Главная \ 3. Пробиотики \ Микробиом человека \ Функциональное питание \ Прецизионное питание и микробиом. Часть 1

Персонализированное питание и кишечная микробиота. Часть 1.

Прецизионное питание и микробиом Часть I: современное состояние науки

Прецизионное питание

 

 R. Paul Ross et al.
Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current State of the Science
Nutrients. 2019 Apr; 11(4): 923.

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Микробиота кишечника - это очень сложное сообщество, которое развивается и адаптируется к своему хозяину на протяжении всей жизни. Она была описана как виртуальный орган из-за множества функций, которые она выполняет, включая выработку биоактивных метаболитов, регулирование иммунитета, энергетический гомеостаз и защиту от патогенов. Эти действия зависят от количества и качества микробиоты, а также от ее метаболического потенциала, которые продиктованы рядом факторов, включая диету и генетику хозяина. В этом отношении микробиом кишечника податлив и значительно варьируется от хозяина к хозяину. Эти две особенности делают микробиом кишечника кандидатом в «орган» для возможности точной микробиомики - использования микробиома кишечника в качестве биомаркера для прогнозирования чувствительности к определенным компонентам питания для создания точных диет и вмешательств для оптимального здоровья. Имея это в виду, в данном обзоре, состоящем из двух частей, исследуется текущее состояние науки с точки зрения влияния диеты и конкретных диетических компонентов на микробиоту кишечника и последующих последствий для состояния здоровья, а также возможностей для изменения микробиоты для улучшения здоровья и потенциал микробиома как биомаркера для прогнозирования чувствительности к диетическим компонентам. В частности, в Части I мы исследуем развитие микробиоты с рождения и ее роль в здоровье. Мы исследуем последствия некачественной диеты в отношении инфекций и воспалений и обсуждаем полученные из рациона микробные метаболиты, которые негативно влияют на здоровье. Мы рассмотрим роль диеты в формировании микробиома и влияние определенных диетических компонентов, а именно белков, жиров и углеводов, на состав микробиоты кишечника.

1. Введение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) считается одной из самых густонаселенных экосистем на нашей планете, в нем обитает ~ 1013 микроорганизмов [1], называемых кишечной микробиотой, деятельность которых имеет серьезные последствия для здоровья и болезней хозяина. Это неудивительно, учитывая, что все генетическое содержание микробиоты кишечника человека, обычно называемое микробиомом кишечника, по оценкам, превышает геномное содержание человека в ≥100 раз [2], с огромным генетическим потенциалом для внесения вклада в физиологию хозяина. Он состоит из трех доменов жизни: бактерий, архей и эукариот (грибы, простейшие и паразиты многоклеточных животных), а также эукариотических и прокариотических вирусов (бактериофагов).

За последние 15 лет в исследовании микробиома кишечника произошла революция благодаря достижениям генетических методов и сложных биоинформатических инструментов. Секвенирование следующего поколения - это недорогая высокопроизводительная платформа для секвенирования, которая позволяет анализировать все геномы в образце экосистемы (метагеномика дробовика) или описывать таксоны в пределах данного сообщества путем секвенирования консервативных маркерных генов, таких как ген 16S рРНК бактерий и архей (метагеномика маркерных генов), что устраняет необходимость культивирования клональных культур [3]. Действительно, таков интерес к микробиоте кишечника, сообщалось, что только в 2017 году было опубликовано около 4000 научных работ по этой теме, из которых более 12 900 статей были опубликованы за предыдущие четыре года [4], и на сегодняшний день бактериальные компонент получил наибольшее внимание. Этот огромный массив данных способствовал более глубокому пониманию роли микробиома кишечника в здоровье и болезнях, факторов, которые его формируют, и возможности использовать его терапевтический потенциал для оптимального здоровья.

Кишечная микробиота служит хозяину, с помощью прямых или косвенных взаимодйствий с клетками хозяина, последнее из которых возникает через микробно-продуцируемые биологически активные молекулы, таким образом, микробиота способна регулировать многочисленные биологические пути, участвующие в иммунитете и энергетическом гомеостазе, а также защищать хозяина от патогенов через колонизационную резистентность. Дисбиотическая микробиота, которая отклонилась от «здорового» статуса с точки зрения разнообразия и функциональности, вовлечена в ряд заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [5], рак [6], нервно-психические расстройства [7] и кардиометаболические заболевания, включая ожирение, диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания [8]. Эти болезни, как правило, поражают тех, кто ведет западный образ жизни. Действительно, было показано, что большее экономическое развитие коррелирует со значительно меньшим разнообразием микробиоты кишечника хозяина, что является общей чертой дисбиотической микробиоты [9].

Многие исследователи предполагают, что микробиом кишечника можно рассматривать как виртуальный орган, но в отличие от любого другого органа в организме человека, микробиом кишечника представляет собой источник значительных межиндивидуальных вариаций, что делает его анализ еще более сложным. Однако эта обширная межиндивидуальная вариация в настоящее время используется как возможность использовать микробиом для точной медицины [10,11] и персонализированного питания [12]. Действительно, наряду с геномом человека, микробиом человека был вовлечен в качестве основного источника человеческой вариабельности, модулирующей пищевые реакции [12]. Эта вариация, по-видимому, имеет большое значение для объяснения пандемического всплеска метаболических заболеваний, несмотря на тот факт, что универсальные советы и просвещение по вопросам здорового питания никогда не были более доступными.

Таким образом, общая цель этого обзора, состоящего из двух частей, - изучить потенциал микробиома для прецизионной микробиомики, особенно в отношении питания. В этом отношении точную микробиомику можно описать как использование микробиома кишечника в качестве биомаркера для прогнозирования влияния конкретных диетических компонентов на здоровье хозяина и использование этих данных для разработки точных диет и вмешательств, обеспечивающих оптимальное здоровье.

В части I мы описываем развитие микробиоты кишечника на протяжении всей жизни, а также факторы, которые определяют ее состав и то, как она влияет на здоровье хозяина. Мы изучаем методы питания и конкретные диетические компоненты, которые влияют на состав и функциональность микробиоты кишечника, а также на последствия для здоровья человека, уделяя особое внимание инфекциям, воспалениям и нарушениям обмена веществ. Во второй части мы сосредоточимся на потенциальном использовании микробиома для предотвращения болезней и укрепления здоровья. Мы представляем исследования, касающиеся возможностей модуляции микробиоты для предотвращения переедания и недоедания с помощью пробиотиков, пребиотиков и клетчатки, и мы смотрим на влияние окружающей среды и жизненного цикла на микробиоту кишечника и здоровье, а также диетические стратегии и вмешательства для оптимизации здоровья. Наконец, в Части II мы приводим доказательства недавних исследований того, что микробиом кишечника может служить биомаркером реакции человека на диету, и оцениваем, где эта текущая база знаний помещает нас с точки зрения внедрения точной микробиомики в повседневную практику, и обсуждаем ценность современного коммерческого тестирования микробиома.

2. Развитие микробиоты от рождения / молодой и зрелой микробиоты в сравнении с пожилой

Микробиота человека: формирование через жизненные стадии и нарушения

Рисунок 1. Микробиота человека: формирование через жизненные стадии и нарушенияразделу→)

Люди сталкиваются со своей первоначальной микробиотой кишечника в очень раннем возрасте, и большинство исследований сосредоточено на колонизации после рождения и последующей микробной сборке. Некоторые исследования привели к гипотезе о том, что колонизация начинается в утробе матери, поскольку были получены доказательства наличия микробиома плаценты при здоровой беременности, наличия микроорганизмов в околоплодных водах и мекония. Эти исследования были представлены и критически оценены в недавнем обзоре Perez-Muňoz et al. [13]. Авторы пришли к выводу, что на сегодняшний день нет достаточных доказательств для поддержки «гипотезы колонизации внутриутробно», поскольку в исследованиях отсутствовали соответствующие средства контроля контаминации, использованные молекулярные подходы были неспособны изучать микробные популяции с низкой биомассой, и доказательства жизнеспособности бактерий не были предоставлены. Таким образом, для целей этого обзора мы сосредоточились на развитии микробиоты кишечника с момента рождения.

Хотя состав кишечной микробиоты у младенцев значительно различается, были выявлены определенные закономерности. Было показано, что на этой стадии на микробную колонизацию кишечника влияют несколько факторов, включая гестационный возраст, способ рождения, санитарию, воздействие антибиотиков, режим кормления и генетику хозяина [14,15,16,17,18,19,20]. Однако факультативные анаэробы были идентифицированы как первоначальные колонизаторы [21]. Истощение доступного кислорода создает необходимую среду для установления строгих анаэробов [16,21]. Анаэробы, которые колонизируют кишечник в первые дни и недели жизни, включают Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridia и Parabacteroides [16,18,21,22]. Хотя разнообразие микробиоты на данном этапе, как правило, невелико, в нем преобладают представители типа Actinobacteria в случае доношенных спонтанно вагинально родившихся младенцев, было показано, что оно является наибольшим в этой когорте по сравнению с доношенными младенцами, родившимися путем кесарева сечения (преобладают Firmicutes) или недоношенными младенцами (преобладают Proteobacteria) в возрасте одной недели [16]. Интересно, что к 24 неделе не было зарегистрировано никаких существенных различий в альфа-разнообразии между любой из этих групп [16]). Разнообразие увеличивается с возрастом с постепенным увеличением присутствия Firmicutes и Bacteroidetes к первому году [17] (канадские младенцы); [20] (канадские младенцы); [18] (шведские младенцы), где введение твердой пищи в рацион было определено как важный шаг в преемственности микробиоты [22] (испанские младенцы) и [23] (датские младенцы). Что касается метаболической функции, то было показано, что гены, участвующие в биосинтезе фолиевой кислоты de novo, обогащаются в микробиоме младенцев в трех различных популяциях (малавийские сельские общины, индейцы из Амазонки в Венесуэле, семьи из США) по сравнению со взрослыми [24]. Было показано, что к трем годам облигатные анаэробы доминируют в микробиоте грудных детей [21], что имеет тенденцию к формированию взрослого состава. Формирование стабильной микробиоты, подобной взрослой, происходит в возрасте от 2 до 5 лет, в ней преобладают Firmicutes и Bacteroidetes [25,26,27].

Немногие исследования специально изучали пред-подростковую и подростковую микробиоту здоровых людей. Однако те, кто исследовал эти возрастные группы, указывают на то, что микробиота еще не достигла взрослого состояния и выполняет важнейшие функции в процессе развития своего хозяина-человека. Микробиота кишечника детей более стабильна, чем у младенцев, состав которой в значительной степени зависит от пищевых привычек и географии [28]. Пред-подростковая микробиота (7-12 лет) все еще находится в состоянии незрелости и на основании наблюдений группы детей из Хьюстона, штат Техас, была показана более разнообразной и содержала значительно большее количество фирмикутов и актинобактерий, чем наблюдалось у здоровых взрослых [26]. Было также обнаружено, что микробиом подросткового возраста обогащен функциями, потенциально участвующими в непрерывном развитии, такими как синтез витамина В12 и синтез de novo фолата по отношению к микробиому взрослого человека. Что касается подростковой микробиоты, Agans et al. [29] определили базовую микробиоту из 46 видов, общих как для взрослых, так и для подростков (11–18 лет), которые придерживались стандартной западной диеты, однако численность родов Bifidobacterium и Clostridium была значительно выше у подростков по сравнению со взрослыми.

Здоровая кишечная микробиота взрослого человека состоит в основном из типов Firmicutes и Bacteroidetes и в меньшей степени из типов Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia [30,31]. Как и в любой возрастной группе, из-за обширных индивидуальных различий было практически невозможно определить состав «здоровой» кишечной микробиоты взрослого человека. Однако концепция «энтеротипа» была введена в 2011 году [32]), когда в фекальных метагеномах людей из Америки, Европы и Японии было обнаружено доминирование одного из трех различных бактериальных сообществ, а именно Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) или Ruminococcus (энтеротип 3). «Концепция» энтеротипа с тех пор использовалась в других исследованиях при оценке микробиоты кишечника, как мы увидим далее, хотя дальнейший анализ привел к идентификации только двух энтеротипов, в одном из которых преобладают Prevotella, а в другом – Bacteroides, которые были связаны с длительным употреблением углеводов или животных жиров и белков, соответственно [33].

Примечание редактора: Энтеротип является еще одним средством для исследования кишечной микробиоты. Впервые этот метод был введен Arumugam et al.  в 2011 году в исследовании, в котором на основе таксономического состава они кластеризовали метагеномные образцы фекалий человека с трех континентов в три энтеротипа: энтеротип Bacteroides (ET B), энтеротип Prevotella (ET P) и энтеротип Ruminococcus, которые не связаны с этнической принадлежностью, полом, возрастом или индексом массы тела (ИМТ) [M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier et al., “Enterotypes of the human gut microbiome,” Nature, vol. 473, no. 7346, pp. 174–180, 2011]. (см. дополнительно: Энтеротипы и функциональный гомеостаз).

Совсем недавно было высказано предположение, что Prevotella и Bacteroides следует интерпретировать как «биомаркеры» диеты, образа жизни и болезненного состояния, учитывая, что градиенты как Bacteroides, так и Prevotella были обнаружены внутри кишечных сообществ в отличие от отдельных и согласованных таксонов сообщества [34].

Отчеты о предполагаемом количестве видов и штаммов у человека сильно различаются, но в исследовании, посвященном изучению стабильности кишечной микробиоты у 37 взрослых в США за пятилетний период, Faith et al. [35] сообщили о наличии в среднем 101 ± 27 видов и 195 ± 48 штаммов в фекальной кишечной микробиоте каждого человека с членами семьи, имеющими общие штаммы, чего не наблюдалось у неродственных особей. Однако другие исследования оценивают количество видов более 1000 [36,37]. Совсем недавно Forster et al. [38] представили Коллекцию культур желудочно-кишечных бактерий человека, которая состоит из 737 полногеномно-секвенированных бактериальных изолятов, представляющих 273 различных вида, включая 105 новых видов из 31 семейства, обнаруженных в кишечной микробиоте человека. Показано, что здоровая микробиота взрослого человека стабильна в течение длительного времени [35], но на нее может влиять ряд факторов. К ним относятся географическое положение [24,39], хотя диета, по-видимому, является важным фактором, способствующим в этом отношении [40,41,42], прямое использование антибиотиков [43] и косвенное потребление продуктов животного происхождения, содержащих антибиотики, таких как говядина и курица в результате их использования в животноводстве [44], неантибиотических препаратов [45], болезней, травм [46,47] и гормональных изменений [48]. Здоровая микробиота кишечника обычно характеризуется богатым видовым разнообразием [49], которое, как было обнаружено, снижено / изменено у людей с определенными заболеваниями, особенно теми, которые характеризуются дисрегулируемым иммунным ответом (как обсуждается далее).

Старение оказывает значительное влияние на микробиоту кишечника, при этом существенные структурные и функциональные изменения наблюдаются у пожилых людей (в целом старше 65 лет). Некоторые физиологические изменения и изменения образа жизни, связанные с процессом старения, могут быть факторами, приводящими к изменениям в диетических привычках и, в конечном итоге, в питании, включая ухудшение состояния зубов и слюнной функции, снижение пищеварения и всасывания из-за нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, изменения аппетита как результат прописанных лекарств и психологического состояния, или изменений в условиях жизни, таких как лечение в интернатах или госпитализация [50]. Гипохлоргидрия желудка, связанная со старением и распространенная у людей, перенесших или переживших инфекцию Helicobacter pylori, может вызывать мальабсорбцию и избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике [50,51].

В целом микробиота пожилого возраста характеризуется снижением микробного разнообразия, увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов и уменьшением количества видов, связанных с производством короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), в частности бутирата [52]. Межиндивидуальные различия, наблюдаемые в микробиоте кишечника взрослых, еще больше в когорте пожилых людей. Действительно, хотя было обнаружено, что Bacteroidetes являются доминирующим типом в пожилой ирландской когорте (возраст 65 лет и старше), доля Bacteroidetes в наборах данных индивидуального состава колебалась от 3% до 92%, а доля Firmicutes колебалась от 7% до 94% [53]. Mariat et al. [54] сообщили об изменении соотношения Firmicutes: Bacteriodetes с возрастом, которое составило 0,4 у младенцев (от 3 недель до 10 месяцев), 10,9 у взрослых (25–45 лет) и 0,6 у пожилых людей (70 лет - 90 лет), из которых двое последних придерживались неограниченной диеты западного типа. В исследовании с участием 178 пожилых ирландцев (65–96 лет) Claesson et al. [55] определили отдельные группы состава микробиоты в результате места проживания (община по сравнению с дневным стационаром по сравнению с реабилитацией по сравнению с длительным пребыванием в стационаре), которые также совпадали с диетой (с низким содержанием жиров / высоким содержанием клетчатки по сравнению с умеренным содержанием жира / высоким содержанием клетчатки против умеренного жира / с низким содержанием клетчатки по сравнению с высоким содержанием жиров / низким содержанием клетчатки соответственно). Микробиота кишечника людей, находящихся на длительном лечении, оказалась значительно менее разнообразной, чем микробиота здоровых местных жителей, которая больше похожа на здоровых молодых людей. Кроме того, повышенная слабость, наблюдаемая у менее здоровых, длительно пребывающих субъектов, коррелировала с потерей ассоциированной с сообществом микробиоты. Действительно, была отмечена отчетливая отрицательная корреляция между слабостью и альфа-разнообразием кишечной микробиоты [56]. В том же исследовании было обнаружено, что виды Eubacterium dolichum и Eggerthella lenta более многочисленны при слабости, в то время как операционная таксономическая единица (OTU) Faecalibacterium prausnitzii была менее распространена у более слабых особей. Интересно, что F. prausnitzii является важным продуцентом бутирата [57], а E. lenta считается патогеном [58]. Совсем недавно Haran et al. [59] также сообщили о более низком содержании организмов, продуцирующих бутират, в микробиоте американских пожилых жителей дома престарелых (в возрасте 65 лет и старше), потребляющих типичную диету с низким содержанием клетчатки, с растущей слабостью и более высокой численностью признанных дисбиотических видов. Увеличение возраста также было связано с уменьшением количества кодируемых микробиомом генов и путей, связанных с витамином B, азотистым основанием и производством незаменимых аминокислот.

Интересно, что столетняя микробиота (99–104 года) значительно отличается от микробиоты молодых людей (25–40 лет) и даже пожилых людей (63–76 лет) [60] (итальянские испытуемые), характеризуясь обогащением факультативными анаэробами, в основном патобионтами, и реорганизацией популяции Firmicutes с заметным уменьшением количества симбиотических видов, связанных с противовоспалительными свойствами, например F. prausnitzii и его родственников. Повышенные маркеры воспаления также были обнаружены в образцах крови столетних людей, что указывает на усиление воспалительного статуса. Rampelli et al. [61] также сообщили о перестройке Firmicutes у долгожителей Италии (99–102 года), которые не наблюдались у 70-летних испытуемых. В этом исследовании функциональное описание кодирующей способности стареющей когорты людей выявило снижение сахаролитического потенциала и увеличение количества протеолитических функций в микробиоме столетнего возраста. Примечательно, что исследование полусуперцентричной микробиоты (возраст 105–109 лет) выявило не только снижение продуцентов сахаролитического бутирата (Faecalibacterium, Coprococcus, Roseburia) и увеличение числа потенциальных условно-патогенных бактерий, как и ожидалось, но также и обогащение и / или более высокую распространенность среди связанных со здоровьем бактериальных групп, включая Akkermansia, Bifidobacterium и Christensenellaceae. Были ли эти виды представлены в более молодом возрасте или связаны с прошлым образом жизни или генетикой, неизвестно [62].

В некоторых регионах мира «здоровое» старение является нормой, а средняя продолжительность жизни жителей превышает средние показатели в целом. Деревня Гоатиан в городе Люян провинции Хунань на юге Китая является таким примером, которая может похвастаться средней продолжительностью жизни 92 года, что намного выше, чем в среднем 74,83 года для Китая в целом, наряду с отсутствием хронических заболеваний среди населения. Анализ микробиоты кишечника у его долгоживущих пожилых жителей (в возрасте от 50 до >90 лет) выявил гораздо большее видовое разнообразие, чем наблюдаемое в контрольной группе (здоровые люди из других районов Китая, средний возраст 50 лет) [63]. Аналогичным образом Bian et al. [64] сообщили, что общий состав кишечной микробиоты здоровых пожилых китайцев был аналогичен составу гораздо более молодых людей, сообщая о небольших различиях между людьми в возрасте от 30 до >100 лет, которые, по мнению авторов, могут быть следствием здорового образа жизни и рациона питания исследуемых испытуемых.

3. Роль микробиома в здоровье, развитии и функционировании иммунной системы.

Взаимозависимость диетического, иммунного и микробиотического взаимодействий

Рисунок 2. Взаимозависимость диетического, иммунного и микробиотического взаимодействийразделу→)

Микробиом кишечника является неотъемлемой частью здоровья своего хозяина и выполняет множество функций. Он обеспечивает необходимые питательные вещества и биоактивные метаболиты, которые могут продуцироваться непосредственно микроорганизмами или косвенно путем микробного преобразования молекул хозяина или окружающей среды. Он участвует в регулировании энергетики (как описано в Разделе 5). Он прямо или косвенно предотвращает колонизацию патогенов через явление, называемое резистентностью к колонизации. Он поддерживает целостность барьера слизистой оболочки и является важным компонентом в организации иммунного функционирования кишечника. Двунаправленные взаимодействия в оси мозг-кишечник-микробиом, в которой кишечные микробы взаимодействуют с центральной нервной системой, были продемонстрированы в основном доклиническими и некоторыми клиническими исследованиями [65]. Изменения в коммуникации между мозгом, кишечником и микробиомом вовлечены в различные болезненные состояния, от синдрома раздраженного кишечника до психиатрических и неврологических расстройств, и это область исследований, которая имеет потенциал для выявления новых терапевтических целей и методов лечения [66].

3.1. Питательные вещества и биоактивные метаболиты

Фрукты, овощи и злаки - основные компоненты рациона человека, обеспечивающие основные углеводы и пищевые волокна, хотя переваривание последних выходит за рамки генома человека [67]. Cantarel et al. [68] идентифицировали только 17 ферментов в геноме человека, расщепляющих углеводные питательные вещества, включая крахмал, лактозу и сахарозу. Таким образом, полисахариды клеточной стенки растений и резистентный крахмал, которые составляют большинство пищевых волокон и не могут перевариваться или абсорбироваться в тонком кишечнике, попадают в толстый кишечник и подвергаются микробному распаду и последующей ферментации [67]. Микробиота также питается пищевыми углеводами животного происхождения (гликозаминогликанами и N-связанными гликанами из хрящей и тканей), гликомами эпителия хозяина и микробными углеводами из резидентных кишечных микробов или микробов пищевого происхождения [69,70]. В совокупности углеводы, потребляемые микробиотой, получили название «доступные для микробиоты углеводы» (MACs) [70].

Углеводно-активные ферменты (CAZymes) расщепляют MACs на ферментируемые моносахариды [67]. Например, недавно было показано, что кишечная бактерия Bacteroides thetaiotaomicron метаболизирует наиболее структурно сложный из известных полисахаридов растений, рамногалактуронан-II, используя высокоспецифичную ферментную систему [71]. Было показано, что штаммы Bifidobacterium longum, полученные из кишечника младенцев, способны метаболизировать олигосахариды грудного молока [72]. In-silico анализ профилей CAZyme в кишечнике 448 человек из разных географических регионов и возрастных групп выявил 89 CAZyme-семейств, которые присутствовали в 85% микробиома кишечника, и выявил несколько географических / возрастных тенденций в репертуаре CAZyme людей [73]. Основными конечными продуктами микробной ферментации образующихся моносахаридов являются SCFAs, включая бутират, пропионат и ацетат, общая концентрация которых в толстой кишке достигает 50–150 мМ при соотношении 1: 1: 3 соответственно [74]. Они быстро всасываются эпителиальными клетками кишечника, где участвуют в ряде клеточных и регуляторных процессов [75,76], при этом только 5% выводится с фекалиями [77]. Бутират в основном продуцируется Firmicutes, пропионат - Bacteroidetes, а ацетат - большинством кишечных анаэробов [78]. Бутират является основным источником энергии эпителиальных клеток [79] и играет важную роль в функционировании мозга [80]. Он также известен своими противораковыми [81,82,83] и противовоспалительными свойствами [77,84] и его ролью в развитии кишечного барьера [85,86,87]. Пропионат способствует глюконеогенезу в печени [86] и, как было показано, наряду с бутиратом активирует глюконеогенез в кишечнике, хотя оба используют разные цепи [88]. Также было показано, что пропионат, полученный из микробиоты кишечника, снижает пролиферацию раковых клеток в печени [89]. SCFAs также участвуют в регуляции иммунных ответов, тема, которая была подробно рассмотрена Corrêa et al. [90]. Например, недавно было показано, что ацетат способствует ответу кишечных антител IgA на кишечную микробиоту через рецептор GPR43, связанный с G-белком [91]. Кишечный IgA специализируется на защите слизистой оболочки [92]. Эти SCFAs также стимулируют секрецию кишечных гормонов, таких как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и плазменный пептид YY (PYY), участвующие в регуляции аппетита и насыщения из энтероэндокринных клеток [93,94], предположительно через рецепторы SCFA GPR41 и GPR43 [95,96], таким образом играя роль в регуляции энергии в организме. Неудивительно, что изменения в производстве этих соединений в результате нарушения кишечной микробиоты могут привести к патологическим последствиям для хозяина. В качестве примера было показано, что повышенная продукция ацетата измененной микробиотой кишечника на модели грызунов способствует метаболическому синдрому [97].

Микробиота кишечника также отвечает за биосинтез нескольких незаменимых витаминов, включая витамины группы B, такие как кобаламин, фолиевая кислота, биотин, тиамин, рибофлавин, никотиновая кислота, пиродиксин и пантотеновая кислота, а также витамин K [98]. Интересно, что Arumugam et al. [32] наблюдали пути биосинтеза витаминов у трех идентифицированных энтеротипов; однако энтеротип 1 был обогащен биосинтезом рибофлавина, биотина, аскорбата и пантотеновой кислоты, тогда как энтеротип 2 был обогащен биосинтезом тиамина и фолиевой кислоты.

Первичные желчные кислоты производятся в печени из пищевого холестерина и холестерина, получаемого в результате синтеза в печени, и их основная функция заключается в содействии абсорбции пищевых липидов и жирорастворимых питательных веществ [99]. Однако желчные кислоты также являются важными сигнальными молекулами и, как известно, активируют ряд ядерных рецепторов, включая фарнезоидный х-рецептор (FXR), преганановый х-рецептор и рецептор витамина D, а также связанный с G-белком рецептор TGR5 и клеточные сигнальные пути в печени и ЖКТ, модулируя, таким образом, собственный биосинтез, а также метаболизм глюкозы, липидов и энергии [100]. У человека 200-800 мг желчных кислот ежедневно покидают энтерогепатическую циркуляцию, попадают в толстую кишку и метаболизируются бактериями до вторичных желчных кислот [99]. На модели мышей было показано, что такие вторичные желчные кислоты, продуцируемые под действием бактериальной гидролазы желчных солей (BSH), регулируют набор веса, метаболизм липидов и уровни холестерина посредством регуляции ключевых генов в печени или тонком кишечнике [101]. Было также показано, что кишечная микробиота ингибирует синтез желчных кислот в печени путем ослабления ингибирования FXR в подвздошной кишке [102].

В последние годы растет понимание способности кишечной микробиоты вырабатывать нейрохимические вещества, которые могут влиять на периферическую кишечную и центральную нервную системы [103]. Например, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге [104], а нервно-психические расстройства, включая тревогу и депрессию, были связаны с дисфункцией системы ГАМК [105]. Было показано, что штаммы культивируемых лактобацилл и бифидобактерий из кишечника человека продуцируют ГАМК, а именно Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, adolescentis и infantis [106]. Кроме того, было обнаружено, что ГАМК служит фактором роста для ранее не культивируемой кишечной бактерии Flavonifractor sp. который, как было показано, ферментирует ГАМК [107]. В том же исследовании авторы идентифицировали несколько кишечных бактерий, способных продуцировать ГАМК, в том числе виды Bacteroides, Dorea, Parabacteroides, Alistipes и Ruminococcus. Совсем недавно эксперимент по совместному культивированию показал, что ГАМК, продуцируемая Bacteroides fragilis, необходима для роста кишечного изолята, названного KLE1738, который, как полагают, является неизвестным бактериальным родом [108]. Это привело к выделению различных бактерий, продуцирующих ГАМК, и, в частности, было обнаружено, что виды Bacteriodes продуцируют большие количества ГАМК. Кроме того, в том же исследовании уровни относительного обилия фекальных Bacteriodes отрицательно коррелировали с характеристиками мозга, связанными с депрессией, у пациентов с большим депрессивным расстройством. Бактериально продуцируемая ГАМК образуется ферментом глутаматдекарбоксилазой (GAD), который катализирует необратимое α-декарбоксилирование глутамата до ГАМК и, как полагают, защищает микроорганизмы от кислотности желудка [109]. GAD также обнаружен у высших растений и животных [110]. Интересно, что ежедневное потребление ГАМК-продуцирующего кишечного изолята Bifidobacterium dentium, как было обнаружено, модулирует активность сенсорных нейронов в модели висцеральной гиперчувствительности с задержкой фекалий у крыс, показывая, что продуцируемая бактериями ГАМК может модулировать боль в животе [111]. Обогащенное ГАМК черное соевое молоко, ферментированное производящим ГАМК изолятом кишечника рыбы L. brevis, вызывало у крыс такую же антидепрессивную активность, как и обычный антидепрессантный препарат флуоксетин, но без побочных эффектов, обычно связанных с этим препаратом, таких как потеря аппетита и снижение массы тела [112].

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) является нейромедиатором головного мозга и выполняет регуляторные функции в кишечнике и других системах органов [113]. Он является производным от аминокислоты триптофана и играет важную роль в регуляции настроения [114], так что некоторые антидепрессанты действуют на переносчики серотонина в головном мозге [115]. Яно и др. [113] продемонстрировали, что кишечные бактерии, происходящие от человека и мыши, способствуют биосинтезу серотонина в энтерохромаффинных клетках толстой кишки, которые поставляют серотонин в просвет, слизистую оболочку и циркулирующие тромбоциты. Было обнаружено, что спорообразующие бактерии, среди которых преобладают клостридиальные виды, вызывают этот эффект. Кроме того, было обнаружено, что у обычных мышей уровень серотонина в плазме в 2,8 раза выше, чем у их стерильных собратьев [116]. Эта периферически продуцируемая молекула не проходит через гематоэнцефалический барьер в физиологических условиях [117], но является важной сигнальной молекулой в кишечнике, участвующей в перистальтике, секреции, вазодилатации, восприятии боли и тошноте, а также способствующей воспалению и участвующей в развитии и поддержании нейронов в кишечной нервной системе, в то время как тромбоцитарный серотонин, полученный из кишечника, влияет на развитие костей среди других функций [118,119]. Механизмы, участвующие в биосинтезе серотонина, опосредованном кишечной микробиотой, еще полностью не выяснены, но предполагается, что они связаны со стимуляцией микробными метаболитами фермента триптофангидроксилазы 1 (TPH1) в энтерохромаффинных клетках, который продуцирует предшественник серотонина, который впоследствии метаболизируется до серотонина [113]. В частности, было показано, что ректальная инъекция микробных метаболитов дезоксихолата, п-аминобензоата, α-токоферола и тирамина увеличивает концентрацию серотонина в толстой кишке и сыворотке крови у мышей [113].

Метаболизм триптофана в кишечнике приводит к образованию катаболитов триптофана, которые оказывают сильное воздействие на хозяина [120]. Прямая трансформация триптофана кишечными микробами приводит к образованию нескольких молекул, в том числе лигандов для лиганд-активируемых арилуглеводородных рецепторов (AhRs) [117]. AhR, которые являются факторами транскрипции, экспрессируются несколькими клетками как адаптивной, так и врожденной иммунной системы [121]. После связывания AhR с его молекулой лиганда активированный фактор транскрипции перемещается в ядро ​​клетки, где он опосредует клеточно-специфические изменения транскриптома [122]. Таким образом, передача сигналов AhR играет ключевую роль в функционировании иммунной системы при здоровье и болезнях. Ламас и др. [123] показали, что воспаление кишечника у мышей, несущих микробиоту, неспособную метаболизировать триптофан, ослаблялось после лечения штаммами Lactobacillus, способными активировать AhR через продукцию метаболитов триптофана. В том же исследовании образцы фекалий здоровых субъектов вызвали значительно большую активацию AhR по сравнению с образцами фекалий субъектов с ВЗК, последние из которых содержали значительно меньше триптофана и метаболитов триптофана. Штамм Peptostreptococcus russellii, метаболизирующий триптофан, обеспечивает защитный эффект от колита у мышей, что, по мнению авторов, связано с его способностью продуцировать метаболит триптофана и лиганд AhR, индолакриловую кислоту, которая смягчает воспалительные реакции и способствует функции кишечного барьера [124]. Авторы также отметили снижение способности метаболизма триптофана в образцах стула пациентов с ВЗК. Было показано, что метаболит индол усиливает барьерную функцию эпителия и ослабляет показатели воспаления [125,126].

3.2. Сопротивление колонизации

Кишечная микробиота защищает своего хозяина от колонизации экзогенными патогенами и предотвращает чрезмерный рост потенциально патогенных эндогенных членов, что называется колонизационной резистентностью [127]. Этот феномен проявляется через конкуренцию за питательные вещества и места колонизации, прямое ингибирование патогенов через производство антимикробных веществ и косвенно через модуляцию люминальной среды и через взаимодействие хозяина и комменсала, включающее функцию барьера эпителия, модуляцию поверхности клеток хозяина и иммунной системы хозяина [128].

Члены укоренившейся микробиоты контролируются «конкуренцией субстратов», определяемой как превосходящая способность вида / штамма использовать один или несколько субстратов по сравнению с другими видами и контроль этой популяции за счет ограниченной концентрации этих субстратов [129]. Кроме того, побочный продукт одного микроорганизма может служить субстратом для другого [127]. В этом отношении питательные ресурсы кишечника пользуются огромным спросом и одновременно ограничены, что затрудняет закрепление или вытеснение местной микробиоты. Действительно, было показано, что использование питательных веществ микробиотой толстой кишки мышей сдерживает рост Clostridium difficile, поскольку она неспособна конкурировать с микробиотой мышей за доступные источники углерода [130]. Неблагоприятные условия окружающей среды, создаваемые в результате ферментации комменсалов, также могут подавлять рост нежелательных микроорганизмов. Использование олигосахаридов грудного молока, в частности олигосахарида 2'-фукозиллактозы, ассоциированного с доминирующим секретором, детородными штаммами бифидобактерий привело к увеличению их пропорций, увеличению концентрации лактата и последующему снижению pH, что, как было показано, снижает пропорции Escherichia coli и Clostridium perfringens при анаэробных ферментациях in vitro [131]. Более того, потребление бутирата эпителиальными клетками в качестве источника энергии считается важным для поддержания гипоксической среды в просвете кишечника [132]. Снижение уровня бутирата в кишечнике вследствие истощения комменсального бутирата, продуцируемого в мышиной модели, приводило к увеличению оксигенации эпителия и аэробной экспансии Salmonella enterica serovar Typhimurium [133]. Было также показано, что бутират снижает экспрессию генов вирулентности у сальмонелл [134].

С точки зрения конкуренции ниш, Lee et al. [135] выявили специфические колонизационные факторы, сохраненные в пределах рода Bacteroides, одного из наиболее заметных родов микробиоты человека. Было показано, что специфический генетический локус, называемый комменсальными факторами колонизации (ccf), регулируется в B.fragilis во время колонизации кишечника, особенно на поверхности толстой кишки, так что штамм был способен находиться глубоко в криптовых каналах, тогда как мутанты ccf были дефектными с точки зрения криптоассоциации. Такие видоспецифичные физические взаимодействия с хозяином служат примером прямой конкуренции за занятие ниши.

Микробиота кишечника - богатый резервуар продуцентов бактериоцинов [136, 137]. Бактериоцины представляют собой пептиды, синтезируемые рибосомами, с антимикробной активностью против широкого круга видов или узкого круга близкородственных видов. Их механизм действия варьируется в зависимости от класса бактериоцинов, но обычно они проявляют свою антимикробную активность, образуя поры в клетке-мишени (классы I и II), разрушая пептидогликан клеточной стенки (бактериолизины класса III) или вмешиваясь в клеточные процессы (класс III. нелитические бактериоцины) [138]. Генетический аппарат синтеза бактериоцина закодирован в кластерах генов или оперонах, где многие гены законсервированы. Основываясь на этих знаниях, Walsh et al. [139] идентифицировали 74 кластера генов бактериоцина в геномах ЖКТ-подмножества базы данных эталонных геномов проекта Human Microbiome Project, используя подход in-silico, из которых наиболее часто идентифицировались бактериолизины, затем лантибиотики и сактибиотики. Турицин CD является примером сактибиотического бактериоцина, продуцируемого кишечным изолятом человека Bacillus thuringiensis [140]. Обладая узким спектром ингибирования, турицин CD способен убивать широкий спектр изолятов C. difficile, его антимикробная активность столь же сильна, как и у антибиотиков ванкомицина и метронидазола, но без сопутствующего повреждения других членов микробиоты [141]. Производство бактериоцина также может способствовать занятию ниши продуцирующим штаммом. Действительно, в мышиной модели было показано, что продукция бактериоцина в Enterococcus faecalis, содержащем конъюгативную плазмиду pPD1, кодирующую бактериоцин, заменяет аборигенные энтерококки и конкурирующие штаммы E. faecalis, не имеющие плазмиды [142]. Добавление к мышам штаммов, продуцирующих бактериоцин, привело к временным благоприятным изменениям, таким как ингибирование стафилококков энтероцинами и энтерококков гарвицином и стимулирование молочнокислых бактерий сакацином, плантарицинами и гарвицином [143].

Другие противомикробные препараты, вырабатываемые микробиотой кишечника, также могут способствовать устойчивости к колонизации. Например, было показано, что один вид бактерий, а именно Clostridium scindens, придает устойчивость к колонизации против инфекции C. difficile in vivo [144]. В этом случае было обнаружено, что вторичные желчные кислоты, генерируемые C. scindens из желчных клеток хозяина, ингибируют патоген.

3.3. Иммунитет и целостность слизистой оболочки

слизистая оболочка толстой кишки

Комменсальные взаимодействия с хозяином способствуют созреванию иммунной системы и иммунному гомеостазу посредством сложных сетей микробиота-хозяин, хотя большая часть нашего понимания этих механизмов сегодня была экстраполирована из исследований на животных или in vitro [145, 146, 147]. Мы уже видели, как некоторые микробные метаболиты играют важную роль в качестве сигнальных молекул для иммунной системы, такие как SCFAs и метаболиты триптофана. Более конкретно, полисахарид (PSA), производимый B. fragilis способствует клеточному и физическому созреванию развивающейся иммунной системы у мышей [148]. Интересно, что этот вид является одним из первых колонизаторов кишечника младенца [149] и играет важную роль в развитии иммунной системы младенца. Было показано, что белок (15 кДа), продуцируемый F. prausnitzii, комменсальным микробом, дефицитным у пациентов с болезнью Крона, обладает противовоспалительными свойствами, снижая активацию пути NF-κB, а также предотвращает колит на животной модели [150]. М-клетки представляют собой специфические фагоцитарные эпителиальные клетки, которые отбирают образцы антигенов в виде частиц [151]. Rios et al. [151] показали, что эффективная индукция IgA достигается за счет отбора образцов комменсальных микробов из М-клеток. Клетки Панета (специализированный клон кишечного эпителия) воспринимают кишечные бактерии через активацию MyD88-зависимого toll-подобного рецептора, что приводит к индукции нескольких антимикробных факторов, которые необходимы для контроля бактериальной транслокации через кишечный барьер [152]. Колонизация сегментированными нитчатыми бактериями, как было показано, вызывает созревание Т-клеточных ответов на модели гнотобиотических мышей, предполагая, что эти микробы могут играть роль в постнатальном созревании кишечной иммунной системы [153]. Эти исследования дают представление о том, как комменсалы модулируют иммунитет хозяина. Важность микробиоты для иммунитета хозяина также можно оценить по последствиям ее отсутствия у свободных от микробов животных. Действительно, свободные от микробов животные демонстрируют сниженную экспрессию IgA и антимикробных пептидов и имеют дефицит в пейеровых патчах [128, 151, 154, 155].

Бокаловидные клетки - это специализированные эпителиальные клетки, которые секретируют слизь, состоящую в основном из О-гликозилированных белков, называемых муцинами, что приводит к образованию слоя слизи, на состав и плотность которого влияет комменсальная микробиота [128, 156, 157]. Слой слизи создает защитный барьер для эпителиальных клеток, затрудняя доступ патогенов к рецепторам эпителиальных клеток [127]. Было показано, что у мышей без микробов имеется чрезвычайно тонкий слой слизистой оболочки толстой кишки, который может быть восстановлен до уровня, наблюдаемого у обычных мышей после воздействия бактериальных продуктов, включая пептидогликан и липополисахарид [158]. Показано, что у мышей, получавших антибиотик метронидазол, наблюдалось истончение слизистого слоя, что коррелировало с повышенным прикреплением мышиного патогена Citrobacter rodentium [159]. Было показано, что некоторые комменсалы модулируют экспрессию генов муцина и паттерны гликозилирования [160,161,162]. Это может быть достигнуто за счет активности SCFAs, которые, как было показано, увеличивают экспрессию муцин-ассоциированных генов [163]. Кроме того, бутират обеспечивает энергию для эпителиальных клеток, а также участвует в усилении кишечного барьера путем повышения регуляции белка плотного соединения, клаудина-1 [87].

4. Низкое разнообразие микробиоты, вызванное некачественным питанием, связано преимущественно с риском инфекций и воспалений

Дисбиоз - это термин, который используется для описания дисбаланса в сообществах кишечной микробиоты и связан с заболеванием, когда этот дисбаланс отрицательно влияет на функции микробиоты, необходимые для здоровья, или когда он способствует возникновению заболевания [164]. Для ряда этих заболеваний, таких как ВЗК [165, 166, 167], рак [168], печень. болезнь [169, 170] и рецидивирующая инфекция C. difficile (CDI) [171] дисбиотическое состояние проявляется в уменьшении микробного разнообразия и часто в увеличении количества факультативных анаэробов по сравнению со «здоровой» микробиотой кишечника [164]. Такие заболевания, как правило, в первую очередь поражают тех, кто ведет западный образ жизни и потребляет западную диету, которая характеризуется низким потреблением фруктов и овощей и высоким потреблением животного белка (мяса и обработанного мяса), насыщенных жиров, рафинированного зерна, сахара, соли, алкоголя и кукурузной фруктозы [172,173,174,175] (Рис.3). Являются ли эти изменения микробного разнообразия причиной или следствием этих заболеваний, пока не подтверждено, хотя после обзора ряда исследований Mosca et al. [176] предполагают, что аргумент в пользу причинного эффекта является сильным в случае нескольких состояний человека, позиция, с которой мы согласны с точки зрения воспаления и инфекции, на основе представленных здесь исследований.

Сравнение последствий некачественного питания по сравнению со здоровым питанием для кишечника и кишечной микробиоты

Рисунок 3. Сравнение последствий некачественного питания по сравнению со здоровым питанием для кишечника и кишечной микробиоты (МНЖК = мононенасыщенные жирные кислоты; ПНЖК = полиненасыщенные жирные кислоты).

То, что диета влияет на состав кишечной микробиоты, было подтверждено в нескольких исследованиях [177,178,179,180,181,182,183]. Было показано, что даже краткосрочные диетические изменения (четыре дня) изменяют состав микробиоты кишечника человека [178]. В этом конкретном исследовании Дэвид и соавт. [178] сообщили, что диета, основанная исключительно на животной пище (мясо, яйца и сыры), оказала большее влияние на состав кишечной микробиоты, чем диета на основе растений (зерновые, бобовые, фрукты и овощи), что привело к снижению содержания метаболизирующих растительные полисахариды Firmicutes (Roseburia, Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii) и увеличению количества устойчивых к желчи микроорганизмов, предположительно из-за увеличения секреции желчных кислот в результате потребления большого количества жиров [184]. Действительно, диета на основе животной пищи значительно увеличивает уровень фекальной дезоксихолевой кислоты (DCA), вторичной желчной кислоты, продуцируемой микробным дегидроксилированием желчи, и, как было показано, способствует развитию рака печени у мышей [185] и подавляет рост Bacteroidetes и членов Firmicutes у крыс [186]. Микробные гены, необходимые для производства DCA, проявляли значительно более высокую экспрессию на животной диете. Кроме того, было показано, что численность и активность сульфит-редуцирующей бактерии Bilophila wadsworthia увеличиваются на диете на основе животной пищи.

На моделях мышей было показано, что этот конкретный микроорганизм вызывает ВЗК, что, как полагают, связано с его выработкой сероводорода, который вызывает воспаление кишечной ткани [187]. Общая экспрессия микробных генов была тесно связана с диетой, таким образом, как и ожидалось, диета на основе животной пищи приводила к более низким уровням конечных продуктов ферментации углеводов, SCFAs. Несмотря на увеличение количества пищевых волокон, четыре дня растительной диеты не увеличили разнообразие микробиоты участников, скорее всего, из-за коротких временных рамок. Через два дня после окончания диеты на основе животной пищи кишечная микробиота участников вернулась к своей исходной структуре. В исследовании, посвященном изучению связи между длительными диетическими привычками и образом жизни, а также краткосрочными диетическими изменениями с составом кишечной микробиоты, Klimenko et al. [179] сообщили, что альфа-разнообразие положительно связано с количеством овощей, потребляемых в долгосрочной диете.

В некоторых сельских регионах мира общины продолжают вести традиционный образ жизни и, таким образом, потребляют диеты, напоминающие диеты наших ранних предков, которые от природы богаты клетчаткой. Например, жители сельской африканской деревни в Буркина-Фасо по-прежнему потребляют пищу с высоким содержанием клетчатки, аналогичную той, которая использовалась в ранних человеческих поселениях во время зарождения сельского хозяйства. Сравнительное исследование состава кишечной микробиоты детей Буркина-Фасо по сравнению с европейскими детьми (из Флоренции, Италия), потребляющими западную диету (возраст участников от 1 до 6 лет), показало значительно более высокое богатство и биоразнообразие кишечной микробиоты у детей из группы Буркина-Фасо [180]. Африканские дети также показали обогащение Bacteroidetes и истощение Firmicutes по сравнению с их европейскими сверстниками. Среди Bacteroidetes роды Prevotella и Xylanibacter были уникально многочисленны у африканских детей и отсутствовали у европейских детей. Эти специфические бактерии несут гены гидролиза целлюлозы и ксилана. Напротив, потенциально патогенные Enterobacteriaceae (Shigella и Escherichia) были значительно больше представлены у европейских детей по сравнению с их африканскими собратьями. Более того, SCFAs были значительно выше у африканских детей. Авторы предполагают, что микробиота кишечника детей Буркина-Фасо эволюционировала благодаря их диете, богатой полисахаридами, и защищает их от воспалений и неинфекционных заболеваний толстой кишки. Традиционно живущий народ хадза в Танзании - одно из последних сообществ охотников-собирателей в мире. Недавнее исследование не показало никаких доказательств наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в этой популяции [188], а более ранние исследования показали, что эта группа людей имела относительно низкие показатели метаболических заболеваний, инфекционных заболеваний или дефицита питания по сравнению с другими оседлыми группами в близлежащих регионах [189,190,191]. Сравнение микробиома кишечника людей хадза с итальянской городской когортой выявило более высокие уровни микробного богатства и разнообразия в группе хадза [192]. Эти исследования показывают, что западная микробиота, даже у здорового человека, может фактически быть дисбиотической с точки зрения микробного разнообразия из-за низкого потребления MACs, и предрасполагает своего хозяина к целому ряду заболеваний, особенно тех, которые характеризуются неадекватным иммунным ответом, теория которого была предложена Sonnenburg E.D. и Sonnenburg J.L. [70].

Связь между воспалением и низким разнообразием микробиоты была подтверждена в исследовании с участием 123 не страдающих ожирением и 169 человек из Дании с ожирением [193]. В этой коллективной группе из 292 субъектов можно выделить две группы по количеству кишечных микробных генов и, следовательно, по богатству бактерий. Группа «низкого количества генов» (LGC) представляла 23% от общей изученной популяции и включала значительно более высокую долю субъектов с ожирением. Группа LGC характеризовалась более выраженным воспалительным фенотипом, выраженным общим ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией. Было обнаружено, что тучные люди в группе LGC со временем набирают больше веса. Лишь нескольких видов бактерий было достаточно, чтобы отличить группу LGC от группы с «высоким числом генов» (HGC), но, что интересно, виды противовоспалительных, такие как F. prausnitzii [194], были более распространены у людей с HGC, хотя потенциально провоспалительные. виды, связанные с ВЗК, Bacteroides и Ruminococcus gnavus [195,196,197], чаще встречались у лиц с LGC. В сопутствующем интервенционном исследовании с участием 49 субъектов с ожирением и избыточной массой тела, из которых 40% были определены как LGC, наблюдалось аналогичное явление с точки зрения клинических параметров и воспалительного статуса, так что авторы пришли к выводу, что лица LGC подвержены повышенному риску связанных с ожирением заболеваний [177]. Было обнаружено, что члены группы LGC потребляют меньше фруктов и овощей и меньше рыбной продукции, чем группа HGC. Энергетическая диета с повышенным потреблением клетчатки в течение шести недель привела к увеличению богатства микробных генов в группе LGC, которое приблизилось, но оставалось значительно отличным от такового в группе HGC. Обе группы показали потерю жировой массы тела и улучшение клинических фенотипов (уровни липидов и инсулина и резистентность к инсулину), а также тенденцию к уменьшению воспаления (по оценке высокочувствительного С-реактивного белка), хотя эффекты были более выраженными для группа HGC. Хотя это было краткосрочное интервенционное исследование, оно предполагает, что измерения генетического богатства и микробного разнообразия могут помочь предсказать эффективность интервенций. Более того, кажется, что для улучшения и стабилизации микробного разнообразия кишечника может потребоваться долгосрочное улучшение пищевых привычек, что согласуется с наблюдениями Klimenko et al. [179], которые сообщили о значительной корреляции между долгосрочными диетическими привычками и структурой кишечного сообщества.

Утрата микробного разнообразия также связана с повышенным риском заражения, предположительно из-за потери устойчивости к колонизации. Например, исследования на людях показали, что присутствие кишечного патогена C. difficile связано со снижением разнообразия кишечной микробиоты у пациентов с инфекцией Clostridioides difficile (CDI) [198,199,200,201], а также у бессимптомных носителей [199]. Gu et al. [201] также сообщили о резком увеличении числа продуцирующих эндотоксин условно-патогенных микроорганизмов и филотипов, продуцирующих лактат, у пациентов с CDI. Богатство и разнообразие сообществ кишечной микробиоты у метициллин-резистентных Staphylococcus aureus (MRSA)-позитивных пациентов были значительно ниже по сравнению с людьми без MRSA [202]. Альфа-разнообразие микробиоты кишечника детей, страдающих острой инфекционной диареей, вызванной ротавирусом, было значительно менее разнообразным, чем у здоровых детей [203]. В этом случае пробиотическое вмешательство в течение пяти дней привело к излечению от диареи. К 3-му дню симптомы диареи исчезли, к 10-му и 30-му дню после вмешательства разнообразие микробиоты увеличилось до такой степени, что оно больше не сильно отличалось от здоровых детей. Необходимы дальнейшие исследования для определения точной роли микробиоты в процессах, связанных с диареей. Другие вирусные инфекции, включая гепатит С [204] и ВИЧ [205], также были связаны с дисбактериозом низкого разнообразия.

Хотя точные механизмы, лежащие в основе связи между низким микробным разнообразием, диетой и заболеванием, до конца не изучены, SCFAs, несомненно, играют роль, учитывая, что диеты с низким количеством MAC напрямую связаны с низким уровнем SCFAs [70,180,182]. Livanos et al. [206] сообщили о значительном снижении доли SCFA-продуцирующих клостридиальных кластеров IV / XIVa у пациентов отделения интенсивной терапии через 72 часа после госпитализации, что было связано со снижением разнообразия кишечной микробиоты и стабильностью сообщества с течением времени. Одновременно значительно расширился факультативный анаэроб Enterococcus. Эти изменения были связаны с приемом антибиотиков широкого спектра действия. Истощение запасов SCFAs и, в частности, продуцентов бутирата было зарегистрировано в случаях CDI и бессимптомного носительства C. difficile, у больных нозокомиальной диареей и у MRSA-положительных пациентов [199,200,201,202]. Потенциальное значение бутирата для поддержания обедненной кислородом среды в просвете и препятствования колонизации факультативными анаэробами уже упоминалось [133]; однако его конкретная роль, если таковая имеется, в устойчивости к колонизации против инфекции C. difficile, еще не выяснена, и, следовательно, сами жизнеспособные бактерии, скорее всего, являются ответственными агентами [200, 207]. Действительно, потеря особого вида, продуцирующего бутират, C. scindens, члена клады Clostridium XIVa [208], была напрямую связана с восприимчивостью к инфекции C. difficile на мышиной модели в результате лечения антибиотиками [144]. Введение C. scindens отдельно или в комбинации с тремя другими бактериями мышам, леченным антибиотиками, улучшило CDI. В этом случае было обнаружено, что вторичные желчные кислоты, продуцируемые C. scindens, ответственны за анти-C. difficile эффект. Однако в недавнем исследовании сообщалось о присутствии C. scindens и C. difficile в одном образце стула и предполагалось, что первые не подавляют последние [209], но исследование не предоставляет данных о профилях желчных кислот или 7-α-дегидроксилирующей активности C. scindens, фермента, ответственного за вторичную продукцию желчных кислот.

Кроме того, Sonnenburg et al. [210] показали, что в отсутствие пищевых полисахаридов кишечный микроб человека превращается в хозяина гликанов слизи в качестве источника питательных веществ. Мышиные модели показали, что дефектный слизистый барьер обеспечивает контакт между эпителиальными клетками и бактериями, что приводит к спонтанному колиту у мышей [211], что характерно для больных язвенным колитом [212]. Но прямая связь между пищевыми волокнами и состоянием слизистого барьера толстой кишки была недавно представлена в исследовании на мышах Desai et al. [213]. В этом исследовании кишечная микробиота, лишенная пищевых волокон, прибегла к выделяемым хозяином гликопротеинам слизи, что привело к эрозии слизистого барьера толстой кишки и позволило кишечному патогену Citrobacter rodentium получить больший доступ к эпителиальным клеткам, что привело к летальному колиту. В другом исследовании мыши, получавшие диету западного типа, имели измененный состав микробиоты кишечника, что приводило к повышенной проницаемости и снижению скорости роста внутреннего слоя слизи по сравнению с мышами, получавшими стандартную диету [214]. Однако введение Bifidobacterium longum или клетчатки инулина предотвращало дефекты слизи. Инулин препятствовал проникновению во внутренний слой слизи толстой кишки, в то время как Bifidobacterium longum восстановил рост слизи.

Проект Winning The War on Antibiotic Resistance (WARRIOR), осуществляемый исследователями из Висконсинского университета, направлен на изучение взаимосвязи между потреблением пищевых волокон, микробиотой кишечника и колонизацией мультирезистентными микроорганизмами с использованием 600 случайно выбранных жителей Висконсина в возрасте старше 18 лет, основные результаты которого будут опубликованы в рецензируемом журнале [215]. Результаты этого исследования должны помочь нам в дальнейшем определить роль диеты и микробиоты в защите от инвазии патогенов.

5. Диета-производные микробные метаболиты - многие из них полезны, но специфические метаболиты связаны с риском метаболических заболеваний

Метаболическое заболевание относится к любому заболеванию, при котором нарушаются нормальные метаболические процессы в организме, и примеры включают ожирение, диабет 2 типа и метаболический синдром, все из которых являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение и избыточный вес описываются как аномальное или чрезмерное накопление жира, которое отрицательно сказывается на здоровье [216], и, по данным ВОЗ, ожирение утроилось с 1975 года. Действительно, в 2016 году 39% взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес, а 13 % страдали ожирением [216]. Недавнее исследование показало, что индекс массы тела (ИМТ) имеет J-образную связь с общей смертностью среди 3,6 миллионов взрослых в Великобритании [217]. Ожирение возникает в результате приема избыточной энергии, которая не расходуется, и является сильным фактором риска диабета 2 типа, последний из которых характеризуется высоким уровнем сахара в крови, инсулинорезистентностью и относительным недостатком инсулина [218]. В 2014 году ВОЗ [219] подсчитала, что 422 миллиона взрослых страдают диабетом, большинство из которых страдают диабетом 2 типа. Диабетическая дислипидемия, характеризующая высоким уровнем триглицеридов в плазме крови, повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и пониженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), связана с инсулинорезистентностью и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у диабетиков [218, 220]. Метаболический синдром описывает аномальный метаболизм глюкозы и липидов и характеризуется абдоминальным ожирением наряду с двумя или более из следующих факторов: пониженный уровень холестерина ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов, высокое кровяное давление и повышенный уровень глюкозы в крови натощак [218]. Метаболический синдром также является фактором риска развития диабета 2 типа наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями [221].

Связь между микробиотой кишечника и регуляцией накопления энергии в организме была первоначально задокументирована у мышей. Действительно, стерильные мыши защищены от ожирения, которое обычно развивается после употребления диеты в западном стиле с высоким содержанием жиров и сахара [222]. Выделение взрослых стерильных мышей с нормальной микробиотой от животных, выращенных традиционным способом, привело к увеличению на 60% жировых отложений и инсулинорезистентности в течение 14 дней [223]. Фенотип устойчивости к ожирению у свободных от микробов животных, получавших диету с высоким содержанием жиров, приписывали повышенной экскреции липидов и снижению потребления калорий [224]. Было показано, что взаимодействие между диетой с высоким содержанием жиров и микробиотой кишечника у мышей способствует провоспалительным изменениям в тонком кишечнике, которые предшествовали увеличению веса и ожирению, а также выявили значительную связь с прогрессированием ожирения и развитием инсулинорезистентности [225]. Что касается состава микробиоты, то у тучных мышей по сравнению с их худыми собратьями сообщалось о повышенном количестве Firmicutes и снижении численности Bacteroidetes [226]. Было высказано предположение, что такая микробиота может более эффективно генерировать энергию в виде SCFAs из рациона, тем самым способствуя увеличению веса [227]. Различия в составе и функциональности кишечной микробиоты также были зарегистрированы у людей с ожирением и у худощавых людей. Ley et al. [228] сообщили о снижении относительной доли Bacteriodetes у людей с ожирением по сравнению с их худыми коллегами, и было обнаружено, что эта доля увеличивается на диетах с ограничением калорий. Это наблюдение было также подтверждено Turnbaugh et al. [229], которые также отметили более высокую долю актинобактерий у лиц с ожирением. Более того, концентрации SCFAs в фекалиях обычно выше у лиц с ожирением [230, 231, 232, 233]. Микробиота кишечника с ожирением также характеризуется уменьшенным разнообразием и измененным представлением бактериальных генов и метаболических путей [229]. Совсем недавно в систематическом обзоре была исследована связь между микробиотой кишечника и воспалением слабой степени, отличительным признаком ожирения, которое играет важную роль в атеросклеротическом сердечно-сосудистом заболевании у людей [234]. Было включено четырнадцать исследований, в основном наблюдательных, с n = от 10 до 471 участника. Более высокое количество лейкоцитов и уровней высоко-чувствительного С-реактивного белка были связаны с меньшим микробным разнообразием кишечника, а численность Bifidobacterium, Faecalibacterium, Ruminococcus и Prevotella была обратно пропорциональна различным маркерам воспаления низкой степени. Композиционные и функциональные различия наблюдались в микробиоте кишечника людей с диабетом 2 типа, которые включали умеренную степень микробного дисбиоза, снижение численности некоторых универсальных бактерий, продуцирующих бутират, увеличение количества условно-патогенных микроорганизмов и увеличение микробных функций, вызывающих устойчивость к окислительному стрессу [235, 236]. У практически здоровых участников Kashtanova et al. [237] сообщили о связи между нарушенным метаболическим статусом, более низким микробным альфа-разнообразием кишечника и более высокой представленностью условно-патогенных микроорганизмов и, как следствие, предположили, что «ось кишечник-сердце» может быть вовлечена в самые ранние стадии сердечно-сосудистых заболеваний. Эти исследования ясно иллюстрируют связь между микробиотой кишечника и метаболическими заболеваниями, в которых определенные микробные метаболиты, несомненно, играют важную роль [238].

Благоприятная роль продуцируемых микробами SCFAs в регуляции энергии хозяина, чувствительности к инсулину и метаболизма глюкозы и липидов была представлена в многочисленных исследованиях, которые были темой недавних обзоров [76,238,239]. Однако было показано, что определенные микробные метаболиты вредны для здоровья и могут вносить значительный вклад в развитие и прогрессирование метаболических заболеваний у хозяина [97]. Микробные метаболиты пищевого происхождения представляют особый интерес, учитывая, что изменение режима питания и изобретения пробиотиков и пребиотиков предлагают жизнеспособные пути изменения сигнатур микробных метаболитов.

микрофлора - ТМАО - атеросклероз

Триметиламин (ТМА) представляет собой микробный метаболит, вырабатываемый из пищевого холина, а также производного холина бетаина, лецитина и L-карнитина [238]. Красное мясо, молочные продукты, яйца и морская рыба являются богатыми источниками холина, лецитина и карнитина [240]. Кишечные микробы, которые, как известно, участвуют в производстве ТМА, включают членов семейств Deferribacteraceae, Anaeroplasmataceae, Prevotellaceae и Enterobacteraceae [240, 241, 242, 243]. Вырабатываемый микробами ТМА проникает через эпителиальные клетки кишечника, попадает в кровоток и транспортируется в печень, где превращается в уремический токсин, триметиламин-N-оксид (ТМАО), главным образом с помощью фермента флавинсодержащей монооксигеназы-3 (FMO3). [244]. Повышенные уровни ТМАО в плазме, обусловленные микробным метаболизмом липидного фосфатидилхолина, были определены как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей [245]. В том же исследовании было обнаружено, что пищевые добавки мышей с ТМАО или холином способствуют развитию атеросклероза, а исследования на стерильных мышах показали важность микробиоты кишечника и пищевого холина в производстве ТМАО, повышенном накоплении холестерина макрофагами и образовании пенистых клеток. Производство кишечными микробами ТМАО из L-карнитина, которого много в красном мясе, также было подтверждено у людей, что предполагает механизм связи между употреблением красного мяса с пищей и ускоренным атеросклерозом [241]. Интересно, что в том же исследовании было показано, что пищевые добавки ТМАО мышей с интактной кишечной микробиотой снижают экспрессию ключевых ферментов печени, участвующих в синтезе желчных кислот, а также ряда переносчиков желчных кислот в печени, что привело к значительному снижению общего пула желчных кислот и снижению обратного транспорта холестерина. Взаимодействие между потреблением пищевых компонентов, уровнями ТМАО и различными конечными точками заболевания может больше зависеть от индивидуальных различий в производстве ТМАО, чем от потребления самих диетических компонентов [246]. Кроме того, существует значительная вариабельность одного из ключевых ферментов (FMO3), участвующих в производстве ТМАО (разница между людьми может составлять 20–30 раз), что затрудняет обобщение и выводы о конечных точках диеты и болезни в отношении продукции ТМАО. Также было показано, что ТМАО индуцирует воспалительные маркеры у мышей, а также в эндотелиальных клетках аорты и гладкомышечных клетках сосудов человека благодаря активации митоген-активируемой протеинкиназы, внеклеточной сигнальной киназы и сигнального каскада NF-κB, а также способствует рекрутированию активированных лейкоцитов в эндотелиальные клетки [247]. Было также показано, что он активирует инфламмасому NLRP3 [248]. Связь между уровнем ТМАО в плазме крови и микробиотой кишечника человека была дополнительно подтверждена после вызова фосфатидилхолина (проглатывание двух сваренных вкрутую яиц и меченного дейтерием фосфатидилхолина) в присутствии и отсутствии антибиотиков широкого спектра действия [249], в результате чего уровень ТМАО в плазме крови подавлялся после введения антибиотиков, но вновь появлялся после отмены антибиотиков. Кроме того, исследование подтвердило связь между повышенным уровнем ТМАО в плазме крови и повышенным риском возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Метаболит также был связан с тяжестью заболевания и выживаемостью пациентов с хронической сердечной недостаточностью [250], и было показано, что он вызывает агрегацию тромбоцитов у людей, получающих добавку холина в течение двух месяцев, что позволяет выявить связь между ТМАО и риском тромбоза [251]. Систематический обзор и метаанализ 19 проспективных исследований выявили связь между повышенным уровнем ТМАО в плазме крови и его предшественниками (L-карнитином, холином или бетаином) с повышенным риском основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти, независимо от традиционных факторов риска [252]. Было также обнаружено, что более высокие уровни ТМАО в плазме крови связаны с диабетом [253].  Интересно, однако, что структурный аналог холина, а именно 3,3-диметил-1-бутанол (DMB), был способен нелетально ингибировать образование ТМА культивируемыми микробами, физиологическими полимикробными культурами (содержимое кишечника, человеческие фекалии) и снизить уровень ТМАО у мышей, получавших диету с высоким содержанием карнитина или холина [254]. В том же исследовании DMB также ингибировал усиленное холиновой диетой образование эндогенных макрофагальных пенистых клеток и развитие атеросклеротических поражений у аполипопротеин-дефицитных мышей без изменения уровней циркулирующего холестерина. Это исследование представляет собой конкретный пример терапевтического подхода к лечению и профилактике метаболических заболеваний путем прямого воздействия на метаболизм кишечной микробиоты (См. также: ТМАО, кишечный микробиом и атеросклероз).

Ароматические аминокислоты тирозин и фенилаланин метаболизируются кишечными бактериями до фенольного соединения п-крезола, который является уремическим токсином [255, 256]. Это соединение детоксифицируется в печени и толстой кишке, где сульфатируется до п-крезол-сульфата [257, 258]. Отсутствие пара-крезолсульфата в плазме стерильных мышей является дополнительным доказательством роли кишечной микробиоты в его продукции [116]. В нормальных условиях пара-крезолсульфат попадает в кровоток и попадает в мочу, где и выводится из организма [256]. Информация о конкретных кишечных микробах, ответственных за образование п-крезола, до сих пор неясна, но исследования in vitro показали, что его могут производить члены следующих семейств; Clostridiaceae, Eubacteriaceae, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Staphylococcaceae, Veillonaceae, Bacteroidaceae, Porphyromonadaceae, Bifidobacteriaceae и Fusobacteriaceae [256]. Однако у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек, выведение нарушено. Хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания тесно связаны, и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний намного выше у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [259], и данные убедительно указывают на то, что п-крезолсульфат является причинной связью. Было показано, что п-крезол-сульфат нарушает нормальный клеточный цикл в линии клеток преадипоцитов мыши, вызывает апоптоз, ингибирует дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и снижает поглощение глюкозы на исходном уровне и после стимуляции инсулином [260]. Было показано, что он оказывает провоспалительное действие на нестимулированные лейкоциты [261]. Он индуцировал выделение эндотелиальных микрочастиц в эндотелиальных клетках человека, маркера эндотелиального повреждения [262]. Он вызывал окислительный стресс как в эндотелиальных, так и в гладкомышечных клетках сосудов в концентрации, характерной для диализных пациентов, и увеличивал сокращение грудной аорты мышей и, в конечном итоге, приводил к внутреннему эвтрофическому ремоделированию, характеристике уремической васкулопатии, предполагая, что это может способствовать развитию гипертония и сердечно-сосудистой смертности при хронической болезни почек [263]. У нефрэктомированных мышей он способствовал сердечному апоптозу, который, по крайней мере частично, был связан с индукцией активности НАДФН-оксидазы и продукцией активных форм кислорода [264]. Poesen и соавт. [265] показали, что кишечное поглощение п-крезола у пациентов с хронической болезнью почек ассоциировано с сердечно-сосудистыми заболеваниями независимо от функции почек.

Индоксилсульфат - еще один уремический токсин, получаемый в результате кишечного микробного метаболизма незаменимой аминокислоты триптофана [266]. В этом случае бактериальные тритофаназы генерируют индол из триптофана, который транспортируется в печень, где он гидроксилируется и O-сульфатируется с образованием уремического токсина. Как и п-крезол, индоксилсульфат в сыворотке проблематичен для пациентов с хронической болезнью почек. Barreto et al. [267] сообщили, что исходные уровни индоксилсульфата имеют обратную связь с функцией почек и прямую связь с кальцификацией аорты у пациентов с хроническим заболеванием почек. Хотя причинная связь между индоксилсульфатом и патологией сердечно-сосудистых заболеваний еще не доказана, исследования на сегодняшний день предполагают, что его действие связано с множеством опосредованных НАДФН-оксидазой окислительно-восстановительных сигнальных путей, которые участвуют в различных формах патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний, включая коронарные кальциноз, атеросклеротическое заболевание сосудов, аритмию и хроническую сердечную недостаточность [268]. Аналогичным образом, микробный метаболит фенилацетилглутамин, который образуется в результате микробной конверсии фенилаланина [269], оказался сильным и независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с хроническим заболеванием почек [270].

Аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA), лейцин, изолейцин и валин представляют собой три из девяти незаменимых аминокислот. Помимо того, что BCAA являются строительными блоками для синтеза белка, они участвуют в пищевом метаболизме, регулировании энергетического гомеостаза, здоровье кишечника, иммунитете и болезнях [271]. Было показано, что микробиом кишечника обогащен генами, участвующими в биосинтезе незаменимых аминокислот, включая BCAA [272]. Хотя BCAA не являются микробными метаболитами «диетического происхождения», недавнее исследование, связывающее микробные BCAA с непереносимостью глюкозы и инсулинорезистентностью, делает их достойными упоминания. Действительно, Pedersen et al. [273] сообщили, что метаболом сыворотки у инсулинорезистентных лиц характеризовался повышенным уровнем BCAA, который коррелировал с микробиомом кишечника с повышенным биосинтетическим потенциалом для BCAA. Передача Prevotella copri мышам, одного из основных видов, определяющих связь между синтезом BCAA и инсулинорезистентностью, повышала уровни циркулирующих BCAA, вызывала резистентность к инсулину и усугубляла непереносимость глюкозы. Авторы заявляют, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как кишечные BCAA попадают в кровоток и из какого места кишечника. Однако повышенные уровни циркулирующих BCAA и продуктов их распада положительно кореллированы с инсулинорезистентностью у людей. Метаболическая сигнатура, связанная с катаболизмом BCAA у лиц с ожирением, которая включала циркулирующие BCAA и нижележащие продукты их катаболизма (ацилкарнитины и глутамат), была идентифицирована у «здоровых» лиц с ожирением, свободных от диабета или других серьезных заболеваний [274]. Эти тучные люди также были более резистентны к инсулину по сравнению со своими худыми коллегами. В том же исследовании животные, получавшие диету с высоким содержанием жиров, дополненную ВСАА, имели меньшее потребление пищи и увеличение веса по сравнению с одной только диетой с высоким содержанием жиров, но стали такими же инсулинорезистентными, как и те, кто получал диету с высоким содержанием жиров. Авторы предложили путь нарушения регуляции метаболизма BCAA в результате избыточного потребления белка, что приводит к инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы и в конечном итоге к сахарному диабету 2 типа. Систематический обзор 23 исследований с участием 20091 участника показал, что циркулирующие ВСАА являются полезным биомаркером для выявления инсулинорезистентности и диабетического риска в дальнейшем [275]. Причинно-следственная роль метаболизма BCAA в этиологии сахарного диабета 2 типа была установлена после крупномасштабного генетического и метаболомного исследования человека [276]. Таким образом, модуляция микробиоты для воздействия на уровни BCAA может представлять собой потенциальный путь к профилактике инсулинорезистентности и связанных с ней этиологий.

Как мы видели из этих исследований, метаболомика наряду с метагеномикой является мощным инструментом для выявления микробных метаболитов, полученных из рациона питания, участвующих в развитии заболеваний человека. Эти метаболиты не только служат биомаркерами возникновения и риска заболеваний, но и могут служить новыми путями для борьбы с болезнями посредством модуляции кишечной микробиоты.

6. Роль типа питания в формировании микробиома

пирамида средиземноморской диеты

Средиземноморская диета характеризуется высоким потреблением нерафинированного зерна, бобовых и большого разнообразия свежих овощей и фруктов ежедневно; йогурт и молоко употребляют всего несколько раз в неделю; снижается потребление рыбы и морепродуктов, яиц, белого мяса и жирных молочных продуктов (несколько раз в неделю); красное мясо употребляют всего несколько раз в месяц; также сводится к минимуму употребление алкоголя; пищевые липиды в основном получают из оливкового масла [277]. Эпидемиологические исследования и рандомизированные клинические испытания показали, что употребление средиземноморской диеты оказывает защитное действие против ряда заболеваний, включая ожирение, диабет, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, многочисленные виды рака, аллергические заболевания, а также болезнь Паркинсона и Альцгеймера (недавно рассмотрено Тости и др. [278]). Основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, Тости и др. [278] пришли к выводу, что польза для здоровья средиземноморской диеты обусловлена ее гиполипидемическими эффектами, защитой от воспаления, окислительного стресса и агрегации тромбоцитов, модуляцией факторов роста и гормонов, участвующих в патогенезе рака, ингибированием чувствительных к питательным веществам путей специфическим ограничением аминокислот и метаболитов кишечной микробиоты, которые влияют на метаболическое здоровье хозяина. Действительно, накопленные данные свидетельствуют о том, что средиземноморская диета модулирует состав и функциональность кишечной микробиоты, приводя к микробиому и метаболому, которые отличаются от западной диеты и снижают риск заболеваний. Например, потребление средиземноморской диеты в течение одного года тучными мужчинами (n = 20) значительно уменьшало роды Prevotella и увеличивало Roseburia (Розебурия) и Oscillospira (Осциллоспира) [279]. Roseburia является известным продуцентом бутирата с поддержанием иммунитета и противовоспалительными свойствами [280], а Oscillospira положительно связана с похуданием и здоровьем [281]. Длительное употребление диеты также увеличивало количество Parabacteroides distasonis [279], штамма, который, как недавно было показано, блокирует образование опухолей толстой кишки у мышей, получавших азоксиметан, получавших диету с высоким содержанием жиров [282]. При средиземноморской диете сообщалось об изменениях фекальных метаболитов, связанных с метаболизмом аминокислот, пептидов и сфинголипидов, и было отмечено улучшение чувствительности к инсулину [279]. Эта же группа исследовала влияние хронического потребления средиземноморской диеты в течение 2 лет у пациентов с ожирением с тяжелым метаболическим заболеванием (n = 33), пациентов с ожирением без метаболической дисфункции (n = 32) и лиц без ожирения (n = 41) [283]. У пациентов с ожирением и тяжелыми метаболическими заболеваниями отмечался выраженный дисбактериоз в кишечной микробиоте, который был обращен вспять после употребления средиземноморской диеты; кроме того, наблюдалось значительное снижение уровня триглицеридов в плазме крови и тенденция к снижению уровня глюкозы в той же группе. При этом потребление средиземноморской диеты в течение двух лет увеличивало обилие Bacteroides и Prevotella, которые составляют тип Bacteriodetes, который, как ранее сообщалось, снижается у людей с ожирением [228]. Кроме того, увеличилось количество родов с сахаролитической активностью, включая Faecalibacterium, Roseburia и Ruminococcus. Интересно, что такие изменения не наблюдались у людей, не страдающих ожирением, или людей с ожирением без метаболического синдрома. De Filippis et al. [284] сообщили, что соблюдение средиземноморской диеты в когорте итальянцев (n = 153) было связано с повышенным уровнем фекальных SCFAs, что коррелировало с обогащением представителей Firmicutes и Bacteroidetes. Напротив, низкое соблюдение диеты (особенно наблюдаемое у всеядных) было связано с повышенным уровнем ТМАО в моче, который коррелировал с L-Ruminococcus (род Ruminococcus, относящийся к семейству Lachnospiraceae). Интересно, что муцин-деградирующая бактерия Ruminococcus torques была показана увеличенной у трансгенных мышей, представляющих болезнь Крона и получающих западную диету с высоким содержанием жира/сахара [285]. У этих мышей уменьшилась толщина слизистого слоя и повысилась проницаемость кишечника. Более высокая приверженность средиземноморской диете в испанской когорте (n = 74) также была связана с более высоким уровнем Clostridium cluster XVIa и F. prausnitzii [286]. Кластер XVIa Clostridium содержит группу Blautia coccoides, которые являются известными продуцентами бутирата [287], участвуют во вторичной продукции желчных кислот [288], а также в образовании Т-регуляторных клеток [289]. F. prausnitzii в настоящее время признан одним из наиболее распространенных продуцентов бутирата в микробиоте кишечника человека и обладает противовоспалительными свойствами [194]. Интересно, что Mitsou et al. [290] сообщили, что употребление фаст-фуда у взрослого населения привело к микробиоте с подавленным представлением Lactobacillus и бутират-продуцирующих бактерий, в то время как соблюдение средиземноморской диеты привело к снижению количества E. coli в фекалиях, более высокому соотношению Bifidobacterium: E. coli и и большему молярному соотношению ацетата (n = 120). В исследовании также сообщалось о повышенных уровнях и распространенности Candida.

Еще один «модный» тип диеты, который формирует микробиом, - это безглютеновая диета. Де Пальма и др. [291] показали, что 30-дневная безглютеновая диета уменьшает популяции бифидобактерий и лактобактерий, одновременно увеличивая количество вредных бактерий, таких как кишечная палочка и энтеробактерии, которые могут еще больше увеличить риск заражения условно-патогенными бактериями. Другие, такие как Bonder et al. [292] обнаружили снижение содержания R. bromii и Roseburia faecis в сочетании с увеличением Victivallaceae и Clostridiaceae у лиц, потребляющих безглютеновую диету. Хотя безглютеновая диета является эффективной терапией для лечения пациентов с диагнозом целиакия, она часто связана с рядом проблем со здоровьем и дефицитом питательных веществ. Интересно, что за последние 5-10 лет все большее число здоровых людей, не страдающих целиакией, придерживаются безглютеновой диеты и делают это под впечатлением того, что такая диета полезна для них, хотя парадоксально, что она может увеличить их риск возникновения подобных проблем со здоровьем и дефицита питательных веществ, которые обычно наблюдаются у людей с целиакией.

7. Пищевые компоненты (белки, углеводы, жиры), влияющие на состав микробиоты

Белки, углеводы и жиры - это макроэлементы, которые в больших количествах необходимы для поддержания функций организма и обеспечения организма энергией. ФАО / ВОЗ рекомендует, чтобы содержание жира в дневном рационе не превышало 30% от общего количества потребляемой энергии, на долю белка должно приходиться 10–15%, а на углеводы - на оставшуюся часть (от 55 до 75%). Рекомендуемое потребление пищевых волокон - 25 г в день для женщин и 38 г в день для мужчин [293]. Однако пропорции этих макронутриентов в типичном западном рационе смещены в сторону высокоэнергетических и низкокалорийных продуктов, содержащих большое количество насыщенных жиров и сахара, а потребление клетчатки, как сообщается, составляет всего 15 г/сут у 90% населения развитых стран [294]. Кроме того, каждый из этих макроэлементов содержит различные типы, и исследования показали, что эти различия наряду с количеством потребляемых веществ могут существенно влиять на состав и функциональность кишечной микробиоты.

7.1. Жир

жиры

Диетический жир состоит в основном из триглицеридов, где каждая молекула триглицерида содержит глицериновую основу с тремя присоединенными жирными кислотами [295]. Некоторые пищевые жиры попадают в толстую кишку после того, как они не всасываются в тонком кишечнике. Действительно, мы уже видели, что животная диета с высоким содержанием жиров и белков изменяет микробиоту кишечника, приводя к увеличению обилия желчеустойчивых микроорганизмов, таких как Bilophila, Alistipes и Bacteroides [178], а долгосрочное употребление селективно для энтеротипа Bacteroides [33]. Недавно Agans et al. [296] непосредственно исследовали, могут ли обычно потребляемые с пищей жирные кислоты поддерживать рост микробиоты кишечника человека, используя многососудистую имитационную систему in vitro тонкой кишки человека. Переход со сбалансированной западной диеты на среду без углеводов и белков привел к существенным изменениям микробиоты и продуцируемых метаболитов. Несколько конкретных родов увеличились в численности, включая Alistipes, Bilophila и несколько родов внутри класса Gammaproteobacteria. Повышенное содержание Alistipes коррелировало с большей частотой болей у детей с синдромом раздраженного кишечника [297], было обнаружено у пациентов с основным депрессивным расстройством [298] и было связано с сахарным диабетом 2 типа [236]. Мы уже видели, что Bilophila wadsworthia была увеличена у людей, потребляющих животную диету [178], и связана с воспалением из-за ее способности производить сероводород [187]. E. coli является членом Гаммапротеобактерий, которые также содержат много патогенных членов, включая сальмонеллы, иерсинии, вибрионы и псевдомонады [299]. В среде, содержащей только жиры, уменьшилось содержание хорошо известных гликановых и белковых деструкторов, в том числе Bacteroides, Clostridium и Roseburia, а также уменьшилась продукция антиоксидантов и SCFAs, с сопутствующим уменьшением количества генов деградации гликанов и увеличения количества генов, кодирующих ферменты деградации жирных кислот и анаэробных дыхательных редуктаз [296]. В целом, результаты показывают, что кишечная микробиота способна использовать пищевые жиры, типичные для западной диеты, но полученные изменения могут негативно повлиять на здоровье человека. Murphy et al. [300] показали, что кормление мышей высоким содержанием жира оказывало большее влияние на изменение состава микробиоты кишечника, чем генетически индуцированное ожирение, вызывая прогрессирующее увеличение количества фирмикутов, достигшее статистической значимости. В другом исследовании было показано, что кормление мышей высоким содержанием жира уменьшает долю Ruminococcaceae, которые, как известно, используют растительные полисахариды, и увеличивает долю Rikenellaceae [301], членом которого является род Alistipes. Результаты также показали, что кормление высоким содержанием жира изменило общий клеточный состав в пределах обильных бактериальных групп, а именно Bacteroidales и Lachnospiraceae, основываясь на анализе «химических отпечатков пальцев» слепой кишки. Метапротеомный анализ выявил снижение количества белков, участвующих в углеводном обмене, и сдвиг в сторону аминокислотного и простого сахарного обмена. Это согласуется с мнением Яцуненко и др. [24], которые сообщили, что метагеномы, связанные с западной диетой, обогащены аминокислотами и простыми сахароснижающими ферментами по сравнению с африканскими популяциями, потребляющими диеты, богатые сложными углеводами. Совсем недавно Vaughn et al. [302] сообщили, что диета с высоким содержанием жиров, скармливаемая крысам Спрэга-Доули, увеличивала соотношение Firmicutes / Bacteriodetes и увеличивала пролиферацию провоспалительных протеобактерий, которые, как было обнаружено, были токсичны для блуждающих афферентных нейронов в культуре. В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что вызванные высоким содержанием жиров сдвиги в микробиоте кишечника могут нарушить блуждающую связь кишечника с мозгом, что в конечном итоге приведет к увеличению накопления жира в организме.

Однако пищевой жир не является гомогенным макроэлементом, поскольку структура и функция различных жирных кислот могут сильно различаться в зависимости от длины цепи (от 6 до 24 атомов углерода) и отсутствия или присутствия двойных углерод-углеродных связей [295]. Насыщенные жирные кислоты (НЖК) не имеют двойной связи, мононенасыщенные жирные кислоты (МНЖК) содержат одинарную двойную связь, а полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) имеют две или более двойных связи. Кроме того, двойная связь может иметь цис- или транс-конфигурацию в зависимости от того, находятся ли атомы водорода, присоединенные к атомам углерода в двойной связи, на одной или противоположных сторонах молекулы, соответственно. Трансжиры производятся коммерчески путем частичного гидрирования ненасыщенных жиров или естественным путем путем биогидрирования у жвачных животных [303]. Исследования показали, что разные жирные кислоты по-разному влияют на микробиоту кишечника. Например, диета с высоким содержанием жиров, богатая насыщенными жирами в форме пальмового масла (соотношение ПНЖК: НЖК = 0,4), вызвала более высокий прирост массы тела и содержание триглицеридов в печени у мышей по сравнению с диетами, богатыми полиненасыщенными жирами (оливковое масло, ПНЖК: НЖК = 1,1, или сафлоровое масло, соотношение ПНЖК: НЖК = 7,8) [304]. Интересно, что переток диетического жира в дистальный отдел кишечника был больше на диете с пальмовым маслом по сравнению с другими. Действительно, диета с высоким содержанием насыщенных жиров и пальмового масла снизила микробное разнообразие и увеличила соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, что, по мнению авторов, может быть связано с антимикробным действием насыщенных жиров. Диета с высоким содержанием НЖК, полученных из молочного жира, но не ПНЖК, полученных из сафлорового масла, способствовала распространению низкосульфит-восстанавливающего Bilophila wadsworthia у мышей, что было связано с провоспалительным иммунным ответом и повышенной частотой колита у генетически восприимчивых мышей, но не у мышей дикого типа [187]. Из-за их гидрофобности молочные жиры способствуют тауриновому соединению желчных кислот печени, что увеличивает доступность органической серы для использования бактериями, такими как Bilophila wadsworthia. В том же исследовании диета, богатая НЖК и ПНЖК, уменьшала богатство микробиоты по сравнению с диетой с низким содержанием жиров. В этом случае диета с низким содержанием жиров способствовала развитию Firmicutes, в то время как две диеты с высоким содержанием жиров привели к более высокому содержанию Bacteroidetes и низкому уровню Firmicutes. Интересно, что мыши, получавшие диету с высоким содержанием жиров, полученную из молочного жира или сала (оба с высоким содержанием НЖК) или сафлорового масла (с высоким содержанием ПНЖК), показали, что все три высокожировые диеты индуцировали драматические и специфические изменения в составе микробиоты кишечника, которые были связаны с различными воспалительными/липогенными профилями жировой ткани хозяина [305]. Сафлоровое масло богато омега-6 ПНЖК, которые связаны с провоспалительным статусом [306]. Действительно, диета, богатая сафлоровым маслом, привела к большему локализованному тканеспецифическому провоспалительному эффекту по сравнению с диетами на основе молочного жира и сала [305]. Однако у мышей, получавших молочный жир и сафлоровое масло, Tenericutes были снижены, тип, который, как было показано, уменьшался при воспалительных состояниях [307,308], и Proteobacteria увеличивался, из которых Bilophila wadsworthia является участником. Потребление мышами оливкового масла первого отжима (богатого МНЖК и фенольными соединениями), рафинированного оливкового масла (богатого МНЖК, но с низким содержанием фенольных соединений) или сливочного масла (богатого НЖК и холестерином) оказало различное воздействие на состав микробиоты кишечника [309]. Изменения, вызванные сливочным маслом, напоминали изменения, о которых сообщалось у людей с ожирением, в то время как изменения, вызванные оливковым маслом первого отжима, больше всего отличались от сливочного. В более недавнем исследовании та же группа исследователей с использованием более глубокого анализа изучила влияние оливкового масла первого отжима на микробиоту кишечника мышей по сравнению со сливочным маслом [310]. Самые высокие уровни систолического артериального давления были зарегистрированы у мышей, получавших сливочное масло, которые положительно коррелировали с последовательностями Desulfovibrio в фекалиях, которые были значительно выше у мышей, получавших сливочное масло, по сравнению с оливковым маслом. Интересно, что Desulfovibrionaceae являются сульфатными восстановителями, которые, по мнению авторов, могут поддерживаться источниками сульфата масла, в то время как авторы предполагают, что более низкие уровни в рационе оливкового масла могут быть обусловлены более высоким присутствием полифенолов. Оливковое масло было связано с самыми низкими уровнями плазматического инсулина, которые обратно коррелировали с Desulfovibrio, и самыми низкими значениями плазматического лептина, которые обратно коррелировали с Sutterellaceae, Marispirillum и Mucilaginibacter dageonensis, которые были значительно выше для оливкового масла. У мышей, получавших стандартную диету, был самый низкий уровень общего холестерина, который положительно коррелировал с Fusicatenibacter и Prevotella, последний из которых был связан с улучшением метаболизма глюкозы [311], но его связь с холестерином менее ясна [310]. Интересно, что сливочное масло также было связано с увеличением Alistipes indictintus и Pontibacter lucknowensis, что положительно коррелировало с общим холестерином, грелином, инсулином, массой тела и ЛПВП / ЛПНП. Лам и др. [312] сообщили о быстром увеличении количества продуцирующих сероводород бактерий у мышей, потребляющих диету с высоким содержанием насыщенных жиров, чего не наблюдалось у мышей, получавших диеты с высоким содержанием жиров, содержащих омега-6 или омега-3 ПНЖК. Фактически, эти бактерии оставались относительно стабильными у мышей, получавших омега-6 ПНЖК, и в основном уменьшались у мышей, получавших омега-3 ПНЖК. Аналогичным образом Шен и др. [313] сообщили, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием насыщенных жиров, было больше трех типов сульфидогенных бактерий (Bilophila wadsworthia, Desulfobulbus и Desulfovibrio), главным образом в слизистой оболочке толстой кишки, по сравнению с мышами, получавшими диету с низким содержанием жиров после хронического (длительного) кормления (20 недель). Кроме того, кормление с высоким содержанием жиров усиливало воспаление кишечника к 20-й неделе, чего не наблюдалось на 6-й неделе. Однако к 6-й неделе кормление с высоким содержанием жира нарушило локализацию белка плотного соединения zonula occludens 1 в апикальной области эпителия подвздошной кишки. что также наблюдалось на 20 неделе. Авторы пришли к выводу, что хроническое кормление с высоким содержанием насыщенных жиров может способствовать хроническому воспалению кишечника из-за микробных метаболических путей. У людей с риском метаболического синдрома диета с высоким содержанием насыщенных жиров, диета с высоким содержанием МНЖК в сочетании с углеводами с высоким гликемическим индексом (ГИ) или диета с высоким содержанием МНЖК в сочетании с углеводами с низким ГИ вызвала уменьшение общего количества бактерий а диета с высоким содержанием насыщенных жиров повысила концентрацию SCFAs в фекалиях, что, по мнению авторов, могло быть связано с более низким всасыванием в кишечнике [314].

Интересно, что трансгенные мыши, конститутивно продуцирующие омега-3-ПНЖК, питавшиеся диетой с высоким содержанием жира/сахарозы, демонстрировали более высокое филогенетическое разнообразие слепой кишки по сравнению с мышами дикого типа, питавшимися той же диетой [315]. Трансгенные мыши были защищены от ожирения, непереносимости глюкозы и печеночного стеатоза и сохраняли нормальную барьерную функцию кишечника в отличие от мышей дикого типа. Трансплантация фекальной микробиоты от трансгенных мышей к мышам дикого типа обратила вспять их прирост веса и нормализовала их толерантность к глюкозе и проницаемость кишечника. Авторы пришли к выводу, что омега-3-опосредованные изменения микробиоты кишечника были вовлечены в профилактику метаболического синдрома у трансгенных мышей.

Трансжиры содержат ненасыщенные жирные кислоты с по меньшей мере одной двойной связью в транс-конфигурации. В промышленности они образуются при частичном гидрировании ненасыщенных жиров (растительных масел), процессе, выполняемом для получения полутвердых жиров для использования в коммерческой кулинарии, маргаринах и производственных процессах [316]. Эти жиры, также называемые частично гидрогенизированными маслами (PHOs), имеют длительный срок хранения и могут быть адаптированы для повышения вкусовых качеств сладостей и хлебобулочных изделий и, таким образом, являются привлекательным ингредиентом для производителей пищевых продуктов [316]. Однако их потребление связано с повышенным риском развития таких заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания [303], диабет 2 типа [317] и болезнь Альцгеймера [318]. Карвалью и др. [319] исследовали влияние PHOs на микробиоту кишечника мышей в присутствии гидролизата сывороточного белка или казеина в качестве источника белка. PHOs оказали минимальное влияние на микробиоту кишечника и с трудом смогли изменить соотношение Bacteroidetes / Firmicutes, но сохранили нормальный паттерн.

Конъюгированная линолевая кислота (CLA) - это собирательный термин, описывающий изомеры линолевой кислоты (LA), и хотя последняя имеет двойные связи в цис-конфигурации, расположенной в углеродах 9 и 12, CLA может иметь либо цис-конфигурацию, либо транс-конфигурацию, либо обе они расположены вдоль углеродной цепи [320]. В отличие от трансжиров, описанных ранее, CLA ассоциируется с многочисленными полезными свойствами, основанными главным образом на результатах животных моделей и клеточных линий, включая защиту от рака, ожирения и атеросклероза, а также иммуномодуляцию, которая была рассмотрена Yang et al. [321]. Наиболее биологически активными изомерами CLA являются цис-9, транс-11 CLA и транс-10, цис-12 CLA [321]. Добавление мышей с пищевыми транс-10, цис-12 CLA в течение восьми недель приводило к значительно более низким пропорциям Firmicutes и более высоким пропорциям Bacteroidetes по сравнению с контрольной группой, которая не получала добавок [322]. Состав кишечной микробиоты был значительно изменен с увеличением доли семейства Porphyromonadaceae и снижением численности семейств Lachnospiraceae и Desulfovibrionaceae. Porphyromonadaceae была связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) у мышей [323], проявлением метаболического синдрома в печени [324]. Это семейство также было связано с когнитивными нарушениями у пациентов с циррозом печени, в то время как обилие Lachnospiraceae, как сообщалось, было ниже у пациентов с циррозом печени [325]. Было также показано, что Lachnospiraceae защищает мышей от колонизации C. difficile [326], а совсем недавно было высказано предположение, что они играют защитную роль против колоректального рака [327]. Desulfovibrionaceae содержит сульфитредуцирующий вид Bilophila wadsworthia. Desulfovibrionaceae также ассоциирован с нарушением толерантности к глюкозе и фенотипами наиболее серьезных метаболических синдромов у мышей [328]. Таким образом, результаты исследования показывают, что изменения микробиоты кишечника после длительного приема изомеров транс-10, цис-12 CLA могут быть вредными для здоровья. Однако, учитывая, что добавки CLA коммерчески доступны, авторы предполагают, что смеси жирных кислот с равными пропорциями изомеров CLA или пробиотиков и пребиотиков могут уравновесить такие негативные эффекты [322].

В недавнем обзоре, посвященном изучению имеющихся данных о влиянии пищевых жиров на микробиоту кишечника и низкосортное системное воспаление и клинические последствия ожирения, Cândido et al. [329] пришли к выводу, что следует избегать диет с высоким содержанием жиров и насыщенных жиров, в то время как МНЖК и омега-3 ПНЖК следует поощрять, чтобы регулировать микробиоту кишечника и воспаление в направлении содействия контролю массы тела/жира.

Кетогенная диета, определяемая как диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, эффективно используется в качестве терапевтического лечения ряда неврологических расстройств, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона, депрессию, аутизм, черепно-мозговую травму и депрессию [330]. Недавно исследователи обнаружили, что защитные эффекты кетогенной диеты могут быть опосредованы через микробиоту кишечника, что было показано на исследованиях на мышах [331,332]. Кетогенная диета, введенная Ма и др. [331] состояла из 75,1% жира, состоящего из SCFAs, МНЖК и ПНЖК. После 16 недель на диете у мышей было выявлено несколько нейроваскулярных улучшений с потенциалом снижения риска болезни Альцгеймера, которые могли быть связаны с наблюдаемыми изменениями микробиоты кишечника, которые включали увеличение количества полезных бактерий, включая Akkermansia muciniphila и Lactobacillus, а также снижение количества провоспалительных микробов Desulfovibrio и Turicibacter. При наблюдении Olson et al. [332] изменений микробиоты кишечника у мышей, получавших кетогенную диету, были обнаружены необходимые защитные эффекты диеты против острых электрически индуцированных судорог и спонтанных тонико-клонических приступов. В этом случае Akkermansia и Parabacteriodes были значительно увеличены и обогащены, а гнотобиотическая колонизация этими микроорганизмами была способна восстанавливать защиту от судорог у мышей без микробов или мышей, получавших антибиотики. Кроме того, в мышиной модели глиома мыши, получавшие кетогенную диету, имели несколько повышенную выживаемость по сравнению с мышами, получавшими контрольную диету, и показали значительные различия в нескольких ключевых микроорганизмах [333]. Кетогенная диета обычно включает жиры всех длин цепей [334], поэтому повышение уровня кетонов в крови может быть ответственно за наблюдаемые изменения микробиоты кишечника [331].

7.2. Белок

растительные и животные белки

Подсчитано, что ежедневно в толстую кишку поступает до 25 г белка, пептидов и свободных аминокислот [335,336,337]. При кишечном микробиологическом переваривании этих материалов образуется целый ряд конечных продуктов, включая SCFAs, индолы, амины, фенолы, тиолы, сероводород, CO2 и H2, некоторые из которых необходимы для поддержания здоровья, а некоторые вредны [337]. Исследования, изучающие прямое влияние белка на состав и функциональность кишечной микробиоты, показали, что количество белка, его качество, история обработки (которая влияет на переваривание белка, представление и общую функцию), а также источник должны приниматься во внимание. Например, высокобелковая диета (45% белка, 30% углеводов), скармливаемая крысам Wistar, оказывала пагубное воздействие на микробиоту толстой кишки по сравнению с обычной белковой диетой (20% белка, 56% углеводов) [338]. Streptococcus, E. coli / Shigella и Enterococcus увеличивались в 5,36 раза, 54,9 раза и 31,3 раза соответственно на высокобелковой диете, содержание которой положительно коррелировало с генами и метаболитами, связанными с патогенезом заболевания, включая метаболит кадаверин, который получен из декарбоксилирования лизина и в больших количествах, как было показано, индуцирует окислительный стресс и повреждение ДНК [339]. Сульфатредуцирующие бактерии увеличились в 2,59 раза, что коррелировало с увеличением содержания сульфидов. Наблюдалось также увеличение количества спермина, который, как было показано, чрезвычайно токсичен у крыс [340]. Следующие бактерии, которые обычно считаются полезными, уменьшились в изобилии на высокобелковой диете, включая продуцента бутирата F. prausnitzii (в 3,5 раза), Ruminococcus (в 8,04 раза), который содержит продуценты бутирата, и муцин-деградирующую Akkermansia (не обнаруженную в группе высокобелковой диеты). A. muciniphila обычно считается бактерией, способствующей укреплению здоровья [341,342,343,344,345,346]. На высокобелковой диете бутират снизился в 2,16 раза. Эта диета также была связана со снижением активности генов, участвующих во врожденном иммунитете, О-связанном гликозилировании муцина и окислительном фосфорилировании.

Также было показано, что источник или тип белка влияет на состав кишечной микробиоты, учитывая, что аминокислотный состав различается между типами. 14-дневное испытание на кормлении крыс, получавших белок из сои, свинины, говядины, курицы, рыбы и казеина (последний служил контролем), выявило изменения ко второму дню, особенно между красным мясом (свининой и говядиной) и белым мясом (рыба и курица). Анализ основных компонентов выявил различную микробиоту на 7 и 14 дни, при этом группа соевого белка была отделена от групп мяса и казеина [347]. В другом аналогичном исследовании соевый белок был связан с повышенным содержанием SCFAs в фекалиях у крыс по сравнению с крысами, получавшими белое мясо, красное мясо или казеин [348]. В группе сои также было более высокое относительное содержание Bacteroides и Prevotella, которые являются основными продуцентами пропионата и других SCFAs [349]. Lactobacillus, род, известный своим благотворным действием, увеличился в микробиоте кишечника при употреблении мясных белков. В этом исследовании рационы были сгруппированы в две подгруппы на уровне типа: «мясной класс» и «немясной класс». В другом исследовании было обнаружено, что хомяки, получающие соевое питание, имеют более устойчиво разнообразную микробиоту в тонком и нижнем отделе кишечника по сравнению с хомяками, получающими изолят молочного белка, и самые большие различия были обнаружены в пределах типа Bacteriodetes [350]. Действительно, группа, получавшая изолят молочного белка, имела большее относительное количество Bacteroidaceae и Porphyromonadaceae по сравнению с группами, получавшими сою. У тех, кто получал частично гидролизованный изолят соевого белка, было обнаружено цветение Bifidobacteriaceae в большинстве отделов кишечника и более высокая доля Clostridiales spp. в слепой кишке по сравнению с группой, получавшей изолят молочного белка. Бифидобактерии являются хорошо известными полезными микробами, и теперь известно, что комменсальные члены Clostridiales участвуют в поддержании общей функции кишечника [351]. Группа, получавшая изолят молочного белка, имела большее количество Erysipelotrichacaea в пробах подвздошной кишки и фекалий, что было связано с дислипидемическими фенотипами у людей [352] и хомяков [353]. Уровень липидов в плазме крови у хомяков, получавших соевый корм, был значительно ниже, чем у хомяков, получавших изолят молочного белка, по крайней мере частично из-за изменений микробиоты кишечника, вызванных соевым белком [350]. При диете с высоким содержанием жиров изолят соевого белка снижал индуцированное жирвой диетоц увеличение веса и накопление массы жировой ткани, а также ослаблял стеатоз печени у мышей, чего не наблюдалось для молочного белка [354]. Повышенный пул желчных кислот слепой кишки наблюдался в группе соевых бобов с повышенным соотношением вторичных / первичных желчных кислот, наряду с увеличением секреции GLP-1. Это сопровождалось расширением таксонов, которые, как предполагается, участвуют в биотрансформации желчных кислот. Эти эффекты были устранены у мышей, свободных от микробов, что позволяет предположить, что метаболические преимущества соевого белка обусловлены изменениями микробиоты, которые вызывают повышенную трансформацию желчных кислот и секрецию GLP-1. Аналогичным образом, белок из гречневой каши оказался способным предотвращать дислипидемию у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, чего не наблюдалось для казеина [355]. Белок грецихи подавлял рост E. coli и стимулировал рост Lactobacillus, Enterococcus и Bifidobacterium, последние из которых были тесно связаны с липидами плазмы. Выведение общих желчных кислот и SCFAs было значительно увеличено с фекалиями мышей, получавших гречку. Протеин грибов также оказался лучше казеина в снижении увеличения веса у мышей, вызванного диетой с высоким содержанием жиров [356]. Белок фасоли мунг вызывает повышенную секрецию GLP-1, увеличение пула желчных кислот слепой кишки и фекалий с резко повышенным соотношением вторичных/первичных желчных кислот; эффекты, которые были отменены у мышей, свободных от микробов. Что касается микробиоты кишечника, потребление фасоли мунг как части диеты с высоким содержанием жиров привело к распространению Ruminococcaceae, семейства, которое, как известно, обладает активностью гидролаз желчных солей (BSH) [357], и вызвало увеличение таксонов, принадлежащих к типу Bacteroidetes, и уменьшение обилия Firmicutes [356]. Было показано, что экстракт сывороточного протеина увеличивает разнообразие популяций Bifidobacterium и Lactobacillus, одновременно уменьшая количество Bacteroides и Clostridia [358,359]. Аналогичным образом было показано, что экстракт горохового протеина увеличивает разнообразие популяций Bifidobacterium и Lactobacillus [360]. Эти исследования ясно показывают, что белки растительного происхождения превосходят белки животного происхождения в плане создания полезной микробиоты с положительным влиянием на метаболизм хозяина.

Интересно, что у людей трехнедельный прием изокалорийной добавки с казеином, соевым белком или мальтодекстрином, который служил контролем, не оказал влияния на микробиоту кишечника, но изменил продукцию метаболитов бактерий [361]. По сравнению с мальтодекстрином, как соевый белок, так и казеин вызвали уменьшение фекального бутирата, что, по мнению авторов, может быть связано с комбинацией увеличения потребления белка и уменьшения потребления неперевариваемых углеводов. Количество метаболитов аминокислот увеличивается на диете с высоким содержанием белка из-за расщепления белка кишечной микробиотой. Эти метаболиты включали концентрацию 2-метилбутирата в фекалиях и концентрацию в моче ко-метаболитов микробиоты хозяина фенилацетилглутамина и индоксилсульфата. Казеин специфически увеличил сульфат п-крезола. Транскриптомный анализ ректальной биопсии выявил изменения в экспрессии генов, связанные с поддержанием гомеостаза слизистой оболочки при двух белковых диетах, хотя профили транскриптома различались между двумя диетами, что, по мнению авторов, связано с воздействием различных бактериальных метаболитов, возникающих из разных белков. Однако при такой диете не было индуцировано воспаление слизистых оболочек и цитотоксичность фекальной воды также не изменилась. Авторы предполагают, что к диетам с высоким содержанием белка следует относиться с некоторой осторожностью, учитывая изменения, наблюдаемые в экспрессии генов в слизистой оболочке прямой кишки, и что необходимо также учитывать источник белка. Совсем недавно было сообщено, что диета с низким содержанием белка (0,6 г / кг / день) в течение шести месяцев снижает уровни уремического токсина в сыворотке, включая сульфат п-крезола, у недиализных пациентов с хроническим заболеванием почек [362]. Денатурирующий градиентный гель-электрофорез (DGGE) показал изменение профиля кишечной микробиоты. Низкобелковая диета также была связана с улучшением функции почек и снижением общего холестерина и холестерина ЛПНП. В документе с изложением позиций исследования группы MyNewGut были проанализированы публикации, на которые ссылается PubMed, включающие исследования с участием человека, чтобы прояснить положительные и отрицательные эффекты высокобелковой диеты на метаболические параметры и параметры здоровья кишечника, включая взаимодействие с микробиотой кишечника [363]. Исследование пришло к выводу, что диеты с высоким содержанием белка обычно связаны со снижением массы тела и улучшением метаболических параметров крови, но они также изменяют различные бактериальные метаболиты и ко-метаболиты в фекальном и мочевом содержимом. Воздействие на микробиоту кишечника было неоднородным в зависимости от типа диетического вмешательства. Воздействие высокобелковой диеты на микробиоту кишечника зависело от источника белка (растение или животное), и это следует учитывать для будущих исследований, и следует проявлять осторожность в отношении высокобелковых диет, особенно при длительной или повторяющейся диетической практике. Примечание: Обработка белка, включая термическую обработку, и ее влияние на функцию белка, включая модуляцию микробиома, полностью не изучены и требуют дальнейшего изучения.

7.3. Углеводы

углеводы

Количество пищевых углеводов, поступающих в толстую кишку каждый день, оценивается примерно в 40 г [364]. Мы уже видели, что диета, богатая углеводами (клетчатка и полисахариды растительного происхождения), приводит к микробиоте, в которой преобладает энтеротип Prevotella [33], и она обогащена элементами, разрушающими полисахариды, с повышенным образованием SCFAs [180, 365, 366, 367, 368, 369]. Однако пищевые углеводы, попадающие в толстую кишку, можно разделить на категории: резистентный крахмал, некрахмальные полисахариды, олигосахариды, а также некоторые ди- и моносахариды [370], и, как и в случае с другими макроэлементами, количество и тип углеводов влияет на микробиоту кишечника. Резистентный крахмал - важный неперевариваемый углевод, которого существует четыре типа (от RS1 до RS4) [371, 372]. Было обнаружено, что диета с высоким содержанием резистентного крахмала 3-го типа в течение 10 недель стимулирует рост бактерий Firmicutes, родственных Ruminococcus bromii и Eubacterium rectales у людей-добровольцев [181], оба из которых обладают амилолитической активностью [373,374], и Eubacterium rectales являются основными производителями бутирата [375]. Было обнаружено, что Bifidobacterium spp. резко увеличились у одного добровольца в ответ на резистентный крахмал, используемый в этой диете. Напротив, некрахмальные полисахариды (пшеничные отруби) представили мало свидетельств изменений в фекальной микробиоте, что, по мнению авторов, может быть связано с меньшим увеличением, достигнутым для некрахмальных полисахаридов (в 1,5 раза) по сравнению с увеличением в 4,8 раза для резистентного крахмала [181]. Интересно, что из 14 добровольцев >60% резистентного крахмала осталось непереваренным у двух по сравнению с <4% у остальных 12 добровольцев, что подчеркивает важность исходного состава микробиоты. Мартинес и др. [376] показали, что резистентный крахмал типов 3 и 4 дифференцированно влияет на микробиоту у добровольцев-людей после потребления каждого из них в течение трех недель в двойном слепом перекрестном исследовании. В этом случае резистентный крахмал 4-го типа индуцировал изменения на уровне типа, приводящие к снижению Firmicutes и увеличению Actinobacteria и Bacteroidetes. На уровне видов резистентный крахмал типа 4 увеличивал Bifidobacterium adolescentis и Parabacteroides distasonis. У трех субъектов резистентный крахмал типа 4 вызвал 10-кратное увеличение бифидобактерий. Резистентный крахмал типа 2 значительно увеличивал Ruminococcus bromii и Eubacterium rectales по сравнению с резистентным крахмалом типа 4. Важно отметить, что ответы на резистентные крахмалы и их величина варьировались между людьми, но были обратимы и тесно связаны с потреблением резистентного крахмала. Об этой индивидуальной вариации также сообщили Venkataraman et al. [377]. В этом случае резистентный крахмал типа 2 увеличивал количество бутирата в фекалиях в когорте из 20 молодых здоровых людей, но ответы сильно различались, так что людей можно было разделить на три группы на основе уровней бутирата до и во время потребления резистентного крахмала: повышенный, высокий и низкий. В группе повышенного содержания бутират фекалий увеличился в среднем на 67%, что совпало с резким увеличением относительной численности устойчивых организмов, разлагающих крахмал, включая Bifidobacterium adolescentis или Ruminococcus bromii у большинства особей (увеличение от 2% до 9%) и Eubacterium rectales почти у половины этих людей. В группе с высоким содержанием бутирата уровни бутирата оставались неизменными до и во время потребления резистентного крахмала. В этой группе увеличилось количество разлагающих устойчивый крахмал микроорганизмов, что указывает на то, что устойчивый крахмал разложился, но не было сопутствующего повышения уровней бутирата, которое, как предполагают авторы, может быть связано с тем, что эти люди испытывают эффект плато из-за того, что имели хорошие показатели с точки зрения производства бутирата. В группе с низким содержанием бутирата уровни бутирата были низкими до начала потребления резистентного крахмала и не улучшились во время испытания. Количество резистентных бактерий, разлагающих крахмал, в группе с низким содержанием не увеличивалось по сравнению с исходной численностью ~ 1,5%, что позволяет предположить, что их микробиота не разлагает резистентный крахмал, что, по мнению авторов, может быть связано с присутствием антагонистических микробов или отсутствием синергических микробов. Совсем недавно Vital et al. [378] сообщили, что отдельные части микробиоты работают вместе, разрушая резистентный крахмал (тип 2 в этом исследовании) и последовательно формируя полезные для здоровья конечные продукты. В этом случае деградация резистентного крахмала регулировалась Firmicutes, при этом деградация резистентного крахмала Ruminococcus bromii обеспечивала ферментационные субстраты и повышала концентрацию ацетата для поддержки роста основных продуцентов бутирата. Улавливающие H2 сульфит-восстановители и ацетогены также увеличились. Опять же, индивидуальные ответы варьировались в зависимости от наблюдаемой модели, описанной для семи из двенадцати участников, в то время как четыре показали смешанные ответы, а один человек оставался без ответа.

Используя подход in vitro, основанный на изотермической микрокалориметрии в сочетании с секвенированием Illumina Miseq фекальной микробиоты и профилированием метаболитов, Adamberg et al. [379] сравнили влияние различных олиго - и полисахаридов (галакто - и фруктоолигосахаридов, резистентного крахмала, левана, инулина, арабиногалактана, ксилана, пектина и хитина), а также гликопротеина муцина, представляющего собой местный субстрат, на рост и метаболизм фекальной микробиоты. Кроме хитина, более 70% всех субстратов были ферментированы фекальной микробиотой с суммарным выделением тепла до 8 Дж/мл. В целом, различные типы волокон поддерживали рост специфической микробиоты и различные метаболические пути. Арабиногалактан стимулировал рост нескольких видов, способствующих укреплению здоровья, включая Bifidobacterium, Bacteroides, Coprococcus и Lachnoclostridium. Пропионовая кислота была усилена арабиногалактином, ксиланом и муцином, но не галакто-, фруктоолигосахаридами или инулином. Ферментация муцина привела к образованию ацетата, пропионата и наибольшего количества бутирата и поддержала рост видов из следующих родов, Clostridium, Lachnoclostridium и Parabacteroides. Авторы предполагают, что только разнообразный спектр гликанов в рационе может способствовать разнообразию микробиоты. Chung et al. [380] определили влияние сложности и множественности ростовых субстратов на видовое разнообразие микробиоты толстой кишки человека in vitro, при котором анаэробные ферменты непрерывно снабжались одиночными углеводами (арабиноксиланолигосахарид, пектин или инулин), или смесью всех трех, или смесью всех трех плюс резистентный крахмал, β-глюкан и галакто-маннон в качестве источников энергии. В течение первых шести дней инулин поддерживал меньшее микробное разнообразие, чем другие одиночные углеводы, смесь из трех или смесь из шести углеводов. Хотя сообщества существенно не различались на уровне типов и семейств, заметные различия наблюдались на уровне видов. Общие результаты убедительно свидетельствуют о том, что стратегии увеличения микробного разнообразия должны использовать сложные смеси неперевариваемых субстратов.

Немногие исследования изучали влияние диет с высоким содержанием сахара на микробиоту. Однако, в последнее время, Сена и соавт. [381] исследовали влияние диет с высоким содержанием жира/высоким содержанием сахара (сахарозы), низким содержанием жира/высоким содержанием сахара и низким содержанием жира/низким содержанием сахара на крыс Спрэга-Доули. Как и ожидалось, диеты с высоким содержанием жиров/высоким содержанием сахара и низким содержанием жиров/высоким содержанием сахара в течение четырех недель вызывали значительное увеличение массы тела и жировых отложений по сравнению с диетой с низким содержанием жиров/низким содержанием сахара. Диеты с высоким содержанием сахара и жиров привели к дисбактериозу кишечной микробиоты, который характеризовался общим снижением микробного разнообразия, расцветом клостридий и бацилл и заметным уменьшением видов лактобацилл. Наблюдалось также увеличение соотношения Firmicutes к Bacteriodetes. В частности, диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием сахара вызвала увеличение количества двух протеобактерий, а именно Sutterella и Bilophila. Диета с высоким содержанием сахара также вызывала воспаление кишечника и запускала ремоделирование оси кишечного мозга [381]. У мышей диета с высоким содержанием сахара (сахарозы) увеличивала Clostridiales, принадлежащие к типу Firmicutes, что также наблюдалось для диеты с высоким содержанием жиров [382]. Диета с высоким содержанием сахара также вызвала снижение порядка Bacteroidales, который принадлежит к Bacteroidetes. Лактобациллы также были значительно увеличены на диете с высоким содержанием сахара. Таким образом, в целом диета с высоким содержанием сахара изменила больше бактериальных порядков и родов, чем диета с высоким содержанием жиров. Увеличение Clostridiales и уменьшение Bacteroidales на диете с высоким содержанием сахара было связано с плохой когнитивной гибкостью. Di Luccia et al. [383] сообщили, что диета с высоким содержанием фруктозы индуцировала маркеры метаболического синдрома, воспаления и окислительного стресса у крыс, но они были значительно снижены, когда животных лечили антибиотиками или образцами фекалий контрольных крыс, получавших стандартную диету. Поскольку количество представителей родов Coprococcus и Ruminococcus было увеличено за счет диеты с высоким содержанием фруктозы, но уменьшено за счет антибиотиков и фекальной трансплантации, результаты предполагают корреляцию между их численностью и метаболическим синдромом.

8. Выводы

Связь между питанием, микробиотой кишечника и здоровьем разъясняется во множестве исследований, опубликованных в последние годы. Долгосрочные диетические привычки, по-видимому, оказывают наиболее сильное влияние на качество кишечной микробиоты и, следовательно, ее эффективность для человеческого организма. В связи с этим, модели здорового питания с достаточным количеством фруктов и овощей, обеспечивающие богатый источник пищевых волокон, наряду со здоровыми жирами (МНЖК и ПНЖК), и тенденция к увеличению количества белков растительного происхождения должны способствовать разнообразию и функциональности кишечной микробиоты, позволяя ей эффективно служить своему хозяину. Но по мере того, как страны становятся более промышленными и расширяется диапазон выбора, включая продукты, доступные для потребления, потребители, как правило, едят для удовлетворения вкуса и/или удобства во многих случаях в ущерб питательной ценности. Кроме того, не все эффективно реагируют на диетические вмешательства, направленные на улучшение здоровья. Следствием этого стал тревожный всплеск неинфекционных заболеваний, включая рак и болезни, связанные с обменом веществ. Понимание особой роли микробиоты кишечника в последовательности диета-здоровье позволило ученым и диетологам глубже понять, как диета конкретно влияет на здоровье на индивидуальном уровне и почему диетические вмешательства не всегда служат всем одинаково. Таким образом, изменение микробиоты кишечника с помощью диеты, пробиотиков и пребиотиков может предложить жизнеспособные стратегии для предотвращения многих из этих «западно-ассоциированных» заболеваний, особенно в случае заболеваний, связанных с метаболизмом, для которых качество и количество микробиоты могут быть важным аспектом. Действительно, в Части II этого обзора рассматривается эффективность таких вмешательств с точки зрения избыточного / недостаточного питания. Мы также изучаем возможности для оптимизации здоровья на разных этапах жизни (пожилые люди в домах престарелых / во время беременности / физически активные люди и люди, находящиеся в условиях сильного стресса) за счет улучшения диетических вмешательств. В этом отношении тестирование микробиома на индивидуальном уровне играет важную роль в интерпретации того, как человек реагирует на диетические компоненты и какие меры следует предпринять, чтобы улучшить эти реакции для достижения более здорового результата, тем самым поддерживая саму цель прецизионного питания. В части II этого обзора мы также рассмотрим конкретные примеры того, как микробиота уже используется в качестве биомаркера для прогнозирования реакции на определенные диетические компоненты, и подчеркнем дальнейшие исследования, которые необходимы, чтобы сделать прецизионное питание с помощью микробиома реальностью.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Sender R., Fuchs S., Milo R. Are we really vastly outnumbered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell. 2016;164:337–340. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Bäckhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L., Peterson D.A., Gordon J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307:1915–1920. doi: 10.1126/science.1104816. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Oulas A., Pavloudi C., Polymenakou P., Pavlopoulos G.A., Papanikolaou N., Kotoulas G., Arvanitidis C., Iliopoulos I., Iliopoulos L. Metagenomics: Tools and insights for analyzing next-generation sequencing data derived from biodiversity studies. Bioinform. Biol. Insights. 2015;9:75–88. doi: 10.4137/BBI.S12462. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Cani P.D. Human gut microbiome: Hopes, threats and promises. Gut. 2018;67:1716–1725. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316723. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Hold G.L., Smith M., Grange C., Watt E.R., El-Omar E.M., Mukhopadhya I. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: What have we learnt in the past 10 years? World J. Gastroenterol. 2014;20:1192–1210. doi: 10.3748/wjg.v20.i5.1192. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Tilg H., Adolph T.E., Gerner R.R., Moschen A.R. The intestinal microbiota in colorectal cancer. Cancer Cell. 2018;33:954–964. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Grochowska M., Wojnar M., Radkowski M. The gut microbiota in neuropsychiatric disorders. Acta Neurobiol. Exp. 2018;78:69–81. doi: 10.21307/ane-2018-008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Hansen T.H., Gøbel R.J., Hansen T., Pedersen O. The gut microbiome in cardio-metabolic health. Genome Med. 2015;7:33. doi: 10.1186/s13073-015-0157-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Stagaman K., Cepon-Robins T.J., Liebert M.A., Gildner T.E., Urlacher S.S., Madimenos F.C., Guillemin K., Snodgrass J.J., Sugiyama L.S., Bohannan B.J.M. Market integration predicts human gut microbiome attributes across a gradient of economic development. mSystems. 2018;3:e00122-17. doi: 10.1128/mSystems.00122-17. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Shukla S.K., Murali N.S., Brilliant M.H. Personalized medicine going precise: From genomics to microbiomics. Trends Mol. Med. 2015;21:461–462. doi: 10.1016/j.molmed.2015.06.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Petrosino J.F. The microbiome in precision medicine: The way forward. Genome Med. 2018;10:12. doi: 10.1186/s13073-018-0525-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Bashiardes A., Godneva A., Elinav E., Segal E. Towards utilization of the human genome and microbiome for personalised nutrition. Curr. Opin. Biotechnol. 2018;51:57–63. doi: 10.1016/j.copbio.2017.11.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Perez-Muñoz M.E., Arrieta M.C., Ramer-Tait A.E., Walter J. A critical assessment of the “sterile womb”and “in utero colonisation” hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome. 2017;5:48. doi: 10.1186/s40168-017-0268-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Nylund L., Satokari R., Salminen S., de Vos W.M. Intestinal microbiota during early life—Impact on health and disease. Conference on ‘Diet, gut microbiology and human health’ Symposium 2: Changes in the microbiome in disease and lifecourse. Proc. Nutr. Soc. 2014;73:457–469. doi: 10.1017/S0029665114000627. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Rodríguez J.M., Murphy K., Stanton C., Ross R.P., Kober O.I., Juge N., Avershina E., Rudi K., Narbad A., Jenmalm M.C., et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb. Ecol. Health. 2015;26:75. doi: 10.3402/mehd.v26.26050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Hill C.J., Lynch D.B., Murphy K., Ulaszewska M., Jeffery I.B., O’Shea C.A., Watkins C., Dempsey E., Mattivi F., Tuohy K., et al. Evolution of gut microbiota composition from birth to 24 weeks in the INFANTMET Cohort. Microbiome. 2017;5:4. doi: 10.1186/s40168-016-0213-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Yasmin F., Tun H.M., Konya T.B., Guttman D.S., Chari R.S., Field C.J., Becker A.B., Mandhane P.J., Turvey S.E., Subbarao P., et al. Cesarean section, formula feeding, and infant antibiotic exposure: Separate and combined impacts on gut microbial changes in later infancy. Front. Pediatr. 2017;5:200. doi: 10.3389/fped.2017.00200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Bäckhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P., Li Y., Xia Y., Xie H., Zhong H., et al. Dynamics and stabilisation of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe. 2015;17:690–703. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Rutayisire E., Huang K., Liu Y., Tao F. The mode of delivery affects the diversity and colonisation pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: A systematic review. BMC Gastroenterol. 2016;16:804. doi: 10.1186/s12876-016-0498-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Azad M.B., Konya T., Persaud R.R., Guttman D.S., Chari R.S., Field C.J., Sears M.R., Mandhane P.J., Turvey S.E., Subbarao T., et al. Impact of maternal intrapartum antibiotics, method of birth and breastfeeding on gut microbiota during the first year of life: A prospective cohort study. BJOG. 2016;123:983–993. doi: 10.1111/1471-0528.13601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Nagpal R., Tsuji H., Takahashi T., Nomoto K., Kawashima K., Nagata S., Yamashiro Y. Ontogenesis of the gut microbiota composition in healthy, full-term, vaginally born and breast-fed infants over the first 3 years of life: A quantitative bird’s-eye view. Front. Microbiol. 2017;8:1388. doi: 10.3389/fmicb.2017.01388. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Vallès Y., Artacho A., Pascual-García A., Ferrús M.L., Gosalbes M.J., Abellán J.J., Francino M.P. Microbial succession in the gut: Directional trends of taxonomic and functional change in a birth cohort of Spanish infants. PLoS Genet. 2014;10:1004406. doi: 10.1371/journal.pgen.1004406. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Bergström A., Skov T.H., Bahl M.I., Roager H.M., Christensen L.B., Ejlerskov K.T., Mølgaard C., Michaelsen K.F., Licht T.R., Griffiths M.W., et al. Establishment of intestinal microbiota during early life: A longitudinal, explorative study of a large cohort of Danish infants. Appl. Environ. Microbiol. 2014;80:2889–2900. doi: 10.1128/AEM.00342-14. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J., Trehan I., Dominguez-Bello M.G., Conteras M., Magris M., Hidalgo G., Baldassano R.N., Anokhin A.P., et al. Human gut virome viewed across age and geography. Nature. 2012;486:222–227. doi: 10.1038/nature11053. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M., Gill S.R., Nelson K.E., Relman D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005;308:1635–1638. doi: 10.1126/science.1110591. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Hollister E.B., Riehle K., Luna R.A., Weidler E.M., Rubio-Gonzales M., Mistretta T.-A., Raza S., Doddapaneni H.V., Metcalf G.A., Muzny D.M., et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome. 2015;3:36. doi: 10.1186/s40168-015-0101-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Fouhy F., Watkins C., Hill C.J., O’Shea C.-A., Nagle B., Dempsey E.M., O’Toole P.W., Ross R.P., Ryan C.A., Stanton C. Microbiome Memory of perinatal factors that affect the gut microbiota four years after birth. Nat. Commun. 2019;10:1517. doi: 10.1038/s41467-019-09252-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Tanaka M., Nakayama J. Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol. Int. 2017;66:515–522. doi: 10.1016/j.alit.2017.07.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Agans R., Rigsbee L., Kenche H., Michail S., Khamis H.J., Paliy O. Distal gut microbiota of adolescent children is different from that of adults. FEMS Microbiol. Ecol. 2011;77:404–412. doi: 10.1111/j.1574-6941.2011.01120.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Falony G., Joossens M., Vieira-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K., Kurilshikov A., Bonder M.J., Valles-Colomer M., Vandeputte D., et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science. 2016;352:560–564. doi: 10.1126/science.aad3503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  31. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S., Arumugam M., Kultima J.R., Prifti E., Nielsen T., et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat. Biotechnol. 2014;32:834–841. doi: 10.1038/nbt.2942. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  32. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.-M., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:174–180. doi: 10.1038/nature09944. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  33. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A., Bewtra M., Knights D., Walters W.A., Knight R., et al. Linking Long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334:105–108. doi: 10.1126/science.1208344. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  34. Gorvitovskaia A., Holmes S.P., Huse S.M. Interpreting Prevotella and Bacteriodes biomarkers of diet and lifestyle. Microbiome. 2016;4:15. doi: 10.1186/s40168-016-0160-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Faith J.J., Guruge J.L., Charbonneau M., Subramanian S., Seedorf H., Goodman A.L., Clemente J.C., Knight R., Heath A.C., Leibel R.L., et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013;341:1237439. doi: 10.1126/science.1237439. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  36. Claesson M.J., O’Sullivan O., Wang Q., Nikkilä J., Marchesi J.R., Smidt H., De Vos W.M., Ross R.P., O’Toole P.W., Ross R. Comparative analysis of pyrosequencing and a phylogenetic microarray for exploring microbial community structures in the human distal intestine. PLoS ONE. 2009;4:e6669. doi: 10.1371/journal.pone.0006669. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  37. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., Jansson J.K., Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220–230. doi: 10.1038/nature11550. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  38. Forster S.C., Kumar N., Anonye B.O., Almeida A., Viciani E., Stares M.D., Dunn M., Mkandawire T.T., Zhu A., Shao Y., et al. A human gut bacterial genome and culture collection for improved metagenomic analyses. Nat. Biotechnol. 2019;37:186–192. doi: 10.1038/s41587-018-0009-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Nishijima S., Suda W., Oshima K., Kim S.-W., Hirose Y., Morita H., Hattori M. The gut microbiome of healthy Japanese and its microbial and functional uniqueness. DNA Res. 2016;23:125–133. doi: 10.1093/dnares/dsw002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. Liao M., Xie Y., Mao Y., Lu Z., Tan A., Wu C., Zhang Z., Chen Y., Li T., Ye Y., et al. Comparative analysis of faecal microbiota in Chinese isolated Yap population, minority Zhuang and rural Han by 16sRNA sequencing. Sci. Rep. 2018;8:1142. doi: 10.1038/s41598-017-17851-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  41. Tandon D., Haque M.M., Saravanan R., Shaikh S., Sriram P., Dubey A.K., Mande S.S. A snapshot of gut microbiota of an adult urban population from Western region of India. PLoS ONE. 2018;13:e0195643. doi: 10.1371/journal.pone.0195643. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  42. Girard C., Tromas N., Amyot M., Shapiro B.J. Gut microbiome of the Canadian Arctic Inuit. mSphere. 2017;2:e00297-16. doi: 10.1128/mSphere.00297-16. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  43. Iizumi T., Battaglia T., Ruiz V., Perez Perez G.I. Gut microbiome and antibiotics. Arch. Med. Res. 2017;48:727–734. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  44. Francino M.P. Antibiotics and the human gut microbiome: Dysbioses and accumulation of resistances. Front. Microbiol. 2016;6:655. doi: 10.3389/fmicb.2015.01543. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  45. Le Bastard Q., Al-Ghalith G.A., Grégoire M., Chapelet G., Javaudin F., Dailly E., Batard E., Knights D., Montassier E. Systematic review: Human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018;47:332–345. doi: 10.1111/apt.14451. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  46. Howard B.M., Kornblith L.Z., Christie S.A., Conroy A.S., Nelson M.F., Campion E.M., Callcut R.A., Calfee C.S., LaMere B.J., Fadrosh D.W., et al. Characterizing the gut microbiome in trauma: Significant changes in microbial diversity occur early after severe injury. Trauma Surg. Acute Care Open. 2017;2:e000108. doi: 10.1136/tsaco-2017-000108. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  47. McDonald D., Ackermann G., Khailova L., Baird C., Heyland D., Kozar R., Lemieux M., Derenski K., King J., Vis-Kampen C., et al. Extreme dysbiosis of the microbiome in critical illness. mSphere. 2016;1:e00199-16. doi: 10.1128/mSphere.00199-16. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  48. Koren O., Goodrich J.K., Cullender T.C., Spor A., Laitinen K., Bäckhed H.K., González A., Werner J.J., Angenent L.T., Knight R., et al. Host Remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012;150:470–480. doi: 10.1016/j.cell.2012.07.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  49. Heiman M.L., Greenway F.L. A healthy gastrointestinal microbiome is dependent on dietary diversity. Mol. Metab. 2016;5:317–320. doi: 10.1016/j.molmet.2016.02.005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  50. Lovat L.B., Lovat L. Age related changes in gut physiology and nutritional status. Gut. 1996;38:306–309. doi: 10.1136/gut.38.3.306. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  51. Vemuri R., Gundamaraju R., Shastri M.D., Dhar Shukla S., Kalpurath K., Ball M., Tristram S., Shankar E.M., Ahuja K., Eri R. Gut microbial changes, interactions, and their implications on human lifecycle: An ageing perspective. Biomed. Res. Int. 2018:4178607. doi: 10.1155/2018/4178607. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  52. Biagi E., Rampelli S., Turroni S., Quercia S., Candela M., Brigidi P. The gut microbiota of centenarians: Signatures of longevity in the gut microbiota profile. Mech. Ageing Dev. 2017;165:180–184. doi: 10.1016/j.mad.2016.12.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  53. Claesson M.J., Cusack S., O’Sullivan O., Greene-Diniz R., de Weerd H., Flannery E., Marchesi J.R., Falush D., Dinan T., Fitzgerald G., et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:4586–4591. doi: 10.1073/pnas.1000097107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  54. Mariat D., Firmesse O., Levenez F., Guimarăes V., Sokol H., Doré J., Corthier G., Furet J.-P. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009;9:123. doi: 10.1186/1471-2180-9-123. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  55. Claesson M.J., Jeffery I.B., Conde S., Power S.E., O’Connor E.M., Cusack S., Harris H.M.B., Coakley M., Lakshminarayanan B., O’Sullivan O., et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488:178–184. doi: 10.1038/nature11319. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  56. Jackson M.A., Jeffery I.B., Beaumont M., Bell J.T., Clark A.G., Ley R.E., O’Toole P.W., Spector T.D., Steves C.J., Jackson M. Signatures of early frailty in the gut microbiota. Genome Med. 2016;8:8. doi: 10.1186/s13073-016-0262-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  57. Ferreira-Halder C.V., Faria A.V.D.S., Andrade S.S. Action and function of Faecalibacterium prausnitzii in health and disease. Best Pract. Clin. Gastroenterol. 2017;31:643–648. doi: 10.1016/j.bpg.2017.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  58. Gardiner B.J., Tai A.Y., Kotsanas D., Francis M.J., Roberts S.A., Ballard S.A., Junckerstorff R.K., Korman T.M. Clinical and microbiological characteristics of Eggerthella lenta bacteremia. J. Clin. Microbiol. 2015;53:626–635. doi: 10.1128/JCM.02926-14. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Haran J.P., Bucci V., Dutta P., Ward D., McCormick B. The nursing home elder microbiome stability and associations with age, frailty, nutrition and physical location. J. Med. Microbiol. 2018;67:40–51. doi: 10.1099/jmm.0.000640. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  60. Biagi E., Nylund L., Candela M., Ostan R., Bucci L., Pini E., Nikkïla J., Monti D., Satokari R., Franceschi C., et al. Through ageing, and beyond: Gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS ONE. 2010;5:e10667. doi: 10.1371/annotation/df45912f-d15c-44ab-8312-e7ec0607604d. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  61. Rampelli S., Candela M., Turroni S., Biagi E., Collino S., Franceschi C., O’Toole P.W., Brigidi P. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing. Aging. 2013;5:902–912. doi: 10.18632/aging.100623. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  62. Biagi E., Franceschi C., Rampelli S., Severgnini M., Ostan R., Turroni S., Consolandi C., Quercia S., Scurti M., Monti D., et al. Gut microbiota and extreme longevity. Curr. Biol. 2016;26:1480–1485. doi: 10.1016/j.cub.2016.04.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Yu X., Wu X., Qiu L., Wang D., Gan M., Chen X., Wei H., Xu F. Analysis of the intestinal microbial community structure of healthy and long-living elderly residents in Goatian Village of Liuyang City. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2015;99:9085–9095. doi: 10.1007/s00253-015-6888-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  64. Bian G., Gloor G.B., Gong A., Jia C., Zhang W., Hu J., Zhang H., Zhang Y., Zhou Z., Zhang J., et al. The gut microbiota of healthy aged Chinese is similar to that of the healthy young. mSphere. 2017;2:e00327-17. doi: 10.1128/mSphere.00327-17. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  65. Dinan T.G., Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2017;46:77–89. doi: 10.1016/j.gtc.2016.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  66. Martin C.R., Osadchiy V., Kalani A., Mayer E.A. The brain-gut-microbiome axis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018;6:133–148. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.04.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  67. El Kaoutari A., Armougom F., Gordon J.I., Raoult D., Henrissat B. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2013;11:497–504. doi: 10.1038/nrmicro3050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  68. Cantarel B.L., Lombard V., Henrissat B. Complex Carbohydrate utilization by the healthy human microbiome. PLoS ONE. 2012;7:e28742. doi: 10.1371/journal.pone.0028742. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  69. Koropatkin N.M., Cameron E.A., Martens E.C. How glycan metabolism shapes the human gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2012;10:323–335. doi: 10.1038/nrmicro2746. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  70. Sonnenburg E.D., Sonnenburg J.L. Starving our microbial self: The deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates. Cell Metab. 2014;20:779–786. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  71. Ndeh D., Rogowski A., Cartmell A., Luis A.S., Baslé A., Gray J., Venditto I., Briggs J., Zhang X., Labourel A., et al. Complex pectin metabolism by gut bacteria reveals novel catalytic functions. Nature. 2017;544:65–70. doi: 10.1038/nature21725. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  72. Arboleya S., Bottacini F., O’Connell-Motherway M., Ryan C.A., Ross R.P., Van Sinderen D., Stanton C. Gene-trait matching across the Bifidobacterium longum pan-genome reveals considerable diversity in carbohydrate catabolism among human infant strains. BMC Genom. 2018;19:33. doi: 10.1186/s12864-017-4388-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  73. Bhattacharya T., Ghosh T.S., Mande S.S. Global profiling of carbohydrate active enzymes in human gut microbiome. PLoS ONE. 2015;10:0142038. doi: 10.1371/journal.pone.0142038. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  74. Macfarlane G.T., Gibson G.R. Carbohydrate fermentation, energy transduction and gas metabolism in the human large intestine. In: Mackie R.I., White B.A., editors. Gastrointestinal Microbiology. Volume 1. Chapman and Hall; London, UK: 1997. pp. 269–318. [Google Scholar]
  75. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017;474:1823–1836. doi: 10.1042/BCJ20160510. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  76. Kasubuchi M., Hasegawa S., Hiramatsu T., Ichimura A., Kimura I. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients. 2015;7:2839–2849. doi: 10.3390/nu7042839. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  77. Lin L., Zhang J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 2017;18:837. doi: 10.1186/s12865-016-0187-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  78. Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017;19:29–41. doi: 10.1111/1462-2920.13589. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  79. Roediger W.E. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut. 1980;21:793–798. doi: 10.1136/gut.21.9.793. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  80. Stilling R.M., Van De Wouw M., Clarke G., Stanton C., Dinan T.G., Cryan J.F. The neuropharmacology of butyrate: The bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? Neurochem. Int. 2016;99:110–132. doi: 10.1016/j.neuint.2016.06.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  81. Bultman S.J. Molecular pathways: Gene environment interactions regulating dietary fibre induction of proliferarion and apoptosis via butyrate for cancer prevention. Clin. Cancer Res. 2014;20:799–803. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2483. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  82. Wei W., Sun W., Yu S., Yang Y., Ai L. Butyrate production from high-fibre diet protects against lymphoma tumor. Leuk. Lymphoma. 2016;57:2401–2408. doi: 10.3109/10428194.2016.1144879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  83. Donohoe D.R., Holley D., Collins L.B., Montgomery S.A., Whitmore A.C., Hillhouse A., Curry K.P., Renner S.W., Greenwalt A., Ryan E.P., et al. A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate–dependent manner. Cancer Discov. 2014;4:1387–1397. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0501. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  84. Zimmerman M.A., Singh N., Martin P.M., Thangaraju M., Ganapathy V., Waller J.L., Shi H., Robertson K.D., Munn D.H., Liu K. Butyrate suppresses colonic inflammation through HDAC1-dependent Fas upregulation and Fas-mediated apoptosis of T cells. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2012;302:G1405–G1415. doi: 10.1152/ajpgi.00543.2011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  85. Peng L., Li Z.-R., Green R.S., Holzman I.R., Lin J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J. Nutr. 2009;139:1619–1625. doi: 10.3945/jn.109.104638. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  86. Morrison D.J., Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016;7:189–200. doi: 10.1080/19490976.2015.1134082. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  87. Wang P.-Y., Wang X., Liu Y.-C., Wang H.-B., Wan Y.-L. Butyrate enhances intestinal epithelial barrier function via up-regulation of tight junction protein Claudin-1 transcription. Am. J. Dig. Dis. 2012;57:3126–3135. [PubMed] [Google Scholar]
  88. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A., Bäckhed F., Mithieux G. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014;156:84–96. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  89. Bindels L.B., Porporato P.E., Dewulf E.M., Verrax J., Neyrinck A.M., Martin J.C., Scott K.P., Calderon P.B., Feron O., Muccioli G.G., et al. Gut microbiota-derived propionate reduces cancer cell proliferation in the liver. Br. J. Cancer. 2012;107:1337–1344. doi: 10.1038/bjc.2012.409. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  90. Corrêa-Oliveira R., Fachi J.L., Vieira A., Sato F.T., Vinolo M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 2016;5:e73. doi: 10.1038/cti.2016.17. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  91. Wu W., Sun M., Chen F., Yao S., Liu Z., Cong Y. Microbiota metabolite short chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota which is mediated by GPR43. Mucosal Immunol. 2017;10:946–956. doi: 10.1038/mi.2016.114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  92. Gutzeit C., Magri G., Cerutti A. Intestinal IgA production and its role in host-microbe interaction. Immunol. Rev. 2014;260:76–85. doi: 10.1111/imr.12189. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  93. Chambers E.S., Viardot A., Psichas A., Morrison D.J., Murphy K.G., Zac-Varghese S.E., MacDougall K., Preston T., Tedford C., Finlayson G.S., et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 2015;64:1744–1754. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307913. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  94. Miyamoto J., Watanabe K., Taira S., Kasubuchi M., Li X., Irie J., Itoh H., Kimura I. Barley β-glucan improves metabolic condition via short-chain fatty acids produced by gut microbial fermentation in high fat diet fed mice. PLoS ONE. 2018;13:e0196579. doi: 10.1371/journal.pone.0196579. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  95. Samuel B.S., Shaito A., Motoike T., Rey F.E., Bäckhed F., Manchester J.K., Hammer R.E., Williams S.C., Crowley J., Yanagisawa M., et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:16767–16772. doi: 10.1073/pnas.0808567105. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  96. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y.S., Parker H.E., Habib A.M., Diakogiannaki E., Cameron J., Grosse J., Reimann F., Gribble F.M. Short-Chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein–coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012;61:364–371. doi: 10.2337/db11-1019. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  97. Perry R.J., Peng L., Barry N.A., Cline G.W., Zhang D., Cardone R.L., Petersen K.F., Kibbey R.G., Goodman A.L., Shulman G.I. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016;534:213–217. doi: 10.1038/nature18309. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  98. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S., Sesma F., van Sinderen D., Ventura M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: A gut bacteria perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013;24:160–168. doi: 10.1016/j.copbio.2012.08.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  99. Gérard P. Metabolism of cholesterol and bile acids by the gut microbiota. Pathogens. 2014;3:14–24. doi: 10.3390/pathogens3010014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  100. Hylemon P.B., Zhou H., Pandak W.M., Ren S., Gil G., Dent P. Bile acids as regulatory molecules. J. Lipid Res. 2009;50:1509–1520. doi: 10.1194/jlr.R900007-JLR200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  101. Joyce S.A., Mac Sharry J., Casey P.G., Kinsella M., Murphy E.F., Shanahan F., Hill C., Gahan C.G.M. Regulation of host weight gain and lipid metabolism by bacterial bile acid modification in the gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:7421–7426. doi: 10.1073/pnas.1323599111. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  102. Sayin S.I., Wahlström A., Felin J., Jäntti S., Marschall H.U., Bamberg K., Angelin B., Hyötylainen T., Orešič M., Bäckhed F. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013;17:225–235. doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  103. Forsythe P., Sudo N., Dinan T., Taylor V.H., Bienenstock J. Mood and gut feelings. Brain Behav. Immun. 2010;24:9–16. doi: 10.1016/j.bbi.2009.05.058. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  104. Avoli M., Krnjević K. The long and winding road to gamma-amino-butyric acid as neurotransmitter. Can. J. Neurol. Sci. 2016;43:219–226. doi: 10.1017/cjn.2015.333. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  105. Cryan J.F., Kaupmann K. Don’t worry ‘B’ happy!: A role for GABA(B) receptors in anxiety and depression. Trends Pharmacol. Sci. 2005;26:36–43. doi: 10.1016/j.tips.2004.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  106. Barrett E., Ross R.P., O’ Toole P.W., Fitzgerald G.F., Stanton C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria form the human intestine. J. Appl. Microbiol. 2012;113:411–417. doi: 10.1111/j.1365-2672.2012.05344.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  107. Strandwitz P., Kim K.-H., Stewart E., Clardy J., Lewis K. GABA Modulating Bacteria in the Human Gut Microbiome. Research Innovation and Scholarship Expo. Cabot Center; Boston, MA, USA: 2014. p. 02115. Abstract 417 at RISE 2014. [Google Scholar]
  108. Strandwitz P., Kim K.H., Terekhova D., Liu J.L., Sharma A., Levering J., McDonald D., Dietrich D., Ramadhar T.R., Lekbua A., et al. GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota. Nat. Microbiol. 2019;4:396–403. doi: 10.1038/s41564-018-0307-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  109. Cotter P.D., Gahan C.G.M., Hill C. A glutamate decarboxylase system protects Listeria monocytogenes in gastric fluid. Mol. Microbiol. 2001;40:465–475. doi: 10.1046/j.1365-2958.2001.02398.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  110. Ueno H. Enzymatic and structural aspects on glutamate decarboxylase. J. Mol. Catal. B Enzym. 2000;10:67–79. doi: 10.1016/S1381-1177(00)00114-4. [CrossRef] [Google Scholar]
  111. Pokusaeva K., Johnson C., Luk B., Uribe G., Fu Y., Oezguen N., Matsunami R.K., Lugo M., Major A., Mori-Akiyama Y., et al. GABA-producing Bifidobacterium dentium modulates visceral sensitivity in the intestine. Neurogastroenterol. Motil. 2017;29:e12904. doi: 10.1111/nmo.12904. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  112. Ko C.Y., Lin H.-T.V., Tsai G.T. Gamma-amino butyric acid production in black soybean milk by Lactobacillus brevis FPA 3709 and the antidepressant effect of the fermented product on a forced swimming rat model. Process Biochem. 2013;48:559–568. doi: 10.1016/j.procbio.2013.02.021. [CrossRef] [Google Scholar]
  113. Yano J.M., Yu K., Donaldson G.P., Shastri G.G., Ann P., Ma L., Nagler C.R., Ismagilov R.F., Mazmanian S.K., Hsiao E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015;163:258. doi: 10.1016/j.cell.2015.09.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  114. Dinan T.G., Stanton C., Cryan J.F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry. 2013;74:720–726. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  115. Artigas F. Future directions for serotonin and antidepressants. ACS Chem. Neurosci. 2013;4:5–8. doi: 10.1021/cn3001125. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  116. Wikoff W.R., Anfora A.T., Liu J., Schultz P.G., Lesley S.A., Peters E.C., Siuzdak G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:3698–3703. doi: 10.1073/pnas.0812874106. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  117. Agus A., Planchais J., Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease. Cell Host Microbe. 2018;23:716–724. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  118. Mawe G.M., Hoffman J.M. Serotonin signalling in the gut—functions, dysfunctions and therapeutic targets. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013;10:564. doi: 10.1038/nrgastro.2013.177. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  119. De Vadder F., Grasset E., Mannerås Holm L., Karsenty G., Macpherson A.J., Olofsson L.E., Bäckhed F. Gut microbiota regulates maturation of the adult enteric nervous system via enteric serotonin networks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018;115:6458–6463. doi: 10.1073/pnas.1720017115. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  120. Morris G., Berk M., Carvalho A., Caso J.R., Sanz Y., Walder K., Maes M. The role of microbial metabolites including tryptophan catabolites and short chain fatty acids in the pathophysiology of immune-inflammatory and neuroimmune disease. Mol. Neurobiol. 2017;54:4432–4451. doi: 10.1007/s12035-016-0004-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  121. Gutiérrez-Vázquez C., Quintana F.J. Regulation of the immune response by the aryl hydrocarbon receptor. Immunity. 2018;48:19–33. doi: 10.1016/j.immuni.2017.12.012. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  122. Esser C., Rannug A. The aryl hydrocarbon receptor in barrier organ physiology, immunology, and toxicology. Pharmacol. Rev. 2015;67:259–279. doi: 10.1124/pr.114.009001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  123. Lamas B., Richard M.L., Leducq V., Pham H.P., Michel M.L., Da Costa G., Bridonneau C., Jegou S., Hoffmann T.W., Natividad J.M., et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat. Med. 2016;22:598–605. doi: 10.1038/nm.4102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  124. Wlodarska M., Luo C., Kolde R., D’Hennezel E., Annand J.W., Heim C.E., Krastel P., Schmitt E.K., Omar A.S., Creasey E.A., et al. Indoleacrylic acid produced by commensal Peptostreptococcus species suppresses inflammation. Cell Host Microbe. 2017;22:25–37.e6. doi: 10.1016/j.chom.2017.06.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  125. Bansal T., Alaniz R.C., Wood T.K., Jayaraman A. The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:228–233. doi: 10.1073/pnas.0906112107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  126. Shimada Y., Kinoshita M., Harada K., Mizutani M., Masahata K., Kayama H., Takeda K. Commensal Bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon. PLoS ONE. 2013;8:e80604. doi: 10.1371/journal.pone.0080604. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  127. Lawley T.D., Walker A.W. Intestinal colonisation resistance. Immunology. 2012;138:1–11. doi: 10.1111/j.1365-2567.2012.03616.x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  128. Rolhion N., Chassaing B. When pathogenic bacteria meet the intestinal microbiota. Philos. Trans. Soc. B Biol. Sci. 2016;371:20150504. doi: 10.1098/rstb.2015.0504. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  129. Freter R., Brickner H., Botney M., Cleven D., Aranki A. Mechanisms that control bacterial populations in continuous-flow culture models of mouse large intestinal flora. Infect. Immun. 1983;39:676–685. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  130. Wilson K.H., Perini F. Role of competition for nutrients in suppression of Clostridium difficile by the colonic microflora. Infect. Immun. 1988;56:2610–2614. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  131. Yu Z.T., Chen C., Kling D.E., Liu B., McCoy J., Merighi M., Heidtman M., Newburg D.S. The principal fucosylated oligosaccharides of human milk exhibit prebiotic properties on cultured infant microbiota. Glycobiology. 2013;23:169–177. doi: 10.1093/glycob/cws138. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  132. Kelly C.J., Zheng L., Campbell E.L., Saeedi B., Scholz C.C., Bayless A.J., Wilson K.E., Glover L.E., Kominsky D.J., Magnuson A., et al. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments tissue barrier function. Cell Host Microbe. 2015;17:662–671. doi: 10.1016/j.chom.2015.03.005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  133. Rivera-Chávez F., Zhang L.F., Faber F., Lopez C.A., Byndloss M.X., Olsan E.E., Xu G., Velazquez E.M., Lebrilla C.B., Winter S.E., et al. Depletion of butyrate-producing Clostridia from the gut microbiota drives an aerobic luminal expansion of Salmonella. Cell Host Microbe. 2016;19:443–454. doi: 10.1016/j.chom.2016.03.004. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  134. Gantois I., Ducatelle R., Pasmans F., Haesebrouck F., Hautefort I., Thompson A., Hinton J.C., Van Immerseel F. Butyrate specifically down-regulates Salmonella pathogenicity island 1 gene expression. Appl. Environ. Microbiol. 2006;72:946–949. doi: 10.1128/AEM.72.1.946-949.2006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  135. Lee S.M., Donaldson G.P., Mikulski Z., Boyajian S., Ley K., Mazmanian S.K. Bacterial colonisation factors control specificity and stability of the gut microbiota. Nature. 2013;501:426–429. doi: 10.1038/nature12447. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  136. Chassaing B., Cascales E. Antibacterial Weapons: Targeted destruction in the microbiota. Trends Microbiol. 2018;26:329–338. doi: 10.1016/j.tim.2018.01.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  137. Dicks L.M.T., Dreyer L., Smith C., Van Staden A.D. A Review: The fate of bacteriocins in the human gastro-intestinal tract: Do they cross the gut–blood barrier? Front. Microbiol. 2018;9:2297. doi: 10.3389/fmicb.2018.02297. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  138. Alvarez-Sieiro P., Montalbán-López M., Mu D., Kuipers O.P. Bacteriocins of lactic acid bacteria: Extending the family. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2016;100:2939–2951. doi: 10.1007/s00253-016-7343-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  139. Walsh C.J., Guinane C.M., Hill C., Ross R.P., O’Toole P.W., Cotter P.D., Ross R. In silico identification of bacteriocin gene clusters in the gastrointestinal tract, based on the Human Microbiome Project’s reference genome database. BMC Microbiol. 2015;15:183. doi: 10.1186/s12866-015-0515-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  140. Rea M.C., Sit C.S., Clayton E., O’Connor P.M., Whittal R.M., Zheng J., Vederas J.C., Ross R.P., Hill C., Ross R. Thuricin CD, a posttranslationally modified bacteriocin with a narrow spectrum of activity against Clostridium difficile. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:9352–9357. doi: 10.1073/pnas.0913554107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  141. Rea M.C., Dobson A., O’Sullivan O., Crispie F., Fouhy F., Cotter P.D., Shanahan F., Kiely B., Hill C., Ross R.P. Effect of broad- and narrow spectrum antimicrobials on Clostridium difficile and microbial diversity in a model of the distal colon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:4639–4644. doi: 10.1073/pnas.1001224107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  142. Kommineni S., Bretl D.J., Lam V., Chakraborty R., Hayward M., Simpson P., Cao Y., Bousounis P., Kristich C.J., Salzman N.H. Bacteriocin production augments niche competition by enterococci in the mammalian GI tract. Nature. 2015;526:719–722. doi: 10.1038/nature15524. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  143. Umu Ö.C.O., Bäuerl C., Oostindjer M., Pope P.B., Hernández P.E., Pérez-Martínez G., Diep D.B. The potential of Class II bacteriocins to modify gut microbiota to improve host health. PLoS ONE. 2016;11:0164036. doi: 10.1371/journal.pone.0164036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  144. Buffie C.G., Bucci V., Stein R.R., McKenney P.T., Ling L., Gobourne A., No D., Liu H., Kinnebrew M., Viale A., et al. Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile. Nature. 2015;517:205–208. doi: 10.1038/nature13828. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  145. Shi N., Li N., Duan X., Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil. Med. 2017;4:59. doi: 10.1186/s40779-017-0122-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  146. Gao J., Xu K., Liu H., Liu G., Bai M., Peng C., Li T., Yin Y. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism. Front. Microbiol. 2018;8:13. doi: 10.3389/fcimb.2018.00013. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  147. Clavel T., Lagkouvardos I., Gomes-Neto J.C., Ramer-Tait A.E. Deciphering interactions between the gut microbiota and the immune system via microbial cultivation and minimal microbiomes. Immunol. Rev. 2017;279:8–22. doi: 10.1111/imr.12578. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  148. Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O., Kasper D.L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005;122:107–118. doi: 10.1016/j.cell.2005.05.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  149. Bjerke G.A., Wilson R., Storro O., Oyen T., Johnsen R., Rudi K. Mother-to-child transmission of and multiple-strain colonisation by Bacteroides fragilis in a cohort of mothers and their children. Appl. Environ. Microbiol. 2011;77:8318–8324. doi: 10.1128/AEM.05293-11. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  150. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Talihades J., Miquel S., Carlier L., Bermudez-Humarán L.G., Pigneur B., et al. Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn’s disease. Gut. 2016;65:415–425. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307649. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  151. Rios D., Wood M.B., Li J., Chassaing B., Gewirtz A.T., Williams I.R. Antigen sampling by intestinal M cells is the principal pathway initiating mucosal IgA production to commensal enteric bacteria. Mucosal Immunol. 2016;9:907–916. doi: 10.1038/mi.2015.121. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  152. Vaishnava S., Behrendt C.L., Ismail A.S., Eckmann L., Hooper L.V. Paneth cells directly sense gut commensals and maintain homeostasis at the intestinal host-microbe interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:20858–20863. doi: 10.1073/pnas.0808723105. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  153. Gaboriau-Routhiau V., Rakotobe S., Lécuyer E., Mulder I., Lan A., Bridonneau C., Rochet V., Pisi A., De Paepe M., Brandi G., et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 2009;31:677–689. doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  154. Karlsson J., Pütsep K., Chu H., Kays R.J., Bevins C.L., Andersson M. Regional variations in Paneth cell antimicrobial peptide expression along the mouse intestinal tract. BMC Immunol. 2008;9:37. doi: 10.1186/1471-2172-9-37. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  155. Pollard M., Sharon N. Responses of the Peyer’s patches in germ-free mice to antigenic stimulation. Infect. Immun. 1970;2:96–100. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  156. Donaldson G.P., Lee S.M., Mazmanian S.K. Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2016;14:20–32. doi: 10.1038/nrmicro3552. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  157. Kim Y.S., Ho S.B. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: Recent insights and progress. Curr. Gastroenterol. Rep. 2010;12:319–330. doi: 10.1007/s11894-010-0131-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  158. Petersson J., Schreiber O., Velcich A., Roos S., Holm L., Phillipson M., Hansson G.C., Gendler S.J., Lundberg J.O. Importance and regulation of the colonic mucus barrier in a mouse model of colitis. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2011;300:G327–G333. doi: 10.1152/ajpgi.00422.2010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  159. Wlodarska M., Willing B., Keeney K.M., Menendez A., Bergstrom K.S., Gill N., Russell S.L., Vallance B.A., Finlay B.B. Antibiotic treatment alters the colonic mucus layer and predisposes the host to exacerbated Citrobacter rodentium-induced colitis. Infect. Immun. 2011;79:1536–1545. doi: 10.1128/IAI.01104-10. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  160. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M.J., Robert V., Philippe C., Bridonneau C., Cherbuy C., Robbe-Masselot C., et al. Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent. BMC Biol. 2013;11:61. doi: 10.1186/1741-7007-11-61. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  161. Graziani F., Pujol A., Nicoletti C., Dou S., Maresca M., Giardina T., Fons M., Perrier J. Ruminococcus gnavus E1 modulates mucin expression and intestinal glycosylation. J. Appl. Microbiol. 2016;120:1403–1417. doi: 10.1111/jam.13095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  162. Morrin S.T., Lane J.A., Marotta M., Bode L., Carrington S.D., Irwin J.A., Hickey R.M. Bovine colostrum-driven modulation of intestinal epithelial cells for increased commensal colonisation. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019;103:2745–2758. doi: 10.1007/s00253-019-09642-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  163. Willemsen L.E.M., Koetsier M.A., Van Deventer S.J.H., Van Tol E.A.F. Short chain fatty acids stimulate epithelial mucin 2 expression through differential effects on prostaglandin E1 and E2 production by intestinal myofibroblasts. Gut. 2003;52:1442–1447. doi: 10.1136/gut.52.10.1442. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  164. Kriss M., Hazleton K.Z., Nusbacher N.M., Martin C.G., Lozupone C.A. Low Diversity gut microbiota dysbiosis: Drivers, functional implications and recovery. Curr. Opin. Microbiol. 2018;44:34–40. doi: 10.1016/j.mib.2018.07.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  165. Sha S., Xu B., Wang X., Zhang Y., Wang H., Kong X., Zhu H., Wu K. The biodiversity and composition of the dominant faecal microbiota in patients with inflammatory bowel disease. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2013;75:245–251. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2012.11.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  166. Manichanh C., Rigottier-Gois L., Bonnaud E., Gloux K., Pelletier E., Frangeul L., Nalin R., Jarrin C., Chardon P., Marteau P., et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55:205–211. doi: 10.1136/gut.2005.073817. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  167. Lozupone C.A., Stombaugh J., González A., Ackermann G., Wendel D., Vázquez-Baeza Y., Jansson J.K., Gordon J.I., Knight R. Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res. 2013;23:1704–1714. doi: 10.1101/gr.151803.112. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  168. Ahn J., Sinha R., Pei Z., Dominianni C., Wu J., Shi J., Goedert J.J., Hayes R.B., Yang L. Human gut microbiome and risk for colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2013;105:1907–1911. doi: 10.1093/jnci/djt300. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  169. Qin N., Yang F., Li A., Prifti E., Chen Y., Shao L., Guo J., Le Chatelier E., Yao J., Wu L., et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature. 2014;513:59–64. doi: 10.1038/nature13568. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  170. Bajaj J.S., Heuman D.M., Hylemon P.B., Sanyal A.J., White M.B., Monteith P., Noble N.A., Unser A.B., Daita K., Fisher A.R., et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J. Hepatol. 2014;60:940–947. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.019. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  171. Chang J.Y., Antonopoulos D.A., Kalra A., Tonelli A., Khalife W.T., Schmidt T.M., Young V.B. Decreased diversity of the faecal microbiome in recurrent Clostridium difficile–associated diarrhea. J. Infect. Dis. 2008;197:435–438. doi: 10.1086/525047. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  172. Statovci D., Aguilera M., MacSharry J., Melgar S. The impact of western diet and nutrients on the microbiota and immune response at mucosal interfaces. Front. Immunol. 2017;8:838. doi: 10.3389/fimmu.2017.00838. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  173. Uranga J.A., Lopez-Miranda V., Lombo F., Abalo R. Food, nutrients and nutra-ceuticals affecting the course of inflammatory bowel disease. Pharmacol. Rep. 2016;68:816–826. doi: 10.1016/j.pharep.2016.05.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  174. Park Y., Subar A.F., Hollenbeck A., Schatzkin A. Dietary fiber intake and mortality in the NIH-AARP diet and health study. Arch. Intern. Med. 2011;171:1061–1068. doi: 10.1001/archinternmed.2011.18. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  175. Tilg H., Moschen A.R. Food, immunity, and the microbiome. Gastroenterology. 2015;148:1107–1119. doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  176. Mosca A., Leclerc M., Hugot J.P. Gut microbiota diversity and human diseases: Should we reintroduce key predators in our ecosystem? Front. Microbiol. 2016;7:842. doi: 10.3389/fmicb.2016.00455. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  177. Cotillard A., Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Le Chatelier E., Almeida M., Quinquis B., Levenez F., Galleron N., et al. ANR MicroObes Consortium. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500:585–588. doi: 10.1038/nature12480. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  178. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E., Ling A.V., Devlin A.S., Varma Y., Fischbach M.A., et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505:559–563. doi: 10.1038/nature12820. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  179. Klimenko N.S., Tyakht A., Popenko A.S., Vasiliev A.S., Altukhov I.A., Ischenko D.S., Shashkova T.I., Efimova D.A., Nikogosov D.A., Osipenko D.A., et al. Microbiome responses to an uncontrolled short-term diet intervention in the frame of the Citizen Science Project. Nutrients. 2018;10:576. doi: 10.3390/nu10050576. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  180. De Filippo C., Cavalier D., Di Paolo M., Ramazotti M., Poullet J.B., Massart S., Collini S., Pieraccini G., Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:14691–14696. doi: 10.1073/pnas.1005963107. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  181. Walker A.W., Ince J., Duncan S.H., Webster L.M., Holtrop G., Ze X., Brown D., Stares M.D., Scott P., Bergerat A., et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. 2011;5:220–230. doi: 10.1038/ismej.2010.118. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  182. Duncan S.H., Belenguer A., Holtrop G., Johnstone A.M., Flint H.J., Lobley G.E. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in faeces. Appl. Environ. Microbiol. 2007;73:1073–1078. doi: 10.1128/AEM.02340-06. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  183. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: Analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009;1:6ra14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  184. Reddy B.S. Diet and excretion of bile acids. Cancer Res. 1981;41:3766–3768. [PubMed] [Google Scholar]
  185. Yoshimoto S., Loo T.M., Atarashi K., Kanda H., Sato S., Oyadomari S., Iwakura Y., Oshima K., Morita H., Hattori M., et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature. 2013;499:97–101. doi: 10.1038/nature12347. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  186. Islam K.S., Fukiya S., Hagio M., Fujii N., Ishizuka S., Ooka T., Ogura Y., Hayashi T., Yokota A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology. 2011;141:1773–1781. doi: 10.1053/j.gastro.2011.07.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  187. Devkota S., Wang Y., Musch M.W., Leone V., Fehlner-Peach H., Nadimpalli A., Antonopoulos D.A., Jabri B., Chang E.B. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10−/− mice. Nature. 2012;487:104–108. doi: 10.1038/nature11225. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  188. Raichlen D.A., Pontzer H., Harris J.A., Mabulla A.Z., Marlowe F.Z., Snodgrass J., Eick G., Colette Berbesque J., Sancilio A., Wood B.M. Physical activity patterns and biomarkers of cardiovascular disease risk in hunter-gatherers. Am. J. Hum. Biol. 2017;29:e22919. doi: 10.1002/ajhb.22919. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  189. Blurton Jones N.G., Smith L.C., O’Connell J.F., Hawkes K., Kamuzora C.L. Demography of the Hadza, an increasing and high density population of Savanna foragers. Am. J. Phys. Anthropol. 1992;89:159–181. doi: 10.1002/ajpa.1330890204. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  190. Bennett F.J., Barnicot N.A., Woodburn J.C., Pereira M.S., Henderson B.E. Studies on viral, bacterial, rickettsial and treponemal diseases in the Hadza of Tanzania and a note on injuries. Hum. Biol. 1973;45:243–272. [PubMed] [Google Scholar]
  191. Work T., Ifekwunigwe A., Jelliffe D., Jelliffe P., Neumann C. Tropical problems in nutrition. Ann. Intern. Med. 1973;79:701–711. doi: 10.7326/0003-4819-79-5-701. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  192. Schnorr S.L., Candela M., Rampelli S., Centanni M., Consolandi C., Basaglia G., Turroni S., Biagi E., Peano C., Severgnini M., et al. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat. Commun. 2014;5:3654. doi: 10.1038/ncomms4654. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  193. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., Almeida M., Arumugam M., Batto J.-M., Kennedy S., et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500:541–546. doi: 10.1038/nature12506. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  194. Sokol H., Pigneur B., Watterlot L., Lakhdari O., Bermúdez-Humarán L.G., Gratadoux J.-J., Blugeon S., Bridonneau C., Furet J.-P., Corthier G., et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:16731–16736. doi: 10.1073/pnas.0804812105. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  195. Hall A.B., Yassour M., Sauk J., Garner A., Jiang X., Arthur T., Lagoudas G.K., Vatanen T., Fornelos N., Wilson R., et al. A novel Ruminococcus gnavus clade enriched in inflammatory bowel disease patients. Genome Med. 2017;9:103. doi: 10.1186/s13073-017-0490-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  196. Swidsinski A., Weber J., Loening-Baucke V., Hale L.P., Lochs H. Spatial organization and composition of the mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease. J. Clin. Microbiol. 2005;43:3380–3389. doi: 10.1128/JCM.43.7.3380-3389.2005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  197. Joossens M., Huys G., Cnockaert M., De Preter V., Verbeke K., Rutgeerts P., Vandamme P., Vermeire S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut. 2011;60:631–637. doi: 10.1136/gut.2010.223263. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  198. Rea M.C., O’Sullivan O., Shanahan F., O’Toole P.W., Stanton C., Ross R.P., Hill C. Clostridium difficile carriage in elderly subjects and associated changes in the intestinal microbiota. J. Clin. Microbiol. 2012;50:867–875. doi: 10.1128/JCM.05176-11. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  199. Zhang L., Dong D., Jiang C., Wang X., Peng Y. Insight into alteration of gut microbiota in Clostridium difficile infection and asymptomatic C. difficile colonisation. Anaerobe. 2015;34:1–7. doi: 10.1016/j.anaerobe.2015.03.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  200. Antharam V.C., Li E.C., Ishmael A., Sharma A., Mai V., Rand K.H., Wang G.P. Intestinal dysbiosis and depletion of butyrogenic bacteria in Clostridium difficile infection and nosocomial diarrhoea. J. Clin. Microbiol. 2013;51:2884–2892. doi: 10.1128/JCM.00845-13. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  201. Gu S., Chen Y., Lu H., Lv T., Shen P., Lv L., Zheng B., Jiang X., Li L. Identification of key taxa that favour intestinal colonisation of Clostridium difficile in an adult Chinese population. Microbes Infect. 2016;18:30–38. doi: 10.1016/j.micinf.2015.09.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  202. Zhao J., Nian L., Kwok L.Y., Sun T. Reduction in faecal microbiota diversity and short-chain fatty acid producers in methicillin-resistant Staphylococcus aureus infected individuals as revealed by PacBio single molecule, real-time sequencing technology. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017;38:1463–1472. [PubMed] [Google Scholar]
  203. Dinleyici E.C., Martínez-Martínez D., Kara A., Karbuz A., Dalgic N., Metin Ö., Yazar A.S., Guven S., Kurugol Z., Türel O., et al. Time series analysis of the microbiota of children suffering from acute infectious diarrhea and their recovery after treatment. Front. Microbiol. 2018;9:1230. doi: 10.3389/fmicb.2018.01230. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  204. Inoue T., Nakayama J., Moriya K., Kawaratani H., Momoda R., Ito K., Iio E., Nojiri S., Fujiwara K., Yoneda M., et al. Gut dysbiosis associated with hepatitis C infection. Clin. Infect. Dis. 2018 doi: 10.1093/cid/ciy205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  205. Nowak P., Troseid M., Avershina E., Barqasho B., Neogi U., Holm K., Hov J.R., Noyan K., Vesterbacka J., Svärd J., et al. Gut microbiota diversity predicts immune status in HIV-1 infection. AIDS. 2015;29:2409–2418. doi: 10.1097/QAD.0000000000000869. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  206. Livanos A.E., Snider E.J., Whittier S., Chong D.H., Wang T.C., Abrams J.A., Freedberg D.E. Rapid gastrointestinal loss of Clostridial Clusters IV and XIVa in the ICU associates with an expansion of gut pathogens. PLoS ONE. 2018;13:e0200322. doi: 10.1371/journal.pone.0200322. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  207. Borriello S.P., Barclay F.E. An in-vitro model of colonisation resistance to Clostridium difficile infection. J. Med. Microbiol. 1986;21:299–309. doi: 10.1099/00222615-21-4-299. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  208. Greathouse K.L., Harris C.C., Bultman S.J. Dysfunctional families: Clostridium scindens and secondary bile acids inhibit the growth of Clostridium difficile. Cell Metab. 2014;21:9–10. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  209. Amrane S., Bachar D., Lagier J.C., Raoult D. Clostridium scindens is present in the gut microbiota during Clostridium difficile infection: A metagenomic and culturomic analysis. J. Clin. Microbiol. 2018;56:e01663-17. doi: 10.1128/JCM.01663-17. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  210. Sonnenburg J.L., Xu J., Leip D.D., Chen C.-H., Westover B.P., Weatherford J., Buhler J.D., Gordon J.I. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science. 2005;307:1955–1959. doi: 10.1126/science.1109051. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  211. Wenzel U.A., Magnusson M.K., Rydström A., Jonstrand C., Hengst J., Johansson M.E.V., Velcich A., Öhman L., Strid H., Sjövall H., et al. Spontaneous colitis in Muc2-deficient mice reflects clinical and cellular features of active ulcerative colitis. PLoS ONE. 2014;9:e100217. doi: 10.1371/journal.pone.0100217. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  212. Johansson M.E., Gustafsson J.K., Holmén-Larsson J., Jabbar K.S., Xia L., Xu H., Ghishan F.K., Carvalho F.A., Gerwitz A.T., Sjövall H., et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine and colitis models and patients with ulcerative colitis. Gut. 2014;63:281–289. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303207. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  213. Desai M.S., Seekatz A.M., Koropatkin N.M., Kamada N., Hickey C.A., Wolter M., Pudlo N.A., Kitamoto S., Terrapon N., Muller A., et al. A dietary fibre-deprived gut microbiota enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016;167:1339–1353. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.043. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  214. Schroeder B.O., Birchenough G.M.H., Ståhlman M., Arike L., Johansson M.E.V., Hannson G.C., Bäckhed F. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe. 2018;23:27–40. doi: 10.1016/j.chom.2017.11.004. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  215. Eggers S., Malecki K.M.C., Peppard P., Mares J., Shirley D., Shukla S.K., Poulsen K., Gangnon R., Duster M., Kates A., et al. Wisconsin microbiome study, a cross-sectional investigation of dietary fibre, microbiome composition and antibiotic resistant organisms: Rationale and methods. BMJ Open. 2018;8:e019450. doi: 10.1136/bmjopen-2017-019450. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  216. WHO World Health Organisation Fact Sheet on Obesity and Overweight. [(accessed on 10 December 2018)];2018 Available online: http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
  217. Bhaskaran K., Dos-Santos-Silva I., Leon D.A., Douglas I.J., Smeeth L. Association of BMI with overall and cause-specific mortality: A population-based cohort study of 3·6 million adults in the UK. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:944–953. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30288-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  218. Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016;535:56–64. doi: 10.1038/nature18846. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  219. WHO 2016 World Health Organisation Global Report on Diabetes. [(accessed on 10 December 2018)]; Available online: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204871/9789241565257_eng.pdf;jsessionid=68EC705ECA04F21E7EB83B493FC19FFD?sequence=1.
  220. Mooradian A.D. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2009;5:150–159. doi: 10.1038/ncpendmet1066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  221. Magkos F., Yannakoulia M., Chan J.L., Mantzoros C.S. Management of the metabolic syndrome and type 2 diabetes through lifestyle modification. Annu. Nutr. 2009;29:223–256. doi: 10.1146/annurev-nutr-080508-141200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  222. Bäckhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:979–984. doi: 10.1073/pnas.0605374104. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  223. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A., Semenkovich C.F., Gordon J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:15718–15723. doi: 10.1073/pnas.0407076101. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  224. Rabot S., Membrez M., Bruneau A., Harach T., Moser M., Raymond F., Mansourian R., Chou C.J., Gerard P. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010;24:4948–4959. doi: 10.1096/fj.10-164921. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  225. Ding S., Chi M.M., Scull B.P., Rigby R., Schwerbrock N.M.J., Magness S., Jobin C., Lund P.K. High-fat diet: Bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS ONE. 2010;5:e12191. doi: 10.1371/journal.pone.0012191. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  226. Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  227. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  228. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  229. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B.L., Duncan A., Ley R.E., Sogin M.L., Jones W.J., Roe B.A., Affourtit J.P., et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457:480–484. doi: 10.1038/nature07540. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  230. Schwiertz A., Taras D., Schafer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  231. Fernandes J., Su W., Rahat-Rozenbloom S., Wolever T.M.S., Comelli E.M. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes. 2014;4:e121. doi: 10.1038/nutd.2014.23. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  232. Teixeira T.F.S., Grześkowiak L., Franceschini S.C.C., Bressan J., Ferreira C.L.L.F., Peluzio M.C.G. Higher level of faecal SCFA in women correlates with metabolic syndrome risk factors. Br. J. Nutr. 2013;109:914–919. doi: 10.1017/S0007114512002723. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  233. Murugesan S., Ulloa-Martínez M., Martinez-Rojano H., Galván-Rodríguez F.M., Miranda-Brito C., Romano M.C., Piña-Escobedo A., Pizano-Zárate M.L., Hoyo-Vadillo C., García-Mena J. Study of the diversity and short-chain fatty acids production by the bacterial community in overweight and obese Mexican children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2015;34:1337–1346. doi: 10.1007/s10096-015-2355-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  234. Van den Munckhof I.C.L., Kurilshikov A., Ter Horst R., Riksen N.P., Joosten L.A.B., Zhernakova A., Fu J., Keating S.T., Netea M.G., de Graaf J., et al. Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: A systematic review of human studies. Obes. Rev. 2018 doi: 10.1111/obr.12750. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  235. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergström G., Behre C.J., Fagerberg B., Nielsen J., Bäckhed F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498:99–103. doi: 10.1038/nature12198. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  236. Qin J., Li Y., Cai Z., Li S., Zhu J., Zhang F., Liang S., Zhang W., Guan Y., Shen D., et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55–60. doi: 10.1038/nature11450. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  237. Kashtanova D.A., Tkacheva O.N., Doudinskaya E.N., Strazhesko I.D., Kotovskaya Y.V., Popenko A.S., Tyakht A.V., Alexeev D.G. Gut microbiota in patients with different metabolic statuses: Moscow study. Microorganisms. 2018;6:98. doi: 10.3390/microorganisms6040098. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  238. Brial F., Le Lay A., Dumas M.-E., Gauguier D. Implication of gut microbiota metabolites in cardiovascular and metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2018;75:3977–3990. doi: 10.1007/s00018-018-2901-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  239. Canfora E.E., Jocken J.W., Blaak E.E. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat. Rev. Endocrinol. 2015;11:577–591. doi: 10.1038/nrendo.2015.128. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  240. Velasquez M.T., Ramezani A., Manal A., Raj D.S., Vanholder R. Trimethylamine N-Oxide: The good, the bad and the unknown. Toxins. 2016;8:326. doi: 10.3390/toxins8110326. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  241. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T., Britt E.B., Fu X., Wu Y., Li L., et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013;19:576–585. doi: 10.1038/nm.3145. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  242. Zhu Y., Jameson E., Crosatti M., Schäfer H., Rajakumar K., Bugg T.D.H., Chen Y. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:4268–4273. doi: 10.1073/pnas.1316569111. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  243. Craciun S., Balskus E.P. Microbial conversion of choline to trimethylamine requires a glycyl radical enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109:21307–21312. doi: 10.1073/pnas.1215689109. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  244. Bennett B.J., Vallim T.Q.D.A., Wang Z., Shih D.M., Meng Y., Gregory J., Allayee H., Lee R., Graham M., Crooke R., et al. Trimethylamine-N-Oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17:49–60. doi: 10.1016/j.cmet.2012.12.011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  245. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., DuGar B., Feldstein A.E., Britt E.B., Fu X., Chung Y.M., et al. Gut flora metabolism of phosphotidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57–63. doi: 10.1038/nature09922. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  246. Kühn T., Rohrmann S., Sookthai D., Johnson T., Katzke V., Kaaks R., von Eckardstein A., Müller D. Intra-individual variation of plasma trimethylamine-N-oxide (TMAO), betaine and choline over 1 year. Clin. Chem. Lab. Med. (CCLM) 2016;55:150–158. doi: 10.1515/cclm-2016-0374. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  247. Seldin M.M., Meng Y., Qi H., Zhu W., Wang Z., Hazen S.L., Lusis A.J., Shih D.M. Trimethylamine N-oxide promotes vascular inflammation through signaling of mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB. J. Am. Heart Assoc. 2016;5:e002767. doi: 10.1161/JAHA.115.002767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  248. Chen M.L., Zhu X.H., Ran L., Lang H.D., Yi L., Mi M.T. Trimethylamine-N-oxide induces vascular inflammation by activating the NLRP3 inflammasome through the SIRT3-SOD2-mtROS signaling pathway. J. Am. Heart Assoc. 2017 doi: 10.1161/JAHA.117.006347. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  249. Tang W.W., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., Fu X., Wu Y., Hazen S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013;368:1575–1584. doi: 10.1056/NEJMoa1109400. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  250. Trøseid M., Ueland T., Hov J.R., Svardal A., Gregersen I., Dahl C.P., Aakhus S., Gude E., Bjørndal B., Halvorsen B., et al. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure. J. Intern. Med. 2014;277:717–726. doi: 10.1111/joim.12328. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  251. Zhu W., Zeneng W., Tang W.H.W., Hazen S.L., Wang Z. Gut microbe-generated TMAO from dietary choline is prothrombotic in subjects. Circulation. 2017;135:1671–1673. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025338. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  252. Heianza Y., Ma W., Manson J.E., Rexrode K.M., Qi L. Gut microbiota metabolites and risk of major adverse cardiovascular disease events and death: A systematic review and meta analysis of prospective studies. J. Am. Heart Assoc. 2017;6:e004947. doi: 10.1161/JAHA.116.004947. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  253. Dambrova M., Latkovskis G., Kuka J., Strele I., Konrade I., Grinberga S., Hartmane D., Pugovics O., Erglis A., Liepinsh E. Diabetes is associated with higher trimethylamine N-oxide plasma levels. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2016;124:251–256. doi: 10.1055/s-0035-1569330. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  254. Wang Z., Roberts A.B., Buffa J.A., Levison B.S., Zhu W., Org E., Gu X., Huang Y., Zamanian-Daryoush M., Culley M.K., et al. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell. 2015;163:1585–1595. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.055. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  255. Saito Y., Sato T., Nomoto K., Tsuji H. Identification of phenol- and p-cresol-producing intestinal bacteria by using media supplemented with tyrosine and its metabolites. FEMS Microbiol. Ecol. 2018;94:fiy125. doi: 10.1093/femsec/fiy125. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  256. Gryp T., Vanholder R., Vaneechoutte M., Glorieux G. P-Cresol sulfate. Toxins. 2017;9:52. doi: 10.3390/toxins9020052. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  257. Ramakrishna B.S., Gee D., Weiss A., Pannall P., Roberts-Thomson I.C., Roediger W.E. Estimation of phenolic conjugation by colonic mucosa. J. Clin. Pathol. 1989;42:620–623. doi: 10.1136/jcp.42.6.620. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  258. Schepers E., Glorieux G., Vanholder R. The gut: The forgotten organ in uremia? Blood Purif. 2010;29:130–136. doi: 10.1159/000245639. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  259. Liu M., Li X.-C., Lu L., Cao Y., Sun R.-R., Chen S., Zhang P.-Y. Cardiovascular disease and its relationship with chronic kidney disease. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 2014;18:2918–2926. [PubMed] [Google Scholar]
  260. Tanaka S., Yano S., Sheikh A.M., Nagai A., Sugimoto T. Effects of uremic toxin p-Cresol on proliferation, apoptosis, differentiation, and glucose uptake in 3T3-L1 cells. Artif. Organs. 2014;38:566–571. doi: 10.1111/aor.12252. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  261. Schepers E., Meert N., Glorieux G., Goeman J., Van der Eycken J., Vanholder R. P cresylsulphate, the main in vivo metabolite of p-cresol, activates leucocyte free radical production. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:592–596. doi: 10.1093/ndt/gfl584. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  262. Meijers B.K., Van Kerckhoven S., Verbeke K., Dehaen W., Vanrenterghem Y., Hoylaerts M.F., Evenepoel P. The uremic retention solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage. Am. J. Kidney Dis. 2009;54:891–901. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.04.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  263. Gross P., Massy Z.A., Hénaut L., Boudot C., Cagnard J., March C., Kamel S., Drüeke T.B., Six I. Para-cresyl sulfate acutely impairs vascular reactivity and induces vascular remodeling. J. Cell. Physiol. 2015;230:2927–2935. doi: 10.1002/jcp.25018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  264. Han H., Zhu J., Zhu Z., Ni J., Du R., Dai Y., Chen Y., Wu Z., Lu L., Zhang R. p-Cresyl sulfate aggravates cardiac dysfunction associated with chronic kidney disease by enhancing apoptosis of cardiomyocytes. J. Am. Heart Assoc. 2015;4:e001852. doi: 10.1161/JAHA.115.001852. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  265. Poesen R., Viaene L., Verbele K., Augustijns P., Bammens B., Claes K., Kuypers D., Evenpoel P., Meijers B. Cardiovascular disease relates to intestinal uptake of p-cresol in patients with chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2014;15:87. doi: 10.1186/1471-2369-15-87. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  266. Li G., Young K.D. Indole production by the tryptophanase TnaA in Escherichia coli is determined by the amount of exogenous tryptophan. Microbiology. 2013;159:402–410. doi: 10.1099/mic.0.064139-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  267. Barreto F.C., Barreto D.V., Liabeuf S., Meert N., Glorieux G., Temmar M., Choukroun G., Vanholder R., Massy Z.A., European Uremic Toxin Work Group (EUTox) Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;4:1551–1558. doi: 10.2215/CJN.03980609. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  268. Gao H., Liu S. Role of uremic toxin indoxyl sulphate in the progression of cardiovascular disease. Life Sci. 2017;185:23–29. doi: 10.1016/j.lfs.2017.07.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  269. Meyer T.W., Hostetter T.H. Uremic solutes from colon microbes. Kidney Int. 2012;81:949–954. doi: 10.1038/ki.2011.504. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  270. Poesen R., Claes K., Evenepoel P., De Loor H., Augustijns P., Kuypers D., Meijers B. Microbiota-derived phenylacetylglutamine associates with overall mortality and cardiovascular disease in patients with CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2016;27:3479–3487. doi: 10.1681/ASN.2015121302. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  271. Nie C., He T., Zhang W., Zhang G., Ma X. Branched chain amino acids: Beyond nutrition metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:954. doi: 10.3390/ijms19040954. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  272. Gill S.R., Pop M., DeBoy R.T., Eckburg P.B., Turnbaugh P.J., Samuel B.S., Gordon J.I., Relman D.A., Fraser-Liggett C.M., Nelson K.E. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006;312:1355–1359. doi: 10.1126/science.1124234. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  273. Pedersen H.K., Gudmundsdottir V., Nielsen H.B., Hyotylainen T., Nielsen T., Jensen B.A.H., Forslund K., Hildebrand F., Prifti E., Falony G., et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016;535:376–381. doi: 10.1038/nature18646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  274. Newgard C.B., An J., Bain J.R., Muehlbauer M.J., Stevens R.D., Lien L.F., Haqq A.M., Shah S.H., Arlotto M., Slentz C.A., et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 2009;9:565–566. doi: 10.1016/j.cmet.2009.05.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  275. Zhao X., Han Q., Liu Y., Sun C., Gang X., Wang G. The relationship between branched-chain amino acid related metabolomic signature and insulin resistance: A systematic review. J. Diabetes Res. 2016:2794591. doi: 10.1155/2016/2794591. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  276. Lotta L.A., Scott R.A., Sharp S.J., Burgess S., Luan J., Tillin T., Schmidt A.F., Imamura F., Stewart I.D., Perry J.R., et al. Genetic predisposition to an impaired metabolism of the branched-chain amino acids and Risk of type 2 diabetes: A Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2016;13:e1002179. doi: 10.1371/journal.pmed.1002179. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  277. Del Chierico F., Vernocchi P., Dallapiccola B., Putignani L. Mediterranean diet and health: Food effects on gut microbiota and disease control. Int. J. Mol. Sci. 2014;15:11678–11699. doi: 10.3390/ijms150711678. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  278. Tosti V., Bertozzi B., Fontana L. Health benefits of the Mediterranean diet: Metabolic and molecular mechanisms. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2018;73:318–326. doi: 10.1093/gerona/glx227. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  279. Haro C., Montes-Borrego M., Rangel-Zúñiga O.A., Alcala-Diaz J.F., Gomez-Delgado F., Perez-Martinez P., Delgado-Lista J., Quintana-Navarro G.M., Tinahones F.J., Landa B.B., et al. Two healthy diets modulate gut microbial community improving insulin sensitivity in a human obese population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016;101:233–242. doi: 10.1210/jc.2015-3351. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  280. Tamanai-Shacoori Z., Smida I., Bousarghin L., Loreal O., Meuric V., Fong S.B., Bonnaure-Mallet M., Jolivet-Gougeon A. Roseburia spp.: A marker of health. Future Microbiol. 2017;12:157–170. doi: 10.2217/fmb-2016-0130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  281. Konikoff T., Gophna U. Oscillospira: A Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016;24:523–524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  282. Koh G.Y., Kane A., Lee K., Xu Q., Wu X., Roper J., Mason J.B., Crott J.W. Parabacteroides distasonis attenuates toll-like receptor 4 signaling and Akt activation and blocks colon tumor formation in high-fat diet-fed azoxymethane-treated mice. Int. J. Cancer. 2018;143:1797–1805. doi: 10.1002/ijc.31559. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  283. Haro C., García-Carpintero S., Rangel-Zúñiga O.A., Alcalá-Díaz J.F., Landa B.B., Clemente J.C., Pérez-Martínez P., López-Miranda J., Pérez-Jiménez F., Camargo A., et al. Consumption of two healthy dietary patterns restored microbiota dysbiosis in obese patients with metabolic dysfunction. Mol. Nutr. Food Res. 2017;61:1700300. doi: 10.1002/mnfr.201700300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  284. De Filippis F., Pellegrini N., Vannini L., Jeffery I.B., La Storia A., Laghi L., Serrazanetti D.I., Di Cagno R., Ferrocino I., Lazzi C., et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut. 2016;65:1812–1821. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309957. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  285. Martinez-Medina M., Denizot J., Dreux N., Robin F., Billard E., Bonnet R., Darfeuille-Michaud A., Barnich N. Western diet induces dysbiosis with increased E. coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut. 2014;63:116–124. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  286. Gutiérrez-Díaz I., Fernández-Navarro T., Salazar N., Bartolomé B., Moreno-Arribas M.V., de Andres-Galiana E.J., Fernández-Martínez J.L., de los Reyes-Gavilaán C.G., Gueimonde M., Gonzaález S. Adherence to a Mediterranean diet influences the faecal metabolic profile of microbial-derived phenolics in a Spanish cohort of middle-age and older people. J. Agric. Food Chem. 2016;65:586–595. doi: 10.1021/acs.jafc.6b04408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  287. Louis P., Flint H.J. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol. Lett. 2009;294:1–8. doi: 10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  288. Kitahara M., Takamine F., Imamura T., Benno Y. Assignment of Eubacterium sp. VPI 12708 and related strains with high bile acid 7alpha-dehydroxylating activity to Clostridium scindens and proposal of Clostridium hylemonae sp. nov., isolated from human faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2000;50:971–978. doi: 10.1099/00207713-50-3-971. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  289. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013;500:232–236. doi: 10.1038/nature12331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  290. Mitsou E.K., Kakali A., Antonopoulou S., Mountzouris K.C., Yannakoulia M., Panagiotakos D.B., Kyriacou A. Adherence to the Mediterranean diet is associated with the gut microbiota pattern and gastrointestinal characteristics in an adult population. Br. J. Nutr. 2017;117:1645–1655. doi: 10.1017/S0007114517001593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  291. De Palma G., Nadal I., Collado M.C., Sanz Y. Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br. J. Nutr. 2009;102:1154–1160. doi: 10.1017/S0007114509371767. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  292. Bonder M.J., Tigchelaar E.F., Cai X., Trynka G., Cenit M.C., Hrdlickova B., Zhong H., Vatanen T., Gevers D., Wijmenga C., et al. The influence of a short-term gluten-free diet on the human gut microbiome. Genome Med. 2016;8:45. doi: 10.1186/s13073-016-0295-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  293. Institute of Medicine . National Academies Press; Washington, DC, USA: 2005. Dietary reference intakes: energy, carbohydrates, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. [Google Scholar]
  294. McRorie J.W. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, Part 2: What to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr. Today. 2015;50:90–97. doi: 10.1097/NT.0000000000000089. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  295. Forouhi N.G., Krauss R.M., Taubes G., Willett W. Dietary fat and cardiometabolic health: Evidence, controversies, and consensus for guidelines. BMJ. 2018;361:k2139. doi: 10.1136/bmj.k2139. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  296. Agans R., Gordon A., Kramer D.L., Perez-Burillo S., Rufián-Henares J.A., Paliy O. Dietary fatty acids sustain the growth of the human gut microbiota. Appl. Environ. Microbiol. 2018;84 doi: 10.1128/AEM.01525-18. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  297. Saulnier D.M., Riehle K., Mistretta T., Diaz M., Mandal D., Raza S., Weidler E.M., Qin X., Coarfa C., Milosavljevic A., et al. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;141:1782–1791. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.072. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  298. Jiang H., Ling Z., Zhang Y., Mao H., Ma Z., Yin Y., Wang W., Tang W., Tan Z., Shi J., et al. Altered faecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav. Immun. 2015;48:186–194. doi: 10.1016/j.bbi.2015.03.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  299. Williams K.P., Gillespie J.J., Sobral B.W.S., Nordberg E.K., Snyder E.E., Shallom J.M., Dickerman A.W. Phylogeny of Gammaproteobacteria. J. Bacteriol. 2010;192:2305–2314. doi: 10.1128/JB.01480-09. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  300. Murphy E.F., Cotter P.D., Healy S., Marques T.M., O’Sullivan O., Fouhy F., Clarke S., O’Toole P.W., Quigley E.M., Stanton C., et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: Relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut. 2010;59:1635–1642. doi: 10.1136/gut.2010.215665. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  301. Daniel H., Gholami A.M., Berry D., Desmarchelier C., Hahne H., Loh G., Mondot S., Lepage P., Rothballer M., Walker A., et al. High-fat diet alters gut microbiota physiology in mice. ISME J. 2014;8:295–308. doi: 10.1038/ismej.2013.155. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  302. Vaughn A.C., Cooper E.M., DiLorenzo P.M., O’Loughlin L.J., Konkel M.E., Peters J.H., Hajnal A., Sen T., Lee S.H., de la Serre C.B., et al. Energy-dense diet triggers changes in gut microbiota, reorganisation of gut-brain vagal communication and increased body fat accumulation. Acta Neurobiol. Exp. (Wars) 2017;77:18–30. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  303. Iqbal M.P. Trans fatty acids—A risk factor for cardiovascular disease. Pak. J. Med. Sci. 2014;30:194–197. doi: 10.12669/pjms.301.4525. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  304. De Wit N., Derrien M., Bosch-Vermeulen H., Oosterink E., Keshtkar S., Duval C., de Vogel-van den Bosch J., Kleerebezem M., Müller M., van der Meer R. Saturated fat stimulates obesity and hepatic steatosis and affects gut microbiota composition by an enhanced overflow of dietary fat to the distal intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012;303:G589–G599. doi: 10.1152/ajpgi.00488.2011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  305. Huang E.Y., Leone V.A., Devkota S., Wang Y., Brady M.J., Chang E.B. Composition of dietary fat source shapes gut microbiota architecture and alters host inflammatory mediators in mouse adipose tissue. J. Parenter. Enter. Nutr. 2013;37:746–754. doi: 10.1177/0148607113486931. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  306. Patterson E., Wall R., Fitzgerald G.F., Ross R.P., Stanton C., Ross R. Health implications of high dietary omega-6 polyunsaturated fatty acids. J. Nutr. Metab. 2012;2012:1–16. doi: 10.1155/2012/539426. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  307. Nagalingam N.A., Kao J.Y., Young V.B. Microbial ecology of the murine gut associated with the development of dextran sodium sulfate-induced colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2010;17:917–926. doi: 10.1002/ibd.21462. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  308. Hajishengallis G., Darveau R.P., Curtis M.A. The keystone-pathogen hypothesis. Nat. Rev. Microbiol. 2012;10:717–725. doi: 10.1038/nrmicro2873. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  309. Hidalgo M., Prieto I., Abriouel H., Cobo A., Benomar N., Gálvez A., Martínez-Canamero M. Effect of virgin and refined olive oil composition on gut microbiota. Comparison to butter. Food Res. Int. 2014;64:553–559. doi: 10.1016/j.foodres.2014.07.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  310. Prieto I., Hidalgo M., Segarra A.B., Martínez-Rodríguez A.M., Cobo A., Ramírez M., Abriouel H., Gálvez A., Martínez-Canamero M. Influence of a diet enriched with virgin olive oil or butter on mouse gut microbiota and its correlation to physiological and biochemical parameters related to metabolic syndrome. PLoS ONE. 2018;13:e0190368. doi: 10.1371/journal.pone.0190368. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  311. Kovatcheva-Datchary P., Nilsson A., Akrami R., Lee Y.S., De Vadder F., Arora T., Hallen A., Martens E., Björck I., Bäckhed F. Dietary fibre-induced improvement in glucose metabolism is associated with increased abundance of Prevotella. Cell Metab. 2015;22:971–982. doi: 10.1016/j.cmet.2015.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  312. Lam Y.Y., Ha C.W., Hoffmann J.M., Oscarsson J., Dinudom A., Mather T.J., Cook D.I., Hunt N.H., Caterson I.D., Holmes A.J., et al. Effects of dietary fat profile on gut permeability and microbiota and their relationships with metabolic changes in mice. Obesity. 2015;23:1429–1439. doi: 10.1002/oby.21122. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  313. Shen W., Wolf P.G., Carbonero D.F., Zhong W., Reid T., Gaskins H.R., McIntosh M.K. Intestinal and systemic inflammatory responses are positively associated with sulfidogenic bacteria abundance in high-fat-fed male C57BL/6J mice. J. Nutr. 2014;144:1181–1187. doi: 10.3945/jn.114.194332. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  314. Fava F., Gitau R., Griffin B.A., Gibson G.R., Tuohy K.M., Lovegrove J.A. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate can alter faecal microbiome and short chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome ‘at-risk’ population. Int. J. Obes. (Lond.) 2013;37:216–223. doi: 10.1038/ijo.2012.33. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  315. Bidu C., Escoula Q., Bellenger S., Spor A., Galan M., Geissler A., Bouchot A., Dardevet D., Morio B., Cani P.D., et al. The transplantation of ω3 PUFA–Altered Gut microbiota of FAT-1 mice to wild-type littermates prevents obesity and associated metabolic disorders. Diabetes. 2018;67:1512–1523. doi: 10.2337/db17-1488. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  316. Mozaffarian D., Katan M.B., Ascherio A., Stampfer M.J., Willett W.C. Trans fatty acids and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2006;354:1601–1613. doi: 10.1056/NEJMra054035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  317. Salmerón J., Hu F.B., Manson J.E., Stampfer M.J., Colditz G.A., Rimm E.B., Willett W.C. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am. J. Clin. Nutr. 2001;73:1019–1026. doi: 10.1093/ajcn/73.6.1019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  318. Morris M.C., Evans D.A., Bienias J.L., Tangney C.C., Bennett D.A., Aggarwal N., Schneider J., Wilson R.S. Dietary Fats and the risk of incident Alzheimer disease. Arch. Neurol. 2003;60:194–200. doi: 10.1001/archneur.60.2.194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  319. Carvalho G.C.B.C., Moura C.S., Roquetto A.R., Barrera-Arellano D., Yamada Á.T., Dos Santos A., Saad M.J.A., Amaya-Farfán J. Impact of trans-fats on heat-shock protein expression and the gut microbiota profile of mice. J. Food Sci. 2018;83:489–498. doi: 10.1111/1750-3841.13997. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  320. O’ Quinn P.R., Nelssen J.L., Goodband R.D., Tokach M.D. Conjugated linoleic acid. Anim. Health Res. Rev. 2000;1:35–46. doi: 10.1017/S1466252300000049. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  321. Yang B., Chen H., Stanton C., Ross R.P., Zhang H., Chen Y.Q., Chen W., Ross R. Review of the roles of conjugated linoleic acid in health and disease. J. Funct. Foods. 2015;15:314–325. doi: 10.1016/j.jff.2015.03.050. [CrossRef] [Google Scholar]
  322. Marques T.M., Wall R., O’Sullivan O., Fitzgerald G.F., Shanahan F., Quigley E.M., Cotter P.D., Cryan J.F., Dinan T.G., Ross R.P., et al. Dietary trans-10, cis-12-conjugated linoleic acid alters fatty acid metabolism and microbiota composition in mice. Br. J. Nutr. 2015;113:728–738. doi: 10.1017/S0007114514004206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  323. Henao-Mejia J., Elinav E., Jin C., Hao L., Mehal W.Z., Strowig T., Thaiss C.A., Kau A.L., Eisenbarth S.C., Jurczak M.J., et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature. 2012;482:179–185. doi: 10.1038/nature10809. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  324. Rinella M., Charlton M. The globalization of non-alcoholic fatty liver disease - Prevalence and impact on world health. Hepatology. 2016;64:19–22. doi: 10.1002/hep.28524. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  325. Bajaj J.S., Ridlon J.M., Hylemon P.B., Thacker L.R., Heuman D.M., Smith S., Sikaroodi M., Gillevet P.M. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011;302:G168–G175. doi: 10.1152/ajpgi.00190.2011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  326. Reeves A.E., Koenigsknecht M.J., Bergin I.L., Young V.B. Suppression of Clostridium difficile in the gastrointestinal tracts of germfree mice inoculated with a murine isolate from the family Lachnospiraceae. Infect. Immun. 2012;80:3786–3794. doi: 10.1128/IAI.00647-12. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  327. Flemer B., Warren R.D., Barrett M.P., Cisek K., Das A., Jeffery I.B., Hurley E., O’ Riordain M., Shanahan F., O’ Toole P.W. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive. Gut. 2018;67:1454–1463. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314814. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  328. Zhang C., Zhang M., Wang S., Han R., Cao Y., Hua W., Mao Y., Zhang X., Pang X., Wei C., et al. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J. 2010;4:312–313. doi: 10.1038/ismej.2009.144. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  329. Cândido F.G., Valente F.X., Grześkowiak Ł.M., Moreira A.P.B., Rocha D.M.U.P., Alfenas R.C.G. Impact of dietary fat on gut microbiota and low-grade systemic inflammation: Mechanisms and clinical implications on obesity. Int. J. Food Sci. Nutr. 2018;69:125–143. doi: 10.1080/09637486.2017.1343286. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  330. Barañano K.W., Hartman A.L. The ketogenic diet: Uses in epilepsy and other neurologic illnesses. Options Neurol. 2008;10:410–419. doi: 10.1007/s11940-008-0043-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  331. Ma D., Wang A.C., Parikh I., Green S.J., Hoffman J.D., Chlipala G., Murphy M.P., Sokola B.S., Bauer B., Hartz A.M.S., et al. Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci. Rep. 2018;8:6670. doi: 10.1038/s41598-018-25190-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  332. Olson C.A., Vuong H.E., Yano J.M., Liang Q.Y., Nusbaum D.J., Hsiao E.Y. The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet. Cell. 2018;173:1728–1741. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.027. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  333. McFarland B., Dees K., Melo N., Fehling S., Gibson S., Yan Z., Kumar R., Morrow C., Benveniste E. EXTH-30. Therapeutic benefit of a ketogenic diet through altered gut microbiota in a mouse model of Glioma. Neuro-Oncology. 2017;19:vi78. doi: 10.1093/neuonc/nox168.322. [CrossRef] [Google Scholar]
  334. Stafstrom C.E., Bough K.J. The ketogenic diet for the treatment of epilepsy: A challenge for nutritional neuroscientists. Nutr. Neurosci. 2003;6:67–79. doi: 10.1080/1028415031000084427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  335. Gibson J.A., Sladen G.E., Dawson A.M. Protein absorption and ammonia production: The effects of dietary protein and removal of the colon. Br. J. Nutr. 1976;35:61–65. doi: 10.1079/BJN19760009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  336. Wrong O. Bacterial metabolism of protein and endogenous nitrogen compounds. In: Rowland I.R., editor. Role of the Gut Flora in Toxicity and Cancer. Academic Press; New York, NY, USA: 1988. pp. 227–262. [Google Scholar]
  337. Macfarlane G.T., Macfarlane S. Bacteria, Colonic fermentation, and gastrointestinal health. J. AOAC Int. 2012;95:50–60. doi: 10.5740/jaoacint.SGE_Macfarlane. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  338. Mu C., Yang Y., Luo Z., Guan L., Zhu W. The colonic microbiome and epithelial transcriptome are altered in rats fed a high-protein diet compared with a normal-protein diet. J. Nutr. 2016;146:474–483. doi: 10.3945/jn.115.223990. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  339. Holmes E., Li J.V., Athanasiou T., Ashrafian H., Nicholson J.K. Understanding the role of gut microbiome–host metabolic signal disruption in health and disease. Trends Microbiol. 2011;19:349–359. doi: 10.1016/j.tim.2011.05.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  340. Til H., Falke H., Prinsen M., Willems M. Acute and subacute toxicity of tyramine, spermidine, spermine, putrescine and cadaverine in rats. Food Chem. Toxicol. 1997;35:337–348. doi: 10.1016/S0278-6915(97)00121-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  341. Neef A., Sanz Y. Future for probiotic science in functional food and dietary supplement development. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013;16:679–687. doi: 10.1097/MCO.0b013e328365c258. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  342. Santacruz A., Collado M.C., García-Valdés L., Segura M.T., Martín-Lagos J.A., Anjos T., Martí-Romero M., Lopez R.M., Florido J., Campoy C., et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br. J. Nutr. 2010;104:83–92. doi: 10.1017/S0007114510000176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  343. Karlsson C.L., Önnerfält J., Xu J., Molin G., Ahrné S., Thorngren-Jerneck K. The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight. Obesity. 2012;20:2257–2261. doi: 10.1038/oby.2012.110. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  344. Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am. J. Clin. Nutr. 2008;88:894–899. doi: 10.1093/ajcn/88.4.894. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  345. Everard A., Lazarevic V., Derrien M., Girard M., Muccioli G.M., Possemiers S., Van Holle A., François P., Schrenzel J., Muccioli G.G., et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes. 2011;60:2775–2786. doi: 10.2337/db11-0227. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  346. Hansen C.H.F., Krych L., Nielsen D.S., Vogensen F., Hansen L.H., Sørensen S., Buschard K., Hansen A.K. Early life treatment with vancomycin propagates Akkermansia muciniphila and reduces diabetes incidence in the NOD mouse. Diabetologia. 2012;55:2285–2294. doi: 10.1007/s00125-012-2564-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  347. Zhao F., Zhou G., Xu X., Huang Z., Li H. Dietary proteins rapidly altered the microbial composition in rat caecum. Curr. Microbiol. 2017;74:1447–1452. doi: 10.1007/s00284-017-1339-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  348. Zhu Y., Lin X., Zhao F., Shi X., Li H., Li Y., Zhu W., Xu X., Lu C., Zhou G. Meat, dairy and plant proteins alter bacterial composition of rat gut bacteria. Sci. Rep. 2015;5:15220. doi: 10.1038/srep15220. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  349. Reichardt N., Duncan S.H., Young P., Belenguer A., Leitch C.M., Scott K.P., Flint H.J., Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014;8:1323–1335. doi: 10.1038/ismej.2014.14. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  350. Butteiger D.N., Hibbered A.A., McGraw N.J., Napawan N., Hall-Porter J.M., Krul E.S. Soy protein compared with milk protein in a Western diet increases gut microbial diversity and reduces serum lipids in golden Syrian hamsters. J. Nutr. 2016;146:697–705. doi: 10.3945/jn.115.224196. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  351. Lopetuso L.R., Scaldaferri F., Petito V., Gasbarrini A. Commensal Clostridia: Leading players in the maintenance of gut homeostasis. Gut Pathog. 2013;5:23. doi: 10.1186/1757-4749-5-23. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  352. Spencer M.D., Hamp T.J., Reid R.W., Fischer L.M., Zeisel S.H., Fodor A.A. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. Gastroenterology. 2011;140:976–986. doi: 10.1053/j.gastro.2010.11.049. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  353. Martínez I., Perdicaro D.J., Brown A.W., Hammons S., Carden T.J., Carr T.P., Eskridge K.M., Walter J. Diet-induced alterations of host cholesterol metabolism are likely to affect the gut microbiota composition in hamsters. Appl. Environ. Microbiol. 2013;79:516–524. doi: 10.1128/AEM.03046-12. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  354. Watanabe K., Igarashi M., Li X., Nakatani A., Miyamoto J., Inaba Y., Sutou A., Saito T., Sato T., Tachibana N., et al. Dietary soybean protein ameliorates high-fat diet-induced obesity by modifying the gut microbiota-dependent biotransformation of bile acids. PLoS ONE. 2018;13:e0202083. doi: 10.1371/journal.pone.0202083. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  355. Zhou X.-L., Yan B.-B., Xiao Y., Zhou Y.-M., Liu T.-Y. Tartary buckwheat protein prevented dyslipidemia in high-fat diet-fed mice associated with gut microbiota changes. Food Chem. Toxicol. 2018;119:296–301. doi: 10.1016/j.fct.2018.02.052. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  356. Nakatani A., Li X., Miyamoto J., Igarashi M., Watanabe H., Sutou A., Watanabe K., Motoyama T., Tachibana N., Kohno M., et al. Dietary mung bean protein reduces high-fat diet-induced weight gain by modulating host bile acid metabolism in a gut microbiota-dependent manner. Biochem. Biophys. Commun. 2018;501:955–961. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.05.090. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  357. Labbé A., Ganopolsky J.G., Martoni C.J., Prakash S., Jones M. Bacterial bile metabolising gene abundance in Crohn’s, ulcerative colitis and type 2 diabetes metagenomes. PLoS ONE. 2014;9:e115175. doi: 10.1371/journal.pone.0115175. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  358. Meddah A.T.T., Yazourh A., Desmet I., Risbourg B., Verstraete W., Romond M. The regulatory effects of whey retentate from bifidobacteria fermented milk on the microbiota of the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME) J. Appl. Microbiol. 2001;91:1110–1117. doi: 10.1046/j.1365-2672.2001.01482.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  359. Romond M.-B., Ais A., Guillemot F., Bounouader R., Cortot A., Romond C. Cell-free whey from milk fermented with Bifidobacterium breve C50 used to modify the colonic microflora of healthy subjects. J. Dairy Sci. 1998;81:1229–1235. doi: 10.3168/jds.S0022-0302(98)75683-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  360. Świątecka D., Narbad A., Ridgway K.P., Kostyra H. The study on the impact of glycated pea proteins on human intestinal bacteria. Int. J. Food Microbiol. 2011;145:267–272. [PubMed] [Google Scholar]
  361. Beaumont M., Portune K.J., Steuer N., Cerrudo V., Dumont F., Mancano G., Khodorova N., Andriamihaja M., Airinei G., Benamouzig R., et al. Quantity and source of dietary protein influence metabolite production by gut microbiota and rectal mucosa gene expression: A randomized, parallel, double-blind trial in overweight humans. Am. J. Clin. Nutr. 2017;106:1005–1019. doi: 10.3945/ajcn.117.158816. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  362. Black A.P., Anjos J.S., Cardozo L., Carmo F.L., Dolenga C.J., Nakao L.S., de Carvalho Ferreira D., Rosado A., Carraro Eduardo J.C., Marfa D. Does low-protein diet influence the uremic toxin serum levels from the gut microbiota in nondialysis chronic kidney disease patients? J. Ren. Nutr. 2018;28:208–214. doi: 10.1053/j.jrn.2017.11.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  363. Blachier F., Beaumont M., Portune K.J., Steuer N., Lan A., Audebert M., Khodorova N., Andriamihaja M., Airinei G., Benamouzig R., et al. High-protein diets for weight management: Interactions with the intestinal microbiota and consequences for gut health. A position paper by the My New Gut Study group. Clin. Nutr. 2018 doi: 10.1016/j.clnu.2018.09.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  364. Cummings J.H., Englyst H.N. What is dietary fibre? Trends Food Sci. Technol. 1991;2:99–103. doi: 10.1016/0924-2244(91)90638-Y. [CrossRef] [Google Scholar]
  365. De Filippo C., Di Paolo M., Ramazotti M., Albanese D., Pieracccini G., Banci E., Miglietta F., Cavalieri D., Lionetti P. Diet, environments, and gut microbiota. A preliminary investigation in children living in rural and urban Burkina Faso and Italy. Front. Microbiol. 2017;8:1979. doi: 10.3389/fmicb.2017.01979. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  366. Lin A., Dethlefsen L., Haque R., Singh U., Costello E.K., Relman D.A., Bik E.M. Distinct distal gut microbiome diversity and composition in healthy children from Bangladesh and the United States. PLoS ONE. 2013;8:e53838. doi: 10.1371/journal.pone.0053838. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  367. Nakayama J., Yamamoto A., Palermo-Conde L.A., Higashi K., Sonomoto K., Tan J., Lee Y.-K. Impact of Westernized diet on gut microbiota in children on Leyte Island. Front. Microbiol. 2017;8:174. doi: 10.3389/fmicb.2017.00197. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  368. Shankar V., Gouda M., Moncivaiz J., Gordon A., Reo N.V., Hussein L., Paliy O. Differences in gut metabolites and microbial composition and functions between Egyptian and U.S. children are consistent with their diets. mSystems. 2017;2:e00169-16. doi: 10.1128/mSystems.00169-16. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  369. Makki K., Deehan E.C., Walter J., Bäckhed F. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host Microbe. 2018;23:705–715. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  370. Scott K.P., Gratz S.W., Sheridan P.O., Flint H.J., Duncan S.H. The influence of diet on the gut microbiota. Pharmacol. Res. 2013;69:52–60. doi: 10.1016/j.phrs.2012.10.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  371. Englyst H.N., Kingman S.M., Cummings J.H. Classification and measurement of nutritionally important starch fractions. Eur. J. Clin. Nutr. 1992;46:S33–S50. [PubMed] [Google Scholar]
  372. Flint H.J., Scott K.P., Duncan S.H., Louis P., Forano E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes. 2012;3:289–306. doi: 10.4161/gmic.19897. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  373. Salyers A.A., West S.E., Vercellotti J.R., Wilkins T.D. Fermentation of mucins and plant polysaccharides by anaerobic bacteria from the human colon. Appl. Environ. Microbiol. 1977;34:529–533. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  374. Ramsay A.G., Scott K.P., Martin C.J., Rincon M.T., Flint H.J. Cell-associated α-amylases of butyrate-producing Firmicute bacteria from the human colon. Microbiology. 2006;152:3281–3290. doi: 10.1099/mic.0.29233-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  375. Louis P., Young P., Holtrop G., Flint H.J. Diversity of human colonic butyrate-producing bacteria revealed by analysis of the butyryl-CoA: Acetate CoA-transferase gene. Environ. Microbiol. 2010;12:304–314. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.02066.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  376. Martínez I., Kim J., Duffy P.R., Schlegel V.L., Walter J. Resistant starches types 2 and 4 have differential effects on the composition of the faecal microbiota in human subjects. PLoS ONE. 2010;5:e15046. doi: 10.1371/journal.pone.0015046. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  377. Venkataraman A., Sieber J.R., Schmidt A.W., Waldron C., Theis K.R., Schmidt T.M., Schmidt T. Variable responses of human microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome. 2016;4:242. doi: 10.1186/s40168-016-0178-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  378. Vital M., Howe A., Bergeron N., Kraus R.M., Jansson J.K., Tiedje J.M. Metagenomic insights into resistant starch degradation by the human gut microbiota. Appl. Environ. Microbiol. 2018;83:e01562-18. doi: 10.1128/AEM.01562-18. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  379. Adamberg K., Kolk K., Jaagura M., Vilu R., Adamberg S. The composition and metabolism of faecal microbiota is specifically modulated by different dietary polysaccharides and mucin: An isothermal microcalorimetry study. Benef. Microbes. 2018;9:21–34. doi: 10.3920/BM2016.0198. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  380. Chung W.S.F., Walker A.W., Vermeiren J., O’ Sheridan P., Bosscher D., Garcia-Campayo V., Parkhill J., Flint H.J., Duncan S.H. Impact of carbohydrate substrate complexity on the diversity of the human colonic microbiota. FEMS Microbiol. Ecol. 2018 doi: 10.1093/femsec/fiy201. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  381. Sen T., Cawthon C.R., Ihde B.T., Hajnal A., DiLorenzo P.M., De La Serre C.B., Czaja K. Diet-driven microbiota dysbiosis is associated with vagal remodeling and obesity. Physiol. Behav. 2017;173:305–317. doi: 10.1016/j.physbeh.2017.02.027. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  382. Magnusson K., Hauck L., Jeffrey B., Elías V., Humphrey A., Nath R., Perrone A., Bermudez L. Relationships between diet-related changes in the gut microbiome and cognitive flexibility. Neuroscience. 2015;300:128–140. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.05.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  383. Di Luccia B., Crescenzo R., Mazzoli A., Cigliano L., Venditti P., Walser J.C., Widmer A., Baccigalupi L., Ricca E., Iossa S. Rescue of fructose-induced metabolic syndrome by antibiotics or faecal transplantation in a rat model of obesity. PLoS ONE. 2015;10:e0134893. doi: 10.1371/journal.pone.0134893. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]