Цинк и микробиота кишечника

Цинк и кишечная микробиота

Микробиота кишечника как посредник эссенциальных и токсических эффектов цинка в кишечнике и других тканях

Резюме

Целью настоящего исследования был обзор существующих данных о связи между статусом цинка (Zn) и характеристиками кишечной микробиоты у различных организмов и потенциальной роли микробиоты, индуцированной цинком, в модулировании системных эффектов. Существующие данные демонстрируют тесную взаимосвязь между метаболизмом Zn и микробиотой кишечника, что продемонстрировано в исследованиях дефицита Zn, добавок Zn и токсичности Zn. Как правило, было обнаружено, что Zn является важным фактором биоразнообразия кишечных бактерий. Эффекты физиологических и пищевых доз Zn также приводят к улучшению целостности стенок кишечника, что способствует снижению транслокации бактерий и метаболитов микробиома кишечника в системный кровоток. Напротив, чрезмерное воздействие (потребление) Zn вызывало существенные изменения в микробиоте кишечника. Параллельно с кишечными эффектами системные эффекты Zn-индуцированной модуляции микробиоты кишечника могут включать системное воспаление и острый панкреатит, расстройство аутистического спектра и синдром дефицита внимания с гиперактивностью, а также фетальный алкогольный синдром и ожирение. Принимая во внимание как Zn, так и микробиоту кишечника, а также их взаимодействие в регуляции физиологических функций организма-хозяина, решение вышеупомянутых проблем с помощью пробиотиков, обогащенных Zn, можно рассматривать как эффективную стратегию управления здоровьем.

1. Введение

Цинк - металл группы IIB, необходимый для всех форм жизни [1]. Первые исследования биологической важности Zn²⁺ для грибов, растений, млекопитающих и человека были начаты более века назад [2]. Металл участвует в регулировании активности более 300 ферментов, опосредуя свою роль в различных биологических процессах. В организме человека Zn играет важную роль в развитии и функционировании иммунной, эндокринной, нервной, сердечно-сосудистой и репродуктивной систем [3]. Из-за множества Zn-зависимых процессов его дефицит связан с множеством метаболических нарушений, вносящих свой вклад в патогенез иммунодефицита, нейродегенерации, сахарного диабета, ожирения, гипертонии и ишемической болезни сердца [2].

Было показано, что конкуренция между организмом-хозяином и патогенной микрофлорой из-за наличия в последней высокоаффинных переносчиков Zn способствует важному значению Zn в питательном иммунитете [4]. В частности, специфические для хозяина механизмы, индуцирующие ограниченную доступность Zn, включают модуляцию транспортеров Zn [5], а также связывание Zn кальпротектином и другими белками, включая белки S100 [6] и металлотионеин [7]. В свою очередь, бактериальные клетки также развили широкий спектр специфических транспортеров Zn (например, ZnuABC) и регуляторов захвата Zn, способствующих поглощению Zn²⁺ для удовлетворения своих метаболических потребностей. Соответственно, нарушение регуляции захвата Zn²⁺ из-за мутации ZnuA (гена, кодирующего периплазматический компонент переносчика ZnuABC – ред.) приводит к изменению роста и снижению вирулентности (патогенности) у бактерий [8].

Следуя золотому правилу, что «доза создает яд» (Парацельс), чрезмерный уровень цинка также может быть токсичным для патогенных бактерий. В частности, Zn²⁺ может оказывать ингибирующее действие, препятствуя метаболизму Mn²⁺ [9], развитию окислительного стресса [10] и ингибированию образования биопленок [11].

Наряду с патогенной микрофлорой цинк также важен для кишечной комменсальной микрофлоры, присущей кишечной микробиоте. Последняя состоит из более чем 1000 видов бактерий различных типов, среди которых преобладают Bacteroidetes и Firmicutes [12]. Недавние открытия показали, что микробиота кишечника участвует в регуляции множества функций организма-хозяина за счет производства биоактивных бактериальных метаболитов [13] и, таким образом, признается новым человеческим «органом» [14]. В частности, было показано, что микробиота кишечника играет важную роль в функционировании иммунной [15], эндокринной [16], репродуктивной [17] и других систем. Секреция нейроактивных метаболитов лежит в основе функционирования оси кишечник-мозг и роли кишечной микробиоты в нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваниях [18].

Самые ранние указания на влияние Zn на микробиоту кишечника были получены более 30 лет назад [19]. С тех пор накопленные данные продемонстрировали связь между дефицитом Zn и изменениями в микробиоте кишечника у цыплят [20]. В многочисленных исследованиях оценивалось влияние добавок Zn на микробиом кишечника свиней с особым акцентом на диарею и рост [21]. Тем не менее, выводы, полученные от животных, в том числе лабораторных грызунов, не могут быть подтверждены в исследованиях на людях из-за недостаточности последних [22,23], хотя некоторые результаты подтверждают существенную роль Zn для микробиоты человека [24,25]. Более того, учитывая роль микробиоты кишечника в здоровье и болезнях человека, было высказано предположение, что Zn-индуцированная модуляция микрофлоры кишечника и ее метаболитов может быть вовлечена в физиологическую регуляцию организма-хозяина. Кроме того, потенциальные несоответствия в результатах некоторых исследований могут быть связаны с использованием различных видов Zn (Zn-содержащих соединений), которые, как известно, обладают различной биологической активностью [26].

Поэтому целью настоящего исследования был обзор существующих данных о связи между статусом Zn и микробиотой кишечника, а также о роли этого взаимодействия в физиологических эффектах Zn путем рассмотрения следующих аспектов:

2. Связь между статусом цинка и кишечной микробиотой.

2.1. Домашняя птица

Было показано, что дефицит цинка связан с изменением микробиоты кишечника домашней птицы [20]. В частности, дефицит цинка у банкивской джунглевой курицы (Gallus gallus) был связан со значительным сокращением численности Firmicutes с относительным увеличением Proteobacteria и Bacteroides. На уровне рода при дефиците цинка наблюдалась значительно более высокая распространенность неклассифицированных Ruminococcaceae и Enterobacteriaceae и снижение численности неклассифицированных Clostridiales [20]. Кормление цыплят диетой с дефицитом цинка также значительно снизило биоразнообразие кишечной микробиоты, что привело к значительному снижению численности Firmicutes и увеличению числа типов Proteobacteria. В то же время на уровне рода авторы сообщили о значительном увеличении численности Enterococcus, Enterobacteriaceae и Ruminococcaceae, тогда как Peptostreptococcaceae и Clostridiales характеризовались значительным снижением [27]. Соответственно, у цыплят, которых кормили Zn-обогащенной пшеницей, численность Ruminococcus считалась ключевым родом, связанным со статусом Zn, для различения дефицита Zn и восполнения Zn [28].

В отличие от дефицита цинка, добавление к 15-дневным бройлерам Zn-бацитрацина увеличивало разнообразие кишечной микробиоты со значительным сокращением количества Lactobacillus и Eubacterium и увеличением количества Clostridiales и Faecalibacterium [29]. В другом исследовании на бройлерах добавление гидроксихлорида цинка значительно снизило общее количество бактерий и количество Bacillus, тогда как количество Lactobacillus увеличивалось параллельно с выработкой молочной кислоты слепой кишкой и повышением регуляции белков плотного соединения кишечника [30].

Добавки цинка смогли снизить количество патогенных бактерий у домашней птицы. Добавление к бройлерам наночастиц Zn, полученных из Bacillus subtilis, значительно снижает численность кишечных колиформных бактерий, E. coli и Salmonella, а также увеличивает экспрессию белков плотного соединения [31]. Конкуренция за связывание Zn между нормальной микробиотой и Campylobacter jejuni у цыплят считалась антипатогенным механизмом [32].

Несмотря на определенные несоответствия, которые могут отражать вариации в дозировке, схемах лечения или характеристиках цыплят, Zn, по-видимому, полезен для усиления Firmicutes и снижения численности E. coli, а также некоторых других бактериальных патогенов. Модуляция микробиоты кишечника также связана с улучшением целостности стенок кишечника, что способствует его здоровью.

2.2. Свиньи

Ввиду значительных опасностей, связанных с диареей после отъема в свиноводстве [33], многочисленные исследования изучали влияние добавок цинка на взаимодействие между целостностью кишечника и микробиотой кишечника. Диетическое воздействие покрытого ZnO у поросят привело к значительному улучшению морфологии кишечника и иммунитета, включая увеличение длины ворсинок, повышение уровня иммуноглобулина A (IgA), повышение экспрессии гена IGF-1, окклюдина, zonula occludens 1, IL-10 и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), а также снижение разнообразия кишечной микробиоты. Последнее характеризовалось снижением относительного обилия Lactobacillus и нелинейной реакцией численности E. coli, которые увеличивались при более низких дозах и снижались при более высоких концентрациях покрытого ZnO в рационе [21]. Добавка оксида цинка поросятам-отъемышам также приводила к увеличению уровней мРНК TGF-β1 и IL-10 в слизистой оболочке тощей кишки, тогда как TNF-α и IFN-γ были снижены одновременно с уменьшением количества Clostridium и E. coli, что в целом привело к облегчению диареи после отъема и повышению показателей роста [34]. Было показано, что ZnO ​​снижает численность колиформных бактерий у поросят, что приводит к увеличению экспрессии генов клаудина-1 и zona occludens-1, и эти эффекты сильно зависят от источника Zn [35]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что добавка Zn уменьшала диарею у свиней за счет улучшения целостности кишечника и иммунитета, подавления воспаления, а также модуляции микробиоты кишечника.

Примечательно, что влияние Zn на микробиоту кишечника поросят-отъемышей является сайт-специфичным. В частности, добавка наночастиц ZnO (ZnONP) значительно снизила численность и разнообразие бактерий в подвздошной кишке с увеличением количества Streptococcus и уменьшением количества Lactobacillus. В свою очередь, увеличилось биоразнообразие и численность микрофлоры слепой и толстой кишки, со специфическим увеличением количества Lactobacillus и уменьшением численности Oscillospira и Prevotella. ZnONP-индуцированная модуляция микробиома кишечника была связана с повышенной экспрессией белков плотных контактов и антиоксидантных белков, а также со снижением экспрессии мРНК IL-1β, TNF-α и IFN-γ из-за ингибирования передачи сигналов NF-κB, что в целом привело к снижению частоты диареи [36].

В соответствии с более ранними исследованиями Starke et al. (2014) продемонстрировали, что добавка с высоким содержанием ZnO (2425 мг/кг) у поросят-отъемышей снижала численность рода Lactobacillus, и особенно L. acidophilus, L. mucosae и L. amylovorus на протяжении всего периода исследования (32–53 дней), тогда как L. johnsonii и L. reuterii слабо ответили на диетическое вмешательство. Кроме того, было обнаружено, что относительное количество Enterobacteriacea снижается через 35 дней лечения, но не в более поздние сроки. Эти результаты показывают, что реакция кишечной микробиоты на воздействие ZnO значительно снижается в более старшем возрасте [37]. Было показано, что введение высоких доз оксида цинка (3042 мг/кг) поросятам в значительной степени модулирует бактериальное разнообразие подвздошной кишки и относительную численность Lactobacillus, Escherichia, а также других второстепенных видов. В частности, для большинства Enterobacteriaceae характерно значительное увеличение относительной численности, вызванное цинком, тогда как среди видов бактерий с относительной численностью > 1% воздействие цинка привело к значительному увеличению количества W. cibaria, W. confusa, Leuconostoc citreum и S. equinus. Напротив, наиболее распространенный вид L. reuteri уменьшился с 45% до 18% в ответ на воздействие цинка [38]. Другое исследование выявило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты и относительного обилия Lachnospiraceae с параллельным уменьшением количества Ruminococcus flavefaciens в ответ на добавление наночастиц оксида цинка с покрытием [39].

В дополнение к модуляции богатства микробиома и обилия бактерий, было показано, что Zn предотвращает транслокацию бактерий из кишечника в лимфатические узлы. В частности, добавление цинк-метионина поросятам в период кормления грудью значительно уменьшало транслокацию E.coli в брыжеечные лимфатические узлы тонкой кишки [40]. Другое исследование продемонстрировало вызванное ZnO снижение транслокации анаэробных и в меньшей степени молочнокислых бактерий в брыжеечные лимфатические узлы параллельно с повышением уровня IgA в кишечнике [41].

Было также показано, что Zn модулирует продукцию метаболитов микробов посредством модуляции микробиоты кишечника свиней. В частности, добавление ZnO значительно увеличивало общее количество бактерий с увеличением количества энтеробактерий и уменьшением кластера Clostridia XIa. Реакция метаболитов кишечной микробиоты была нелинейной со значительным увеличением содержания летучих жирных кислот, ацетата и бутирата в подвздошной кишке при более низких дозах ZnO (50–150 мг/кг) и последующим снижением до низких уровней при высоких концентрациях ZnO. Кроме того, увеличение содержания микробных метаболитов ацетата, пропионата и бутирата считалось маркером добавления сульфата цинка у самок свиней, и вызванные Zn метаболические нарушения могут значительно модулировать метаболические эффекты воздействия теплового шока [43]. Соответственно, наблюдалось значительное влияние добавок ZnO на бактериальные метаболиты, характеризующееся снижением содержания аммиака в тощей кишке и толстой кишке, а также снижением уровня лактата в тонкой кишке [37].

Таким образом, имеющиеся данные ясно демонстрируют значительное влияние Zn на микробиоту кишечника свиней. Хотя существующие данные довольно противоречивы и зависят от режима лечения и возраста животных, наиболее типичные схемы, связанные с добавлением цинка, могут включать увеличение бактериального богатства с уменьшением численности энтеробактерий и лактобацилл. Увеличение бактериального разнообразия и богатства также было связано с повышенным уровнем короткоцепочечных жирных кислот, тогда как более низкий уровень лактата может коррелировать с уменьшением численности Lactobacillus. Помимо явных изменений микрофлоры кишечника, добавление цинка свиньям было связано с улучшением целостности кишечника и, как следствие, уменьшением транслокации бактерий и метаболитов в системный кровоток.

2.3. Лабораторные грызуны

Подробное исследование показало, что дефицит цинка в пище значительно влияет на микробиоту кишечника у беременных мышей. В частности, низкое содержание цинка в рационе значительно уменьшало количество Proteobacteria и Verrucomicrobia, тогда как типы Actinobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes увеличивались. Примечательно, что прием ингибиторов захвата Zn также привел к изменению микробиоты кишечника, хотя картина была совершенно иной, без значительных изменений в численности Verrucomicrobia и Actinobacteria. Наблюдаемые нарушения микрофлоры кишечника были связаны со снижением уровня белка Claudin3 в желудочно-кишечном тракте, что в целом привело к увеличению уровней печеночных липополисахаридов (ЛПС) [44]. Эти данные указывают на важную роль Zn как фактора не только нарушения проницаемости стенок кишечника, но и микробиоты кишечника. В соответствии с указаниями о влиянии дефицита Zn на микрофлору кишечника, недавнее исследование продемонстрировало, что дисфункция Znt7 также приводит к изменению биоразнообразия микробиоты, хотя эффекты были специфичными для пола. В частности, генотипы Znt7^+/− и Znt7^−/− характеризовались повышенной численностью Allobaculum и неидентифицированных членов семейства Coriobacteriaceae у самок, но не у самцов мышей. Также примечательно, что эти различия были связаны с различными моделями продукции муцина, которая повышалась у самцов и подавлялась у самок мышей [45]. В то же время другое исследование продемонстрировало, что дефицит цинка в пище не вызывает существенных изменений в микробиоте кишечника, в отличие от диеты с дефицитом белка [46].

В соответствии с исследованиями, демонстрирующими важность Zn для микробиоты кишечника, несколько исследований также показали, что модуляция микрофлоры кишечника может опосредовать благотворное воздействие Zn. Хотя у мышей с добавлением ZnCl₂ не наблюдалось значительных изменений в типе бактерий, наблюдалось значительное увеличение численности Clostridiacea, индуцированных Zn, в сочетании со значительным улучшением экспрессии генов, ответственных за биосинтез металлотионеина (МТ) и муцина, и целостности эпителия, как в толстой кишке, так и в тонком кишечнике, а также снижение регуляции генов провоспалительных цитокинов [47]. В то же время реакция микрофлоры кишечника на добавку Zn, по-видимому, зависела от возраста, будучи очень чувствительной к изменчивости статуса Zn только у молодых животных, тогда как в пожилом возрасте такого эффекта не наблюдалось [48].

Несмотря на четко продемонстрированную роль физиологических доз Zn в адекватном функционировании желудочно-кишечной и иммунной систем, высокие дозы Zn могут вызывать побочные эффекты в кишечнике [49]. В частности, было показано, что воздействие высоких доз сульфата цинка на новорожденных мышей вызывает изменения биоразнообразия микрофлоры кишечника за счет увеличения численности Pseudomonodales, Enterobacteriacae, Clostridiales, Bacteroides и Campylobacter. Более того, у хозяина чрезмерные дозы Zn вызывали окислительный стресс, снижали целостность стенки кишечника, повышали проницаемость кишечника и влияли на экспрессию кишечных генов с повышающей регуляцией MT1, ALDH2, COX6b2, TMEM6 и CDK20, параллельно с подавляющей регуляцией CALU, ST3GAL4, CRTC2, SLC28A2 и COMMD1, таким образом влияя на иммунный ответ, воспаление и взаимодействие хозяин-патоген. В целом, можно ожидать, что эти эффекты перегрузки цинком будут вносить значительный вклад в системное воспаление и некротический энтероколит [50]. Кроме того, хроническая токсичность ZnSO₄ у мышей (например, 250 мг/кг в течение 7 недель) характеризовалась снижением массы тела и органов, а повышенная активность AST была связана со значительным повышением относительной численности Enterobacteriaceae без какого-либо воздействия на Bifidobacteria [51].

Существующие данные демонстрируют, что дефицит Zn связан с глубокими изменениями в составе микробиоты кишечника, которые могут способствовать провоспалительным состояниям вместе со снижением целостности стенок кишечника. Однако перегрузка цинком у лабораторных грызунов также способствует дисбактериозу кишечника с переходом на Enterobacteriaceae и изменением проницаемости кишечника, иммунитета и воспалительной реакции.

2.4. Человек

Ограниченное количество исследований продемонстрировало потенциальную связь между статусом цинка и микробиотой кишечника человека. В частности, симуляторы толстой кишки in vitro продемонстрировали, что воздействие наночастиц ZnO в высоких концентрациях (50 мг/л) значительно снижает численность кишечной микробиоты, а также снижает бактериальное биоразнообразие, производство SCFAs и гены устойчивости к антибиотикам. Наблюдаемое увеличение относительной численности Bacteroidetes было связано с более низким процентом Firmicutes [22]. Предварительное исследование пакистанских детей показало, что дети, находящиеся на искусственном вскармливании с дефицитом цинка, характеризуются более низким содержанием Escherichia, а также сниженным относительным количеством Veillonella, Streptococcus, Bacteroides, Leuconostoc, Subdoligranulum, Megaspheare и Clostridia. Однако корреляционный анализ не выявил сильной связи между уровнями Zn в сыворотке и кишечными бактериями [23].

В соответствии с важной ролью Zn для микрофлоры кишечника, пациенты с плейотропным миссенс-вариантом другого переносчика Zn, SLC39A8 (ZIP8), также характеризуются измененными таксономическими характеристиками микробиоты кишечника, включая снижение численности Anaerostipes, Coprococcus, Roseburia, Lachnospira, SMB53, Ruminococcaceae, Eubacterium, Dorea и Bacteroides. Паттерны микробиоты кишечника, наблюдаемые у носителей аллеля SLC39A8 Thr, имеют несколько общих черт с паттернами, показанными у пациентов с болезнью Крона и ожирением [24]. В то же время другое исследование не выявило какой-либо значимой связи между миссенс-вариантом SLC39A8 и микробиотой кишечника, хотя аллель риска SLC39A8 [Thr]391 был генетически связан с болезнью Крона [25].

Взятые вместе, существующие результаты исследований на людях демонстрируют, что дефицит Zn связан с уменьшением биоразнообразия кишечной микробиоты. Однако из-за скудности имеющихся ограниченных данных установить какие-либо конкретные закономерности не удалось. Некоторые другие исследования с участием людей продемонстрировали потенциальное участие взаимодействия Zn и кишечной микробиоты в других «внекишечных» заболеваниях и будут обсуждаться в соответствующих разделах.

2.5. Итог

Таким образом, существующие данные демонстрируют, что влияние Zn на микробиоту кишечника является видоспецифичным (Таблица 1). В частности, исследования на цыплятах выявили значительную связь между достаточностью Zn и Firmicutes, в то время как количество Enterobacteriaceae снижалось за счет добавок Zn. У свиней аналогичная тенденция к Zn-индуцированному ингибированию роста колоний Enterobacteriaceae наблюдалась параллельно с уменьшением численности Lactobacillus. В то же время было обнаружено, что Zn является значительным фактором биоразнообразия кишечных бактерий, что согласуется с данными, полученными на грызунах и людях. Эффекты физиологических и пищевых доз Zn также приводят к улучшению целостности стенок кишечника, что способствует снижению транслокации бактерий и метаболитов микробиома кишечника в системный кровоток.

Напротив, чрезмерное воздействие Zn также вызвало значительные изменения в микробиоте кишечника с переходом на патогенные штаммы E. coli или другие бактериальные патогены. Гипотетически такое увеличение может быть опосредовано повышенными уровнями Zn, превышающими связывающую способность, что приводит к увеличению «свободного» Zn, доступного для бактериальных патогенов, что нарушает механизмы пищевого иммунитета.

Таблица 1. Краткое изложение исследований, демонстрирующих влияние Zn на биоразнообразие кишечной микробиоты и конкретные таксоны микробов.

Наблюдаемый штамм-специфический ответ на добавление Zn у бактерий может быть опосредован различиями в количестве Zn²⁺, необходимого для удовлетворения метаболических потребностей, а также различиями в толерантности к Zn [52].

В дополнение к специфичной для вида хозяина реакции кишечной микробиоты на Zn, высокая неоднородность результатов может быть связана с различными биологическими эффектами различных химических форм металла. В частности, у различных видов наблюдалось различное воздействие наночастиц оксида цинка, сульфата или оксида цинка [53,54].

3. Цинк и микробиота при воздействии токсичных и инфекционных агентов.

Несмотря на значительные несоответствия, существующие данные, полученные в результате исследований на цыплятах, свиньях, мышах и людях, четко указывают на важность Zn для микробиоты кишечника. Кроме того, было показано, что Zn обладает защитным действием на микрофлору кишечника при воздействии токсичных агентов, включая патогенные бактерии и факторы физического или химического стресса.

В частности, воздействие доксорубицина, антрациклина и противоопухолевого антибиотика, влияющего на рост клеток за счет ингибирования репликации ДНК, вызвало снижение Firmicutes и увеличение численности Bacteroidetes. В свою очередь, было показано, что эти изменения в биоразнообразии кишечной микробиоты улучшаются за счет добавок Zn(II)-куркумина. На уровне рода добавка Zn-куркумина также предотвращала уменьшение Lachnospiraceae, Clostridium_IV, Clostridium_XlVa и Roseburia. Эти данные, вместе с улучшением целостности стенки кишечника, отражают наблюдаемое снижение концентрации ЛПС в кале и плазме [55]. Соответственно, было показано, что комплекс Zn(II)-куркумин улучшает вызванные гепатоцеллюлярной карциномой изменения микрофлоры кишечника за счет увеличения количества Firmicutes и уменьшения Bacteroidetes, в дополнение к самим противораковым эффектам и потенцированию доксорубицина. Роль Zn-индуцированной модуляции микробиоты кишечника в противораковой активности также подтверждается наблюдениями об отсутствии таких эффектов при истощении микробиома [56]. Кроме того, было продемонстрировано, что дефицит Zn изменяет микробиом кишечника и повышает его чувствительность к токсичности мышьяка (As) [57].

Наряду с хорошо известными механизмами пищевого иммунитета, характеризующимися конкуренцией между хозяином и патогеном за металлы, включая Zn²⁺, Zn также может быть мишенью для антагонизма между комменсальной и патогенной микрофлорой кишечника. В частности, было продемонстрировано, что двойная система Zn-транспортеров (ZnuABC и ZrgABCDE) в Vibrio cholerae опосредует преимущество патогена в конкуренции за ионы металлов с микрофлорой кишечника, что связано с ростом и патогенезом V. cholerae [58]. ZnuABC также вносит значительный вклад в развитие S. typhimurium, конкурируя за ионы Zn²⁺ с комменсальными бактериями, а также помогая патогену преодолеть связывание металла кальпротектина в воспаленном кишечнике [58].

Было показано, что Zn, являясь мишенью взаимодействия комменсалов и патогенных бактерий, модулирует микробиоту кишечника при инвазии бактериальных патогенов. В частности, у цыплят-бройлеров, инфицированных S. typhimurium, добавление Zn значительно ослабляло опасные эффекты инфекции за счет уменьшения апоптоза в клетках кишечника, стимуляции пролиферации, увеличения высоты ворсинок, уменьшения количества сальмонелл и обращения вспять вызванного S. typhimurium снижения разнообразия микробиоты кишечника и обилия Lactobacillus [59]. Было показано, что ингибирование бактериальной транслокации связано с поддержанием адекватной экспрессии белков плотных контактов кишечника [60].

Одновременно было продемонстрировано, что чрезмерное потребление цинка с пищей значительно увеличивало уровни токсина C. difficile и обостряло клостридиальную инфекцию [61], что было связано с нарушением микробиоты кишечника, характеризующимся уменьшением родов Turicibacter и Clostridium, а также увеличением родов Enterococcus и Clostridium XI. В свою очередь связывание ионов Zn с кальпротектином вызывало значительный антибактериальный эффект [62]. Эти результаты указывают на потенциальную опасность «свободного» Zn²⁺ при передозировке, когда количество ионов Zn превышает Zn-связывающую способность организма-хозяина. Эта гипотеза косвенно подтверждается наблюдением значительного улучшения симптомов и снижения риска рецидива у пациентов с дефицитом цинка и рецидивирующей инфекцией C. difficile после приема добавок цинка [63].

Данные экспериментов по профилированию кишечной микробиоты продемонстрировали, что комменсальные виды Enterobacteriaceae, особенно E. coli, являются одним из семейств, наиболее сильно затронутых добавками цинка. Соответственно, далее мы обсудим взаимодействие между Zn и E. coli с особым акцентом на патогенные штаммы. Обработка цинком, хелатирующим хитозан, ослабляла отмеченное снижение разнообразия кишечной микробиоты у крыс, зараженных E. coli. Кроме того, добавление Zn было связано с увеличением численности Lactobacillus, Romboutsia, Clostridiales (неклассифицированных) и Anaerotruncus, тогда как относительное количество Desulfovibrio, Peptococcus и особенно E. coli уменьшилось. Эти изменения сопровождались снижением провоспалительных уровней TNFα, IL-1β, IL-6 параллельно с повышением выработки IL-10. Тенденция к повышению общих уровней SCFAs, и особенно к увеличению уровней бутирата, наблюдалась у животных, получавших Zn и зараженных E. coli. Однако отсутствие хитозана в контрольной группе не позволяет нам отделить эффекты Zn от хитозана в настоящем исследовании [64]. Соответственно, диетические наночастицы ZnO значительно уменьшили популяцию кишечной E. coli, а также увеличили высоту ворсинок в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и подвздошной кишке, что привело к улучшению иммунного ответа у поросят-отъемышей [65].

Детальный анализ 179 геномов Escherichia coli, полученных от поросят после завершения испытания на скармливание оксида цинка, показал, что гены и опероны, связанные с вирулентностью и продукцией бактериоцина, а также энтеротоксигенные, энтеропатогенные и Shiga-токсин-продуцирующие патотипы, были менее распространены у животных с высоким содержанием Zn [66]. Было показано, что у энтеропатогенной Escherichia coli воздействие Zn снижает экспрессию факторов вирулентности и снижает адгезию бактерий к клеткам. Более того, в подвздошной кишке кроликов было показано, что цинк улучшает секрецию жидкости, вызванную энтеропатогенной кишечной палочкой, что свидетельствует об ингибирующем влиянии цинка на факторы вирулентности бактерий [67]. Также примечательно, что параллельно со снижением количества E. coli защитные эффекты Zn против кишечной утечки могут включать уменьшение вызванных альфа-гемолизином E.coli (HlyA) изменений в плотных контактах (клаудины 4 и 5), образования очагов утечки и отшелушивания клеток в препаратах ткани толстой кишки поросят [68].

Также было продемонстрировано, что кишечная палочка может быть менее чувствительна к диетическому цинку по сравнению с полезными бактериальными штаммами, что повышает риск дисбактериоза в ответ на неадекватное добавление цинка [69]. В частности, в то время как рост и морфология E. coli были почти нечувствительны к воздействию наночастиц ZnO, рост L. acidophilus и особенно B. animalis снижался параллельно с морфологической деформацией в ответ на увеличивающееся воздействие Zn [52]. Более того, кормление поросят высокими дозами ZnO было связано с увеличением количества E. coli с множественной лекарственной устойчивостью примерно на 15–20% по сравнению с контролем [70].

Взятые вместе, эти данные демонстрируют, что физиологические добавки Zn обладают защитным действием на комменсальную микрофлору кишечника при воздействии бактериальных патогенов или ксенобиотиков, что способствует поддержанию здоровья нормальной микробиоты кишечника. Однако было показано, что чрезмерное воздействие Zn способствует росту и активности бактериальных патогенов из-за нарушения механизмов пищевого иммунитета за счет превышения Zn-связывающей способности белков-хозяев.

4. Внекишечные эффекты в моделях болезней человека.

Хотя большинство исследований связывают влияние Zn на микробиоту кишечника с кишечными эффектами, такими как проницаемость стенок кишечника, воспаление и кишечная метаболомика, небольшое количество исследований было направлено на оценку его потенциальных внекишечных эффектов.

В соответствии с хорошо известным противовоспалительным действием Zn [71], ранее обсуждавшиеся исследования продемонстрировали роль опосредованного микробиотой снижения уровней ЛПС при воздействии Zn, что может, по крайней мере частично, лежать в основе модулирующего действия Zn на воспаление. Кроме того, было продемонстрировано, что ZnSO₄ снижает экспрессию генов конститутивного (STAT1-индуцированного) интерферон-стимулированного элемента ответа (ISRE) и генов фактора регуляции интерферона (IRF) в кишечном эпителии, что, как было показано, зависит от Zn-индуцированной модуляции микробиота кишечника, что в целом приводит к предотвращению чрезмерного TNFα-зависимого системного воспалительного ответа [72]. Принимая во внимание роль системного воспаления в патогенезе различных заболеваний [73], его модуляция посредством Zn-индуцированных изменений микробиоты кишечника может считаться одним из механизмов, связывающих метаболизм Zn с множественными патологиями.

В качестве частного случая предложенного механизма более раннее исследование продемонстрировало, что добавка Zn проявляет защитные эффекты на модели тяжелого острого панкреатита, которые, по-видимому, по крайней мере частично зависят от модуляции микробиоты кишечника. В частности, добавление сульфата цинка крысам с панкреатитом значительно снижает эндотоксическое накопление (ЛПС) и экспрессию IL-1β и TNF-α в тканях, а также снижает проницаемость кишечника, связанную с панкреатитом, и бактериальную транслокацию в поджелудочную железу, печень и мезентериальные лимфатические узлы. Воздействие Zn на биоразнообразие кишечной микрофлоры характеризовалось уменьшением количества Escherichia и увеличением количества копий генов Bifidobacterium и Lactobacillus в слепой кишке [74]. Соответственно, у пациентов с хроническим панкреатитом, характеризующимся высокой частотой (~40 %) избыточного бактериального роста тонкой кишки, последний характеризовался значительной отрицательной корреляцией с уровнями Zn в сыворотке крови [75].

Модуляция микробиоты кишечника также считалась важным медиатором регулирующей роли Zn в иммунитете. В частности, было продемонстрировано, что мыши, получавшие сульфат цинка, характеризуются сниженным биоразнообразием кишечной микробиоты, а также меньшим количеством и активностью клеток Th17 в тонком кишечнике мышей. Более того, трансплантация микрофлоры кишечника стерильным мышам была связана со значительным влиянием на клетки Th17, что указывает на причинную связь между этими процессами [76].

Однако Zn-опосредованная регуляция микрофлоры кишечника связана не только с иммунными и воспалительными патологиями. В частности, недавние открытия также раскрывают потенциальный вклад Zn в модуляцию оси кишечник-мозг при расстройстве аутистического спектра и других расстройствах нервного развития.

Ранее обсуждавшееся исследование Зауэра (Sauer) и Грабрукера (Grabrucker) (2019) продемонстрировало, что связанные с дефицитом цинка изменения микробиоты кишечника, повышенная проницаемость кишечника и повышенные системные уровни ЛПС также связаны с повышенными уровнями IL-6 в головном мозге и экспрессией глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), что свидетельствует о роли измененной кишечной микробиоты, повышенной кишечной проницаемости и эндотоксинемии в нейровоспалении [44]. Авторы также предложили рассматривать микробиоту кишечника как потенциальную связь между дефицитом цинка и расстройствами аутистического спектра [77]. Соответственно, на модели аутизма мышей Shank3B^-/- KO было показано, что добавка Zn (150 частей на миллион) восстанавливает изменения грибкового и бактериального разнообразия, модифицирует экспрессию генов плотных контактов, а также генов, участвующих в иммунных заболеваниях и энергетическом метаболизме [78]. В подтверждение этого недавнее исследование продемонстрировало, что добавление наночастиц ZnO (ZnONP) детям с расстройствами аутистического спектра (РАС) было связано со значительным улучшением бактериального биоразнообразия кишечника, улучшением связанного с РАС увеличения численности Proteobacteria, а также сокращением относительной численности Firmicutes и Actinobacteria [79]. Выявлены отчетливые закономерности в другом расстройстве нервного развития - синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Хотя наночастицы ZnO обладали бактериостатическим и бактерицидным действием как у здоровых детей, так и у пациентов с СДВГ, добавление ZnO снижало разнообразие кишечных бактерий до уровня, наблюдаемого у здоровых людей [80].

В соответствии с нашим ранее высказанным предположением о вкладе дисфункции кишечника и микробиоты в роль дефицита цинка в развитии фетального алкогольного синдрома [81], недавнее исследование продемонстрировало, что дефицит цинка усугубляет вызванную алкоголем дисфункцию клеток Панета со снижением выработки α-дефензина, а также нарушением состава микробиоты кишечника и целостности кишечного барьера [82].

Было обнаружено, что у корейских детей с ожирением потребление цинка с пищей было значительно выше, чем у детей с нормальным весом [83]. Эти данные подтверждают более ранние данные о полезной роли Bacteroidetes в регуляции массы тела [84], тем самым обеспечивая дополнительный потенциальный механизм защитных эффектов Zn при ожирении [85].

В отличие от вышеупомянутых исследований, исследователи также продемонстрировали потенциальный вклад кишечной микробиоты в нейротоксичность цинка при передозировке. В частности, было показано, что пероральное воздействие наночастиц оксида цинка (ZnONP) влияет на пространственное обучение, память и двигательные функции у мышей наряду с изменениями экспрессии генов гиппокампа. Несмотря на отсутствие воздействия цинка на биоразнообразие кишечной микробиоты, наблюдалось повышение относительной численности актинобактерий. В то же время было обнаружено, что наблюдаемые эффекты ZnONP на метаболомику сыворотки и экспрессию генов Bdnf и Dlg4 в гиппокампе достоверно коррелируют с индуцированной ZnONP модуляцией кишечной микрофлоры с таксонами Actinobacteria, Bifidobacteria, Sutterella и Adlercreutzia, характеризующимися наиболее глубокой ассоциацией с этими переменными. Таким образом, вероятно, что влияние Zn на физиологию мозга может быть опосредовано не только повышенной проницаемостью кишечника и повышением бактериальных провоспалительных липополисахаридов, но и модуляцией метаболитов микрофлоры кишечника, включая нейроактивные метаболиты [86]. Соответственно, повышенный биосинтез и транспорт 5-гидрокситриптамина (5-HT) в кишечнике под воздействием оксида цинка также приводили к увеличению уровней 5-HT в головном мозге, хотя роль микрофлоры кишечника в этом эффекте еще предстоит выяснить [87].

Несмотря на небольшое количество исследований, существующие данные демонстрируют, что взаимодействие между Zn и микрофлорой кишечника не только влияет на физиологию кишечника, лежащую в основе местных эффектов, но также может участвовать в патогенезе внекишечных патологий, включая неврологические, системные воспалительные и метаболические заболевания. Более того, изменение микробиоты кишечника может опосредовать не только физиологические, но также супрафизиологические и токсические эффекты Zn.

5. Пробиотики

Учитывая существующие данные о роли Zn в регуляции микробиоты кишечника, эффективность его совместного приема с пробиотиками изучалась в ряде исследований. У крыс линии Wistar, подвергшихся воздействию тепла, цинк усиливал положительное влияние пробиотиков на воспалительную реакцию, уровни белков теплового шока и антиоксидантные ферменты, хотя максимальный эффект наблюдался в случае дополнительных добавок Zn, Se и пробиотиков [88]. В другом исследовании было показано, что комбинация цинка с пробиотическим комплексом и розавином улучшает остеоартрит, вызванный йодацетатом натрия, на модели крыс за счет подавления провоспалительных цитокинов и экспрессии катаболического фактора в хрящах [89].

В свою очередь, комбинация мультиштаммовых пробиотиков с добавлением сульфата цинка значительно улучшила морфологию кишечника у бройлеров, о чем свидетельствуют рост и вес ворсинок, гибель крипт, толщина собственной пластинки, а также количество бокаловидных клеток [90]. Аналогичный эффект наблюдался у бройлеров, подвергшихся тепловому стрессу [91]. В то же время после добавления высокой дозы сульфата цинка к пробиотикам на основе Lactobacillus reuteri не наблюдалось никаких положительных эффектов наряду с наличием побочных эффектов, таких как снижение абсорбции железа и снижение уровня гемоглобина [92].

Потенциальные положительные эффекты совместного приема цинка и пробиотиков могут быть связаны с взаимным взаимодействием этих агентов. С одной стороны, было показано, что пробиотики увеличивают биодоступность цинка [93]. Zn также оказывает значительное влияние на пробиотическую микрофлору, хотя эффект, по-видимому, очень нелинейный. В частности, было показано, что Zn в дозах 100-500 мг/л увеличивает скорость роста L. plantarum CCM 7102, продукцию лактата и адгезию к энтероцитам, а также подавляет рост E. coli и S. typhimurium, тогда как более высокие дозы полностью меняют эти положительные эффекты [94]. Также примечательно, что добавление пробиотиков может противодействовать определенным эффектам видов Zn, таким как провоспалительный эффект неорганического ZnSO₄ в эпителиальных клетках кишечника [95].

Zn также может участвовать в обеспечении защитных эффектов пробиотиков. В частности, было показано, что пробиотик Escherichia coli Nissle 1917 (E. coli Nissle) конкурирует с патогенным S. typhimurium за Zn²⁺ из-за присутствия Zn-связывающего сидерофора - иерсиниабактина [96].

Также были проведены пилотные исследования для оценки потенциального воздействия цинка и пробиотических добавок на человека. Вначале Zn считался потенциальным средством для лечения диареи из-за его влияния на проницаемость кишечника, иммунную систему, функцию эпителия и электролитный баланс [97], тогда как потенциальное влияние Zn на микрофлору кишечника не считалось защитным. Однако недавнее исследование показало, что Zn может быть даже более эффективным при лечении диареи у детей в возрасте 6–24 месяцев по сравнению с пробиотиками, а также иметь меньше осложнений [98]. В то же время совместное добавление Zn и микрокапсулированного Lactobacillus plantarum IS-10506 детям дошкольного возраста не имело дополнительных преимуществ в отношении воздействия на уровни IgA в кале по сравнению с лечением одним пробиотиком; хотя было высказано предположение, что улучшенный статус цинка благотворно влияет на иммунитет [99]. Совместное употребление пробиотиков и Zn также было предложено в качестве потенциального инструмента для лечения печеночной энцефалопатии [100].

Как правило, существующие данные демонстрируют потенциальную полезность совместного приема цинка и пробиотиков из-за определенных потенцирующих эффектов в моделях местного и системного воспаления на животных. Однако недостаточное количество данных испытаний Zn-пробиотиков на людях не позволяет окончательно установить эффективность последних.

6. Выводы

Несмотря на то, что существующие данные о цинке довольно противоречивы и зависят от дозы и вида Zn, имеющиеся данные демонстрируют тесную взаимосвязь между метаболизмом Zn и микробиотой кишечника, причем как дефицит, так и избыток цинка оказывают неблагоприятное воздействие на микробиоту кишечника (рис. 1). Более того, было показано, что взаимодействие между статусом цинка и микрофлорой кишечника имеет значительные местные и системные эффекты. Первый характеризуется улучшенной целостностью стенки кишечника и уменьшением воспаления кишечника. Системные эффекты, в свою очередь, могут включать системное воспаление, острый панкреатит, расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, фетальный алкогольный синдром и ожирение. Весьма вероятно, что дальнейшие исследования в этой области раскроют дополнительные многоуровневые эффекты Zn, опосредованные кишечной микробиотой.

Рисунок 1. Связь между статусом цинка и кишечной микробиотой в зависимости от местных кишечных и системных эффектов.

Принимая во внимание как Zn, так и микробиоту кишечника, а также их взаимодействие в регуляции физиологических функций организма-хозяина, решение этих задач за счет использования пробиотиков, обогащенных Zn, можно рассматривать как эффективную стратегию в управлении здоровьем. Преимущества совместного приема могут включать повышенную биодоступность Zn и улучшенный рост пробиотических бактерий, а также благотворное влияние Zn на микрофлору кишечника и целостность кишечника. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов как на уровне хозяина, так и на уровне бактерий, также требуют дальнейшего внимания.

См. дополнительно:

• Микроэлементы во время беременности и их влияние на рост и развитие ребенка
• Питание пациентов и пробиотическая терапия при COVID-19

Литература

1. Maret, W. Zinc biochemistry: From a single zinc enzyme to a key element of life. Adv. Nutr. 2013, 4, 82–91. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Skalny, A.V.; Aschner, M.; Tinkov, A.A. Zinc. Adv. Food Nutr. Res. 2021, 96, 251–310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Chasapis, C.T.; Ntoupa, P.A.; Spiliopoulou, C.A.; Stefanidou, M.E. Recent aspects of the effects of zinc on human health. Arch. Toxicol. 2020, 94, 1443–1460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Cerasi, M.; Ammendola, S.; Battistoni, A. Competition for zinc binding in the host-pathogen interaction. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2013, 3, 108. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Liuzzi, J.P.; Lichten, L.A.; Rivera, S.; Blanchard, R.K.; Aydemir, T.B.; Knutson, M.D.; Ganz, T.; Cousins, R.J. Interleukin-6 regulates the zinc transporter Zip14 in liver and contributes to the hypozincemia of the acute-phase response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 6843–6848. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Zackular, J.P.; Chazin, W.J.; Skaar, E.P. Nutritional immunity: S100 proteins at the host-pathogen interface. J. Biol. Chem. 2015, 290, 18991–18998. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Rahman, M.T.; Karim, M.M. Metallothionein: A Potential Link in the Regulation of Zinc in Nutritional Immunity. Biol. Trace Elem. Res. 2018, 182, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Ammendola, S.; Pasquali, P.; Pistoia, C.; Petrucci, P.; Petrarca, P.; Rotilio, G.; Battistoni, A. High-affinity Zn²⁺ uptake system ZnuABC is required for bacterial zinc homeostasis in intracellular environments and contributes to the virulence of Salmonella enterica. Infect. Immun. 2007, 75, 5867–5876. [Google Scholar] [CrossRef]
9. McDevitt, C.A.; Ogunniyi, A.D.; Valkov, E.; Lawrence, M.C.; Kobe, B.; McEwan, A.G.; Paton, J.C. A molecular mechanism for bacterial susceptibility to zinc. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002357. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Raghupathi, K.R.; Koodali, R.T.; Manna, A.C. Size-dependent bacterial growth inhibition and mechanism of antibacterial activity of zinc oxide nanoparticles. Langmuir 2011, 27, 4020–4028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Wu, C.; Labrie, J.; Tremblay, Y.D.; Haine, D.; Mourez, M.; Jacques, M. Zinc as an agent for the prevention of biofilm formation by pathogenic bacteria. J. Appl. Microbiol. 2013, 115, 30–40. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Shreiner, A.B.; Kao, J.Y.; Young, V.B. The gut microbiome in health and in disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2015, 31, 69–75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Lee, W.J.; Hase, K. Gut microbiota-generated metabolites in animal health and disease. Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 416–424. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Baquero, F.; Nombela, C. The microbiome as a human organ. Clin. Microbiol. Infect. 2012, 18, 2–4. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut microbiota: The neglected endocrine organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Qi, X.; Yun, C.; Pang, Y.; Qiao, J. The impact of the gut microbiota on the reproductive and metabolic endocrine system. Gut Microbes 2021, 13, 1–21. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Du Toit, A. The gut microbiome and mental health. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Southon, S.; Gee, J.M.; Bayliss, C.E.; Wyatt, G.M.; Horn, N.; Johnson, I.T. Intestinal microflora, morphology and enzyme activity in zinc-deficient and Zn-supplemented rats. Br. J. Nutr. 1986, 55, 603–611. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Koren, O.; Tako, E. Chronic Dietary Zinc Deficiency Alters Gut Microbiota Composition and Function. Proceedings 2020, 61, 16. [Google Scholar]
21. Shen, J.; Chen, Y.; Wang, Z.; Zhou, A.; He, M.; Mao, L.; Zou, H.; Peng, Q.; Xue, B.; Wang, L.; et al. Coated zinc oxide improves intestinal immunity function and regulates microbiota composition in weaned piglets. Br. J. Nutr. 2014, 111, 2123–2134. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Zhang, T.; Zhu, X.; Guo, J.; Gu, A.Z.; Li, D.; Chen, J. Toxicity Assessment of Nano-ZnO Exposure on the Human Intestinal Microbiome, Metabolic Functions, and Resistome Using an In Vitro Colon Simulator. Environ. Sci. Technol. 2021, 55, 6884–6896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Durrani, M.; Nazli, R.; Sher, N.; Abubakr, M.; Ali, J. Gut microbiome profile in zinc deficient infants using next generation sequencing. Khyber Med Univ. J. 2021, 13, 4–9. [Google Scholar]
24. Li, D.; Achkar, J.P.; Haritunians, T.; Jacobs, J.P.; Hui, K.Y.; D’Amato, M.; Brand, S.; Radford-Smith, G.; Halfvarson, J.; Niess, J.H.; et al. A Pleiotropic Missense Variant in SLC39A8 Is Associated with Crohn’s Disease and Human Gut Microbiome Composition. Gastroenterology 2016, 151, 724–732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Collij, V.; Imhann, F.; Vich Vila, A.; Fu, J.; Dijkstra, G.; Festen, E.; Voskuil, M.D.; Daly, M.J.; Xavier, R.J.; Wijmenga, C.; et al. SLC39A8 missense variant is associated with Crohn’s disease but does not have a major impact on gut microbiome composition in healthy subjects. PLoS ONE 2019, 14, e0211328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Wang, Y.H.; Zhao, W.J.; Zheng, W.J.; Mao, L.; Lian, H.Z.; Hu, X.; Hua, Z.C. Effects of Different Zinc Species on Cellar Zinc Distribution, Cell Cycle, Apoptosis and Viability in MDAMB231 Cells. Biol. Trace Elem. Res. 2016, 170, 75–83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Reed, S.; Neuman, H.; Moscovich, S.; Glahn, R.P.; Koren, O.; Tako, E. Chronic Zinc Deficiency Alters Chick Gut Microbiota Composition and Function. Nutrients 2015, 7, 9768–9784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Reed, S.; Knez, M.; Uzan, A.; Stangoulis, J.; Glahn, R.P.; Koren, O.; Tako, E. Alterations in the Gut (Gallus gallus) Microbiota Following the Consumption of Zinc Biofortified Wheat (Triticum aestivum)-Based Diet. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 6291–6299. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Crisol-Martínez, E.; Stanley, D.; Geier, M.S.; Hughes, R.J.; Moore, R.J. Understanding the mechanisms of zinc bacitracin and avilamycin on animal production: Linking gut microbiota and growth performance in chickens. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2017, 101, 4547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Nguyen, H.T.T.; Morgan, N.; Roberts, J.R.; Wu, S.B.; Swick, R.A.; Toghyani, M. Zinc hydroxychloride supplementation improves tibia bone development and intestinal health of broiler chickens. Poult. Sci. 2021, 100, 101254. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Fatholahi, A.; Khalaji, S.; Hosseini, F.; Abbasi, M. Nano-Bio zinc synthesized by Bacillus subtilis modulates broiler performance, intestinal morphology and expression of tight junction’s proteins. Livest. Sci. 2021, 251, 104660. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Gielda, L.M.; DiRita, V.J. Zinc competition among the intestinal microbiota. MBio 2012, 3, e00171-12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Rhouma, M.; Fairbrother, J.M.; Beaudry, F.; Letellier, A. Post weanling diarrhea in pigs: Risk factors and non-colistin-based control strategies. Acta Vet. Scand. 2017, 59, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Hu, C.H.; Xiao, K.; Song, J.; Luan, Z.S. Effects of zinc oxide supported on zeolite on growth performance, intestinal microflora and permeability, and cytokines expression of weaned pigs. Anim. Feed Sci. Technol. 2013, 181, 65–71. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Wang, W.; Van Noten, N.; Degroote, J.; Romeo, A.; Vermeir, P.; Michiels, J. Effect of zinc oxide sources and dosages on gut microbiota and integrity of weaned piglets. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2019, 103, 231–241. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Xia, T.; Lai, W.; Han, M.; Han, M.; Ma, X.; Zhang, L. Dietary ZnO nanoparticles alters intestinal microbiota and inflammation response in weaned piglets. Oncotarget 2017, 8, 64878–64891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Starke, I.C.; Pieper, R.; Neumann, K.; Zentek, J.; Vahjen, W. The impact of high dietary zinc oxide on the development of the intestinal microbiota in weaned piglets. FEMS Microbiol. Ecol. 2014, 87, 416–427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Vahjen, W.; Pieper, R.; Zentek, J. Increased dietary zinc oxide changes the bacterial core and enterobacterial composition in the ileum of piglets. J. Anim. Sci. 2011, 89, 2430–2439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Liu, H.; Bai, M.; Xu, K.; Zhou, J.; Zhang, X.; Yu, R.; Huang, R.; Yin, Y. Effects of different concentrations of coated nano zinc oxide material on fecal bacterial composition and intestinal barrier in weaned piglets. J. Sci. Food Agric. 2021, 101, 735–745. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Caine, W.R.; Metzler-Zebeli, B.U.; McFall, M.; Miller, B.; Ward, T.L.; Kirkwood, R.N.; Mosenthin, R. Supplementation of diets for gestating sows with zinc amino acid complex and gastric intubation of suckling pigs with zinc-methionine on mineral status, intestinal morphology and bacterial translocation in lipopolysaccharide-challenged early weaned pigs. Res. Vet. Sci. 2009, 86, 453–462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Broom, L.J.; Miller, H.M.; Kerr, K.G.; Knapp, J.S. Effects of zinc oxide and Enterococcus faecium SF68 dietary supplementation on the performance, intestinal microbiota and immune status of weaned piglets. Res. Vet. Sci. 2006, 80, 45–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Pieper, R.; Vahjen, W.; Neumann, K.; Van Kessel, A.G.; Zentek, J. Dose-dependent effects of dietary zinc oxide on bacterial communities and metabolic profiles in the ileum of weaned pigs. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2012, 96, 825–833. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Wang, L.; Urriola, P.E.; Luo, Z.H.; Rambo, Z.J.; Wilson, M.E.; Torrison, J.L.; Shurson, G.C.; Chen, C. Metabolomics revealed diurnal heat stress and zinc supplementation-induced changes in amino acid, lipid, and microbial metabolism. Physiol. Rep. 2016, 4, e12676. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Sauer, A.K.; Grabrucker, A.M. Zinc Deficiency during Pregnancy Leads to Altered Microbiome and Elevated Inflammatory Markers in Mice. Front. Neurosci. 2019, 13, 1295. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Kable, M.E.; Riazati, N.; Kirschke, C.P.; Zhao, J.; Tepaamorndech, S.; Huang, L. The Znt7-null mutation has sex dependent effects on the gut microbiota and goblet cell population in the mouse colon. PLoS ONE 2020, 15, e0239681. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Mayneris-Perxachs, J.; Bolick, D.T.; Leng, J.; Medlock, G.L.; Kolling, G.L.; Papin, J.A.; Swann, J.R.; Guerrant, R.L. Protein- and zinc-deficient diets modulate the murine microbiome and metabolic phenotype. Am. J. Clin. Nutr. 2016, 104, 1253–1262. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Foligné, B.; George, F.; Standaert, A.; Garat, A.; Poiret, S.; Peucelle, V.; Ferreira, S.; Sobry, H.; Muharram, G.; Lucau-Danila, A.; et al. High-dose dietary supplementation with zinc prevents gut inflammation: Investigation of the role of metallothioneins and beyond by transcriptomic and metagenomic studies. FASEB J. 2020, 34, 12615–12633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Davis, E.; Wong, C.; Bouranis, J.; Sharpton, T.; Ho, E. Zinc Status Elicits Age-Dependent Effects in the Gut Microbiome. Curr. Dev. Nutr. 2020, 4 (Suppl. S2), 1552. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Plum, L.M.; Rink, L.; Haase, H. The essential toxin: Impact of zinc on human health. Int. J. Environ. Res. Public Health 2010, 7, 1342–1365. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Podany, A.; Rauchut, J.; Wu, T.; Kawasawa, Y.I.; Wright, J.; Lamendella, R.; Soybel, D.I.; Kelleher, S.L. Excess Dietary Zinc Intake in Neonatal Mice Causes Oxidative Stress and Alters Intestinal Host-Microbe Interactions. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1800947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Wang, C.; Cheng, K.; Zhou, L.; He, J.; Zheng, X.; Zhang, L.; Zhong, X.; Wang, T. Evaluation of Long-Term Toxicity of Oral Zinc Oxide Nanoparticles and Zinc Sulfate in Mice. Biol. Trace Elem. Res. 2017, 178, 276–282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Yoo, A.; Lin, M.; Mustapha, A. Zinc Oxide and Silver Nanoparticle Effects on Intestinal Bacteria. Materials 2021, 14, 2489. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Ishaq, S.L.; Page, C.M.; Yeoman, C.J.; Murphy, T.W.; Van Emon, M.L.; Stewart, W.C. Zinc AA supplementation alters yearling ram rumen bacterial communities but zinc sulfate supplementation does not. J. Anim. Sci. 2019, 97, 687–697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Oh, H.-J.; Park, Y.-J.; Cho, J.H.; Song, M.-H.; Gu, B.-H.; Yun, W.; Lee, J.-H.; An, J.-S.; Kim, Y.-J.; Lee, J.-S.; et al. Changes in Diarrhea Score, Nutrient Digestibility, Zinc Utilization, Intestinal Immune Profiles, and Fecal Microbiome in Weaned Piglets by Different Forms of Zinc. Animals 2021, 11, 1356. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Wu, R.; Mei, X.; Wang, J.; Sun, W.; Xue, T.; Lin, C.; Xu, D. Zn(ii)-Curcumin supplementation alleviates gut dysbiosis and zinc dyshomeostasis during doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats. Food Funct. 2019, 10, 5587–5604. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Wu, R.; Mei, X.; Ye, Y.; Xue, T.; Wang, J.; Sun, W.; Lin, C.; Xue, R.; Zhang, J.; Xu, D. Zn(II)-curcumin solid dispersion impairs hepatocellular carcinoma growth and enhances chemotherapy by modulating gut microbiota-mediated zinc homeostasis. Pharmacol. Res. 2019, 150, 104454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Gaulke, C.A.; Rolshoven, J.; Wong, C.P.; Hudson, L.G.; Ho, E.; Sharpton, T.J. Marginal Zinc Deficiency and Environmentally Relevant Concentrations of Arsenic Elicit Combined Effects on the Gut Microbiome. mSphere 2018, 3, e00521-18. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Sheng, Y.; Fan, F.; Jensen, O.; Zhong, Z.; Kan, B.; Wang, H.; Zhu, J. Dual Zinc Transporter Systems in Vibrio cholerae Promote Competitive Advantages over Gut Microbiome. Infect. Immun. 2015, 83, 3902–3908. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Shao, Y.; Lei, Z.; Yuan, J.; Yang, Y.; Guo, Y.; Zhang, B. Effect of zinc on growth performance, gut morphometry, and cecal microbial community in broilers challenged with Salmonella enterica serovar typhimurium. J. Microbiol. 2014, 52, 1002–1011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Sarkar, P.; Saha, T.; Sheikh, I.A.; Chakraborty, S.; Aoun, J.; Chakrabarti, M.K.; Rajendran, V.M.; Ameen, N.A.; Dutta, S.; Hoque, K.M. Zinc ameliorates intestinal barrier dysfunctions in shigellosis by reinstating claudin-2 and -4 on the membranes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2019, 316, G229–G246. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Zackular, J.P.; Skaar, E.P. The role of zinc and nutritional immunity in Clostridium difficile infection. Gut Microbes 2018, 9, 469–476. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Zackular, J.P.; Moore, J.L.; Jordan, A.T.; Juttukonda, L.J.; Noto, M.J.; Nicholson, M.R.; Crews, J.D.; Semler, M.W.; Zhang, Y.; Ware, L.B.; et al. Dietary zinc alters the microbiota and decreases resistance to Clostridium difficile infection. Nat. Med. 2016, 22, 1330–1334. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Parvataneni, S.; Dasari, A.R. Zinc Level and Its Role in Recurrent Clostridium difficile Infection: A Case Report and Literature Review. J. Investig. Med. High Impact Case Rep. 2020, 8, 2324709620941315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Feng, D.; Zhang, M.; Tian, S.; Wang, J.; Zhu, W. Chitosan-chelated zinc modulates cecal microbiota and attenuates inflammatory response in weaned rats challenged with Escherichia coli. J. Microbiol. 2020, 58, 780–792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Pei, X.; Xiao, Z.; Liu, L.; Wang, G.; Tao, W.; Wang, M.; Zou, J.; Leng, D. Effects of dietary zinc oxide nanoparticles supplementation on growth performance, zinc status, intestinal morphology, microflora population, and immune response in weaned pigs. J. Sci. Food Agric. 2019, 99, 1366–1374. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Johanns, V.C.; Epping, L.; Semmler, T.; Ghazisaeedi, F.; Lübke-Becker, A.; Pfeifer, Y.; Eichhorn, I.; Merle, R.; Bethe, A.; Walther, B.; et al. High-Zinc Supplementation of Weaned Piglets Affects Frequencies of Virulence and Bacteriocin Associated Genes Among Intestinal Escherichia coli Populations. Front. Vet. Sci. 2020, 7, 614513. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Crane, J.K.; Naeher, T.M.; Shulgina, I.; Zhu, C.; Boedeker, E.C. Effect of zinc in enteropathogenic Escherichia coli infection. Infect. Immun. 2007, 75, 5974–5984. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Bücker, R.; Zakrzewski, S.S.; Wiegand, S.; Pieper, R.; Fromm, A.; Fromm, M.; Günzel, D.; Schulzke, J.D. Zinc prevents intestinal epithelial barrier dysfunction induced by alpha-hemolysin-producing Escherichia coli 536 infection in porcine colon. Vet. Microbiol. 2020, 243, 108632. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Chen, L.; Wang, Z.; Wang, P.; Yu, X.; Ding, H.; Wang, Z.; Feng, J. Effect of Long-Term and Short-Term Imbalanced Zn Manipulation on Gut Microbiota and Screening for Microbial Markers Sensitive to Zinc Status. Microbiol. Spectr. 2021, 9, e0048321. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Ciesinski, L.; Guenther, S.; Pieper, R.; Kalisch, M.; Bednorz, C.; Wieler, L.H. High dietary zinc feeding promotes persistence of multi-resistant E. coli in the swine gut. PLoS ONE 2018, 13, e0191660. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Gammoh, N.Z.; Rink, L. Zinc in Infection and Inflammation. Nutrients 2017, 9, 624. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Souffriau, J.; Timmermans, S.; Vanderhaeghen, T.; Wallaeys, C.; Van Looveren, K.; Aelbrecht, L.; Dewaele, S.; Vandewalle, J.; Goossens, E.; Verbanck, S.; et al. Zinc inhibits lethal inflammatory shock by preventing microbe-induced interferon signature in intestinal epithelium. EMBO Mol. Med. 2020, 12, e11917. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Straub, R.H.; Schradin, C. Chronic inflammatory systemic diseases: An evolutionary trade-off between acutely beneficial but chronically harmful programs. Evol. Med. Public Health 2016, 2016, 37–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Su, S.Y.; Tang, Q.Q. Altered intestinal microflora and barrier injury in severe acute pancreatitis can be changed by zinc. Int. J. Med. Sci. 2021, 18, 3050. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Lee, A.A.; Baker, J.R.; Wamsteker, E.J.; Saad, R.; DiMagno, M.J. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Is Common in Chronic Pancreatitis and Associates With Diabetes, Chronic Pancreatitis Severity, Low Zinc Levels, and Opiate Use. Am. J. Gastroenterol. 2019, 114, 1163–1171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Gordon, S.R.; Vaishnava, S. Zinc supplementation modulates T helper 17 cells via the gut microbiome. J. Immunol. 2019, 202, 191.13. [Google Scholar]
77. Vela, G.; Stark, P.; Socha, M.; Sauer, A.K.; Hagmeyer, S.; Grabrucker, A.M. Zinc in gut-brain interaction in autism and neurological disorders. Neural. Plast. 2015, 972791. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Wong, G.C.; Jung, Y.; Lee, K.; Fourie, C.; Handley, K.M.; Montgomery, J.M.; Taylor, M.W. Effect of dietary zinc supplementation on the gastrointestinal microbiota and host gene expression in the Shank3B-/-mouse model of autism spectrum disorder. bioRxiv 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Yu, R.; Ahmed, T.; Jiang, H.; Zhou, G.; Zhang, M.; Lv, L.; Li, B. Impact of Zinc Oxide Nanoparticles on the Composition of Gut Microbiota in Healthy and Autism Spectrum Disorder Children. Materials 2021, 14, 5488. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Zhou, G.; Yu, R.; Ahmed, T.; Jiang, H.; Zhang, M.; Lv, L.; Alhumaydhi, F.A.; Allemailem, K.S.; Li, B. Biosynthesis and Characterization of Zinc Oxide Nanoparticles and Their Impact on the Composition of Gut Microbiota in Healthy and Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Children. Front. Microbiol. 2021, 12, 700707. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Skalny, A.V.; Skalnaya, M.G.; Grabeklis, A.R.; Skalnaya, A.A.; Tinkov, A.A. Zinc deficiency as a mediator of toxic effects of alcohol abuse. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 2313–2322. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Zhong, W.; Wei, X.; Hao, L.; Lin, T.D.; Yue, R.; Sun, X.; Guo, W.; Dong, H.; Li, T.; Ahmadi, A.R.; et al. Paneth Cell Dysfunction Mediates Alcohol-related Steatohepatitis through Promoting Bacterial Translocation in Mice: Role of Zinc Deficiency. Hepatology 2020, 71, 1575–1591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Shin, S.; Cho, K.Y. Altered Gut Microbiota and Shift in Bacteroidetes between Young Obese and Normal-Weight Korean Children: A Cross-Sectional Observational Study. Biomed. Res. Int. 2020, 11, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Crovesy, L.; Masterson, D.; Rosado, E.L. Profile of the gut microbiota of adults with obesity: A systematic review. Eur. J. Clin. Nutr. 2020, 74, 1251–1262. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Olechnowicz, J.; Tinkov, A.; Skalny, A.; Suliburska, J. Zinc status is associated with inflammation, oxidative stress, lipid, and glucose metabolism. J. Physiol. Sci. 2018, 68, 19–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Chen, J.; Zhang, S.; Chen, C.; Jiang, X.; Qiu, J.; Qiu, Y.; Zhang, Y.; Wang, T.; Qin, X.; Zou, Z.; et al. Crosstalk of gut microbiota and serum/hippocampus metabolites in neurobehavioral impairments induced by zinc oxide nanoparticles. Nanoscale 2020, 12, 21429–21439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Zhang, S.; Cheng, S.; Jiang, X.; Zhang, J.; Bai, L.; Qin, X.; Zou, Z.; Chen, C. Gut-brain communication in hyperfunction of 5-hydroxytryptamine induced by oral zinc oxide nanoparticles exposure in young mice. Food Chem. Toxicol. 2020, 135, 110906. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Malyar, R.M.; Li, H.; Liu, D.; Abdulrahim, Y.; Farid, R.A.; Gan, F.; Ali, W.; Enayatullah, H.; Banuree, S.; Huang, K.; et al. Selenium/Zinc-Enriched probiotics improve serum enzyme activity, antioxidant ability, inflammatory factors and related gene expression of Wistar rats inflated under heat stress. Life Sci. 2020, 248, 117464. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Kwon, J.Y.; Lee, S.H.; Jhun, J.; Choi, J.; Jung, K.; Cho, K.H.; Kim, S.J.; Yang, C.W.; Park, S.H.; Cho, M.L. The Combination of Probiotic Complex, Rosavin, and Zinc Improves Pain and Cartilage Destruction in an Osteoarthritis Rat Model. J. Med. Food 2018, 21, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Shah, M.; Zaneb, H.; Masood, S.; Khan, R.U.; Ashraf, S.; Sikandar, A.; Rehman, H.; Rehman, H.U. Effect of Dietary Supplementation of Zinc and Multi-Microbe Probiotic on Growth Traits and Alteration of Intestinal Architecture in Broiler. Probiotics Antimicrob Proteins 2019, 11, 931–937. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Shah, M.; Zaneb, H.; Masood, S.; Khan, R.U.; Mobashar, M.; Khan, I.; Din, S.; Khan, M.S.; Rehman, H.U.; Tinelli, A. Single or Combined Applications of Zinc and Multi-strain Probiotic on Intestinal Histomorphology of Broilers Under Cyclic Heat Stress. Probiotics Antimicrob Proteins 2020, 12, 473–480. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Kelleher, S.L.; Casas, I.; Carbajal, N.; Lönnerdal, B. Supplementation of infant formula with the probiotic lactobacillus reuteri and zinc: Impact on enteric infection and nutrition in infant rhesus monkeys. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002, 35, 162–168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Bergillos-Meca, T.; Navarro-Alarcón, M.; Cabrera-Vique, C.; Artacho, R.; Olalla, M.; Giménez, R.; Moreno-Montoro, M.; Ruiz-Bravo, A.; Lasserrot, A.; Ruiz-López, M.D. The probiotic bacterial strain Lactobacillus fermentum D3 increases in vitro the bioavailability of Ca, P, and Zn in fermented goat milk. Biol. Trace Elem. Res. 2013, 151, 307–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Mudroňová, D.; Gancarčíková, S.; Nemcová, R. Influence of Zinc Sulphate on the Probiotic Properties of Lactobacillus plantarum CCM 7102. Folia Vet. 2019, 63, 45–54. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Šefcová, M.; Levkut, M.; Bobíková, K.; Karaffová, V.; Revajová, V.; Maruščáková, I.C.; Levkutová, M.; Ševčíková, Z.; Herich, R.; Levkut, M. Cytokine response after stimulation of culture cells by zinc and probiotic strain. Vitr. Cell. Dev. Biol. Anim. 2019, 55, 830–837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Behnsen, J.; Liu, J.; Valeri, M.; Hoover, E.; Tjokrosurjo, J.; Montaldo, N.P.; Treacy-Abarca, S.; Garibay, O.; Gilston, B.A.; Edwards, R.A.; et al. Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 Uses Zinc Transporters and the Siderophore Yersiniabactin to Acquire Zinc in the Inflamed Gut and Outcompete Salmonella Typhimurium. FASEB J. 2017, 31, 622.6. [Google Scholar]
97. Salvatore, S.; Hauser, B.; Devreker, T.; Vieira, M.C.; Luini, C.; Arrigo, S.; Nespoli, L.; Vandenplas, Y. Probiotics and zinc in acute infectious gastroenteritis in children: Are they effective? Nutrition 2007, 23, 498–506. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Ahmadipour, S.; Mohsenzadeh, A.; Alimadadi, H.; Salehnia, M.; Fallahi, A. Treating Viral Diarrhea in Children by Probiotic and Zinc Supplements. Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2019, 22, 162–170. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Surono, I.S.; Martono, P.D.; Kameo, S.; Suradji, E.W.; Koyama, H. Effect of probiotic L. plantarum IS-10506 and zinc supplementation on humoral immune response and zinc status of Indonesian pre-school children. J. Trace Elem. Med. Biol. 2014, 28, 465–469. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Gonzales, A.D.; Reinert, J.P. Zinc and Probiotic Therapy for Management of Hepatic Encephalopathy. Sr. Care Pharm. 2020, 35, 171–175. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!