщин. Тем не менее, необходимо проведение проспективных клинических исследований с достаточным уровнем мощности для пациентов с заболеваниями ЩЖ, получающих добавки Se.

3.3. Дефицит селена и врожденный гипотиреоз

В условиях недостаточного потребления йода добавки Se могут быть контрпродуктивными, и перед назначением соединений Se необходимо восполнить дефицит йода до его адекватного потребления. Это было подтверждено случайным наблюдением во время первых попыток восстановления статуса эссенциальных микроэлементов в популяции с недостаточным потреблением йода и Se в Центральной Африке [43]. Среди пациентов, получавших лечение, пациент с микседематозной формой "кретинизма" также получал добавки Se. В этом случае прием Se в течение 6 месяцев привел к развитию тяжелого гипотиреоза с очень низким уровнем общего Т4 и повышенным уровнем ТТГ. Вероятно, эта небольшая фиброзная щитовидная железа с низким потреблением йода и ускоренным йодным обменом могла быстро потерять свои ограниченные запасы йода. Экстратиреоидные дейодиназы, ранее не получавшие селена, будут синтезироваться и активироваться при добавлении Se для дейодирования циркулирующего тиреоидного гормона, что, предположительно, приведет к почечным и фекальным потерям йода в этом своеобразном состоянии и усугубит тиреоидный йодный дефицит. Таким образом, перед назначением Se необходимо обеспечить адекватный йодный статус. В пользу этого утверждения свидетельствуют экспериментальные исследования на крысах, показавшие, что высокое содержание йода в рационе животных с дефицитом Se вызывает тяжелый TGF-β-опосредованный фиброз щитовидной железы, который можно предотвратить более ранним восстановлением адекватного поступления Se [44]. Достаточное поступление Se может предотвратить неблагоприятные тиреоидные эффекты избыточного потребления йода, вероятно, потому, что тиреоидные селенопротеины, адекватно транслируемые в условиях достаточного поступления Se, могут защитить железу от ROS и NOS, образующихся при избыточном потреблении йода [45]. Перед началом профилактических и интервенционных добавок Se необходимо обеспечить адекватный йодный статус, чтобы избежать нежелательной потери йодированных тиреоидных гормонов из организма.

Высокое содержание Se в щитовидной железе мыши было обнаружено даже в условиях очень низкого потребления Se (0,2 промилле) [46]. Т.е. в то время как другие ткани уже истощены, о чем, например, свидетельствует их очень низкая экспрессия селенопротеинов, содержание Se в щитовидной железе все еще остается в пределах нормы.

4. Функция щитовидной железы и состояние железа

Третьим важным микроэлементом, необходимым для нормального биосинтеза и функционирования тиреоидных гормонов (TH), является железо. Организм взрослого человека содержит около 4 г (0,005% массы тела) железа, главным образом в гемоглобине и миоглобине, но также в различных цитохромах и других гемопротеинах, содержащих центральный атом железа простетических групп в их активном центре, таких как тиреопероксидаза (TPO, EC 1.11.1.1-14). TPO, экспрессируемая исключительно тироцитами и родственная миелопероксидазе и лактопероксидазе, является многофункциональным ключевым ферментом биосинтеза TH [47]. Этот фермент катализирует последовательность (i) H₂O₂-зависимых окислительных реакций окисления йодида до промежуточного йодониевого соединения, за которыми следует (ii) йодирование выбранных тирозильных остатков TG, белка, обеспечивающего синтез, хранение и секрецию TH, и, наконец, присоединение отдельных дийод-тирозиновых (DIT) остатков TG к T4, или одного DIT и одного монойод-тирозина (MIT) к T3. Гетеродимерный комплекс двойной оксидазы (DUOX, EC:1.6.3.1) и ее фактор созревания DUOXA2 генерирует необходимую H₂O₂ в NADPH-зависимой реакции, поддерживаемой пентозофосфатным циклом [48]. Эти белки организованы в виде "тироксисом" [49] на апикальной поверхности тироцитов, обращенной к коллоидному просвету, в который секретируется димерный TG и хранится после его йодирования. Все эти этапы поглощения и утилизации йодида для биосинтеза, хранения и секреции TH стимулируются гормоном гипофиза, активирующим его TSH-рецептор (TSHR) - рецептор, связанный с G-белком, в базолатеральной мембране тироцитов [50]. Детали реакций, катализируемых TPO, до конца не изучены.

Дефицит и избыток железа

Дефицит железа и анемия связаны с гипотиреозом, вероятно, из-за нарушения биосинтеза гемопротеина TPO, но центральная регуляция обратной связи оси HPTP также нарушена [51]. С другой стороны, пациенты, страдающие талассемией, одним из наиболее частых наследственных заболеваний, нарушающих эритропоэз и синтез гемоглобина, нуждаются в многократных переливаниях крови. При этом увеличивается содержание железа в крови, что требует последующего хелатирования освобожденного Fe. У многих из этих пациентов развивается (субклинический) гипотиреоз [21]. Восстановление адекватной концентрации сывороточного ферритина, биомаркера запасов железа в организме, способствует восстановлению нормальной функции системы гормонов щитовидной железы и ее сывороточных маркеров ТТГ и fT4 [52]. Это имеет большое значение для беременных женщин с дефицитом железа [53]. Однако взаимосвязь между Fe и TH является двунаправленной, поскольку TH непосредственно стимулируют эритропоэз, преимущественно через рецептор TR-alpha [54,55]. Добавки Fe и улучшение статуса железа в регионах с эндемическим дефицитом способствуют утилизации йодида для биосинтеза TH, что продемонстрировано у детей [12], а также у пациентов с анемией (преимущественно женской) [56]. Развитие аутоиммунного тиреоидита, которым страдают преимущественно женщины и который характеризуется наличием в крови аутоантител против TPO, усугубляет это состояние. При комбинированном лечении с Т4 могут потребоваться любые добавки железа с достаточной биодоступностью, и клинические исследования продемонстрировали лучшие эффекты, чем эффекты, достигаемые каждым из факторов в отдельности [57,58].

5. Селенопротеины

Эссенциальный микроэлемент Se включается в белки либо в виде селенометионина (SeMet), либо в виде селеностеина (Sec), 21-й протеиногенной аминокислоты [59] (рис. 2). Последний путь требует трехэтапного процесса, катализируемого селенофосфатсинтазой, организующей Se (вероятно, в форме Se^-2 или H₂Se) в АТФ−зависимом процессе до активированного селенофосфата, который фосфорилирует серил-тРНК-синтетазу (рис. 3). Фермент Sep (O-фосфосерин) тРНК: Sec (селеноцистеин) синтаза (см. SEPSECS), преобразует эту фосфорилированную тРНК в селеноцистеиновую тРНК^[Ser]Sec с использованием активированного селенофосфата. Эта Se-содержащая аминоацил-тРНК затем может занимать свободный А-сайт рибосомы для котрансляционного включения Sec в формирующуюся полипептидную цепь, кодируемую селенопротеиновой мРНК. Триплеты UGA в этих транскриптах кодируют котрансляционное включение Sec, если стабильная структура петли-шпильки, последовательность вставки селеноцистеина (SECIS-элемент), расположена ниже UGA в 3'-некодирующей области мРНК селенопротеина. Элемент SECIS распознается SECIS-связывающим белком 2, который затем рекрутирует фактор элонгации 2, чтобы управлять включением Sec в положение кодона UGA. В отсутствие Se или любого из этих факторов кодон UGA приведет к остановке рибосом и преждевременному обрыву белковой цепи [60,61]. В отличие от сложного механизма биосинтеза Sec и его включения в селенопротеины, требующего участия нескольких цис- и транс-действующих элементов механизма трансляции, вторая селенсодержащая аминокислота SeMet образуется в результате стохастического включения Se вместо обычной серы в процессе биосинтеза метионина. SeMet случайным образом включается в белки вместо S-содержащего метионина в зависимости от его количества в клетках [62]. В то время как SeMet может быть рециклирован для включения в белки de novo в виде SeMet, Sec высвобождается в результате протеолиза из селенопротеинов и затем деградирует под действием Sec β-лиазы, высвобождая селенид, который может быть метаболизирован для его выведения или снова пройти сложный жестко регулируемый путь биосинтеза, необходимый для Sec-содержащих белков [63]. Поэтому термин "селенопротеины" используется только для обозначения последней группы, которые выполняют специфические (ферментативные или структурные) функции в клеточном метаболизме и гомеостазе, зависящие от высокореактивных редокс-активных свойств Sec в их активных сайтах и не выполняемые обычными S-содержащими цистеиновыми остатками в белках. Для SeMet в белках, напротив, не известны специфические функции, которые не выполнял бы и обычный S-метионин. Однако остатки SeMet в белках окисляются гораздо легче, чем S-метионин, что может приводить к потере функции белка или изменению его антигенности [64,65]. Метионин - одна из наиболее легко окисляемых аминокислот, и известно, что два фермента млекопитающих (метионин-сульфоксид-редуктазы, Msr) восстанавливают метионинсульфоксид и тем самым восстанавливают функцию белков [66]. Один из этих ферментов (MsrB, EC:1.8.4.12) также является одним из селенопротеинов, кодируемых 25 селенопротеиновыми генами человека. Высокое потребление Se с пищей, особенно в виде SeMet, селенизированных дрожжей (в основном содержащих SeMet), а также различных неорганических или органических низкомолекулярных Se-содержащих соединений может легко и неограниченно включаться в SeMet и соответствующие белки, накапливаясь в белково-связанном Se-резервуаре (лишенном специфической биологической функции) организма [67]. Напротив, механизм котрансляционного включения Sec в специфические белки ограничен их транскрипционным и трансляционным контролем, что ограничивает любое накопление Se в организме. Только селенит, после его восстановления до Se²⁻ высвобождающийся из других полностью восстановленных Se-соединений, доступен для регулируемого биосинтеза Sec-содержащих селенопротеинов. Изменение Se-статуса и нарушение функции селенопротеинов будет оказывать существенное влияние на гомеостаз различных метаболических, структурных и регуляторных аспектов жизнедеятельности живого организма, в конечном итоге ставя под угрозу его здоровье и выживание [68].

Рисунок 2. Структуры природных селеноаминокислот - селеноцистеина ((A), SeCys; CID 6326983) и селенометионина ((C), SeMet; CID 105024) - и их серосодержащих гомологов - цистеина ((B), Cys; CID 5862) и метионина ((D), Met; CID 6137). Структуры получены из Pubchem National Center for Biotechnology Information (2023), ссылка, доступ 7 февраля 2023 года.

Рисунок 3. Пищевые источники селена и их использование для биосинтеза селеноцистеин-содержащих белков. Сокращения: SeMet, селенометионин; Sec, селеноцистеин; GRX, глутатионредуктаза; TRX, тиоредоксин; TXNRD, тиоредоксинредуктаза; GSH, глутатион; MGL, метионин гамма-лиаза; SCLY, селеноцистеинлиаза; SEPHS2, селенофосфатсинтетаза 2; SARS, серил-тРНК-синтетаза; PSTK, фосфосерил (Sep)-тРНК-киназа; SEPSECS, Sep-тРНК: Sec-тРНК-синтаза; EEFSEC, Sec-специфический эукариотический фактор удлинения; SBP2, SECIS-связывающий белок 2. Адаптировано из [69], Kang D, et al. (2020).

5.1. Селенопротеины щитовидной железы

Щитовидная железа человека, как и другие эндокринные ткани, характеризуется одним из самых высоких показателей содержания Se на грамм ткани у здорового человека, получающего сбалансированное питание [70]. Это содержание Se является биодоступным, в то время как в некоторых тканях (почки, гипофиз и др.), предположительно богатых селенидами, описаны отложения селенидов тяжелых металлов (HgSe, CdSe, PbSe), которые уже не могут быть мобилизованы [71,72]. Механизмы поглощения Se фолликулярными клетками щитовидной железы неизвестны. Большинство известных селенопротеинов экспрессируются в щитовидной железе на транскрипционном и белковом уровне [6,34]. Представители семейств GPX и TXNRD, вероятно, справляются с задачей прижизненного окислительно-восстановительного контроля и антиоксидантной защиты от H₂O₂. DIO1 и DIO2 высоко экспрессируются в зависимости от вида, а также стимулируются ТТГ– или Graves'-IgG-зависимой цАМФ-опосредованной сигнализацией (прим. ред.: Graves'-IgG – это иммуноглобулин G (GIgG) от нелеченных пациентов с гипертиреозом, вызванным болезнью Грейвса) [73,74]. Кроме того, гипертиреоз усиливает экспрессию DIO1 и локальную продукцию Т3, что приводит к повышению соотношения Т3/Т4, секретируемого железой, аналогично тому, как это происходит в условиях йодного дефицита, когда в TG содержится уже относительно больше Т3 по сравнению с обычным йодным статусом [75]. TG - основной белок, продуцируемый фолликулами, и в связи с его огромным размером гомодимера (2 × 330 000 кДа), сложной гликопротеиновой структурой, секрецией, осаждением, полимеризацией и мобилизацией процессы в фолликулярном коллоиде требуют целой батареи механизмов контроля качества, включая те, которые осуществляются членами эндоплазматического ретикулума - резидентными селенопротеинами [76], обычно участвующими в рибосомальном биосинтезе и посттрансляционной модификации белков. В настоящее время еще не ясно, какие из селенопротеинов являются ключевыми для правильного биосинтеза TG и может ли их недостаточная экспрессия или функция в ангиофолликулярных отделах щитовидной железы способствовать развитию или сохранению аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или рака щитовидной железы [77]. В срезах "нормальной" ткани щитовидной железы человека, прилегающих к хирургически удаленной опухолевой ткани, GPx1, SelM, SelS высоко экспрессируются на белковом уровне; GPX3 и SELENOP были обнаружены даже в просвете коллоида, в то время как сигналы DIO2 в основном локализовались в микрососудистой системе, а экспрессия DIO3 в щитовидных железах не зарегистрирована. Во время гибридизации in situ ткани железы, пораженной аутоиммунным тиреоидитом (Хашимото), очень сильная экспрессия GPx3 наблюдалась в остаточных фолликулярных структурах, инфильтрирующие лимфоциты и фиброзная структура которых были лишены какого-либо сигнала GPx3 (рис. 4).

Рисунок 4. Экспрессия мРНК pGPx (Gpx3), выявленная при гибридизации in situ (криосрез 12 мкм) образца щитовидной железы человека, подвергшегося тиреоидэктомии по поводу тяжелого тиреоидита Хашимото. Остаточные ангиофолликулярные узлы, окрашенные на pGPx (коричневый); H&E окраска инфильтрирующих лимфоцитов; вставка: окраска отрицательного контроля антисмысловым зондом pGPx. (Воспроизведено с разрешения из рисунка 1С [6], Schmutzler C. et al. Biol. Chem. (2007), 388, 1053-1059; DOI:10.1515/BC.2007.122).

5.2. Генетические модели, манипулирующие клеточной и системной доступностью селена через биосинтез селенопротеинов

Значительное представление о сложной сети включения, удержания и высвобождения Se специфическими селенопротеинами было получено в результате систематического манипулирования экспрессией селенопротеинов с помощью генетических моделей мышей, в которых специфические гены селенопротеинов были инактивированы, мутированы или трансгенно экспрессированы глобально или условно в клеточной/тканевой специфике [78,79]. Недавнее применение методологии CRISPR-Cas9 значительно ускорило подходы к клонированию стволовых клеток и созданию клеточных и in vivo моделей мышей. Еще два широких подхода - (i) инактивация гена Trsp [80], которая полностью предотвращает биосинтез всех селенопротеинов, (ii) инактивация Scly [81] блокирует клеточную утилизацию Se/селенида, содержащегося в Sec селенопротеинах. Условная инактивация Sbp2 у мышей приводит к выраженному снижению экспрессии и/или активности нескольких селенопротеинов тканеспецифическим образом и картине тиреоидных гормонов в сыворотке крови (высокий уровень T4, rT3 и ТТГ, обычный T3), имитирующей фенотип таких мутаций у человека [82]. В некоторых генетических манипуляциях кодон UGA заменялся на функционально родственный цистеин или стерически близкий серин, чтобы избежать серьезных структурных изменений в полипептидной цепи. Эти исследования внесли значительный вклад в выявление влияния нарушений механизмов декодирования UGA и вставки Sec на развитие ряда редких заболеваний, а также в выяснение молекулярно-механических деталей биохимии селенопротеинов [83]. Тем не менее, остается несколько открытых вопросов, примером чего может служить подход к более глубокому пониманию роли Se и селенопротеинов для системы тиреоидных гормонов.

Полная инактивация синтеза селенопротеина в фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы мышей, предназначенная для проверки их предполагаемой антиокислительной функции при прижизненной продукции Н₂О₂, не привела к ожидаемым деструктивным процессам в фолликулярной организации и функции щитовидной железы [84]. Даже проблемы с железой, вызванные серьезным дефицитом йода, после кормления этих мышей–мутантов диетой с низким содержанием перхлората йода, что привело к снижению уровня Т4, повышению ТТГ и нормальному уровню Т3 (последнее ожидалось), не разрушили их щитовидную железу. Хотя по данным иммуногистохимии было видно усиление перекисного окисления липидов и нитрозативного стресса, морфология железы оставалась неизменной, не было обнаружено ни признаков фиброза, ни лимфоцитарной инфильтрации, характерных для аутоиммунного тиреоидита у пациентов. Активность селенопротеинов Dio1 и Gpx была сильно снижена. Экспрессия селенопротеина щитовидной железы, очевидно, не является существенной для поддержания целостности фолликулов, но может быть полезной для предотвращения серьезных окислительных повреждений. Несколько аспектов все еще нуждаются в прояснении: (I) Достоверно ли эта мышиная модель воспроизводит человеческий сценарий развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, которые, как известно, имеют сильный компонент генетической предрасположенности и гендерной зависимости? [85,86]; (II) Требует ли развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (AITD) длительного нарушения функции щитовидной железы и ее взаимодействия с активированной иммунной системой? (III) Могут ли относительно короткоживущие мыши неадекватно имитировать историю такого заболевания, хотя были разработаны различные мышиные модели, которые воспроизводят многие, но не все аспекты AITD человека? (IV) Является ли защитная функция адекватного статуса Se и селенопротеинов локализованной в эндотелиальных или стромальных клетках, но не в эпителиальных тироцитах? (V) Компенсируют ли другие неселенопротеиновые антиоксидантные ферменты, инактивирующие H₂O₂ (каталаза) и производные от них АФК (супероксиддисмутаза, СОД) отсутствие селенопротеинов?

В настоящее время неясно, как и в каком объеме Se транспортируется в щитовидную железу и какие факторы способствуют его накоплению, что может быть обусловлено исключительно высоким уровнем экспрессии различных селенопротеинов [6]. Глобальная генетическая инактивация экспрессии Selenop у мышей не повлияла ни на морфологию щитовидной железы, ни на функцию и экспрессию тех селенопротеинов, которые анализировались в этой ткани, хотя сывороточный статус Se был заметно снижен [87]. Это наблюдение подтвердило предыдущие эксперименты по длительному отказу от Se на грызунах, в ходе которых щитовидная железа, несколько других желез внутренней секреции и семенники оставались незатронутыми [88,89].

5.3. Селенопротеины, имеющие отношение к гормональной системе щитовидной железы

Статус Se и функции селенопротеинов не только имеют отношение к биосинтезу TH, но и необходимы для активации и инактивации TH, а также для гомеостаза и экскреции йода. Пока нет информации о том, влияет ли статус Se на распределение TH в крови [90] или на транспорт TH через клеточные мембраны. Многофункциональный белок-распределитель TH транстиретин, первоначально возникший из семейства 5-гидроксиизоуратных гидролаз (HIUHase), содержит цинк, который необходим для связывания T3 у рыб, но не для связывания T4 и T3 у человека [91]. О взаимодействии транстиретина с селеновым или йодным статусом не сообщалось.

Идентификация DIO1 как селенопротеина, последующее клонирование гена DIO1, а затем и генов DIO2 и DIO3 открыли новую эру для лучшего понимания гомеостаза TH и влияния микроэлементов на систему TH. Вслед за семейством GPX три DIO стали второй группой ферментов, функции и механизмы реакций которых в значительной степени зависят от Sec в их активных сайтах [7]. Семейство генов TXNRD, также кодирующее селенопротеины, составило третью группу Sec-содержащих ферментов, катализирующих важнейшие окислительно-восстановительные реакции, участвующие в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и антиокислительного редокс-контроля, в том числе в контексте адекватной функции гормонов щитовидной железы [34,92]. Исследования на клеточных и животных моделях, проведенные в экспериментальных условиях острой нехватки, восстановления и избытка Se, установили четкую зависимость трансляции и функционирования изофермента DIO от доступности Se в клетках и статуса Se в питании. Наблюдаемые реакции были клеточно/тканевыми и подтвердили гипотезу о тканеспецифической иерархии включения Se в различные селенопротеины [93]. Аналогичным образом, иерархия также обнаруживается между селенопротеинами, например, Gpx4, Dios и некоторыми селенопротеинами, участвующими в сворачивании белка. Внутриклеточные DIOs имеют решающее значение для пререцепторного контроля локальной доступности T3-лиганда к T3-рецепторам, которые действуют как T3-лиганд-зависимые факторы транскрипции, модулирующие экспрессию TH-чувствительных генов в клетках-мишенях действия тиреоидных гормонов [10].

Неадекватный статус Se нарушает функцию DIO, усиливает образование конъюгатов TH (особенно сульфатов) [94,95], препятствует их выведению, в целом способствуя энтерогепатической утилизации и тем самым снижая потери йодидов с калом и мочой. Конъюгаты TH, неактивные как лиганды Т3-рецепторов, участвуют в энтерогепатической рециркуляции TH и могут представлять собой резервуар для мобилизации TH после ферментативного гидролиза их сульфатов или глюкуронидов. Вопрос о том, является ли (преходящее) хранение конъюгатов ТГ, таких как Т4-глюкуронид, в таких тканевых резервуарах, как почки, функционально значимым и регулируемым, требует более детального изучения [96].

Семейство белков Т3-рецепторов, кодируемое двумя различными генами (THRA, THRB) и представленное различными белковыми изоформами и изотипами в зависимости от тканеспецифического сплайсинга их транскриптов, чувствительно к редокс-контролю, как и остальные 49 членов семейства лиганд-модулированных (ядерных) рецепторов c-erbA [97]. Не сообщалось о каких-либо специфических изменениях в экспрессии и функции TRs в зависимости от статуса и доступности Se или зависимости от йодного или железного статуса в (пато-) физиологически значимых условиях in vivo.

Очевидно, что радикальные манипуляции с условиями in vitro, такие как применение высоких или фармакологических концентраций соединений Se-, I- или Fe, которые могут нарушить функцию TR в клеточных моделях или парадигмах in vitro, слишком часто рекламируются и используются в токсикологических исследованиях. заявляя об актуальности in vivo на основе «методологии нового подхода» (NAM) in vitro [98]. Даже если Se и селенопротеины играют основную роль в синтезе, метаболизме и действии  TH, дефицит и избыток Se не будут оказывать немедленных побочных эффектов и нарушений в системе гормонов щитовидной железы, что очень важно для развития (особенно головного мозга), дифференцировки и роста клеток. а также гомеостаза энергетического обмена, анаболических и катаболических процессов, поскольку синтез, метаболизм и действие TH происходят в гораздо более низком диапазоне концентраций от нано- до фемтомолярного по сравнению, например, с реакциями промежуточного метаболизма. Se, утилизированный и запасенный в основных семействах селенопротеинов, участвующих в таких высокооборотных реакциях, может быть легко мобилизован для обеспечения очень небольшой потребности в Se всех DIOs, экспрессируемых в интактном организме. Одна только мобилизация Se из оборота печеночного GPX1 в условиях пищевого дефицита или нехватки Se, в 1000 раз более обильного по сравнению с печеночным DIO1, вероятно, обеспечит достаточное количество Se для синтеза de novo DIOs и других важнейших селеноферментов (например, GPX4, TXNRD и др.), занимающих одинаково высокое место в иерархии селенопротеинов по UGA-декодированию и Sec-трансляции [99,100].

Хотя экспериментальные данные на клетках и животных могут свидетельствовать о серьезных негативных последствиях сильного дефицита и избытка Se для системы тиреоидных гормонов, условия, возникающие в здоровой жизни и при заболеваниях человека, могут быть менее экстремальными и также предотвращаться многочисленными компенсаторными механизмами. Исключение, очевидно, составляют моногенетические заболевания, затрагивающие компоненты системы Se [101], или такие клинические состояния, как длительное парентеральное питание без адекватной добавки Se или интоксикации избыточными дозами соединений Se, когда эссенциальный микроэлемент Se ошибочно принимается за массовый минеральный элемент, такой как Na или Ca, или за соединения, такие как глюкоза или жирные кислоты. Тем не менее, выявлено множество клинически значимых состояний, связанных с недостаточным потреблением Se с пищей, которые приводят к ограничению функциональной активности селенопротеинов и ферментов и, следовательно, должны быть предотвращены профилактическими мерами по питанию или лечению адекватными дополнительными или фармацевтическими препаратами Se, когда дефицит выявлен с помощью соответствующих методов, параметров или биомаркеров, а не только на основании предположительного подозрения на дисбаланс Se [102].

6. Биодоступность и биоактивность Se и Se-содержащих соединений

В то время как естественные пищевые источники поступления Se в организм в основном базируются на Se, входящем в состав селенопротеинов и SeMet-содержащих белков, коммерчески доступные добавки Se выпускаются в различных неорганических и органических формах. Эта вариабельность является одной из причин расхождений в клинических (пилотных) исследованиях, которые в основном не обладают достаточной мощностью, коротки и не содержат четкой информации о базовом статусе Se и подробной видовой принадлежности Se в используемых препаратах [18,103]. Недавно новые формы добавок Se поступили в продажу безрецептурно, а также на онлайн-рынок соединений Se и были оценены как добавки следующего поколения, менее токсичные, чем предыдущие традиционные неорганические формы (селенит или селенат), поскольку они, по-видимому, обходят классические клеточные механизмы поглощения неорганических анионов или аминокислот Sec и SeMet [104,105,106,107,108]. Эти клеточные "мини-такси", которые, как предполагается, доставляют важный микроэлемент, связанный с различными биологически активными молекулами носителей и оболочек, быстро поглощаются клеточными мембранами и могут предотвратить вмешательство в работу клеточной системы окислительно-восстановительного контроля, быстро метаболизирующей селенит и селенат. Наночастицы Se в основном содержат элементарный Se0, связанный с различными полимерными носителями, состоящими из неорганических или органических (заряженных и/или покрытых) строительных блоков. По-видимому, неясно, будет ли какой-либо элемент Se⁰, инертный металл, вообще биодоступен и впоследствии включен в состав селенопротеинов, которые оказывают большинство биологических (а не фармакологических или токсических) эффектов незаменимого микроэлемента. Если Se⁰ не будет восстановлен до Se Se^-2, то не произойдет UGA-кодон-зависимого включения в селенопротеины, а если не будет окислен до селенита Se⁺⁴ или селената Se⁺⁶, то не произойдет стохастического включения в SeMet и SeMet-содержащие белки, что приведет к более высокому удержанию Se в белковом пуле организма. Имеются ограниченные сведения о микробном восстановлении элементарного Se⁰. Необходимо изучить, может ли это происходить в микробиоме кишечника и в какой степени, прежде чем объявлять такие добавки (адъюванты) Se безопасными и полезными.

Аналогичная проблема с выделением Se возникает при анализе содержимого тканей Se при регулярном приеме пищи и после приема добавок Se или препаратов, содержащих Se. Se^2- образуется in vivo из таких предшественников или высвобождается Scly, катализируя метаболизм Sec, быстро взаимодействует с двухвалентными катионами тяжелых металлов, такими как Hg, Cd, Pb и т.д., образуя практически нерастворимые селениды, осаждающиеся в месте их образования, главным образом в почках, эндокринных тканях, богатых селенопротеинами, и в головном мозге. Растворимость селенидов этих тяжелых металлов составляет менее 10⁻⁵⁵ mol²·L⁻², и они, вероятно, никогда не смогут вновь раствориться в живом организме. Они также обусловливают высокое содержание тяжелых металлов в морепродуктах и морской рыбе [109,110], что привело, вероятно, к неправомерной рекомендации для беременных и кормящих женщин избегать этих питательных веществ, богатых ненасыщенными жирными кислотами, из-за опасения интоксикации тяжелыми металлами (особенно Hg, Cd, Pb) матерей и их развивающихся детей! Однако адекватное потребление Se, тесно связанное с потреблением йода в виде морской рыбы и морепродуктов, эффективно защитит мать, плод, новорожденного, их мозг и щитовидную железу от серьезного поражения тяжелыми металлами.

Эта простая неорганическая химия в основном игнорируется, если модные высокотехнологичные лаборатории с дорогими машинами и методами выполняют и сообщают свои (тревожные) аналитические данные и избегают точного указания, какие именно химические соединения (например, метилртуть, Hg²⁺, растворимый ион или «невинные» HgSe или HgS) содержится в образце!

7. Выводы и перспективы

Несмотря на то, что о важнейшей роли адекватного обеспечения организма необходимым микроэлементом йодом для нормального функционирования щитовидной железы и биосинтеза тиреоидных гормонов известно уже более ста лет, до сих пор не удалось добиться успешных общемировых мер по обеспечению достаточного потребления йода с пищей или дешевой профилактики фатальных медицинских и социальных последствий йодного дефицита, которых можно было бы просто избежать [28]. Большинство генетических, молекулярных, биохимических и имеющих медицинское значение особенностей отдельных компонентов поглощения йодида, утилизации и функции тиреоидных гормонов были расшифрованы в течение последних нескольких десятилетий и позволили использовать медицинские подходы в диагностике, лечении и мониторинге терапевтических процедур [111,112]. (ссылка, доступ на 7 февраля 2023 года).

Однако адекватная доступность йода и его переработка в тиреоидные гормоны - не единственное узкое место, обеспечивающее нормальную работу щитовидной железы в период внутриутробного развития и на протяжении всей жизни. Не менее ограничивающим фактором является постоянная недостаточность в питании двух других важнейших микроэлементов - селена и железа, которые необходимы не только для биосинтеза йодсодержащих тиреоидных гормонов, но и для их системной доступности и действия. В отличие от йода, который «запасается» до трех месяцев в TG-содержащем коллоиде ангиофолликулярных единиц здоровой щитовидной железы, как Se, так и Fe необходимо постоянно доставлять через адекватное сбалансированное питание [13, 56, 113, 114]. Они задерживаются в организме человека только в виде Se- и Fe-содержащих белков, циркулирующих в крови или экспрессирующихся в виде функциональных компонентов, в основном в виде незаменимых компонентов клеточных окислительно-восстановительных систем [115,116]. Как для Se, так и для Fe системные и клеточные транспортные и запасающие белки развились, но они имеют гораздо более низкую функцию резервуара для этих микроэлементов, чем тиреоидные TG для йода.

В настоящее время наши знания о механизмах тиреоидного поглощения, утилизации и потенциального хранения Se и Fe, а также о взаимодействии этих механизмов с тиреоидной утилизацией и гомеостазом йодной системы недостаточны, что обусловливает настоятельную необходимость целенаправленных фундаментальных и клинических исследований этих взаимосвязей. Имеются лишь ограниченные экспериментальные и клинические данные о необходимости сбалансированного поступления в организм I и Fe, с одной стороны [12,52,113,114,117], и I и Se, с другой [43,113,118,119]. Таким образом, недостаточный Fe-статус ухудшает утилизацию I даже при достаточной доступности этого элемента. Неизвестно, приводит ли избыточное потребление железа также к неблагоприятным воздействиям на щитовидную железу и биосинтез тиреоидных гормонов, и отсутствует информация о том, оказывает ли недостаточное поступление йода (избыток или дефицит) неблагоприятное воздействие на гомеостаз железа.

Более четко прослеживается взаимосвязь между I и Se на основании экспериментальных данных на животных и некоторых (эпидемиологических или интервенционных) клинических наблюдений [44,120,121,122,123]. Последствия легкого дефицита I менее серьезны на фоне легкого дефицита Se, что, вероятно, связано с меньшим метаболизмом и оборотом тиреоидных гормонов через дейодиназную систему. Увеличение поступления I в организм в условиях легкого дефицита I позволяет выявить скрытый дефицит Se. Таким образом, меры по повышению потребления йода должны сопровождаться скорректированным увеличением поступления Se (и Fe) с пищей, чтобы обеспечить нормальную функцию щитовидной железы и избежать локальных негативных последствий (таких как окислительное повреждение, воспаление, фиброз) из-за (слишком) высокой доступности йода для ангиофолликулярных узлов. Дисбаланс между поступлением микроэлементов, местной утилизацией йода, синтезом и секрецией тиреоидных гормонов наблюдался при (генетически обусловленном) врожденном гипотиреозе, различных аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы, как у людей, но и в большей степени на соответствующих экспериментальных моделях на животных, имитирующих такие болезненные состояния [46,77,124]. Вдумчивый перевод доступных знаний, полученных в результате молекулярных, биохимических, экспериментальных исследований на животных in vitro и in vivo, в клиническую практику человека по-прежнему нуждается в усилении.

Доп. информация:

• О взаимозависимой роли йода, селена и железа в профилактике пищевых заболеваний
• Йод и йододефицит
• Железо и железодефицит
• Селен и селенодефицит
• Роль селена в лечении аутоиммунного тиреоидита и болезни Грейвса
• Лечение тиреоидита Хашимото (АИТ) и функциональное питание с пробиотиками
• Здоровье щитовидной железы и кишечный микробиом
• Микробиом и нарушение функций щитовидной железы
• Как микробиота влияет на функцию щитовидной железы?
• Микроэлементы во время беременности

Литература

1. Jonklaas, J.; DeSale, S. Levothyroxine prescriptions trends may indicate a downtrend in prescribing. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2020, 11, 2042018820920551. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Shobab, L.; Burman, K.D.; Wartofsky, L. Sex Differences in Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2022, 32, 224–235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Gärtner, R. Jod. Ein essenzielles Spurenelement in der Dauerkritik. Ernährungs Umsch. 2021, 68, M702–M711. [Google Scholar]
4. Zimmermann, M.B.; Andersson, M. GLOBAL ENDOCRINOLOGY: Global perspectives in endocrinology: Coverage of iodized salt programs and iodine status in 2020. Eur. J. Endocrinol. 2021, 185, R13–R21. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Kryukov, G.V.; Castellano, S.; Novoselov, S.V.; Lobanov, A.V.; Zehtab, O.; Guigo, R.; Gladyshev, V.N. Characterization of mammalian selenoproteomes. Science 2003, 300, 1439–1443. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Schmutzler, C.; Mentrup, B.; Schomburg, L.; Hoang-Vu, C.; Herzog, V.; Kohrle, J. Selenoproteins of the thyroid gland: Expression, localization and possible function of glutathione peroxidase 3. Biol. Chem. 2007, 388, 1053–1059. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Kohrle, J. Local activation and inactivation of thyroid hormones: The deiodinase family. Mol. Cell. Endocrinol. 1999, 151, 103–119. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Flohé, L.; Toppo, S.; Orian, L. The glutathione peroxidase family: Discoveries and mechanism. Free Radic. Biol. Med. 2022, 187, 113–122. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Bjørklund, G.; Zou, L.; Wang, J.; Chasapis, C.T.; Peana, M. Thioredoxin reductase as a pharmacological target. Pharmacol. Res. 2021, 174, 105854. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Köhrle, J.; Frädrich, C. Deiodinases control local cellular and systemic thyroid hormone availability. Free Radic. Biol. Med. 2022, 193 Pt 1, 59–79. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Winther, K.H.; Rayman, M.P.; Bonnema, S.J.; Hegedüs, L. Selenium in thyroid disorders—Essential knowledge for clinicians. Nat. Rev. Endocrinol. 2020, 16, 165–176. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Zimmermann, M.B.; Kohrle, J. The impact of iron and selenium deficiencies on iodine and thyroid metabolism: Biochemistry and relevance to public health. Thyroid 2002, 12, 867–878. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Köhrle, J. Selenium in Endocrinology-Selenoprotein-Related Diseases, Population Studies, and Epidemiological Evidence. Endocrinology 2021, 162, bqaa228. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Portulano, C.; Paroder-Belenitsky, M.; Carrasco, N. The Na+/I- symporter (NIS): Mechanism and medical impact. Endocr. Rev. 2014, 35, 106–149. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Ravera, S.; Nicola, J.P.; Salazar-De Simone, G.; Sigworth, F.J.; Karakas, E.; Amzel, L.M.; Bianchet, M.A.; Carrasco, N. Structural insights into the mechanism of the sodium/iodide symporter. Nature 2022, 612, 795–801. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Wolffram, S.; Ardüser, F.; Scharrer, E. In vivo intestinal absorption of selenate and selenite by rats. J. Nutr. 1985, 115, 454–459. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Vendeland, S.C.; Deagen, J.T.; Butler, J.A.; Whanger, P.D. Uptake of selenite, selenomethionine and selenate by brush border membrane vesicles isolated from rat small intestine. Biometals 1994, 7, 305–312. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Weekley, C.M.; Harris, H.H. Which form is that? The importance of selenium speciation and metabolism in the prevention and treatment of disease. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 8870–8894. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Targovnik, H.M.; Citterio, C.E.; Rivolta, C.M. Iodide handling disorders (NIS, TPO, TG, IYD). Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, 31, 195–212. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Lee, K.W.; Shin, Y.; Lee, S.; Lee, S. Inherited Disorders of Thyroid Hormone Metabolism Defect Caused by the Dysregulation of Selenoprotein Expression. Front. Endocrinol. 2021, 12, 803024. [Google Scholar] [CrossRef]
21. De Sanctis, V.; Soliman, A.T.; Canatan, D.; Yassin, M.A.; Daar, S.; Elsedfy, H.; Di Maio, S.; Raiola, G.; Corrons, J.V.; Kattamis, C. Thyroid Disorders in Homozygous β-Thalassemia: Current Knowledge, Emerging Issues and Open Problems. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2019, 11, e2019029. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Orgel, M.N. Thyroid Dysfunction in Hemochromatosis. Endocrinology 1936, 20, 839–845. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Holzer, G.; Roux, N.; Laudet, V. Evolution of ligands, receptors and metabolizing enzymes of thyroid signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 2017, 459, 5–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Hatch-McChesney, A.; Lieberman, H.R. Iodine and Iodine Deficiency: A Comprehensive Review of a Re-Emerging Issue. Nutrients 2022, 14, 3474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Dennison, J.O.; Oxnard, C.; Obendorf, P. Historical. In Endemic Cretinism; Dennison, J.O., Oxnard, C., Obendorf, P., Eds.; Springer: New York, NY, USA, 2012. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Völzke, H.; Caron, P.; Dahl, L.; de Castro, J.J.; Erlund, I.; Gaberšček, S.; Gunnarsdottir, I.; Hubalewska-Dydejczyk, A.; Ittermann, T.; Ivanova, L.; et al. Ensuring Effective Prevention of Iodine Deficiency Disorders. Thyroid 2016, 26, 189–196. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Ittermann, T.; Albrecht, D.; Arohonka, P.; Bilek, R.; de Castro, J.J.; Dahl, L.; Filipsson Nystrom, H.; Gaberscek, S.; Garcia-Fuentes, E.; Gheorghiu, M.L.; et al. Standardized Map of Iodine Status in Europe. Thyroid 2020, 30, 1346–1354. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Zimmermann, M.B. The remarkable impact of iodisation programmes on global public health. Proc. Nutr. Soc. 2022, 82, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Levie, D.; Korevaar, T.I.M.; Bath, S.C.; Murcia, M.; Dineva, M.; Llop, S.; Espada, M.; van Herwaarden, A.E.; de Rijke, Y.B.; Ibarluzea, J.M.; et al. Association of Maternal Iodine Status With Child IQ: A Meta-Analysis of Individual Participant Data. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 5957–5967. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Gorstein, J.L.; Bagriansky, J.; Pearce, E.N.; Kupka, R.; Zimmermann, M.B. Estimating the Health and Economic Benefits of Universal Salt Iodization Programs to Correct Iodine Deficiency Disorders. Thyroid 2020, 30, 1802–1809. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Santi, C.; Bagnoli, L. Celebrating Two Centuries of Research in Selenium Chemistry: State of the Art and New Prospective. Molecules 2017, 22, 2124. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
32. Corvilain, B.; Contempré, B.; Longombé, A.O.; Goyens, P.; Gervy-Decoster, C.; Lamy, F.; Vanderpas, J.B.; Dumont, J.E. Selenium and the thyroid: How the relationship was established. Am. J. Clin. Nutr. 1993, 57 (Suppl. 2), 244S–248S. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Boyages, S.C.; Halpern, J.P. Endemic cretinism: Toward a unifying hypothesis. Thyroid 1993, 3, 59–69. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Schweizer, U.; Chiu, J.; Köhrle, J. Peroxides and peroxide-degrading enzymes in the thyroid. Antioxid. Redox. Signal 2008, 10, 1577–1592. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Mammen, J.S.R.; Cappola, A.R. Autoimmune Thyroid Disease in Women. JAMA 2021, 325, 2392–2393. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Kohrle, J.; Gartner, R. Selenium and thyroid. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 23, 815–827. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Liu, F.; Wang, K.; Nie, J.; Feng, Q.; Li, X.; Yang, Y.; Deng, M.G.; Zhou, H.; Wang, S. Relationship between dietary selenium intake and serum thyroid function measures in U.S. adults: Data from NHANES 2007–2012. Front. Nutr. 2022, 9, 1002489. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Andrade, G.R.G.; Gorgulho, B.; Lotufo, P.A.; Bensenor, I.M.; Marchioni, D.M. Dietary Selenium Intake and Subclinical Hypothyroidism: A Cross-Sectional Analysis of the ELSA-Brasil Study. Nutrients 2018, 10, 693. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Winther, K.H.; Bonnema, S.J.; Cold, F.; Debrabant, B.; Nybo, M.; Cold, S.; Hegedüs, L. Does selenium supplementation affect thyroid function? Results from a randomized, controlled, double-blinded trial in a Danish population. Eur. J. Endocrinol. 2015, 172, 657–667. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Wu, Q.; Wang, Y.; Chen, P.; Wei, J.; Lv., H.; Wang., S.; Wu, Y.; Zhao, X.; Peng, X.; Rijntjes, E.; et al. Increased incidence of Hashimoto’s thyroiditis in selenium deficiency: A prospective six-year cohort study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022, 107, e3603–e3611. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Wu, Q.; Rayman, M.P.; Lv, H.; Schomburg, L.; Cui, B.; Gao, C.; Chen, P.; Zhuang, G.; Zhang, Z.; Peng, X.; et al. Low Population Selenium Status Is Associated With Increased Prevalence of Thyroid Disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4037–4047. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
42. Zheng, G.; Cai, Y.; Guo, Y.; Song, F.; Hu, Y.; Li, L.; Zhu, L. The association between dietary selenium intake and Hashimoto’s thyroiditis among US adults: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2007-2012. J. Endocrinol. Investig. 2022; ahead of print. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Contempre, B.; Duale, N.L.; Dumont, J.E.; Ngo, B.; Diplock, A.T.; Vanderpas, J. Effect of selenium supplementation on thyroid hormone metabolism in an iodine and selenium deficient population. Clin. Endocrinol. 1992, 36, 579–583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Contempre, B.; Le Moine, O.; Dumont, J.E.; Denef, J.F.; Many, M.C. Selenium deficiency and thyroid fibrosis. A key role for macrophages and transforming growth factor beta (TGF-beta). Mol. Cell. Endocrinol. 1996, 124, 7–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Contempre, B.; Dumont, J.E.; Denef, J.F.; Many, M.C. Effects of selenium deficiency on thyroid necrosis, fibrosis and proliferation: A possible role in myxoedematous cretinism. Eur. J. Endocrinol. 1995, 133, 99–109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Lossow, K.; Renko, K.; Schwarz, M.; Schomburg, L.; Schwerdtle, T.; Kipp, A.P. The Nutritional Supply of Iodine and Selenium Affects Thyroid Hormone Axis Related Endpoints in Mice. Nutrients 2021, 13, 373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Godlewska, M.; Banga, P.J. Thyroid peroxidase as a dual active site enzyme: Focus on biosynthesis, hormonogenesis and thyroid disorders of autoimmunity and cancer. Biochimie 2019, 160, 34–45. [Google Scholar] [CrossRef]
48. De Deken, X.; Miot, F. DUOX Defects and Their Roles in Congenital Hypothyroidism. Methods Mol. Biol. 2019, 1982, 667–693. [Google Scholar]
49. Song, Y.; Driessens, N.; Costa, M.; De Deken, X.; Detours, V.; Corvilain, B.; Maenhaut, C.; Miot, F.; Van Sande, J.; Many, M.C.; et al. Roles of hydrogen peroxide in thyroid physiology and disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 3764–3773. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Vassart, G.; Dumont, J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. Endocr. Rev. 1992, 13, 596–611. [Google Scholar]
51. Luo, J.; Wang, X.; Yuan, L.; Guo, L. Iron Deficiency, a Risk Factor of Thyroid Disorders in Reproductive-Age and Pregnant Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Endocrinol. 2021, 12, 629831. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Zimmermann, M.B.; Burgi, H.; Hurrell, R.F. Iron deficiency predicts poor maternal thyroid status during pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 3436–3440. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Yu, X.; Shan, Z.; Li, C.; Mao, J.; Wang, W.; Xie, X.; Liu, A.; Teng, X.; Zhou, W.; Li, C.; et al. Iron deficiency, an independent risk factor for isolated hypothyroxinemia in pregnant and nonpregnant women of childbearing age in China. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 1594–1601. [Google Scholar] [CrossRef]
54. van Gucht, A.L.M.; Meima, M.E.; Moran, C.; Agostini, M.; Tylki-Szymanska, A.; Krajewska, M.W.; Chrzanowska, K.; Efthymiadou, A.; Chrysis, D.; Demir, K.; et al. Anemia in Patients with Resistance to Thyroid Hormone α: A Role for Thyroid Hormone Receptor α in Human Erythropoiesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, 102, 3517–3525. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Pastori, V.; Pozzi, S.; Labedz, A.; Ahmed, S.; Ronchi, A.E. Role of Nuclear Receptors in Controlling Erythropoiesis. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2800. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Rayman, M.P. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc. Nutr. Soc. 2019, 78, 34–44. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Ravanbod, M.; Asadipooya, K.; Kalantarhormozi, M.; Nabipour, I.; Omrani, G.R. Treatment of iron-deficiency anemia in patients with subclinical hypothyroidism. Am. J. Med. 2013, 126, 420–424. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Cinemre, H.; Bilir, C.; Gokosmanoglu, F.; Bahcebasi, T. Hematologic effects of levothyroxine in iron-deficient subclinical hypothyroid patients: A randomized, double-blind, controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94, 151–156. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Labunskyy, V.M.; Hatfield, D.L.; Gladyshev, V.N. Selenoproteins: Molecular pathways and physiological roles. Physiol. Rev. 2014, 94, 739–777. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Schweizer, U.; Fradejas-Villar, N. Why 21? The significance of selenoproteins for human health revealed by inborn errors of metabolism. FASEB J. 2016, 30, 3669–3681. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Schoenmakers, E.; Chatterjee, K. Human Genetic Disorders Resulting in Systemic Selenoprotein Deficiency. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12927. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Patterson, B.H.; Combs, G.F., Jr.; Taylor, P.R.; Patterson, K.Y.; Moler, J.E.; Wastney, M.E. Selenium Kinetics in Humans Change Following 2 Years of Supplementation with Selenomethionine. Front. Endocrinol. 2021, 12, 621687. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Seale, L.A. Selenocysteine β-Lyase: Biochemistry, Regulation and Physiological Role of the Selenocysteine Decomposition Enzyme. Antioxidants 2019, 8, 357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
64. Le, D.T.; Liang, X.; Fomenko, D.E.; Raza, A.S.; Chong, C.K.; Carlson, B.A.; Hatfield, D.L.; Gladyshev, V.N. Analysis of methionine/selenomethionine oxidation and methionine sulfoxide reductase function using methionine-rich proteins and antibodies against their oxidized forms. Biochemistry 2008, 47, 6685–6694. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Nasim, M.J.; Zuraik, M.M.; Abdin, A.Y.; Ney, Y.; Jacob, C. Selenomethionine: A Pink Trojan Redox Horse with Implications in Aging and Various Age-Related Diseases. Antioxidants 2021, 10, 882. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Tarrago, L.; Kaya, A.; Kim, H.Y.; Manta, B.; Lee, B.C.; Gladyshev, V.N. The selenoprotein methionine sulfoxide reductase B1 (MSRB1). Free Radic. Biol. Med. 2022, 191, 228–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Rayman, M.P. Selenium intake, status, and health: A complex relationship. Hormones 2020, 19, 9–14. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Toh, P.; Nicholson, J.L.; Vetter, A.M.; Berry, M.J.; Torres, D.J. Selenium in Bodily Homeostasis: Hypothalamus, Hormones, and Highways of Communication. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15445. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Kang, D.; Lee, J.; Wu, C.; Guo, X.; Lee, B.J.; Chun, J.S.; Kim, J.H. The role of selenium metabolism and selenoproteins in cartilage homeostasis and arthropathies. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 1198–1208. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Dickson, R.C.; Tomlinson, R.H. Selenium in blood and human tissues. Clin. Chim. Acta. 1967, 16, 311–321. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Ralston, N.V. Effects of soft electrophiles on selenium physiology. Free Radic. Biol. Med. 2018, 127, 134–144. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Spiller, H.A. Rethinking mercury: The role of selenium in the pathophysiology of mercury toxicity. Clin. Toxicol. 2018, 56, 313–326. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Ito, M.; Toyoda, N.; Nomura, E.; Takamura, Y.; Amino, N.; Iwasaka, T.; Takamatsu, J.; Miyauchi, A.; Nishikawa, M. Type 1 and type 2 iodothyronine deiodinases in the thyroid gland of patients with 3,5,3′-triiodothyronine-predominant Graves’ disease. Eur. J. Endocrinol. 2011, 164, 95–100. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
74. Ishii, H.; Inada, M.; Tanaka, K.; Mashio, Y.; Naito, K.; Nishikawa, M.; Matsuzuka, F.; Kuma, K.; Imura, H. Induction of outer and inner ring monodeiodinases in human thyroid gland by thyrotropin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 57, 500–505. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Citterio, C.E.; Targovnik, H.M.; Arvan, P. The role of thyroglobulin in thyroid hormonogenesis. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 323–338. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Jehan, C.; Cartier, D.; Bucharles, C.; Anouar, Y.; Lihrmann, I. Emerging roles of ER-resident selenoproteins in brain physiology and physiopathology. Redox Biol. 2022, 55, 102412. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Rua, R.M.; Nogales, F.; Carreras, O.; Ojeda, M.L. Selenium, selenoproteins and cancer of the thyroid. J. Trace Elem. Med. Biol. 2022, 76, 127115. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Conrad, M.; Schweizer, U. Mouse Models that Target Individual Selenoproteins. In Selenium; Hatfield, D., Schweizer, U., Tsuji, P., Gladyshev, V., Eds.; Springer: Cham, Switzerland, 2016. [Google Scholar]
79. Kasaikina, M.V.; Hatfield, D.L.; Gladyshev, V.N. Understanding selenoprotein function and regulation through the use of rodent models. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1823, 1633–1642. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Moustafa, M.E.; Kumaraswamy, E.; Zhong, N.; Rao, M.; Carlson, B.A.; Hatfield, D.L. Models for assessing the role of selenoproteins in health. J. Nutr. 2003, 133 (Suppl. 7), 2494S–2496S. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Seale, L.A.; Hashimoto, A.C.; Kurokawa, S.; Gilman, C.L.; Seyedali, A.; Bellinger, F.P.; Raman, A.V.; Berry, M.J. Disruption of the selenocysteine lyase-mediated selenium recycling pathway leads to metabolic syndrome in mice. Mol. Cell. Biol. 2012, 32, 4141–4154. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Fujisawa, H.; Korwutthikulrangsri, M.; Fu, J.; Liao, X.H.; Dumitrescu, A.M. Role of the Thyroid Gland in Expression of the Thyroid Phenotype of Sbp2-Deficient Mice. Endocrinology 2020, 161, bqz032. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Fradejas-Villar, N. Consequences of mutations and inborn errors of selenoprotein biosynthesis and functions. Free Radic. Biol. Med. 2018, 127, 206–214. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Chiu-Ugalde, J.; Wirth, E.K.; Klein, M.O.; Sapin, R.; Fradejas-Villar, N.; Renko, K.; Schomburg, L.; Köhrle, J.; Schweizer, U. Thyroid function is maintained despite increased oxidative stress in mice lacking selenoprotein biosynthesis in thyroid epithelial cells. Antioxid. Redox Signal 2012, 17, 902–913. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Lee, H.J.; Stefan-Lifshitz, M.; Li, C.W.; Tomer, Y. Genetics and epigenetics of autoimmune thyroid diseases: Translational implications. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022, 101661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Krassas, G.E.; Markou, K.B. The impact of thyroid diseases starting from birth on reproductive function. Hormones 2019, 18, 365–381. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Schomburg, L.; Riese, C.; Michaelis, M.; Griebert, E.; Klein, M.O.; Sapin, R.; Schweizer, U.; Köhrle, J. Synthesis and metabolism of thyroid hormones is preferentially maintained in selenium-deficient transgenic mice. Endocrinology 2006, 147, 1306–1313. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Behne, D.; Hilmert, H.; Scheid, S.; Gessner, H.; Elger, W. Evidence for specific selenium target tissues and new biologically important selenoproteins. Biochim. Biophys. Acta 1988, 966, 12–21. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Bermano, G.; Nicol, F.; Dyer, J.A.; Sunde, R.A.; Beckett, G.J.; Arthur, J.R.; Hesketh, J.E. Tissue-specific regulation of selenoenzyme gene expression during selenium deficiency in rats. Biochem. J. 1995, 311, 425–430. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Jongejan, R.M.S.; Meima, M.E.; Visser, W.E.; Korevaar, T.I.M.; van den Berg, S.A.A.; Peeters, R.P.; de Rijke, Y.B. Binding Characteristics of Thyroid Hormone Distributor Proteins to Thyroid Hormone Metabolites. Thyroid 2022, 32, 990–999. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Yamauchi, K. The interaction of zinc with the multi-functional plasma thyroid hormone distributor protein, transthyretin: Evolutionary and cross-species comparative aspects. Biometals 2021, 34, 423–437. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Papp, L.V.; Lu, J.; Holmgren, A.; Khanna, K.K. From selenium to selenoproteins: Synthesis, identity, and their role in human health. Antioxid. Redox Signal 2007, 9, 775–806. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Schomburg, L.; Schweizer, U. Hierarchical regulation of selenoprotein expression and sex-specific effects of selenium. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1453–1462. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Chanoine, J.P.; Safran, M.; Farwell, A.P.; Dubord, S.; Alex, S.; Stone, S.; Arthur, J.R.; Braverman, L.E.; Leonard, J.L. Effects of selenium deficiency on thyroid hormone economy in rats. Endocrinology 1992, 131, 1787–1792. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Wu, S.Y.; Huang, W.S.; Chopra, I.J.; Jordan, M.; Alvarez, D.; Santini, F. Sulfation pathway of thyroid hormone metabolism in selenium-deficient male rats. Am. J. Physiol. 1995, 268 Pt 1, E572–E579. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Buitendijk, M.; Galton, V.A. Is the kidney a major storage site for thyroxine as thyroxine glucuronide? Thyroid 2012, 22, 187–191. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Flamant, F.; Gauthier, K. Thyroid hormone receptors: The challenge of elucidating isotype-specific functions and cell-specific response. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1830, 3900–3907. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Videla, L.A.; Valenzuela, R. Perspectives in liver redox imbalance: Toxicological and pharmacological aspects underlying iron overloading, nonalcoholic fatty liver disease, and thyroid hormone action. Biofactors 2022, 48, 400–415. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Köhrle, J.; Oertel, M.; Gross, M. Selenium supply regulates thyroid function, thyroid hormone synthesis and metabolism by altering the expression of the selenoenzymes Type I 5’-deiodinase and glutathione peroxidase. Thyroidology 1992, 4, 17–21. [Google Scholar]
100. Köhrle, J. Selenium and the control of thyroid hormone metabolism. Thyroid 2005, 15, 841–853. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Santesmasses, D.; Gladyshev, V.N. Pathogenic Variants in Selenoproteins and Selenocysteine Biosynthesis Machinery. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11593. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Schomburg, L. The other view: The trace element selenium as a micronutrient in thyroid disease, diabetes, and beyond. Hormones 2020, 19, 15–24. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Constantinescu-Aruxandei, D.; Frîncu, R.M.; Capră, L.; Oancea, F. Selenium Analysis and Speciation in Dietary Supplements Based on Next-Generation Selenium Ingredients. Nutrients 2018, 10, 1466. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Hosnedlova, B.; Kepinska, M.; Skalickova, S.; Fernandez, C.; Ruttkay-Nedecky, B.; Peng, Q.; Baron, M.; Melcova, M.; Opatrilova, R.; Zidkova, J.; et al. Nano-selenium and its nanomedicine applications: A critical review. Int. J. Nanomed. 2018, 13, 2107–2128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Sherif, N.A.E.; El-Banna, A.; Abdel-Moneim, R.A.; Sobh, Z.K.; Balah, M.I.F. The possible thyroid disruptive effect of di-(2-ethyl hexyl) phthalate and the potential protective role of selenium and curcumin nanoparticles: A toxicological and histological study. Toxicol. Res. 2022, 11, 108–121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Lin, W.; Zhang, J.; Xu, J.F.; Pi, J. The Advancing of Selenium Nanoparticles Against Infectious Diseases. Front. Pharmacol. 2021, 12, 682284. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Turovsky, E.A.; Mal’tseva, V.N.; Sarimov, R.M.; Simakin, A.V.; Gudkov, S.V.; Plotnikov, E.Y. Features of the cytoprotective effect of selenium nanoparticles on primary cortical neurons and astrocytes during oxygen-glucose deprivation and reoxygenation. Sci. Rep. 2022, 12, 1710. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Khurana, A.; Tekula, S.; Saifi, M.A.; Venkatesh, P.; Godugu, C. Therapeutic applications of selenium nanoparticles. Biomed. Pharmacother. 2019, 111, 802–812. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Raymond, L.J.; Ralston, N.V.C. Mercury: Selenium interactions and health implications. Neurotoxicology 2020, 81, 294–299. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Ralston, N.V.C. Concomitant selenoenzyme inhibitor exposures as etiologic contributors to disease: Implications for preventative medicine. Arch. Biochem. Biophys. 2023, 733, 109469. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Schaffner, M.; Mühlberger, N.; Conrads-Frank, A.; Qerimi Rushaj, V.; Sroczynski, G.; Koukkou, E.; Heinsbaek Thuesen, B.; Völzke, H.; Oberaigner, W.; Siebert, U.; et al. Benefits and Harms of a Prevention Program for Iodine Deficiency Disorders: Predictions of the Decision-Analytic EUthyroid Model. Thyroid 2021, 31, 494–508. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Chaker, L.; Razvi, S.; Bensenor, I.M.; Azizi, F.; Pearce, E.N.; Peeters, R.P. Hypothyroidism. Nat. Rev. Dis. Primers. 2022, 8, 30. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Dijck-Brouwer, D.A.J.; Muskiet, F.A.J.; Verheesen, R.H.; Schaafsma, G.; Schaafsma, A.; Geurts, J.M.W. Thyroidal and Extrathyroidal Requirements for Iodine and Selenium: A Combined Evolutionary and (Patho)Physiological Approach. Nutrients 2022, 14, 3886. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Zhou, Q.; Xue, S.; Zhang, L.; Chen, G. Trace elements and the thyroid. Front. Endocrinol. 2022, 13, 904889. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Schomburg, L. Selenoprotein P - Selenium transport protein, enzyme and biomarker of selenium status. Free Radic. Biol. Med. 2022, 191, 150–163. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Ogun, A.S.; Adeyinka, A. Biochemistry, Transferrin. In StatPearls; StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island, FL, USA, 2022. [Google Scholar]
117. Szklarz, M.; Gontarz-Nowak, K.; Matuszewski, W.; Bandurska-Stankiewicz, E. Iron: Not Just a Passive Bystander in AITD. Nutrients 2022, 14, 4682. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Brauer, V.F.; Schweizer, U.; Köhrle, J.; Paschke, R. Selenium and goiter prevalence in borderline iodine sufficiency. Eur. J. Endocrinol. 2006, 155, 807–812. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Vanderpas, J.B.; Contempré, B.; Duale, N.L.; Deckx, H.; Bebe, N.; Longombé, A.O.; Thilly, C.H.; Diplock, A.T.; Dumont, J.E. Selenium deficiency mitigates hypothyroxinemia in iodine-deficient subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1993, 57 (Suppl. 2), 271S–275S. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Arthur, J.R.; Beckett, G.J.; Mitchell, J.H. The interactions between selenium and iodine deficiencies in man and animals. Nutr. Res. Rev. 1999, 12, 55–73. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Dumont, J.E.; Corvilain, B.; Contempre, B. The biochemistry of endemic cretinism: Roles of iodine and selenium deficiency and goitrogens. Mol. Cell. Endocrinol. 1994, 100, 163–166. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Köhrle, J.; Jakob, F.; Contempré, B.; Dumont, J.E. Selenium, the thyroid, and the endocrine system. Endocr. Rev. 2005, 26, 944–984. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Tsatsoulis, A. The role of iodine vs selenium on the rising trend of autoimmune thyroiditis in iodine sufficient countries. Endocrinol. Metab. Int. J. 2018, 6, 412–414. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Contempré, B.; Morreale de Escobar, G.M.; Denef, J.F.; Dumont, J.E.; Many, M.C. Thiocyanate induces cell necrosis and fibrosis in selenium- and iodine-deficient rat thyroids: A potential experimental model for myxedematous endemic cretinism in central Africa. Endocrinology 2004, 145, 994–1002. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!