Влияние кишечной микробиоты на уровень холестерина в крови: обзор механизмов

Влияние кишечной микробиоты на уровень холестерина в крови: обзор механизмов

Немного о видосостоянии холестерине (от редактора): Слева: Расположение молекулы холестерина в составе плазматической мембраны животной клетки. Справа: микроскопия кристаллов холестерина, которые можно увидеть в кислой или нейтральной моче при заболевании почечных канальцев, а также, например, в синовиальной (суставной) жидкости в случаях ревматоидного артрита. Эти кристаллы выглядят как стеклянные пластинки, иногда с выемкой в одном углу. В поляризованном свете они создают эффект витража. Эти кристаллы редко можно увидеть, если образец не был охлажден, поскольку липиды остаются в форме капель. Наряду с кристаллами холестерина должно быть обнаружено большое количество белка, липидных капель, жировых цилиндров или овальных жировых тел.

Резюме

Кишечная микробиота служит ключевым посредником между питанием и здоровьем человека. Новые данные показали, что кишечная микробиота может играть важную роль в метаболизме холестерина. В этом обзоре мы рассмотрим пять возможных механизмов, с помощью которых кишечная микробиота может влиять на метаболизм холестерина: (1) кишечная микробиота изменяет соотношение свободных желчных кислот к конъюгированным желчным кислотам, при этом первые выводятся с калом, а вторые реабсорбируются обратно в печень.; (2) кишечная микробиота может ферментировать пищевые волокна для производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые всасываются и достигают печени, где SCFAs ингибируют синтез холестерина; (3) микробиота кишечника может регулировать экспрессию некоторых генов, связанных с метаболизмом холестерина, через свои метаболиты; (4) кишечная микробиота может преобразовывать холестерин в копростанол, причем последний имеет очень низкую скорость всасывания; и (5) микробиота кишечника может снижать уровень холестерина в крови, подавляя выработку липополисахаридов (ЛПС), которые увеличивают синтез холестерина и повышают уровень холестерина в крови. Кроме того, в этом обзоре будут рассмотрены природные компоненты пищевых продуктов, которые потенциально играют роль в регуляции уровня холестерина, главным образом через их взаимодействие с кишечной микробиотой. К ним относятся полисахариды, полифенольные соединения, полиненасыщенные жирные кислоты, фитостеролы и дикаффеоилхиновая кислота. Эти результаты обеспечат научную основу для лечения гиперхолестеринемии и сердечно-сосудистых заболеваний посредством модуляции кишечной микробиоты.

1. Введение

Структура кишечных микробов представляет собой сложный бактериальный консорциум, включающий более 35 000 различных видов бактерий [1]. Этот консорциум преимущественно состоит из четырех типов: Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria и Proteobacteria, при этом доминируют Firmicutes и Bacteroides, на долю которых приходится около 90% общего количества видов [2]. Кишечные микробы могут серьезно повлиять на здоровье хозяина, влияя не только на метаболические процессы хозяина, включая поглощение питательных веществ, но и на метаболизм вредных веществ [3]. Состав и функциональность кишечной микробиоты подвергаются модуляции под действием многих факторов, включающих как внутренние элементы, так и внешние детерминанты, такие как генетика, возраст, диета, образ жизни и лекарства [4]. Примечательно, что диета является одним из наиболее важных факторов, лежащих в основе изменений в микробной структуре кишечника [5,6]. Функциональные компоненты рациона могут регулировать рост и метаболическую активность кишечной микробиоты, тем самым влияя на микробный состав. Крайне важно подчеркнуть, что существуют заметные различия в генетическом содержании кишечных микробов у взрослых и младенцев, отражающие различные функциональные потребности кишечника на разных этапах жизни [7]. Посредством производства ряда метаболических продуктов, таких как жирные кислоты с короткой цепью (SCFAs), жирные кислоты с разветвленной цепью (BCFAs), гидролаза желчных солей (BSH) и липополисахариды (ЛПС), микробиота кишечника участвует и регулирует метаболизм хозяина. Примечательно, что SCFAs и BCFAs играют решающую роль в этом процессе и обеспечивают жизненно важные источники питания для клеток кишечника [8]. SCFAs могут стимулировать пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток кишечника, способствуя поддержанию минерального баланса и абсорбции железа, кальция и магния [9]. К преобладающим SCFAs относятся ацетат (Ac), пропионат (Pr) и бутират (Bu), в то время как в толстой кишке количество других SCFAs, таких как валерат (Va), капроат (Ca) и изобутират, относительно невелико и составляет примерно 5-10% от общего количества SCFAs. [10]. ЛПС идентифицирован как эндотоксин, полученный из грамотрицательных бактерий. Повышенные уровни ЛПС связаны с некоторыми метаболическими заболеваниями, воспалением, инфильтрацией жировых макрофагов, апоптозом эндотелиальных клеток, заболеваниями, связанными с ожирением печени, и резистентностью к инсулину [11,12,13]. Кроме того, кишечные микробы могут продуцировать BSH, фермент, способный гидролизовать N-ациламидные связи, способствуя высвобождению таурина или глицина (Gly) посредством гидролиза солей желчных кислот [14].

Холестерин - это стерол, синтезируемый животными эндогенно и являющийся незаменимым компонентом клеточных мембран. Помимо своей структурной роли, он выступает в качестве сигнальной молекулы в различных биологических процессах, включая клеточный транспорт и нейротрансмиссию. Он также является предшественником для синтеза витамина D, стероидных гормонов (таких как прогестерон и эстроген) и желчных кислот [15]. Из-за низкой растворимости в воде холестерин циркулирует в организме преимущественно в виде липопротеинов [16]. В зависимости от плотности, размера и состава липопротеинов они подразделяются на хиломикроны (CM), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины средней плотности (ЛПCП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [17]. Гомеостаз холестерина играет жизненно важную роль в физиологических функциях. Давно известно, что повышенный уровень холестерина в сыворотке крови, или гиперхолестеринемия, является основной причиной развития атеросклероза и ишемической болезни сердца [18]. И наоборот, чрезмерно сниженный уровень холестерина может представлять опасность для здоровья, включая повышенную восприимчивость к геморрагическому инсульту и корреляцию с более высокой смертностью от сердечной недостаточности на поздних стадиях [19,20].

Многие недавние исследования выявили значительную корреляцию между дисбиозом микробиоты кишечника и метаболизмом холестерина. В связи с этим глубокое изучение влияния кишечной микробиоты на метаболизм холестерина имеет первостепенное значение. В целом микробиота кишечника может участвовать в метаболизме холестерина следующими возможными путями: модулируя соотношение свободных и конъюгированных желчных кислот [21]; повышая численность SCFA-продуцирующей микробиоты для увеличения концентрации SCFAs в просвете кишечника [22]; и регулируя экспрессию генов, связанных с метаболизмом холестерина, что проявляется в активности штаммов Lactobacillus [23]. Кроме того, микробиота кишечника способствует превращению холестерина в фекальные нейтральные стерины для выведения из организма, одновременно снижая выработку ЛПС [24,25]. Поэтому оптимизация численности полезных бактерий в толстой кишке представляет собой одну из основных стратегий снижения уровня холестерина. В настоящее время широко пропагандируются пробиотики и пребиотики в качестве добавок к пище [26]. По сравнению с прямым приемом добавок, биоактивные соединения в натуральных продуктах питания обладают более высокой биодоступностью, что потенциально может принести дополнительные преимущества для здоровья [27]. Например, полисахариды, повсеместно присутствующие в различных растениях, могут быть гидролизованы и ферментированы кишечной микробиотой для получения SCFAs [28]. Полифенольные соединения, фитостеролы (PS) и полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) отличаются разнообразием и изобилием и способны стимулировать рост полезной микробиоты [29,30]. Недавние исследования выявили потенциал дикаффеоилхиновой кислоты (DCQA), функционального компонента, содержащегося в Ilex kudingcha (вид падуба Илекс каушуэ (синоним: Илекс кудингча) – ред.), в стимулировании роста бактерий, продуцирующих SCFAs [31]. Помимо модуляции уровня холестерина, эти природные биоактивные компоненты также проявляют иммуномодулирующую и противовоспалительную активность [32], играя положительную роль в профилактике и лечении различных заболеваний. Интеграция этих природных функциональных компонентов в стратегии модуляции кишечной микробиоты для регулирования холестеринового обмена открывает новые возможности для терапевтического вмешательства.

2. Пути метаболизма холестерина

Эпидемиологические исследования показали убедительную связь между повышенным уровнем холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), причем последние являются основной причиной смертности и инвалидности в развитых странах и, по прогнозам организаций здравоохранения, сохранятся в таком статусе до 2030 года [33,34]. Холестерин в организме человека в основном поступает из двух источников: эндогенного холестерина, синтезируемого в печени и кишечнике, и экзогенного холестерина, получаемого при употреблении продуктов животного происхождения [35]. Гомеостаз холестерина жизненно важен для физиологического баланса между печеночным синтезом холестерина, абсорбцией, транспортом и желчевыделением (рис. 1).

Рисунок 1. Абсорбция, биосинтез и метаболический процесс холестерина. ABCG5/8 - АТФ-связывающий белок-транспортер 5/8; ACAT2 - ацетил-КоА: холестериновая ацилтрансфераза-2; BA - желчная кислота; CA - холевая кислота; CDCA - хенодезоксихолевая кислота; CM - хиломикрон; DCA - дезоксихолевая кислота; HMG-CoA-R - HMG-КоА редуктаза; HMG-CoA-S - HMG-КоА синтаза; IPP, изопентоил-дисфосфат; LCA, литохолевая кислота; MTP, микросомальный белок переноса триглицеридов; MVA, мевалонат; NPC1L1, С1-подобный белок Ниманна-Пика 1; SQ, сквален.

2.1. Синтез холестерина

Печень играет ключевую роль в гомеостазе холестерина, обеспечивая его синтез и превращение в желчные кислоты [36]. Биосинтез холестерина включает в себя каскад ферментативных реакций [37]. Вначале ацетил-КоА превращается в мевалонат (MVA) в результате нескольких реакций. В ходе этого превращения две молекулы ацетил-КоА объединяются в ацетоацетил-КоА, который затем соединяется с другим ацетил-КоА, при участии HMG-КоА-синтазы (HMG-CoA-S), с образованием HMG-КоА. Это соединение впоследствии восстанавливается до MVA под действием HMG-КоА-редуктазы (HMG-CoA-R) - лимитирующего фермента, играющего ключевую роль в предотвращении избыточного синтеза и накопления холестерина [38,39,40]. Затем MVA превращается в изопентенилпирофосфат (IPP), причем этот переход регулируется мевалонат-киназой (МК), фосфомевалонат-киназой (PMK) и мевалонат-дифосфат-декарбоксилазой (MDD) [41,42]. В результате конденсации IPP превращается в сквален (SQ), 30-углеродный предшественник всех стероидов. Затем SQ окисляется до 2,3-оксидосквалена (OS) скваленовой монооксигеназой (SM) и циклизуется до ланостерола оксидоскваленовой циклазой-ланостерол-синтазой (OSC) [43,44,45]. В конечном итоге ланостерол превращается в холестерин после ряда сложных реакций [46]. Стадия превращения ланостерола в холестерин представляет собой сложный процесс с участием многочисленных ферментов и все еще требует дальнейшего выяснения его структуры и механизмов.

2.2. Абсорбция холестерина

Всасывание холестерина в тонком кишечнике - это сложный физиологический процесс, регулируемый на клеточном уровне целым рядом белков. Холестерин в кишечном тракте в основном поступает с пищей, желчью и эпителием слизистой оболочки кишечника. Согласно оценкам, западный рацион питания обеспечивает поступление в организм примерно 300-500 мг холестерина в день, желчь выделяет 800-1200 мг, а эпителий слизистой оболочки кишечника - около 300 мг [47]. Всасывание холестерина начинается в желудке, где после эмульгирования желчными кислотами в тонком кишечнике образуются мицеллы. Важно отметить, что только неэтерифицированный холестерин может образовывать эти мицеллы [48]. Эти мицеллы впоследствии взаимодействуют с С1-подобным белок Ниманна-Пика 1 (NPC1L1), ключевым транспортером в процессах абсорбции холестерина, облегчая транспорт мицелл в эпителиальные клетки кишечника [49]. NPC1L1 преимущественно локализуется на апикальной мембране энтероцитов тонкой кишки [50]. Попадая в эпителиальные клетки кишечника, холестерин этерифицируется ацил-КоА: холестерин-ацилтрансферазой 2 (ACAT2) в эндоплазматическом ретикулуме, образуя эфир холестерина (CE). Затем микросомальный белок-переносчик триглицеридов (MTP) переносит CE в хиломикроны (CM), которые попадают в лимфатическую систему и кровоток и транспортируются в печень [51,52]. У млекопитающих идентифицированы две формы ферментов ACAT, а именно ACAT1 и ACAT2. В то время как ACAT1 повсеместно экспрессируется в различных тканях, ACAT2 преимущественно обнаруживается в эпителиальных клетках кишечника и гепатоцитах [53]. MTP - белок-переносчик липидов, отвечающий за перенос CE из эндоплазматического ретикулума в зарождающиеся апоВ-липопротеины, что способствует сборке CM [54]. Липопротеины апоВ в первую очередь опосредуют транспорт и метаболизм холестерина и триглицеридов [55]. Неэстерифицированный холестерин, с другой стороны, транспортируется обратно в просвет кишечника с помощью АТФ-связывающих кассетных транспортеров G5 и G8 (ABCG5/8) [51]. Эти транспортеры, функционирующие как гетеродимеры, широко экспрессируются в микроворсинках клеток кишечника и канальцевой мембране гепатоцитов, играя коллективную роль в экскреции холестерина [56].

2.3. Выведение холестерина

Организм человека ежедневно выделяет около одного грамма холестерина, половина которого превращается в желчные кислоты (BAs) и выводится с калом [57]. В то же время остаток существует в неэтерифицированном виде в фекалиях. В печени холестерин-7α-гидроксилаза (CYP7A1) и стерол-27-гидроксилаза (CYP27A1) катализируют 7-α-гидроксилирование и 27-гидроксилирование холестерина соответственно, дополнительно синтезируя первичные желчные кислоты, холевую кислоту (СА) и хенодезоксихолевую кислоту (CDCA). Эти первичные желчные кислоты накапливаются в желчи, конъюгированные с глицином (Gly) или таурином [58,59,60]. Некоторые первичные желчные кислоты подвергаются деконъюгации и 7α-дегидроксилированию в кишечном тракте с образованием вторичных желчных кислот, а именно дезоксихолевой кислоты (DCA) и литохолевой кислоты (LCA) [61,62]. Как первичные, так и вторичные желчные кислоты частично всасываются в подвздошной кишке и возвращаются в печень через систему воротной вены [57]. Из-за своей нерастворимости LCA обычно плохо реабсорбируется [63]. Неабсорбированные желчные кислоты выводятся из организма в виде кислых стеринов с фекалиями [64]. Примерно 3-5 г желчных кислот циркулируют в кишечнике многократно (в течение 6-10 циклов), и этот процесс находится под сложной регуляцией обратной связи [65]. В рамках этой регуляции активность CYP7A1, выступающего в качестве лимитирующего фермента для биосинтеза желчных кислот, негативно модулируется ядерным рецептором желчных кислот - фарнезоидным X рецептором (FXR). Когда пул желчных кислот в энтерогепатической циркуляции увеличивается, FXR активируется, тем самым ингибируя транскрипционную активность гена CYP7A1 [66]. CDCA имеет решающее значение для активации FXR, его наиболее мощного лиганда [67].

Второй путь включает выведение холестерина клетками кишечника, проявляющееся в виде фекально-нейтральных стеринов (FNS) [68] (прим. ред.: Холестерин и желчные кислоты, которые не реабсорбируются в кишечнике, выводятся с калом в виде нейтральных и кислых стеринов соответственно). Холестерин, который не был абсорбирован тонким кишечником, транспортируется в просвет кишечника с помощью ABCG5/8, и в конечном итоге выводится из организма в виде фекально-нейтральных стеринов [51]. Этот процесс положительно регулируется печеночным X-рецептором α (LXRα), основным регулятором, участвующим в экспрессии мРНК ABCG5/8 [69]. Кроме того, ABCG5/8 способствует секреции холестерина и фитостерола в желчь [70]. Сверхэкспрессия ABCG5/8 снижает всасывание пищевого холестерина [71].

3. Механизмы, посредством которых микробиота кишечника влияет на метаболизм холестерина.

В последние годы многочисленные исследования посвящены пониманию того, как сообщества микробиоты кишечника влияют на здоровье человека. Одним из новых доказательств является то, что микробиота кишечника может влиять на метаболизм холестерина. Эти микробы участвуют в метаболизме холестерина через различные механизмы, чтобы снизить уровень холестерина в плазме крови. Было выяснено, что только Lactobacillus воплощает в себе несколько различных механизмов удаления холестерина [72]. В целом, микробиота кишечника обеспечивает снижение уровня холестерина с помощью следующих механизмов: превращение сложных неперевариваемых полисахаридов в моносахариды и их ферментация с получением полезных SCFAs [73]; образование фермента BSH, который облегчает деконъюгацию конъюгированных желчных кислот и высвобождает свободные желчные кислоты [74]; участие в регуляции экспрессии генов, связанных с метаболизмом холестерина [75]; содействие превращению холестерина в фекальные стерины [76]; и влияние на производство ЛПС, который влияет на уровень холестерина [25].

3.1. Участие кишечной микробиоты в модификации конъюгированных желчных кислот

Конъюгирование - присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул. Первичные желчные кислоты, такие как холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота, которые составляют до 80% всех желчных кислот в организме человека, синтезируются в гепатоцитах (в клетках печени). Перед выделением в желчные пути они конъюгируются (до 98%) с глицином или таурином (конечными продуктами метаболизма цистеина) с образованием гликоконъюгатов или тауроконъюгатов, называемых конъюгированными желчными кислотами / солями. Примерно 75% холевой и хенодезоксихолевой кислот конъюгируются с глицином с образованием гликохолевой кислоты и гликохенодезоксихолевой кислоты соответственно, а остальные 25% - с таурином с образованием таурохолевой кислоты и таурохенодезоксихолевой кислоты соответственно.

Рис. 1р: Строение нативных желчных кислот. Желчные кислоты различаются по характеру гидроксилирования (R1, R2 и R3, как указано кружками) и по характеру конъюгации аминокислот в положении C-24 (R4, как указано квадратом). Заместителем при R-4 является либо свободная карбоновая кислота, либо конъюгат глицина или таурина.

Табл. 1р: Номенклатура желчных кислот. Все гидроксильные (-ОН) группы находятся в α-положении, за исключением случаев, когда указано, что они находятся в β-положении. Рисунок 1a иллюстрирует структуру желчных кислот.

Некоторые кишечные микробы могут продуцировать BSH и гидролизовать конъюгированные желчные кислоты в свободные желчные кислоты, тем самым увеличивая соотношение свободных желчных кислот к конъюгированным желчным кислотам, что приводит к большему выделению желчных кислот и приводит к меньшему пулу как холестерина, так и желчных кислот (BAs) [14]. Это связано с тем, что свободные желчные кислоты в основном выводятся с калом, а последние реабсорбируются обратно в печень [64]. Часть печеночного холестерина преобразуется в BAs. В сочетании с глицином (Gly) и таурином эти молекулы BAs образуют конъюгированные желчные кислоты (C-BAs), которые попадают в тонкую кишку. Молочнокислые бактерии (LAB) секретируют BSH в кишечную среду. Под каталитическим влиянием BSH C-BAs деконъюгируются, образуя свободные BAs, Gly и Таурин. Образовавшиеся свободные BAs впоследствии выводятся из организма, а оставшиеся C-BAs рециркулирует в печень через воротную вену (рис. 2). Кроме того, печень играет ключевую роль в поддержании гомеостаза холестерина и организации синтеза холестерина и его превращения в желчные кислоты для выведения [77]. Процесс конъюгации приводит к уменьшению константы диссоциации кислот (pKa) и полной ионизации этих кислот, существующих в форме анионов [78,79,80]. Желчные кислоты подвергаются различным биохимическим модификациям в толстом кишечнике человека, включая деконъюгацию, 7α/β-дегидроксилирование и эпимеризацию [21]. Деконъюгация достигается за счет ферментативного гидролиза N-ациламидной связи C24, которая связывает желчные кислоты с конъюгированными с ними аминокислотами. Эти деконъюгированные первичные желчные кислоты действуют как сигнальные молекулы, отражая общий уровень желчных кислот в организме и увеличивая концентрации холевой кислоты (CA) и хенодезоксихолевой кислоты (CDCA). Кроме того, глицин и таурин, высвобождаемые при деконъюгации, служат источниками питательных веществ для кишечной микробиоты [81]. Примерно 26,03% общей популяции бактерий толстого кишечника проявляют BSH-активность [82]. Фермент BSH со способностью к деконъюгации преимущественно присутствует в грамположительных бактериях, включая Bifidobacterium, Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus и Listeria [83,84,85,86,87,88]. Тем не менее, активность BSH характерна не только для грамположительных бактерий; Грамотрицательные бактерии, такие как Stenotropomonas, Bacteroides и Brucella, также проявляют активность BSH [89,90,91]. Все реакции BSH-деконъюгации зависят от гидролиза N-ациламидной связи с высвобождением таурина или глицина, причем реакция проявляет максимальную активность в нейтральной или слабокислой среде (pH 5-7), а оптимальный pH составляет около 6 [83,92].

Рисунок 2. BSH, полезный фермент, синтезируемый микробиотой кишечника, участвует в метаболизме холестерина посредством гидролиза конъюгированных желчных кислот (C-BA).

Ученые идентифицировали кластер генов Clostridium scindens (C. scindens), оперона bai (от bile acid inducible), который играет решающую роль в дегидроксилировании желчных кислот. Этот оперон кодирует множество ферментов, необходимых для процесса дегидроксилирования [93]. Ген baiG в этом кластере кодирует белки-переносчики желчных кислот, облегчающие поглощение CA бактериальными штаммами и транспортирующие CDCA и DCA [94]. Под влиянием baiB желчные кислоты окисляются с образованием холил-КоА, который затем дополнительно окисляется baiA2 с образованием 3-оксо-холил-КоА. Впоследствии baiCD катализирует окисление 3-оксохолил-КоА с образованием 3-оксо-Δ4-холил-КоА. Затем baiF переносит КоА от 3-оксо-Δ4-холил-КоА к CA, что приводит к образованию 3-оксо-Δ4-CA и холил-КоА [95]. Этот 3-оксо-Δ4-CA под действием baiE подвергается дегидроксилированию с образованием 3-оксо-Δ4,6-DCA, что является лимитирующей стадией процесса [93]. После этого непрерывная активность baiN в отношении 3-оксо-Δ4,6-DCA приводит к образованию 3-оксо-DCA, который затем преобразуется в DCA благодаря совместному действию baiO и baiA2, происходящему в положении C7, известному как 7α-дегидроксилирование. [96,97]. 7β-дегидроксилирование происходит аналогичным образом, с основным отличием, заключающимся в использовании baiH вместо baiCD для окисления в положении C4, при этом активность фермента 7β-дегидратазы, возможно, служит стадией, лимитирующей скорость 7β-дегидроксилирования. В настоящее время обнаружено, что такие бактерии, как C. scindens, C. hylemonae, C. perfringens и P. hiranonis, продуцируют ферменты, способные облегчать 3α-дегидрирование гидроксистероидов, что является решающим этапом пути 7α-дегидроксилирования [98,99,100].

В метаболических путях желчных кислот позиционная изомеризация, важный биохимический процесс, приводит к образованию многих функциональных производных. Этот механизм в первую очередь зависит от действия локально-специфичных гидроксистероиддегидрогеназ (HSDH), таких как 7α-HSDH, которые окисляют гидроксильные группы [101]. Затем за этим процессом следует восстановление, которому способствует другая локализованная гидроксистероиддегидрогеназа, 7β-HSDH. Аналогичные им ферменты включают 3α/β-HSDH и 12α/β-HSDH [102,103]. Посредством позиционной изомеризации CA может быть преобразована в различные производные, включая урсодезоксихолевую кислоту (UCA), 12-эпихолевую кислоту (12-ECA) или изохолевую кислоту (iCA). Аналогично, CDCA может подвергаться изомеризации с образованием урсодезоксихолевой кислоты (UDCA) или изохенодезоксихолевой кислоты (iCDCA) [81]. Эти реакции изомеризации увеличивают разнообразие и метаболизм желчных кислот и дополнительно способствуют метаболизму холестерина. Существующие исследования подтверждают, что определенные кишечные микроорганизмы, такие как Clostridium baratii, могут изомеризовать CDCA в UDCA [104]. Кроме того, было подтверждено, что некоторые другие кишечные микробы, в том числе Ruminococcus, Clostridium, Stenotropomonasmaltophilia и Collinsella aerofaciens, генерируют UDCA посредством активности 7α/β-HSDH.

3.2. Микробное производство SCFA и их влияние на метаболизм холестерина

SCFAs в кишечнике имеют решающее значение для поддержания здоровья человека. В частности, известно, что различные бактерии, в том числе Alloprevotella, Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Faecalibacterium и Roseburia, продуцируют эти полезные SCFAs, причем бутират (Bu) является важным членом [105]. Bu продемонстрировал свой терапевтический потенциал при различных заболеваниях, включая желудочно-кишечные расстройства, регуляцию углеводного обмена и улучшение состояния при ожирении [106]. Дальнейшие исследования указывают на связь между Bu и метаболизмом холестерина. Предыдущие исследования показали, что Bu может снижать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови, важнейшего фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [107]. В настоящее время статины являются предпочтительным методом лечения снижения уровня холестерина ЛПНП, в первую очередь за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы (HMG-CoA-R), что приводит к повышению экспрессии рецепторов ЛПНП (ЛПНП-Р), что увеличивает захват ЛПНП из кровообращения и в конечном итоге снижает уровень холестерина ЛПНП в плазме. [108,109]. Более того, белок-2, связывающий стерол-регуляторный элемент (SREBP-2), ключевой регулятор метаболизма холестерина и гомеостаза, увеличивает экспрессию ЛПНП-Р при активации [110]. SCFAs, такие как Bu, как показано на рисунке 3, генерируемые кишечной микробиотой, участвуют в метаболизме холестерина двумя различными путями. Во-первых, Bu ингибирует экспрессию ГМГ-КоА-редуктазы, тем самым еще больше подавляя синтез холестерина, что в конечном итоге приводит к снижению уровня холестерина. Во-вторых, Bu влияет на активность SREBP-2, тем самым способствуя экспрессии ЛПНП-Р. Повышение экспрессии ЛПНП-Р ускоряет захват ЛПНП из кровотока, что в конечном итоге приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП (рис. 3) [22]. Примечательно, что механизм действия Bu существенно отличается от механизма действия статинов.

Рисунок 3. Роль SCFAs, продуктов метаболизма кишечной микробиоты, в метаболизме холестерина. Bu, Бутират; CETP, белок-переносчик эфиров холестерина; HDL-C, холестерин липопротеинов высокой плотности; HMG-CoA-R, ГМГ-КоА-редуктаза; IDL, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП); IPP – изопентоилдисфосфат; LDL-C, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); LDL-R, рецепторы ЛПНП (ЛПНП-Р); MVA, мевалонат; SQ, сквален; SREBP2, белок-2, связывающий стерол-регуляторный элемент; VLDL-C, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Помимо Bu, другие SCFAs также обладают свойствами снижения уровня холестерина. Например, было показано, что введение пропионата (Pr) в слепую кишку крысам, получавшим казеиновую диету, приводит к заметному снижению уровня холестерина в плазме [111]. Кроме того, ацетат (Ac) может ингибировать синтез липидов в печени и снижать уровни общего холестерина и триглицеридов у мышей, получающих диету с высоким содержанием жиров [112]. Добавление в рацион SCFAs с двумя-четырьмя атомами углерода снижает уровень холестерина в крови у хомяков [113]. Поскольку другие SCFAs, такие как валерат (Va), капроат (Ca) и изобутират, количественно очень низки в толстой кишке, нет достаточных исследовательских данных, подтверждающих их активность по снижению уровня холестерина, и это требует дальнейшего изучения.

3.3. Участие экспрессии генов Lactobacillus в метаболизме холестерина

Исследования показали, что молочнокислые бактерии (LAB) могут значительно снижать уровень холестерина с помощью нескольких механизмов, включая ассимиляцию, абсорбцию и совместное осаждение [114,115]. Одно исследование показало, что Lactobacillus fermentum SM-7 может поглощать и совместно осаждать до 38,5% холестерина и ассимилировать еще 60% [116]. LAB также играют решающую роль в снижении уровня холестерина, регулируя экспрессию генов ферментов, участвующих в синтезе, всасывании и выведении холестерина из организма. Фосфорилирующая активность AMPK регулирует различные регуляторы и факторы транскрипции, участвующие в метаболизме липидов [117]. В связи с этим Lactiplantibacillus plantarum DR7 может снижать регуляцию мРНК HMG-CoA-R, опосредуя фосфорилирование AMPK, что впоследствии снижает уровень холестерина [118]. Более того, примерно 50% ежедневного диетического холестерина всасывается через кишечник, а остальная часть выводится с калом [23]. Диетический холестерин требует специфического связывания с NPC1L1 в эпителиальных клетках кишечника для всасывания, тогда как для переноса холестерина обратно в просвет кишечника для элиминации требуется ABCG5/G8 [119,120]. Заслуживает внимания открытие, что LAB, посредством активации PPAR и LXR, влияют на экспрессию ABCG5/G8 и NPC1L1, играя значительную роль в процессах экскреции и всасывания холестерина [121].

SREBPs, экспрессируемые главным образом в печени, включают три подтипа: SREBP-1a, SREBP-1c и SREBP-2 [122]. SREBP-1a может эффективно активировать все гены, чувствительные к SREBP, включая те, которые участвуют в синтезе холестерина, жирных кислот и триглицеридов. С другой стороны, SREBP-1c отдает приоритет активации транскрипции генов, необходимых для синтеза жирных кислот, без активации генов, связанных с холестерином. Напротив, SREBP-2 в первую очередь активирует гены рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Р) и те, которые необходимы для синтеза холестерина [123]. Было продемонстрировано, что как Lactobacillus plantarum NCU116, так и L. brevis SBC 8803 препятствуют накоплению холестерина, влияя на экспрессию SREBP, в конечном счете снижая концентрацию холестерина [124,125]. Наконец, CYP7A1, фермент, способствующий синтезу желчных кислот, является неотъемлемой частью поддержания гомеостаза холестерина у млекопитающих [126]. Примечательно, что LXRα и FXR действуют как положительные и отрицательные регуляторы метаболизма холестерина, модулируя экспрессию мРНК CYP7A1 [127]. Было показано, что Lactobacillus plantarum H6 может увеличивать синтез желчных кислот и экспрессию CYP7A1 путем подавления экспрессии гена-мишени FXR [128]. Кроме того, транскрипция CYP7A1 отрицательно регулируется сигнализацией FGF15. Исследование, проведенное Kim et al. показало, что Lactobacillus rhamnosus GG может подавлять экспрессию FGF15, способствуя увеличению экспрессии CYP7A1 в печени и снижению уровня общего холестерина [129].

3.4. Пробиотическое превращение холестерина в копростанол

Копростанол обладает характерной конфигурацией цис-A/B-кольца в своей химической структуре, что приводит к смещению 3-ОН из осевого положения в экваториальное. Эта уникальная структурная перестройка потенциально препятствует внедрению копростанола в клетки слизистой оболочки, следовательно, ограничивая его всасывание в кишечнике [130].

Доп. рис. 3а от редактора: Как показано на рисунке 3а, стероиды могут иметь либо цис-, либо транс-слияние колец A и B, но другие слияния колец (B-C и C-D) обычно являются транс-слияниями.

Доп. рис. 3b от редактора: Группы заместителей в стероидной кольцевой системе могут быть как аксиальными, так и экваториальными. Как и в случае с простыми циклогексанами, экваториальное замещение обычно более выгодно, чем аксиальное, по стерическим причинам. Например, гидроксильная группа холестерина имеет более стабильную экваториальную ориентацию.

Следовательно, считается, что этот трансформационный процесс является эффективным подходом к снижению уровня общего холестерина в плазме крови, поскольку кишечная микробиота может преобразовывать холестерин в копростанол [24,131]. Выяснилось, что микробное превращение холестерина в копростанол в кишечнике опосредуется тремя основными путями. Процесс превращения холестерина в копростанол можно разделить на один прямой путь и два непрямых пути. При прямом пути холестерин подвергается восстановлению, преимущественно воздействуя на двойную связь 5–6, что приводит к образованию копростанола. Первый непрямой путь включает серию реакций, катализируемых различными ферментами, в том числе холестериноксидазой, включая процессы окисления, изомеризации и восстановления, которые в конечном итоге приводят к образованию копростанола. Второй непрямой путь проходит через аллохолестериновый путь, отличный от стандартного холестеринового пути, который приводит к восстановлению холестерина в копростанол. (рис. 4). Два из них являются косвенными: первоначально холестерин окисляется до промежуточного 5-альфа-холестен-3-она под влиянием холестериноксидазы; впоследствии 5-альфа-холестен-3-он подвергается изомеризации с образованием 4-холестен-3-она, который затем восстанавливается до копростанона; и, наконец, копростанон далее восстанавливается до копростанола [132,133]. Другой путь включает изомеризацию холестерина в аллохолестерин с последующим восстановлением аллохолестерина до копростанола [134,135,136]. Кроме того, существует прямой путь, по которому холестерин превращается в копростанол посредством прямого восстановления двойной связи 5–6; однако этот путь исследован менее широко [137,138]. В этом отношении Eubacterium coprostanoligenes ATCC 51222 может превращать 90% холестерина в копростанол в среде [133], а Eubacterium ATCC 21408 может напрямую конвертировать холестерин в копростанол через промежуточные этапы с участием 4-холестен-3-она и копростанона [134]. Кроме того, смешанная культура Lactobacillus acidophilus 43121, Lactobacillus casei и Bifidobacterium может снижать уровни общего холестерина и увеличивать экскрецию копростанола [130,139]. Исследования показали, что пробиотики, такие как Bifidobacterium, Lactobacillus и Clostridium, могут превращать холестерин в копростанол в условиях in vitro [140,141]. Хотя превращение холестерина в копростанол, опосредованное пробиотиками, обосновано как эффективный механизм снижения уровня холестерина, проблема все еще существует, включая идентификацию конкретных микробных штаммов и ферментов, участвующих в этом процессе. Учитывая высокую чувствительность этих микроорганизмов к кислороду, число штаммов, успешно выделенных с целью снижения уровня холестерина, значительно ограничено. Таким образом, будущая работа требует продолжения исследований по выделению микробных штаммов и комплексного геномного анализа этих штаммов для выяснения их точной роли в снижении уровня холестерина.

Рисунок 4. Метаболический путь превращения холестерина в копростанол

3.5. Участие липополисахаридов в метаболизме холестерина

Здоровая микробиота кишечника связана с низким производством ЛПС. В целом ЛПС представляет собой компонент, встроенный во внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий [142]. Существующая литература иллюстрирует динамическое взаимодействие ЛПС с липидами в кровотоке посредством различных механизмов. Более ранние исследования показали, что ЛПС может повышать уровень холестерина ЛПНП и снижать уровень холестерина ЛПВП, предположительно за счет стимулирования ГМГ-КоА-редуктазы [143]. Кроме того, концентрацию триацилглицеринов в крови можно модулировать посредством различных путей, активируемых ЛПС. Одно исследование показало, что более низкие дозы ЛПС могут стимулировать печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тогда как более высокие дозы ингибируют метаболическую деградацию липопротеинов [144]. Наиболее вероятно, что микробиота кишечника модулирует уровень холестерина и триацилглицерина в плазме, частично влияя на выработку ЛПС.

ЛПС также является провоспалительным. Многочисленные исследования показали, что ЛПС обладает значительным сродством связывания с ТС (липопротеинами). При связывании эти комплексы ЛПС-ТС транспортируются через лимфатическую систему, потенциально вызывая воспалительные реакции [145]. Прим. ред.: при этом стоит отметить, что липопротеины (в частности, ЛПВП) связывают ЛПС, тем самым действуя как гуморальный механизм детоксикации (ЛПС - это эндотоксин)).

Дальнейшие исследования показывают, что ЛПС может активировать толл-подобные рецепторы 4 и 9 (TLR4 и TLR9), впоследствии запуская инфламмасому NLRP3, которая, как считается, участвует в фибротическом прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [146]. Исследования Yoshida et al. показали, что штаммы Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei могут снижать концентрацию ЛПС, продуцируемого кишечной микробиотой [25]. Эта функция может положительно влиять на ослабление атеросклероза [25]. Однако исследования, посвященные снижению уровня холестерина за счет модуляции уровня ЛПС в кишечнике, по-прежнему немногочисленны.

4. Природные функциональные компоненты, влияющие на микробиоту кишечника в регуляции метаболизма холестерина

Природные функциональные компоненты, включающие неперевариваемые полисахариды, фенольные соединения, ненасыщенные жирные кислоты и фитостеролы, оказались способными стимулировать пролиферацию пробиотиков в кишечнике. Они укрепляют иммунную систему человека, активируя или модулируя иммунные клетки и реакции. Кроме того, эти функциональные компоненты могут быть использованы в качестве дополнительных мер для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых воспалительных состояний. Что касается их влияния на уровень холестерина в плазме крови, опосредованного микробиотой кишечника, то эти компоненты в первую очередь оказывают свое воздействие путем усиления пролиферации штаммов, продуцирующих SCFA, модулирования штаммов, участвующих в метаболизме холестерина, стимулирования штаммов, продуцирующих BSH, и облегчения преобразования холестерина в копростанол.

4.1. Неперевариваемые полисахариды

Неперевариваемые полисахариды, обилие натуральных пребиотиков, положительно влияют на микробиоту кишечника и ее метаболизм. Они не только корректируют состав микробиоты, но и способствуют росту полезных бактерий. При потреблении неперевариваемые полисахариды могут достигать толстой кишки, где они ферментируются кишечной микробиотой, производя SCFAs, в первую очередь представителями Bacteroides и Firmicutes. Bacteroides thetaiotaomicron продуцируют пропионат (Pr) и ацетат (Ac), которые впоследствии трансформируются Eubacterium rectale в бутират [147]. Кроме того, увеличение продукции бутирата наблюдается у F. prausnitzii [148]. Крайне важно подчеркнуть, что бутират может вырабатываться кишечной микрофлорой посредством ферментации клетчатки или пути Вуда-Льюнгдаля [149]. Исследования подтверждают эффективность SCFAs в снижении уровня холестерина в плазме. Было продемонстрировано, что полисахариды морских водорослей способны облегчать дисбактериоз кишечной микробиоты и снижать уровень холестерина [150]. Например, полисахариды, полученные из красных водорослей, могут увеличивать выработку SCFAs, благоприятно модулировать микробиоту кишечника и снижать уровень холестерина [151]. Кроме того, полисахариды порфиры могут облегчить вызванный диетой дисбактериоз кишечника за счет увеличения популяции Eubacterium xylanophilum, известного производителя бутирата [152]. Альгинатные олигосахариды, полученные из бурых водорослей, могут повышать активность BSH и усиливать активность CYP7A1, способствуя синтезу желчных кислот и снижению уровня холестерина [153]. BSH преимущественно продуцируется в кишечнике консорциумом бактерий, включая Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterobacter, Enterococcus и Lactobacillus [154]. Помимо морских водорослей, недавние открытия подчеркивают способность полисахаридов съедобных грибов регулировать состав микробиоты кишечника. Исследования показали, что полисахариды из Auricleria auricula могут стимулировать рост бактерий, продуцирующих SCFA, таких как Oscillibacter и Lactobacillus, в конечном итоге увеличивая выработку кишечных SCFAs и тем самым снижая уровень холестерина [155]. Подобные функции наблюдались также у полисахаридов, полученных из грибов, в частности из Pleurotus eryngii [156,157].

4.2. Полифенольные соединения

Полифенольные соединения являются весьма активными соединениями, характеризующимися антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, широко обнаруженными в различных растениях. Эти соединения, классифицированные на фенольные кислоты, флавоноиды, дубильные вещества и лигнаны на основании их уникального состава и структурных характеристик, играют жизненно важную роль в здоровье человека [29]. Чайные листья являются богатым источником различных полифенольных соединений, включая катехины, эпикатехины и кверцетин (QR) [158]. Tzounis et al. обнаружили, что катехины усиливают пролиферацию группы Blautia coccoides-Eubacterium rectale и Bifidobacterium в кишечнике, причем первые, как известно, повышают концентрацию SCFAs в кишечной среде [159,160]. Кроме того, их исследование раскрывает значительную роль флаванолов в какао: эти соединения не только повышают уровень Bifidobacterium и Lactobacillus в кишечнике, но и подавляют рост некоторых патогенных микроорганизмов [161]. Кроме того, красное вино является значительным источником полифенольных соединений, включая ресвератрол, проантоцианидины и флаванолы, но не ограничиваясь ими [162]. Анализ влияния экстрактов красного вина на микробиоту кишечника, проведенный М.И. Кейпо-Ортуньо и его коллегами, показал, что у людей, которые употребляли красное вино в течение непрерывного четырехнедельного периода, наблюдалось значительное увеличение уровней Enterococcus, Prevotella, Bifidobacterium, Bacteroides uniformis, Eggerthella lenta и Blautia coccoides-Eubacterium Rectale в кишечнике. Одновременно наблюдалось заметное снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и ЛПВП, причем эта тенденция тесно коррелировала с присутствием бактерий, продуцирующих SCFAs [163]. Однако важно признать, что не все полифенолы растительного происхождения оказывают положительное влияние на регуляцию кишечной микробиоты. Исследователи обнаружили, что кверцетин мягко подавляет рост Bifidobacterium и Enterococcus, в то время как мирицетин подавляет рост всех молочнокислые бактерии, не оказывая негативного влияния на вредные бактерии, такие как Salmonella [164,165]. В заключение следует отметить, что взаимодействие между полифенольными соединениями и микробиотой кишечника является многогранным и включает в себя как положительные, так и отрицательные эффекты. Эти сложные взаимодействия требуют дальнейшего изучения и исследований для более глубокого понимания их истинного влияния на здоровье человека.

4.3. Ненасыщенные жирные кислоты

Улучшение качества пищевых жиров за счет увеличения потребления полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) при одновременном снижении насыщенных жирных кислот (НЖК) значительно снижает уровень холестерина в сыворотке [30]. Данные недавних исследований освещают функцию пищевых жиров как потенциальных модуляторов состава микробиоты кишечника человека, при этом их общее количество и качество действуют как ключевые факторы в формировании микробных сообществ в кишечнике [166,167]. Исследования показывают, что более высокое потребление ПНЖК не только увеличивает общее количество бактерий в кишечной флоре, но также способствует распространению полезных видов бактерий [168]. Основными источниками ПНЖК являются водные организмы, микроорганизмы, водоросли и масличные культуры [169,170,171,172]. Примечательно, что альфа-линоленовая кислота (ALA), гамма-линоленовая кислота (GLA), линолевая кислота (LA), эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA) считаются полезными для здоровья [172]. Крайне важно признать, что ПНЖК подразделяются на два основных семейства: ω 6 (n-6) и ω 3 (n-3), причем EPA и DHA относятся к ненасыщенным жирным кислотам омега-3 [173,174]. В кишечнике человека Lachnospiraceae и Bifidobacterium считаются полезными бактериями. Обилие Lachnospiraceae и Bifidobacterium отрицательно коррелирует с уровнем ЛПНП [175,176]. Эти классы бактерий способствуют снижению холестерина, превращая его в копростанол [177]. Исследования, проведенные Watson et al. наблюдали заметное увеличение численности как Lachnospiraceae, так и Bifidobacterium у здоровых людей при приеме омега-3 ПНЖК [178]. Аналогичным образом, исследование Tindall et al. продемонстрировали, что употребление грецких орехов, богатых ALA, увеличивает количество Lachnospiraceae [179]. Более того, исследования Wan et al. обнаружили, что как EPA, так и DHA увеличивают численность Lachnospiraceae и положительно коррелируют с пролиферацией различных бактерий, продуцирующих молочную кислоту [180]. Исследования Ли и др. обнаружили, что спирулина, богатая LA и GLA, может увеличивать численность нескольких групп полезных бактерий в кишечнике, включая Prevotella, Porphyromonadaceae, Barnesiella и Parasutterella [181,182]. В частности, Prevotella, отрицательно коррелирующая с биохимическими показателями сыворотки крови, способствует синтезу желчных кислот, дополнительно регулируя обмен холестерина [183].

4.4. Фитостерол

Фитостеролы (PS) известны своим мощным холестериноснижающим действием [184,185]. К основным компонентам PS относятся β-ситостерин, стигмастерин, кампестерин, брассикастерин и другие [186]. Согласно исследованиям, ежедневное потребление 2 г PS может эффективно снизить уровень холестерина, в частности общего холестерина и ЛПНП, на 6-15 % [187]. Примечательно, что семена лотоса, богатые различными биологически активными соединениями, включая алкалоиды, флавоноидные соединения и PS, считаются прекрасным пищевым и лекарственным источником. Исследование, проведенное Лю и др., показало, что PS в ядрах семян лотоса значительно повышает численность полезных бактерий в кишечнике, включая Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria и Proteobacteria [188]. Firmicutes подавляют рост Clostridium perfringens, тем самым поддерживая гомеостаз кишечника [189]. Bacteroides участвуют в метаболизме желчных кислот и биоконверсии стероидных соединений. В то же время некоторые бактерии из филума Actinobacteria известны тем, что снижают уровень сахара и липидов в крови. Кроме того, соя является достойным источником PS благодаря высокому содержанию, доступности и безопасности данного соединения [190]. Исследования показывают, что при употреблении соевого PS увеличивается количество полезных микробов в кишечнике, таких как Lactobacillus, Oscillibacter и Ackermanella [191]. Важно отметить, что увеличение количества Ackermanella положительно коррелирует со значительным улучшением липидного обмена и восстановлением барьерных функций слизистой оболочки толстой кишки [192].

4.5. Дикаффеоилхиновая кислота

Прим. ред.: Дикаффеоилхиновая кислота (DCQA), содержащая 2 кофейные кислоты и хинную кислоту, представляет собой 6 изомерных соединений (1,3-, 1,4-, 1,5-, 3,4-, 3,5- и 4,5-DCQA).

Чай Кудинг (Kuding Tea, KDC), популярный в Китае и странах Юго-Восточной Азии, таких как Сингапур и Малайзия, признан функциональным чайным напитком, известным своими многочисленными фармакологическими действиями, включая рассеивание жара, утоление жажды, устранение мокроты и повышение внимательности [193]. KDC богат производными каффеоилхиновой кислоты (CQA) с антиоксидантной активностью, такими как 3-CQA, 5-CQA, 3,4-DCQA, 3,5-DCQA и 4,5-DCQA [194]. Исследование, проведенное Xie et al., показало, что дикаффеоилхиновая кислота (DCQA) в чае Кудинг модулирует метаболизм холестерина у мышей и способствует росту полезных микробов в кишечнике, таких как Bifidobacterium и Akkermansia muciniphila [31]. Изменения в популяциях этих микроорганизмов впоследствии влияют на функции микробного сообщества, включая биосинтез желчных кислот. В частности, род Odoribacter, принадлежащий к семейству Porphyromonadaceae, является основным продуцентом ацетата, пропионата и бутирата - SCFAs, которые, как доказано, эффективно снижают уровень холестерина [195,196]. DCQA регулирует относительное количество микробов в кишечнике, таких как Odoribacter, Prevotella, Bacteroides, Parasutterella и Lachnospiraceae, эффективно устраняя дисбиоз кишечника [194]. Кроме того, DCQA изменяет функциональные характеристики микробного сообщества кишечника, создавая потенциальную основу для поддержания здоровья кишечника и регуляции уровня холестерина.

5. Выводы

Дисбиоз микробиоты кишечника является фактором риска в патофизиологических процессах, связанных с холестерин-ассоциированными заболеваниями, представляя собой тонкий и потенциальный механизм возникновения болезни. Этот механизм, прямо или косвенно, влияет на здоровье человека. В частности, при сердечно-сосудистых заболеваниях аномальный уровень холестерина способствует формированию и развитию атеросклеротических бляшек, вызывая образование окисленных ЛПНП. Все больше данных свидетельствуют о том, что здоровая микробиота кишечника участвует в снижении уровня холестерина через различные пути, что делает необходимым изучение точных механизмов, с помощью которых она этого добивается. Проведение и результаты клинических испытаний позволят глубже понять суть лечения сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных высоким уровнем холестерина в крови. Кроме того, важным направлением исследований является взаимодействие между натуральными функциональными ингредиентами и микробиотой кишечника, снижающей уровень холестерина. Это направление способно оказать значительное влияние на разработку новых терапевтических стратегий для лечения. Таким образом, более глубокое понимание механизмов, с помощью которых микробиота кишечника снижает уровень холестерина, имеет важное научное значение и открывает новые пути для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Проспективные исследования должны способствовать дальнейшему углублению понимания связи между микробиотой кишечника и снижением уровня холестерина, а также поиску и определению более эффективных стратегий профилактики и лечения.

Доп. информация

• Что такое холестерин?
• Микрофлоа, ТМАО и атеросклероз
• Пробиотики и атеросклероз
• Пробиотики и регуляция холестерина
• Холестеринметаболизирующая активность кишечных бактерий

Литература

1. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.M.; Finlay, B.B. Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Mai, V.; Draganov, P.V. Recent Advances and Remaining Gaps in Our Knowledge of Associations between Gut Microbiota and Human Health. World J. Gastroenterol. 2009, 15, 81–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Santacruz, A.; Marcos, A.; Wärnberg, J.; Martí, A.; Martin-Matillas, M.; Campoy, C.; Moreno, L.A.; Veiga, O.; Redondo-Figuero, C.; Garagorri, J.M.; et al. Interplay between Weight Loss and Gut Microbiota Composition in Overweight Adolescents. Obesity 2009, 17, 1906–1915. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Ley, R.E.; Lozupone, C.A.; Hamady, M.; Knight, R.; Gordon, J.I. Worlds within Worlds: Evolution of the Vertebrate Gut Microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2008, 6, 776–788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Gibson, G.R.; McCartney, A.L.; Rastall, R.A. Prebiotics and Resistance to Gastrointestinal Infections. Br. J. Nutr. 2005, 93 (Suppl. S1), S31–S34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Campbell, J.M.; Fahey, G.C.; Wolf, B.W. Selected Indigestible Oligosaccharides Affect Large Bowel Mass, Cecal and Fecal Short-Chain Fatty Acids, pH and Microflora in Rats. J. Nutr. 1997, 127, 130–136. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Kurokawa, K.; Itoh, T.; Kuwahara, T.; Oshima, K.; Toh, H.; Toyoda, A.; Takami, H.; Morita, H.; Sharma, V.K.; Srivastava, T.P.; et al. Comparative Metagenomics Revealed Commonly Enriched Gene Sets in Human Gut Microbiomes. DNA Res. 2007, 14, 169–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Zeng, H.; Umar, S.; Rust, B.; Lazarova, D.; Bordonaro, M. Secondary Bile Acids and Short Chain Fatty Acids in the Colon: A Focus on Colonic Microbiome, Cell Proliferation, Inflammation, and Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1214. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Cook, S.I.; Sellin, J.H. Short Chain Fatty Acids in Health and Disease. Aliment Pharmacol. Ther. 1998, 12, 499–507. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Saito, T.; Hayashida, H.; Furugen, R. Comment on: Cani et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance: Diabetes 56:1761–1772. Diabetes 2007, 56, e20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Huang, Z.; Kraus, V.B. Does Lipopolysaccharide-Mediated Inflammation Have a Role in OA? Nat. Rev. Rheumatol. 2016, 12, 123–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Maher, J.J.; Leon, P.; Ryan, J.C. Beyond Insulin Resistance: Innate Immunity in Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology 2008, 48, 670–678. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Patel, A.K.; Singhania, R.R.; Pandey, A.; Chincholkar, S.B. Probiotic Bile Salt Hydrolase: Current Developments and Perspectives. Appl. Biochem. Biotechnol. 2010, 162, 166–180. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Li, T.; Chiang, J.Y.L. Regulation of Bile Acid and Cholesterol Metabolism by PPARs. PPAR Res. 2009, 2009, 501739. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Durstine, J.L.; Grandjean, P.W.; Cox, C.A.; Thompson, P.D. Lipids, Lipoproteins, and Exercise. J. Cardiopulm. Rehabil. 2002, 22, 385–398. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Cox-York, K.A. The Effects of Moderate Exercise on Measures of Postprandial Lipemia; Colorado State University: Fort Collins, CO, USA, 2009. [Google Scholar]
18. Björkbacka, H.; Kunjathoor, V.V.; Moore, K.J.; Koehn, S.; Ordija, C.M.; Lee, M.A.; Means, T.; Halmen, K.; Luster, A.D.; Golenbock, D.T.; et al. Reduced Atherosclerosis in MyD88-Null Mice Links Elevated Serum Cholesterol Levels to Activation of Innate Immunity Signaling Pathways. Nat. Med. 2004, 10, 416–421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Law, M.R.; Thompson, S.G.; Wald, N.J. Assessing Possible Hazards of Reducing Serum Cholesterol. BMJ 1994, 308, 373–379. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Horwich, T.B.; Hamilton, M.A.; Maclellan, W.R.; Fonarow, G.C. Low Serum Total Cholesterol Is Associated with Marked Increase in Mortality in Advanced Heart Failure. J. Card. Fail. 2002, 8, 216–224. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Ridlon, J.M.; Kang, D.J.; Hylemon, P.B. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria. J. Lipid Res. 2006, 47, 241–259. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Bridgeman, S.; Woo, H.C.; Newsholme, P.; Mamotte, C. Butyrate Lowers Cellular Cholesterol through HDAC Inhibition and Impaired SREBP-2 Signalling. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15506. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Wilson, M.D.; Rudel, L.L. Review of Cholesterol Absorption with Emphasis on Dietary and Biliary Cholesterol. J. Lipid Res. 1994, 35, 943–955. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Li, L.; Batt, S.M.; Wannemuehler, M.; Dispirito, A.; Beitz, D.C. Effect of Feeding of a Cholesterol-Reducing Bacterium, Eubacterium Coprostanoligenes, to Germ-Free Mice. Lab. Anim. Sci. 1998, 48, 253–255. [Google Scholar] [PubMed]
25. Yoshida, N.; Emoto, T.; Yamashita, T.; Watanabe, H.; Hayashi, T.; Tabata, T.; Hoshi, N.; Hatano, N.; Ozawa, G.; Sasaki, N.; et al. Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei Reduce Gut Microbial Lipopolysaccharide Production and Inhibit Atherosclerosis. Circulation 2018, 138, 2486–2498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Ishimwe, N.; Daliri, E.B.; Lee, B.H.; Fang, F.; Du, G. The Perspective on Cholesterol-Lowering Mechanisms of Probiotics. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 94–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Peng, M.; Tabashsum, Z.; Anderson, M.; Truong, A.; Houser, A.K.; Padilla, J.; Akmel, A.; Bhatti, J.; Rahaman, S.O.; Biswas, D. Effectiveness of Probiotics, Prebiotics, and Prebiotic-like Components in Common Functional Foods. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2020, 19, 1908–1933. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Sudheer, S.; Gangwar, P.; Usmani, Z.; Sharma, M.; Sharma, V.K.; Sana, S.S.; Almeida, F.; Dubey, N.K.; Singh, D.P.; Dilbaghi, N.; et al. Shaping the Gut Microbiota by Bioactive Phytochemicals: An Emerging Approach for the Prevention and Treatment of Human Diseases. Biochimie 2022, 193, 38–63. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Colomer, R.; Sarrats, A.; Lupu, R.; Puig, T. Natural Polyphenols and Their Synthetic Analogs as Emerging Anticancer Agents. Curr. Drug Targets 2017, 18, 147–159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Mozaffarian, D.; Micha, R.; Wallace, S. Effects on Coronary Heart Disease of Increasing Polyunsaturated Fat in Place of Saturated Fat: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS Med. 2010, 7, e1000252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Xie, M.; Chen, G.; Wan, P.; Dai, Z.; Zeng, X.; Sun, Y. Effects of Dicaffeoylquinic Acids from Ilex kudingcha on Lipid Metabolism and Intestinal Microbiota in High-Fat-Diet-Fed Mice. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 171–183. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Francini, A.; Sebastiani, L. Phenolic Compounds in Apple (Malus x Domestica Borkh.): Compounds Characterization and Stability during Postharvest and after Processing. Antioxidants 2013, 2, 181–193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Manson, J.E.; Tosteson, H.; Ridker, P.M.; Satterfield, S.; Hebert, P.; O’Connor, G.T.; Buring, J.E.; Hennekens, C.H. The Primary Prevention of Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 1992, 326, 1406–1416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kunnen, S.; Van Eck, M. Lecithin:Cholesterol Acyltransferase: Old Friend or Foe in Atherosclerosis? J. Lipid Res. 2012, 53, 1783–1799. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Lecerf, J.-M.; de Lorgeril, M. Dietary Cholesterol: From Physiology to Cardiovascular Risk. Br. J. Nutr. 2011, 106, 6–14. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Trapani, L.; Segatto, M.; Pallottini, V. Regulation and Deregulation of Cholesterol Homeostasis: The Liver as a Metabolic “Power Station”. World J. Hepatol. 2012, 4, 184–190. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Robichon, C.; Dugail, I. De Novo Cholesterol Synthesis at the Crossroads of Adaptive Response to Extracellular Stress through SREBP. Biochimie 2007, 89, 260–264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Gesto, D.S.; Pereira, C.M.S.; Cerqueira, N.M.F.S.; Sousa, S.F. An Atomic-Level Perspective of HMG-CoA-Reductase: The Target Enzyme to Treat Hypercholesterolemia. Molecules 2020, 25, 3891. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Jo, Y.; Debose-Boyd, R.A. Control of Cholesterol Synthesis through Regulated ER-Associated Degradation of HMG CoA Reductase. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2010, 45, 185–198. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Goldstein, J.L.; Brown, M.S. Progress in Understanding the LDL Receptor and HMG-CoA Reductase, Two Membrane Proteins That Regulate the Plasma Cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25, 1450–1461. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Olivier, L.M.; Chambliss, K.L.; Gibson, K.M.; Krisans, S.K. Characterization of Phosphomevalonate Kinase: Chromosomal Localization, Regulation, and Subcellular Targeting. J. Lipid Res. 1999, 40, 672–679. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Kovacs, W.J.; Olivier, L.M.; Krisans, S.K. Central Role of Peroxisomes in Isoprenoid Biosynthesis. Prog. Lipid Res. 2002, 41, 369–391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Brusselmans, K.; Timmermans, L.; Van de Sande, T.; Van Veldhoven, P.P.; Guan, G.; Shechter, I.; Claessens, F.; Verhoeven, G.; Swinnen, J.V. Squalene Synthase, a Determinant of Raft-Associated Cholesterol and Modulator of Cancer Cell Proliferation. J. Biol. Chem. 2007, 282, 18777–18785. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Dominiczak, M.H.; Wallace, A.M. Medical Biochemistry: Biosynthesis of Cholesterol and Steroids; Mosby Elseviers: Philadelphia, PA, USA, 2009. [Google Scholar]
45. Astruc, M.; Tabacik, C.; Descomps, B.; de Paulet, A.C. Squalene Epoxidase and Oxidosqualene Lanosterol-Cyclase Activities in Cholesterogenic and Non-Cholesterogenic Tissues. Biochim. Biophys. Acta 1977, 487, 204–211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Cabrera-Vivas, B.M.; Ramírez, J.C.; Martínez-Aguilera, L.M.R.; Kubfi-Garfias, C. Theoretical Assessment of the Mechanisms Involved in the Cholesterol Biosynthesis from Lanosterol. Theochem J. Mol. Struct. 2002, 584, 5–14. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Wang, D.Q.-H. Regulation of Intestinal Cholesterol Absorption. Annu. Rev. Physiol. 2007, 69, 221–248. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Carey, M.C.; Small, D.M.; Bliss, C.M. Lipid Digestion and Absorption. Annu. Rev. Physiol. 1983, 45, 651–677. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Chen, Z.-Y.; Ma, K.Y.; Liang, Y.; Peng, C.; Zuo, Y. Role and Classification of Cholesterol-Lowering Functional Foods. J. Funct. Food 2011, 3, 61–69. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Jia, L.; Betters, J.L.; Yu, L. Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) Protein in Intestinal and Hepatic Cholesterol Transport. Annu. Rev. Physiol. 2011, 73, 239–259. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Alphonse, P.A.S.; Jones, P.J.H. Revisiting Human Cholesterol Synthesis and Absorption: The Reciprocity Paradigm and Its Key Regulators. Lipids 2016, 51, 519–536. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Trautwein, E.A.; Duchateau, G.; Lin, Y.G.; Mel’nikov, S.M.; Molhuizen, H.O.F.; Ntanios, F.Y. Proposed Mechanisms of Cholesterol-Lowering Action of Plant Sterols. Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2003, 105, 171–185. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Chang, T.Y.; Chang, C.C.; Lin, S.; Yu, C.; Li, B.L.; Miyazaki, A. Roles of Acyl-Coenzyme A:Cholesterol Acyltransferase-1 and -2. Curr. Opin. Lipidol. 2001, 12, 289–296. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Berriot-Varoqueaux, N.; Aggerbeck, L.P.; Samson-Bouma, M.; Wetterau, J.R. The Role of the Microsomal Triglygeride Transfer Protein in Abetalipoproteinemia. Annu. Rev. Nutr. 2000, 20, 663–697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Feingold, K.R. Introduction to Lipids and Lipoproteins; MDText.com, Inc.: South Dartmouth, MA, USA, 2015. [Google Scholar]
56. Graf, G.A.; Li, W.-P.; Gerard, R.D.; Gelissen, I.; White, A.; Cohen, J.C.; Hobbs, H.H. Coexpression of ATP-Binding Cassette Proteins ABCG5 and ABCG8 Permits Their Transport to the Apical Surface. J. Clin. Investig. 2002, 110, 659–669. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Mayes, P.A. Cholesterol Synthesis, Transport, and Excretion. In Harper’s Biochemistry; Murray, R.K., Mayes, P.A., Granner, D.K., Rodwell, V.W., Eds.; Appleton & Lange: East Norwalk, CT, USA, 1990; pp. 253–255. [Google Scholar]
58. Ramírez-Pérez, O.; Cruz-Ramón, V.; Chinchilla-López, P.; Méndez-Sánchez, N. The Role of the Gut Microbiota in Bile Acid Metabolism. Ann. Hepatol. 2017, 16, s15–s20. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Xie, G.; Jiang, R.; Wang, X.; Liu, P.; Zhao, A.; Wu, Y.; Huang, F.; Liu, Z.; Rajani, C.; Zheng, X.; et al. Conjugated Secondary 12α-Hydroxylated Bile Acids Promote Liver Fibrogenesis. EBioMedicine 2021, 66, 103290. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Ridlon, J.M.; Devendran, S.; Alves, J.M.; Doden, H.; Wolf, P.G.; Pereira, G.V.; Ly, L.; Volland, A.; Takei, H.; Nittono, H.; et al. The “in Vivo Lifestyle” of Bile Acid 7α-Dehydroxylating Bacteria: Comparative Genomics, Metatranscriptomic, and Bile Acid Metabolomics Analysis of a Defined Microbial Community in Gnotobiotic Mice. Gut Microbes 2020, 11, 381–404. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Winston, J.A.; Theriot, C.M. Diversification of Host Bile Acids by Members of the Gut Microbiota. Gut Microbes 2020, 11, 158–171. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Kühn, T.; Stepien, M.; López-Nogueroles, M.; Damms-Machado, A.; Sookthai, D.; Johnson, T.; Roca, M.; Hüsing, A.; Maldonado, S.G.; Cross, A.J.; et al. Prediagnostic Plasma Bile Acid Levels and Colon Cancer Risk: A Prospective Study. J. Natl. Cancer Inst. 2020, 112, 516–524. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Hofmann, A.F. Detoxification of Lithocholic Acid, a Toxic Bile Acid: Relevance to Drug Hepatotoxicity. Drug Metab. Rev. 2004, 36, 703–722. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Gérard, P. Metabolism of Cholesterol and Bile Acids by the Gut Microbiota. Pathogens 2013, 3, 14–24. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Dowling, R.H.; Mack, E.; Small, D.M. Effects of Controlled Interruption of the Enterohepatic Circulation of Bile Salts by Biliary Diversion and by Ileal Resection on Bile Salt Secretion, Synthesis, and Pool Size in the Rhesus Monkey. J. Clin. Investig. 1970, 49, 232–242. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Chiang, J.Y.L.; Ferrell, J.M. Discovery of Farnesoid X Receptor and Its Role in Bile Acid Metabolism. Mol. Cell Endocrinol. 2022, 548, 111618. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Rizzo, G.; Renga, B.; Mencarelli, A.; Pellicciari, R.; Fiorucci, S. Role of FXR in Regulating Bile Acid Homeostasis and Relevance for Human Diseases. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5, 289–303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Reeskamp, L.F.; Meessen, E.C.E.; Groen, A.K. Transintestinal Cholesterol Excretion in Humans. Curr. Opin. Lipidol 2018, 29, 10–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Yu, X.-H.; Qian, K.; Jiang, N.; Zheng, X.-L.; Cayabyab, F.S.; Tang, C.-K. ABCG5/ABCG8 in Cholesterol Excretion and Atherosclerosis. Clin. Chim. Acta 2014, 428, 82–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Brown, J.M.; Yu, L. Opposing Gatekeepers of Apical Sterol Transport: Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) and ATP-Binding Cassette Transporters G5 and G8 (ABCG5/ABCG8). Immunol. Endocr. Metab. Agents Med. Chem. 2009, 9, 18–29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Yu, L.; Li-Hawkins, J.; Hammer, R.E.; Berge, K.E.; Horton, J.D.; Cohen, J.C.; Hobbs, H.H. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 Promotes Biliary Cholesterol Secretion and Reduces Fractional Absorption of Dietary Cholesterol. J. Clin. Investig. 2002, 110, 671–680. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Miremadi, F.; Ayyash, M.; Sherkat, F.; Stojanovska, L. Cholesterol Reduction Mechanisms and Fatty Acid Composition of Cellular Membranes of Probiotic Lactobacilli and Bifidobacteria. J. Funct. Food. 2014, 9, 295–305. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Blaak, E.E.; Canfora, E.E.; Theis, S.; Frost, G.; Groen, A.K.; Mithieux, G.; Nauta, A.; Scott, K.; Stahl, B.; van Harsselaar, J.; et al. Short Chain Fatty Acids in Human Gut and Metabolic Health. Benef. Microbes 2020, 11, 411–455. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Ridlon, J.M.; Harris, S.C.; Bhowmik, S.; Kang, D.-J.; Hylemon, P.B. Consequences of Bile Salt Biotransformations by Intestinal Bacteria. Gut Microbes 2016, 7, 22–39. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Cao, K.; Zhang, K.; Ma, M.; Ma, J.; Tian, J.; Jin, Y. Lactobacillus Mediates the Expression of NPC1L1, CYP7A1, and ABCG5 Genes to Regulate Cholesterol. Food Sci. Nutr. 2021, 9, 6882–6891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Hu, H.; Shao, W.; Liu, Q.; Liu, N.; Wang, Q.; Xu, J.; Zhang, X.; Weng, Z.; Lu, Q.; Jiao, L.; et al. Gut Microbiota Promotes Cholesterol Gallstone Formation by Modulating Bile Acid Composition and Biliary Cholesterol Secretion. Nat. Commun. 2022, 13, 252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Tsai, M.-J.; Chang, W.-A.; Liao, S.-H.; Chang, K.-F.; Sheu, C.-C.; Kuo, P.-L. The Effects of Epigallocatechin Gallate (EGCG) on Pulmonary Fibroblasts of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)A Next-Generation Sequencing and Bioinformatic Approach. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1958. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Bortolini, O.; Medici, A.; Poli, S. Biotransformations on Steroid Nucleus of Bile Acids. Steroids 1997, 62, 564–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Russell, D.W. The Enzymes, Regulation, and Genetics of Bile Acid Synthesis. Annu. Rev. Biochem. 2003, 72, 137–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Moini, J. Epidemiology of Diet and Diabetes Mellitus-ScienceDirect. Epidemiol. Diabetes 2019, 57–73. [Google Scholar]
81. Guzior, D.V.; Quinn, R.A. Review: Microbial Transformations of Human Bile Acids. Microbiome 2021, 9, 140. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Song, Z.; Cai, Y.; Lao, X.; Wang, X.; Lin, X.; Cui, Y.; Kalavagunta, P.K.; Liao, J.; Jin, L.; Shang, J.; et al. Taxonomic Profiling and Populational Patterns of Bacterial Bile Salt Hydrolase (BSH) Genes Based on Worldwide Human Gut Microbiome. Microbiome 2019, 7, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Kim, G.-B.; Yi, S.-H.; Lee, B.H. Purification and Characterization of Three Different Types of Bile Salt Hydrolases from Bifidobacterium Strains. J. Dairy Sci. 2004, 87, 258–266. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Elkins, C.A.; Moser, S.A.; Savage, D.C. Genes Encoding Bile Salt Hydrolases and Conjugated Bile Salt Transporters in Lactobacillus johnsonii 100-100 and Other Lactobacillus Species. Microbiology 2001, 147, 3403–3412. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Corzo, G.; Gilliland, S.E. Bile Salt Hydrolase Activity of Three Strains of Lactobacillus acidophilus. J. Dairy Sci. 1999, 82, 472–480. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Coleman, J.P.; Hudson, L.L. Cloning and Characterization of a Conjugated Bile Acid Hydrolase Gene from Clostridium perfringens. Appl. Environ. Microbiol. 1995, 61, 2514–2520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Wijaya, A.; Hermann, A.; Abriouel, H.; Specht, I.; Yousif, N.M.K.; Holzapfel, W.H.; Franz, C.M.A.P. Cloning of the Bile Salt Hydrolase (Bsh) Gene from Enterococcus faecium FAIR-E 345 and Chromosomal Location of Bsh Genes in Food Enterococci. J. Food Prot. 2004, 67, 2772–2778. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Dussurget, O.; Cabanes, D.; Dehoux, P.; Lecuit, M.; Buchrieser, C.; Glaser, P.; Cossart, P.; European Listeria Genome Consortium. Listeria monocytogenes Bile Salt Hydrolase Is a PrfA-Regulated Virulence Factor Involved in the Intestinal and Hepatic Phases of Listeriosis. Mol. Microbiol. 2002, 45, 1095–1106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Dean, M.; Cervellati, C.; Casanova, E.; Squerzanti, M.; Lanzara, V.; Medici, A.; Polverino De Laureto, P.; Bergamini, C.M. Characterization of Cholylglycine Hydrolase from a Bile-Adapted Strain of Xanthomonas maltophilia and Its Application for Quantitative Hydrolysis of Conjugated Bile Salts. Appl. Environ. Microbiol. 2002, 68, 3126–3128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Kawamoto, K.; Horibe, I.; Uchida, K. Purification and Characterization of a New Hydrolase for Conjugated Bile Acids, Chenodeoxycholyltaurine Hydrolase, from Bacteroides vulgatus. J. Biochem. 1989, 106, 1049–1053. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Delpino, M.V.; Marchesini, M.I.; Estein, S.M.; Comerci, D.J.; Cassataro, J.; Fossati, C.A.; Baldi, P.C. A Bile Salt Hydrolase of Brucella abortus Contributes to the Establishment of a Successful Infection through the Oral Route in Mice. Infect. Immun. 2007, 75, 299–305. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Percy-Robb, I.W.; Collee, J.G. Bile Acids: A pH Dependent Antibacterial System in the Gut? Br. Med. J. 1972, 3, 813–815. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Ridlon, J.M.; Hylemon, P.B. Identification and Characterization of Two Bile Acid Coenzyme A Transferases from Clostridium scindens, a Bile Acid 7α-Dehydroxylating Intestinal Bacterium. J. Lipid Res. 2012, 53, 66–76. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Mallonee, D.H.; Hylemon, P.B. Sequencing and Expression of a Gene Encoding a Bile Acid Transporter from Eubacterium sp. Strain VPI 12708. J. Bacteriol. 1996, 178, 7053–7058. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Heinken, A.; Ravcheev, D.A.; Baldini, F.; Heirendt, L.; Fleming, R.M.T.; Thiele, I. Systematic Assessment of Secondary Bile Acid Metabolism in Gut Microbes Reveals Distinct Metabolic Capabilities in Inflammatory Bowel Disease. Microbiome 2019, 7, 75. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Harris, S.C.; Devendran, S.; Méndez-García, C.; Mythen, S.M.; Wright, C.L.; Fields, C.J.; Hernandez, A.G.; Cann, I.; Hylemon, P.B.; Ridlon, J.M. Bile Acid Oxidation by Eggerthella Lenta Strains C592 and DSM 2243T. Gut Microbes 2018, 9, 523–539. [Google Scholar] [PubMed]
97. Funabashi, M.; Grove, T.L.; Wang, M.; Varma, Y.; McFadden, M.E.; Brown, L.C.; Guo, C.; Higginbottom, S.; Almo, S.C.; Fischbach, M.A. A Metabolic Pathway for Bile Acid Dehydroxylation by the Gut Microbiome. Nature 2020, 582, 566–570. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Bhowmik, S.; Jones, D.H.; Chiu, H.-P.; Park, I.-H.; Chiu, H.-J.; Axelrod, H.L.; Farr, C.L.; Tien, H.J.; Agarwalla, S.; Lesley, S.A. Structural and Functional Characterization of BaiA, an Enzyme Involved in Secondary Bile Acid Synthesis in Human Gut Microbe. Proteins 2014, 82, 216–229. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Kang, D.-J.; Ridlon, J.M.; Moore, D.R.; Barnes, S.; Hylemon, P.B. Clostridium scindens baiCD and baiH Genes Encode Stereo-Specific 7alpha/7beta-Hydroxy-3-Oxo-Delta4-Cholenoic Acid Oxidoreductases. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1781, 16–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Doden, H.; Sallam, L.A.; Devendran, S.; Ly, L.; Doden, G.; Daniel, S.L.; Alves, J.M.P.; Ridlon, J.M. Metabolism of Oxo-Bile Acids and Characterization of Recombinant 12α-Hydroxysteroid Dehydrogenases from Bile Acid 7α-Dehydroxylating Human Gut Bacteria. Appl. Environ. Microbiol. 2018, 84, e00235-18. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Hirano, S.; Masuda, N. Epimerization of the 7-Hydroxy Group of Bile Acids by the Combination of Two Kinds of Microorganisms with 7 Alpha- and 7 Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Activity, Respectively. J. Lipid Res. 1981, 22, 1060–1068. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Garcia, C.J.; Kosek, V.; Beltrán, D.; Tomás-Barberán, F.A.; Hajslova, J. Production of New Microbially Conjugated Bile Acids by Human Gut Microbiota. Biomolecules 2022, 12, 687. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Franco, P.; Porru, E.; Fiori, J.; Gioiello, A.; Cerra, B.; Roda, G.; Caliceti, C.; Simoni, P.; Roda, A. Identification and Quantification of Oxo-Bile Acids in Human Faeces with Liquid Chromatography-Mass Spectrometry: A Potent Tool for Human Gut Acidic Sterolbiome Studies. J. Chromatogr. A 2019, 1585, 70–81. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Lepercq, P.; Gérard, P.; Béguet, F.; Raibaud, P.; Grill, J.-P.; Relano, P.; Cayuela, C.; Juste, C. Epimerization of Chenodeoxycholic Acid to Ursodeoxycholic Acid by Clostridium baratii Isolated from Human Feces. FEMS Microbiol. Lett. 2004, 235, 65–72. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Martin-Gallausiaux, C.; Marinelli, L.; Blottière, H.M.; Larraufie, P.; Lapaque, N. SCFA: Mechanisms and Functional Importance in the Gut. Proc. Nutr. Soc. 2021, 80, 37–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Du, Y.; Li, X.; Su, C.; Xi, M.; Zhang, X.; Jiang, Z.; Wang, L.; Hong, B. Butyrate Protects against High-Fat Diet-Induced Atherosclerosis via up-Regulating ABCA1 Expression in Apolipoprotein E-Deficiency Mice. Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 1754–1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Hara, H.; Haga, S.; Aoyama, Y.; Kiriyama, S. Short-Chain Fatty Acids Suppress Cholesterol Synthesis in Rat Liver and Intestine. J. Nutr. 1999, 129, 942–948. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Johansen, M.E.; Green, L.A.; Sen, A.; Kircher, S.; Richardson, C.R. Cardiovascular Risk and Statin Use in the United States. Ann. Fam. Med. 2014, 12, 215–223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Ikonen, E. Mechanisms for Cellular Cholesterol Transport: Defects and Human Disease. Physiol. Rev. 2006, 86, 1237–1261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Le Lay, S.; Krief, S.; Farnier, C.; Lefrère, I.; Le Liepvre, X.; Bazin, R.; Ferré, P.; Dugail, I. Cholesterol, a Cell Size-Dependent Signal That Regulates Glucose Metabolism and Gene Expression in Adipocytes. J. Biol. Chem. 2001, 276, 16904–16910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Ebihara, K.; Miyada, T.; Nakajima, A. Hypocholesterolemic Effect of Cecally Infused Propionic Acid in Rats Fed a Cholesterol-Free, Casein Diet. Nutr. Res. 1993, 13, 209–217. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Fushimi, T.; Suruga, K.; Oshima, Y.; Fukiharu, M.; Tsukamoto, Y.; Goda, T. Dietary Acetic Acid Reduces Serum Cholesterol and Triacylglycerols in Rats Fed a Cholesterol-Rich Diet. Br. J. Nutr. 2006, 95, 916–924. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Zhao, Y.; Liu, J.; Hao, W.; Zhu, H.; Liang, N.; He, Z.; Ma, K.Y.; Chen, Z.-Y. Structure-Specific Effects of Short-Chain Fatty Acids on Plasma Cholesterol Concentration in Male Syrian Hamsters. J. Agric. Food Chem. 2017, 65, 10984–10992. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Pereira, D.I.A.; Gibson, G.R. Cholesterol Assimilation by Lactic Acid Bacteria and Bifidobacteria Isolated from the Human Gut. Appl. Environ. Microbiol. 2002, 68, 4689–4693. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Klaver, F.A.; van der Meer, R. The Assumed Assimilation of Cholesterol by Lactobacilli and Bifidobacterium bifidum Is Due to Their Bile Salt-Deconjugating Activity. Appl. Environ. Microbiol. 1993, 59, 1120–1124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Pan, D.D.; Zeng, X.Q.; Yan, Y.T. Characterisation of Lactobacillus fermentum SM-7 Isolated from Koumiss, a Potential Probiotic Bacterium with Cholesterol-Lowering Effects. J. Sci. Food Agric. 2011, 91, 512–518. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Srivastava, R.A.K.; Pinkosky, S.L.; Filippov, S.; Hanselman, J.C.; Cramer, C.T.; Newton, R.S. AMP-Activated Protein Kinase: An Emerging Drug Target to Regulate Imbalances in Lipid and Carbohydrate Metabolism to Treat Cardio-Metabolic Diseases. J. Lipid Res. 2012, 53, 2490–2514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Lew, L.-C.; Choi, S.-B.; Khoo, B.-Y.; Sreenivasan, S.; Ong, K.-L.; Liong, M.-T. Lactobacillus plantarum DR7 Reduces Cholesterol via Phosphorylation of AMPK That Down-Regulated the mRNA Expression of HMG-CoA Reductase. Korean J. Food Sci. Anim. Resour. 2018, 38, 350–361. [Google Scholar]
119. Betters, J.L.; Yu, L. NPC1L1 and Cholesterol Transport. FEBS Lett. 2010, 584, 2740–2747. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Temel, R.E.; Tang, W.; Ma, Y.; Rudel, L.L.; Willingham, M.C.; Ioannou, Y.A.; Davies, J.P.; Nilsson, L.-M.; Yu, L. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 Regulates Biliary Cholesterol Concentration and Is a Target of Ezetimibe. J. Clin. Investig. 2007, 117, 1968–1978. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Repa, J.J.; Berge, K.E.; Pomajzl, C.; Richardson, J.A.; Hobbs, H.; Mangelsdorf, D.J. Regulation of ATP-Binding Cassette Sterol Transporters ABCG5 and ABCG8 by the Liver X Receptors Alpha and Beta. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18793–18800. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Le Lay, S.; Lefrère, I.; Trautwein, C.; Dugail, I.; Krief, S. Insulin and Sterol-Regulatory Element-Binding Protein-1c (SREBP-1C) Regulation of Gene Expression in 3T3-L1 Adipocytes. Identification of CCAAT/Enhancer-Binding Protein Beta as an SREBP-1C Target. J. Biol. Chem. 2002, 277, 35625–35634. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Horton, J.D.; Goldstein, J.L.; Brown, M.S. SREBPs: Activators of the Complete Program of Cholesterol and Fatty Acid Synthesis in the Liver. J. Clin. Investig. 2002, 109, 1125–1131. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Li, C.; Nie, S.-P.; Ding, Q.; Zhu, K.-X.; Wang, Z.-J.; Xiong, T.; Gong, J.; Xie, M.-Y. Cholesterol-Lowering Effect of Lactobacillus plantarum NCU116 in a Hyperlipidaemic Rat Model. J. Funct. Food. 2014, 8, 340–347. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Segawa, S.; Wakita, Y.; Hirata, H.; Watari, J. Oral Administration of Heat-Killed Lactobacillus brevis SBC8803 Ameliorates Alcoholic Liver Disease in Ethanol-Containing Diet-Fed C57BL/6N Mice. Int. J. Food Microbiol. 2008, 128, 371–377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Norlin, M.; Wikvall, K. Enzymes in the Conversion of Cholesterol into Bile Acids. Curr. Mol. Med. 2007, 7, 199–218. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Calkin, A.C.; Tontonoz, P. Transcriptional Integration of Metabolism by the Nuclear Sterol-Activated Receptors LXR and FXR. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012, 13, 213–224. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Qu, T.; Yang, L.; Wang, Y.; Jiang, B.; Shen, M.; Ren, D. Reduction of Serum Cholesterol and Its Mechanism by Lactobacillus plantarum H6 Screened from Local Fermented Food Products. Food Funct. 2020, 11, 1397–1409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Kim, B.; Park, K.-Y.; Ji, Y.; Park, S.; Holzapfel, W.; Hyun, C.-K. Protective Effects of Lactobacillus rhamnosus GG against Dyslipidemia in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 473, 530–536. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Freier, T.A.; Beitz, D.C.; Li, L.; Hartman, P.A. Characterization of Eubacterium coprostanoligenes sp. nov., a Cholesterol-Reducing Anaerobe. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 1994, 44, 137–142. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Li, L.; Buhman, K.K.; Hartman, P.A.; Beitz, D.C. Hypocholesterolemic Effect of Eubacterium Coprostanoligenes ATCC 51222 in Rabbits. Lett. Appl. Microbiol. 1995, 20, 137–140. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Parmentier, G.; Eyssen, H. Mechanism of Biohydrogenation of Cholesterol to Coprostanol by Eubacterium ATCC 21408. Biochim. Biophys. Acta 1974, 348, 279–284. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Ren, D.W.; Li, L.; Schwabacher, A.W.; Young, J.W.; Beitz, D.C. Mechanism of Cholesterol Reduction to Coprostanol by Eubacterium Coprostanoligenes ATCC 51222. Steroids 1996, 61, 33–40. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Eyssen, H.J.; Parmentier, G.G.; Compernolle, F.C.; De Pauw, G.; Piessens-Denef, M. Biohydrogenation of Sterols by Eubacterium ATCC 21,408--Nova Species. Eur. J. Biochem. 1973, 36, 411–421. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Mott, G.E.; Brinkley, A.W.; Mersinger, C.L. Biochemical Characterization of Cholesterol-Reducing Eubacterium. Appl. Environ. Microbiol. 1980, 40, 1017–1022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Cuevas-Tena, M.; Alegria, A.; Lagarda, M.J. Relationship Between Dietary Sterols and Gut Microbiota: A Review. Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2018, 120, 1800054. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Rosenfeld, R.S.; Gallagher, T.F. Further Studies of the Biotransformation of Cholesterol to Coprostanol. Steroids 1964, 4, 515–520. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Björkhem, I.; Gustafsson, J.A. Mechanism of Microbial Transformation of Cholesterol into Coprostanol. Eur. J. Biochem. 1971, 21, 428–432. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Park, Y.H.; Kim, J.G.; Shin, Y.W.; Kim, H.S.; Kim, Y.-J.; Chun, T.; Kim, S.H.; Whang, K.Y. Effects of Lactobacillus acidophilus 43121 and a Mixture of Lactobacillus casei and Bifidobacterium longum on the Serum Cholesterol Level and Fecal Sterol Excretion in Hypercholesterolemia-Induced Pigs. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008, 72, 595–600. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Snog-Kjaer, A.; Prange, I.; Dam, H. Conversion of Cholesterol into Coprosterol by Bacteria in Vitro. J. Gen. Microbiol. 1956, 14, 256–260. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Crowther, J.S.; Drasar, B.S.; Goddard, P.; Hill, M.J.; Johnson, K. The Effect of a Chemically Defined Diet on the Faecal Flora and Faecal Steroid Concentration. Gut 1973, 14, 790–793. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Heumann, D.; Roger, T. Initial Responses to Endotoxins and Gram-Negative Bacteria. Clin. Chim. Acta 2002, 323, 59–72. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Feingold, K.R.; Hardardottir, I.; Memon, R.; Krul, E.J.; Moser, A.H.; Taylor, J.M.; Grunfeld, C. Effect of Endotoxin on Cholesterol Biosynthesis and Distribution in Serum Lipoproteins in Syrian Hamsters. J. Lipid Res. 1993, 34, 2147–2158. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Read, T.E.; Harris, H.W.; Grunfeld, C.; Feingold, K.R.; Kane, J.P.; Rapp, J.H. The Protective Effect of Serum Lipoproteins against Bacterial Lipopolysaccharide. Eur. Heart J. 1993, 14 (Suppl. K), 125–129. [Google Scholar]
145. Levels, J.H.M.; Lemaire, L.C.J.M.; van den Ende, A.E.; van Deventer, S.J.H.; van Lanschot, J.J.B. Lipid Composition and Lipopolysaccharide Binding Capacity of Lipoproteins in Plasma and Lymph of Patients with Systemic Inflammatory Response Syndrome and Multiple Organ Failure. Crit. Care Med. 2003, 31, 1647–1653. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Wree, A.; McGeough, M.D.; Peña, C.A.; Schlattjan, M.; Li, H.; Inzaugarat, M.E.; Messer, K.; Canbay, A.; Hoffman, H.M.; Feldstein, A.E. NLRP3 Inflammasome Activation Is Required for Fibrosis Development in NAFLD. J. Mol. Med. 2014, 92, 1069–1082. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Mahowald, M.A.; Rey, F.E.; Seedorf, H.; Turnbaugh, P.J.; Fulton, R.S.; Wollam, A.; Shah, N.; Wang, C.; Magrini, V.; Wilson, R.K.; et al. Characterizing a Model Human Gut Microbiota Composed of Members of Its Two Dominant Bacterial Phyla. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 5859–5864. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Rios-Covian, D.; Gueimonde, M.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; de los Reyes-Gavilan, C.G. Enhanced Butyrate Formation by Cross-Feeding between Faecalibacterium prausnitzii and Bifidobacterium adolescentis. FEMS Microbiol. Lett. 2015, 362, fnv176. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Miller, T.L.; Wolin, M.J. Pathways of Acetate, Propionate, and Butyrate Formation by the Human Fecal Microbial Flora. Appl. Environ. Microbiol. 1996, 62, 1589–1592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Xu, S.-Y.; Huang, X.; Cheong, K.-L. Recent Advances in Marine Algae Polysaccharides: Isolation, Structure, and Activities. Mar. Drugs 2017, 15, 388. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Sun, X.; Duan, M.; Liu, Y.; Luo, T.; Na, S. The Beneficial Effects of Gracilaria Lemaneiformis Polysaccharides on Obesity and the Gut Microbiota in High Fat Diet-Fed Mice. J. Funct. Foods 2018, 46, 48–56. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Wei, J.; Zhao, Y.; Zhou, C.; Zhao, Q.; Zhong, H.; Zhu, X.; Fu, T.; Pan, L.; Shang, Q.; Yu, G. Dietary Polysaccharide from Enteromorpha Clathrata Attenuates Obesity and Increases the Intestinal Abundance of Butyrate-Producing Bacterium, Eubacterium Xylanophilum, in Mice Fed a High-Fat Diet. Polymers 2021, 13, 3286. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Yang, Z.; Liu, G.; Wang, Y.; Yin, J.; Wang, J.; Xia, B.; Li, T.; Yang, X.; Hou, P.; Hu, S.; et al. Fucoidan A2 from the Brown Seaweed Ascophyllum Nodosum Lowers Lipid by Improving Reverse Cholesterol Transport in C57BL/6J Mice Fed a High-Fat Diet. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 5782–5791. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Busnelli, M.; Manzini, S.; Chiesa, G. The Gut Microbiota Affects Host Pathophysiology as an Endocrine Organ: A Focus on Cardiovascular Disease. Nutrients 2019, 12, 79. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Zhang, T.; Zhao, W.; Xie, B.; Liu, H. Effects of Auricularia Auricula and Its Polysaccharide on Diet-Induced Hyperlipidemia Rats by Modulating Gut Microbiota. J. Funct. Food. 2020, 72, 104038. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Shimizu, T.; Mori, K.; Ouchi, K.; Kushida, M.; Tsuduki, T. Effects of Dietary Intake of Japanese Mushrooms on Visceral Fat Accumulation and Gut Microbiota in Mice. Nutrients 2018, 10, 610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Nakahara, D.; Nan, C.; Mori, K.; Hanayama, M.; Kikuchi, H.; Hirai, S.; Egashira, Y. Effect of Mushroom Polysaccharides from Pleurotus eryngii on Obesity and Gut Microbiota in Mice Fed a High-Fat Diet. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 3231–3244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Del Rio, D.; Stewart, A.J.; Mullen, W.; Burns, J.; Lean, M.E.J.; Brighenti, F.; Crozier, A. HPLC-MSn Analysis of Phenolic Compounds and Purine Alkaloids in Green and Black Tea. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 2807–2815. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Tzounis, X.; Vulevic, J.; Kuhnle, G.G.C.; George, T.; Leonczak, J.; Gibson, G.R.; Kwik-Uribe, C.; Spencer, J.P.E. Flavanol Monomer-Induced Changes to the Human Faecal Microflora. Br. J. Nutr. 2008, 99, 782–792. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Tzounis, X.; Rodriguez-Mateos, A.; Vulevic, J.; Gibson, G.R.; Kwik-Uribe, C.; Spencer, J.P.E. Prebiotic Evaluation of Cocoa-Derived Flavanols in Healthy Humans by Using a Randomized, Controlled, Double-Blind, Crossover Intervention Study. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 62–72. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Requena, T.; Monagas, M.; Pozo-Bayon, M.A.; Martin-Alvarez, P.J.; Bartolome, B.; del Campo, R.; Avila, M.; Martinez-Cuesta, M.C.; Pelaez, C.; Moreno-Arribas, M.V. Perspectives of the Potential Implications of Wine Polyphenols on Human Oral and Gut Microbiota. Trends Food Sci. Technol. 2010, 21, 332–344. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Queipo-Ortuño, M.I.; Boto-Ordóñez, M.; Murri, M.; Gomez-Zumaquero, J.M.; Clemente-Postigo, M.; Estruch, R.; Cardona Diaz, F.; Andrés-Lacueva, C.; Tinahones, F.J. Influence of Red Wine Polyphenols and Ethanol on the Gut Microbiota Ecology and Biochemical Biomarkers. Am. J. Clin. Nutr. 2012, 95, 1323–1334. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Duda-Chodak, A. The Inhibitory Effect of Polyphenols on Human Gut Microbiota. J. Physiol. Pharmacol. 2012, 63, 497–503. [Google Scholar]
165. Puupponen-Pimiä, R.; Nohynek, L.; Meier, C.; Kähkönen, M.; Heinonen, M.; Hopia, A.; Oksman-Caldentey, K.M. Antimicrobial Properties of Phenolic Compounds from Berries. J. Appl. Microbiol. 2001, 90, 494–507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Schoeler, M.; Caesar, R. Dietary Lipids, Gut Microbiota and Lipid Metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2019, 20, 461–472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Caesar, R.; Tremaroli, V.; Kovatcheva-Datchary, P.; Cani, P.D.; Bäckhed, F. Crosstalk between Gut Microbiota and Dietary Lipids Aggravates WAT Inflammation through TLR Signaling. Cell Metab. 2015, 22, 658–668. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Mujico, J.R.; Baccan, G.C.; Gheorghe, A.; Díaz, L.E.; Marcos, A. Changes in Gut Microbiota Due to Supplemented Fatty Acids in Diet-Induced Obese Mice. Br. J. Nutr. 2013, 110, 711–720. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Pirestani, S.; Sahari, M.A.; Barzegar, M.; Nikoopour, H. Lipid, Cholesterol and Fatty Acid Profile of Some Commercially Important Fish Species from South Caspian Sea. J. Food Biochem. 2010, 34, 886–895. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Nazemroaya, S.; Sahari, M.A.; Rezaei, M. Identification of Fatty Acid in Mackerel (Scomberomorus commersoni) and Shark (Carcharhinus dussumieri) Fillets and Their Changes during Six Months of Frozen Storage at −18 °C. J. Agric. Sci. Technol. 2011, 13, 553–566. [Google Scholar]
171. Ratledge, C.; Wynn, J.P. The biochemistry and molecular biology of lipid accumulation in oleaginous microorganisms. Adv. Appl. Microbiol. 2002, 51, 1–51. [Google Scholar]
172. Abedi, E.; Sahari, M.A. Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Sources and Evaluation of Their Nutritional and Functional Properties. Food Sci. Nutr. 2014, 2, 443–463. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Ahn, D.U.; Lutz, S.; Sim, J.S. Effects of Dietary α-Linolenic Acid on the Fatty Acid Composition, Storage Stability and Sensory Characteristics of Pork Loin. Meat Sci. 1996, 43, 291–299. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Calder, P.C.; Yaqoob, P. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Human Health Outcomes. Biofactors 2009, 35, 266–272. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Liu, Y.; Song, X.; Zhou, H.; Zhou, X.; Xia, Y.; Dong, X.; Zhong, W.; Tang, S.; Wang, L.; Wen, S.; et al. Gut Microbiome Associates With Lipid-Lowering Effect of Rosuvastatin in Vivo. Front. Microbiol. 2018, 9, 530. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Tong, A.-J.; Hu, R.-K.; Wu, L.-X.; Lv, X.-C.; Li, X.; Zhao, L.-N.; Liu, B. Ganoderma Polysaccharide and Chitosan Synergistically Ameliorate Lipid Metabolic Disorders and Modulate Gut Microbiota Composition in High Fat Diet-Fed Golden Hamsters. J. Food Biochem. 2020, 44, e13109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
177. Antharam, V.C.; McEwen, D.C.; Garrett, T.J.; Dossey, A.T.; Li, E.C.; Kozlov, A.N.; Mesbah, Z.; Wang, G.P. An Integrated Metabolomic and Microbiome Analysis Identified Specific Gut Microbiota Associated with Fecal Cholesterol and Coprostanol in Clostridium difficile Infection. PLoS ONE 2016, 11, e0148824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Watson, H.; Mitra, S.; Croden, F.C.; Taylor, M.; Wood, H.M.; Perry, S.L.; Spencer, J.A.; Quirke, P.; Toogood, G.J.; Lawton, C.L.; et al. A Randomised Trial of the Effect of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid Supplements on the Human Intestinal Microbiota. Gut 2018, 67, 1974–1983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Tindall, A.M.; McLimans, C.J.; Petersen, K.S.; Kris-Etherton, P.M.; Lamendella, R. Walnuts and Vegetable Oils Containing Oleic Acid Differentially Affect the Gut Microbiota and Associations with Cardiovascular Risk Factors: Follow-up of a Randomized, Controlled, Feeding Trial in Adults at Risk for Cardiovascular Disease. J. Nutr. 2020, 150, 806–817. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Wan, J.; Hu, S.; Jacoby, J.J.; Liu, J.; Zhang, Y.; Yu, L.L. The Impact of Dietary Sn-2 Palmitic Triacylglycerols in Combination with Docosahexaenoic Acid or Arachidonic Acid on Lipid Metabolism and Host Faecal Microbiota Composition in Sprague Dawley Rats. Food Funct. 2017, 8, 1793–1802. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Li, T.-T.; Tong, A.-J.; Liu, Y.-Y.; Huang, Z.-R.; Wan, X.-Z.; Pan, Y.-Y.; Jia, R.-B.; Liu, B.; Chen, X.-H.; Zhao, C. Polyunsaturated Fatty Acids from Microalgae Spirulina platensis Modulates Lipid Metabolism Disorders and Gut Microbiota in High-Fat Diet Rats. Food Chem. Toxicol. 2019, 131, 110558. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Fawzy, M.; Mohamed, M. Functional Bioactive Compounds and Biological Activities of Spirulina platensis Lipids. Czech J. Food Sci. 2008, 26, 55–64. [Google Scholar]
183. Nakayama, J.; Watanabe, K.; Jiang, J.; Matsuda, K.; Chao, S.-H.; Haryono, P.; La-Ongkham, O.; Sarwoko, M.-A.; Sujaya, I.N.; Zhao, L.; et al. Diversity in Gut Bacterial Community of School-Age Children in Asia. Sci. Rep. 2015, 5, 8397. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Miras-Moreno, B.; Sabater-Jara, A.B.; Pedreño, M.A.; Almagro, L. Bioactivity of Phytosterols and Their Production in Plant in Vitro Cultures. J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 7049–7058. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Wang, X.; Guan, L.; Zhao, Y.; Lei, L.; Liu, Y.; Ma, K.Y.; Wang, L.; Man, S.W.; Wang, J.; Huang, Y.; et al. Plasma Cholesterol-Lowering Activity of Dietary Dihydrocholesterol in Hypercholesterolemia Hamsters. Atherosclerosis 2015, 242, 77–86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Bortolomeazzi, R.; De Zan, M.; Pizzale, L.; Conte, L.S. Mass Spectrometry Characterization of the 5alpha-, 7alpha-, and 7beta-Hydroxy Derivatives of Beta-Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol, and Brassicasterol. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3069–3074. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
187. Pasternak, R.C. Report of the Adult Treatment Panel III: The 2001 National Cholesterol Education Program Guidelines on the Detection, Evaluation and Treatment of Elevated Cholesterol in Adults. Cardiol. Clin. 2003, 21, 393–398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Liu, D.; Pi, J.; Zhang, B.; Zeng, H.; Li, C.; Xiao, Z.; Fang, F.; Liu, M.; Deng, N.; Wang, J. Phytosterol of Lotus Seed Core Powder Alleviates Hypercholesterolemia by Regulating Gut Microbiota in High-Cholesterol Diet-Induced C57BL/6J Mice. Food Biosci. 2023, 51, 102279. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Hatziioanou, D.; Mayer, M.J.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; Narbad, A. A Representative of the Dominant Human Colonic Firmicutes, Roseburia faecis M72/1, Forms a Novel Bacteriocin-like Substance. Anaerobe 2013, 23, 5–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
190. Ramdath, D.D.; Padhi, E.M.T.; Sarfaraz, S.; Renwick, S.; Duncan, A.M. Beyond the Cholesterol-Lowering Effect of Soy Protein: A Review of the Effects of Dietary Soy and Its Constituents on Risk Factors for Cardiovascular Disease. Nutrients 2017, 9, 324. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
191. Li, X.; Zhang, Z.; Cheng, J.; Diao, C.; Yan, Y.; Liu, D.; Wang, H.; Zheng, F. Dietary Supplementation of Soybean-Derived Sterols Regulates Cholesterol Metabolism and Intestinal Microbiota in Hamsters. J. Funct. Food. 2019, 59, 242–250. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-Talk between Akkermansia muciniphila and Intestinal Epithelium Controls Diet-Induced Obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Li, L.; Xu, L.J.; Ma, G.Z.; Dong, Y.M.; Peng, Y.; Xiao, P.G. The Large-Leaved Kudingcha (Ilex latifolia Thunb and Ilex kudingcha C.J. Tseng): A Traditional Chinese Tea with Plentiful Secondary Metabolites and Potential Biological Activities. J. Nat. Med. 2013, 67, 425–437. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Wan, P.; Peng, Y.; Chen, G.; Xie, M.; Dai, Z.; Huang, K.; Dong, W.; Zeng, X.; Sun, Y. Dicaffeoylquinic Acids from Ilex Kudingcha Attenuate Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in C57BL/6 Mice in Association with the Modulation of Gut Microbiota. J. Funct. Food. 2019, 61, 103468. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Morgan, X.C.; Tickle, T.L.; Sokol, H.; Gevers, D.; Devaney, K.L.; Ward, D.V.; Reyes, J.A.; Shah, S.A.; LeLeiko, N.; Snapper, S.B.; et al. Dysfunction of the Intestinal Microbiome in Inflammatory Bowel Disease and Treatment. Genome Biol. 2012, 13, R79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Jakobsdottir, G.; Xu, J.; Molin, G.; Ahrné, S.; Nyman, M. High-Fat Diet Reduces the Formation of Butyrate, but Increases Succinate, Inflammation, Liver Fat and Cholesterol in Rats, While Dietary Fibre Counteracts These Effects. PLoS ONE 2013, 8, e80476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!