Кишечный микробиом и функционирование мозга при болезни Альцгеймера

АНТИБИОТИКИ ОБЛЕГЧИЛИ СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА У МЫШЕЙ-САМЦОВ

Изменения кишечного микробиома оказывают избирательное, специфичное для пола влияние на формирование амилоидных бляшек и активность микроглии в мозге

ПРЕДИСЛОВИЕ ОТ РЕДАКТОРА

Тема взаимосвязи кишечного микробиома с болезнью Альцгеймера исследуется давно. Болезнь Альцгеймера – это наиболее распространенная форма деменции (приобретенное слабоумие), неизлечимое нейродегенеративное заболевание, обнаруживается у людей старше 65 лет. Поддержание здоровой кишечной микробиоты явно важно для здорового организма и здорового старения, но почему кишечная микробиота отличается у пожилых людей не до конца понятно. Исследователи предполагают, что хронические воспаления у пожилых людей, как считается, вовлеченные во многие возрастные заболевания, возникают из-за дисбаланса бактерий в кишечнике.

Так, ранее опубликованное нами исследование впервые показывает, что дисбаланс хороших и плохих бактерий в кишечнике старых мышей после пересадки вызывает воспалительные реакции у молодых мышей. Эти реакции связаны с возрастными нарушениями, такими как инсульт, деменция и ССЗ.

Ученые считают, что терапии, нацеленные на бактериальный состав кишечника у пожилых людей, путем изменения диеты, а также использования пре- и пробиотиков, могут привести к более здоровому старению населения.

Также сведения о том, что нормализация микробиома с помощью физиологичных для человека пробиотиков приводит к улучшению мозговой деятельности в области познания было показано в другом исследовании, где впервые вместо животных участвовали люди. Так, иранские ученые обнаружили связь между микробиомом желудочно-кишечного тракта и когнитивной функцией у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера: специалисты обнаружили, что нормализация микробиома с помощью лакто- и бифидобактерий приводит к значительному улучшению мозговой деятельности в области познания - пациенты, принимавшие пробиотики, успешнее справлялись с различными тестами.

Дополнительно стоит отметить, что имеются указания на взаимосвязь деменции с дефицитом витамина В12, который, в частности, продуцируют пропионовокислые бактерии. В отсутствие необходимого количества витамина В12 резко возрастает количество гомоцистеина (непротеиногенной аминокислоты). Хотя до настоящего времени нет ясности, в какой энзиматической системе это приводит к нейрологическим нарушениям, нет сомнения, что дефицит витамина В12, и, возможно, фолиевой кислоты ответствен за болезнь Альцгеймера, а также других более легких форм неврологических нарушений. Поскольку пул витамина В12 в организме в значительной степени определяется жизнедеятельностью определенных кишечных микроорганизмов, не приходится сомневаться, что дисбаланс кишечной микрофлоры, наблюдаемый в пожилом возрасте у подавляющего большинства людей, затрагивает и те группы микроорганизмов, которые участвуют в синтезе, транспорте и метаболизме витамина В12.

Рис.1. Влияние болезни Альцгеймера на мозговой поток информации

Проблема. Одной из проблем, которая на сегодняшний день так и остается не изученной, и которая обозначена в конце нижеприведенного описания очередного исследования, это то, какие типы бактерий и (или) их соотношения способствуют усугублению нейродегенеративного заболевания, вызывая нейровоспаление. Это крайне важно, т.к. в новом исследовании показано, что при воздействии антибиотиков происходит специфичное для пола влияние на формирование амилоидных бляшек и активность микроглии в мозге. То есть эффект от неизбирательного действия антибиотиков в очередной раз доказал наличие взаимосвязи между микробиотой кишечника и нормальным функционированием мозга, но также и показал наличие специфической (по полу) взаимосвязи между кишечной микробиотой с поддержанием здоровья мозга.  

В любом случае, не вызывает сомнение тот факт, что при рациональном питании пожилых людей с учетом возрастных патологических изменений желудочно-кишечного тракта необходимо соблюдение таких принципов геродиететики, как обогащение рационов продуктами, нормализующими кишечную микрофлору. Иными словами, при любом заболевании, ассоциированном с микроэкологическими нарушениями, в том числе при бактериемии различной этиологии, комплекс лечебных мероприятий должен обязательно включать восстановление нормобиоценоза с помощью пробиотиков на основе физиологической микрофлоры.

ИССЛЕДОВАНИЕ ЧИКАГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

(исследование на мышах)

Рис.2. По сравнению с контролем (слева), длительное лечение антибиотиками (справа) уменьшает размер амилоидных бляшек(зеленый)и изменяет появление микроглии(красный)в мозге мышей-самцов APPPS1-21 / Credit: Dodiya et al., 2019

Исследователи из Чикагского университета продемонстрировали, что тип бактерий, живущих в кишечнике, может влиять на развитие симптомов болезни Альцгеймера у мышей. Исследование, которое опубликовано 16.05.2019 г. в Journal of Experimental Medicine, показывает, что, изменяя микробиом кишечника, длительное лечение антибиотиками уменьшает воспаление и замедляет рост амилоидных бляшек в мозге мышей-самцов, хотя такое же лечение не влияет на самок животных.

Кишечные бактерии могут играть главную роль при различных неврологических состояниях, включая болезнь Альцгеймера

Сообщество бактерий, которые живут в желудочно-кишечном тракте - кишечный микробиом - обычно безвредно, но, поскольку они влияют на деятельность иммунной системы организма, эти бактерии могут влиять на широкий спектр заболеваний, даже в отдаленных тканях, таких как мозг. «Последние данные свидетельствуют о том, что кишечные бактерии могут играть главную роль при различных неврологических состояниях, включая расстройства аутистического спектра, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера», - объясняет профессор Санграм С. Сисодиа (Sangram S. Sisodia), директор Центра молекулярной нейробиологии при Университете Чикаго.

Болезнь Альцгеймера характеризуется образованием амилоидных бляшек и активацией иммунных клеток, присутствующих в головном мозге, известных как микроглия. Эти клетки могут помочь удалить амилоидные бляшки, но их активация также может усугубить заболевание, вызвав нейровоспаление.

Амилоидные бляшки - патологический белковый налет на нейронах при некоторых болезнях (деменция Альцгеймера, синдром Дауна).

Микроглия - специализированный класс глиальных клеток центральной нервной системы (резидентные макрофаги), которые являются фагоцитами (моноцитами). Микроглия играет важную роль в формировании мозга, особенно в формировании и поддержании контактов между нервными клетками - синапсов. Поскольку в норме центральная нервная система стерильна, роль микроглии в борьбе с инфекционными агентами незначительна (в случае инфекции или травмы моноциты рекрутируются в ЦНС из крови).

Пациенты с болезнью Альцгеймера демонстрируют изменения в своем микробиоме кишечника, и профессор Сисодия и коллеги ранее сообщали, что кишечные бактерии могут влиять на развитие этих симптомов у грызунов. Длительное лечение антибиотиками ограничивало образование амилоидных бляшек и снижало активацию микроглии у мышей мужского, но не женского пола, экспрессирующих мутантные белки, связанные с семейной болезнью Альцгеймера. "Несмотря на убедительность, наши опубликованные исследования о роли микробиома кишечника в формировании амилоидных бляшек были ограничены одним штаммом мышей", - говорит Сисодия.

Поэтому в новом исследовании Сисодия и коллеги изучили влияние антибиотиков на другую модель болезни Альцгеймера на мышах, известную как APPS1-21. Длительное лечение коктейлем из антибиотиков снова уменьшало образование амилоидных бляшек у мышей-самцов, но не оказывало влияния на самок. Лечение антибиотиками также изменило активацию микроглии у мышей-самцов, превращая их из формы, которая, как считается, способствует нейродегенерации, в форму, которая помогает поддерживать здоровый мозг.

Чтобы доказать, что эти улучшения симптомов Альцгеймера были вызваны изменениями в микробиоме кишечника, исследователи пересадили фекалии от необработанных мышей животным, получавшим антибиотик. Эта процедура восстановила микробиом кишечника и вызвала увеличение образования амилоидных бляшек и активации микроглии.

Но почему изменения в микробиоме кишечника влияют только на самцов мышей? Сисодиа и коллеги обнаружили, что длительное лечение антибиотиками по-разному изменяет кишечные бактерии мышей мужского и женского пола. Изменения в микробиоме самок мышей привели к тому, что их иммунная система увеличила выработку нескольких провоспалительных факторов, которые могли повлиять на активацию микроглии.

«Наше исследование показывает, что вызванные антибиотиками нарушения кишечного микробиома оказывают избирательное, специфичное для пола влияние на формирование амилоидных бляшек и активность микроглии в мозге», - говорит Сисодиа. «Теперь мы хотим выяснить, можно ли объяснить эти результаты изменениями в каком-либо конкретном типе бактерий».

Источник: Материалы предоставлены издат. Rockefeller University Press 

Статья в журнале: Sangram S. Sisodia, et al. Sex-specific effects of microbiome perturbations on cerebral Aβ amyloidosis and microglia phenotypes. J. Exp. Med., 2019

См. также: Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера