Главная \ 3. Пробиотики \ Синбиотики \ Пищевые волокна \ Питание, здоровье и микробиота кишечника

Питание для кишечной микрофлоры

ДИЕТА И КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ

Питание для кишечной микробиоты

ВЫ - ТО, ЧТО ВЫ ЕДИТЕ: ДИЕТА, ЗДОРОВЬЕ И МИКРОБИОТА КИШЕЧИКА

Niv Zmora, Jotham Suez & Eran Elinav.
You are what you eat: diet, health and the gut microbiota.
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology volume 16, pages 35–56 (2019)
liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме. Со времени возрождения микробиомных исследований в последнее десятилетие накопилось много знаний о силах, формирующих архитектуру и функциональность резидентных микроорганизмов в кишечнике человека. Из множества вовлеченных эндогенных и экзогенных факторов, связанных с хозяином, основным детерминантом структуры и функционирования сообщества микробиоты кишечника является питание. Вводя пищевые сигналы в связь между хозяином и его микробиотой, питание поддерживает гомеостаз или способствует восприимчивости к болезням. Здесь мы суммируем основные понятия, связанные с влиянием пищевых компонентов на кишечную микробиоту, выделяя основные принципы в перекрестных помехах между диетой и микробиотой. Затем мы обсуждаем пользу для здоровья и вредные последствия, которые вызывают у хозяина взаимодействия между пищевыми и микробными факторами. Наконец, мы представляем обещания и проблемы, которые возникают при попытке включить данные о микробиомах в планирование диеты, и изображаем ожидаемую революцию, с которой сталкивается область питания после принятия этих новых концепций.

Ключевые моменты:

ключевые моменты

  • Распространенные многофакторные заболевания как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах часто связаны с питанием, однако современные подходы к питанию, направленные на их лечение и профилактику, имеют ограниченную эффективность.
  • Содержание и количество пищи играют важную роль в формировании состава и функции микробиоты человека.
  • Сложные взаимодействия между питательными веществами и микроорганизмами диктуют благоприятные или неблагоприятные результаты для здоровья хозяина.
  • Противоречивые отчеты выделяют несколько питательных веществ, метаболитов и микроорганизмов как полезных, так и вредных для здоровья хозяина, что может быть обусловлено методологическими различиями между исследованиями и межиндивидуальными вариациями.
  • Персонализированное питание - это новый подход, основанный на данных, который потенциально позволяет использовать диеты, адаптированные к индивидуальным особенностям в различных клинических контекстах.

Вступление

Последнее десятилетие ознаменовалось взрывом исследований, посвященных триллионам аборигенных микроорганизмов, обитающих внутри и по всему организму человека, в совокупности называемых микробиотой, и их взаимодействию с эукариотическим хозяином. Эти ранее игнорировавшиеся прокариотические члены "человеческого голобионта" были признаны обеспечивающими важнейшие функции для физиологии хозяина, включая его метаболизм, иммунитет и нейрональное развитие, в то время как аберрации в их конфигурации или функции, как предполагалось, вносят вклад в состояние болезни. Примечательно, что в отличие от генома хозяина, микробиом проявляет большую пластичность и может легко приспосабливаться к большому разнообразию внешних и внутренних стимулов. Из этих факторов окружающей среды диета является ключевым детерминантом сборки кишечных бактерий и генов, что делает ее потенциально привлекательной мишенью для манипуляций.

Питание человека оказывает глубокое влияние на здоровье как отдельных людей, так и всего населения. Таким образом, исследования в области питания занимают центральное место в медицинской, экономической, культурной и социальной областях. Концепция "пусть пища будет твоим лекарством" была придумана Гиппократом более 2000 лет назад, и организации здравоохранения во всем мире стремятся установить стандарты "здорового питания", которые определяют рекомендуемое потребление микроэлементов, макроэлементов и общее количество калорий. ВОЗ выпустила диетические рекомендации по здоровому управлению весом, однако ожирение и сопутствующие ему заболевания продолжают представлять собой пандемию, причем заболеваемость растет как среди взрослых, так и среди детей3. Хотя многие стратегии снижения веса эффективны в краткосрочной перспективе, большинство сидящих на диете восстанавливают большую часть или весь свой предыдущий вес в течение промежуточного или долгосрочного периода. Кроме того, диетические рекомендации, предназначенные для борьбы с IBD6,7, IBS8, аутоиммунными болезнями9 и раком10,11, часто основаны на неубедительных, противоречивых или несуществующих медицинских данных. Заметный разрыв между большим объемом исследований и отсутствием эффективных или окончательных руководящих принципов является главным источником путаницы и разочарования среди диет, которые привели к возникновению потенциально проблемных тенденций в питании и неподдерживаемых практик.

Очевидная взаимосвязь между диетой и микробиотой и их коллективным воздействием на хозяина, которая только сейчас начинает расшифровываться, может примирить некоторые несоответствия, которые беспокоили исследователей в области питания, и может объяснить некоторые ранее непонятные различия, возникающие в ответ на диету, иногда наблюдаемые в явно сходных условиях. В этом обзоре мы попытаемся распутать некоторые аспекты этой трехсторонней перекрестной связи диета–микробиота–хозяин, обсудив каждый аспект отдельно и, следовательно, попытаться собрать значимые и применимые выводы, которые могли бы иметь прямые трансляционные последствия. Благодаря обширному объему литературы основное внимание в этом обзоре уделяется бактериальному компоненту микробиоты; роль вирома, микома и простейших кратко иллюстрируется (вставка 1 и вставка 2).


Вставка 1. Диета и грибы, вирусы и археи

microbes.png

Увлекательный, но в значительной степени неисследованный аспект взаимодействия диета-микробиом-хозяин связан с его небактериальными членами - вирусами, грибами, археями, простейшими и многоклеточными паразитами - и сложной сетью взаимозависимостей между царствами в кишечной микробиоте. Хотя большинство данных накоплено по домашнему скоту и другим животным271,272, было выявлено несколько связей между долгосрочным и краткосрочным рационом питания и грибами или археями в кишечнике человека273. Коммуникация между этими царствами может происходить через хозяина посредством мальабсорбции, воспаления или кровотечения или через синтрофизм, в результате чего отходы одного микроорганизма питают другой; например, дрожжевой маннан может быть использован бактерией Bacteroides thetaiotaomicron274.

Вироме человека демонстрирует высокую степень внутриличностной стабильности с течением времени275. Мелкомасштабные исследования на людях показали, что отклонения от типичной программы развития вирома могут быть связаны с недоеданием в неонатальной жизни65 и что человеческий Виром может изменяться после изменения содержания в рационе пищевых жиров, сахара и клетчатки276. Другое исследование на мышах показало, что эти изменения более выражены в ассоциированном со слизистой оболочкой вироме, чем в люминальном (просветном) вироме277. Пищевая недостаточность может оказывать избирательное давление на членов вирома, чтобы непосредственно воздействовать на хозяина; например, дефицит селена вызвал эволюцию генома у авирулентного штамма вируса Коксаки (Coxsackievirus), что позволило ему вызвать миокардит у мышей278. Кроме того, диетическая модуляция вирусного репертуара может влиять на хозяина через интеграцию хромосом бактериофагов в бактериальные геномы, тем самым изменяя состав276 и функциональность279,280 бактериальной микробиоты. До сих пор было показано, что этот механизм влияет на бактериальные факторы вирулентности; однако его способность изменять бактериальный метаболизм и его последующее воздействие на хозяина заслуживают дальнейших исследований.


Вставка 2. Диета и паразитарные инфекции

паразиты

Диета может помочь в сдерживании паразитарных инфекций281,282 или в модуляции их тяжести. Например, сочетание элементарной диеты и заражения нематодой Nippostrongylus brasiliensis или простейшими Giardia muris, но не каждой из них в отдельности, приводило к неблагоприятным клиническим исходам и увеличению гистологических изменений слизистой оболочки кишечника мышей283, а высокобелковая диета улучшала течение нематодной инфекции у жвачных животных284. Пищевые компоненты были предложены для того, чтобы вызвать иммунные и метаболические транскрипционные реакции хозяина, такие как циннамальдегид и заражение тощей кишки аскаридами (Ascaris suum) у свиней285. Однако более интригующая связь между простейшими или многоклеточными эукариотами и хозяином опосредуется бактериальной микробиотой. Эта ассоциация была зарегистрирована задолго до того, как поле микробиома вступило в геномную революцию и охватывает различных членов паразитома, включая простейших, таких как Entamoeba286 и Blastocystis287, и червей, таких как Schistosoma288,289 и гельминтов290,291,292. Это двунаправленное взаимодействие выходит за пределы желудочно-кишечного тракта, поскольку паразиты, обитающие в желчном дереве, как было показано, вызывают кишечный бактериальный дисбиоз293; и наоборот, кишечная бактериальная сборка была связана с защитой от приобретения малярийной инфекции294, возможно, вызывая защитный иммунный ответ посредством молекулярной мимикрии295. Точно так же кишечная микробиота может придавать мышам устойчивость или восприимчивость к малярийной инфекции, и этот фенотип может быть передан мышам GF путем трансплантации фекальной микробиоты или пробиотической обработки Лактобациллами и Бифидобактериями spp.296. Предварительные попытки использовать это перекрестное воздействие паразиты-бактерии на благо хозяина уже были предложены; например, добавление пребиотического инулина у недоедающих мышей с лямблиозом вызвало изменения микробиоты, увеличило выработку антител против простейших и ослабило фенотип болезни297.

Данные свидетельствуют о том, что гельминтозные инфекции могут приводить к изменению бактериального состава и функциональных сдвигов кишечника, особенно в желудочно-кишечном очаге инфекции298, и, следовательно, модулировать метаболизм питательных веществ, таких как углеводы, аминокислоты и витамин D299,300. Кроме того, через дисбактериоз паразиты могут ослаблять воспалительные реакции в организме хозяина. Действительно, заражение мышей гельминтом Heligmosomoides polygyrus bakeri опосредовало иммуномодулирующий эффект путем изменения микробиома и увеличения продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Перенос вышеупомянутой сборки бактериального микробиома в обработанных антибиотиками или GF-мышей защищал их от аллергической астмы303. Эти результаты требуют дополнительных исследований, чтобы выяснить, можно ли использовать межклеточные иммуномодулирующие взаимодействия для модуляции других системных воспалительных реакций, таких как метаболический синдром. Это новое направление исследований исключительно интересно в свете обратных ассоциаций, которые были обнаружены между инфекцией шистосомы (Schistosoma) и диабетом в китайской популяции304 и лимфатическим филяриозом (lymphatic filariasis) и диабетом в индийской популяции305.


Диетическая модуляция микробиоты

chto_edyat_bakterii.png


Вклад диеты в модуляцию микробиоты и ее решающая роль в организации перекрестных помех между микробиотой–хозяином очевидны с самого начала жизни, когда олигосахариды человеческого молока (НМО) участвуют в созревании микробиоты в раннем младенчестве12, за которым следует увеличение бактериального богатства, связанное с введением твердых пищевых продуктов13, и завершается снижением богатства, наблюдаемого у слабых стареющих групп населения при длительном уходе, вероятно, из-за уменьшения разнообразия продуктов питания14. Представители кишечной микробиоты не только чувствительны к пропорциям определенных компонентов рациона, но и по-разному реагируют на питание во множестве временных и географических контекстов. В этом разделе мы попытаемся описать ключевые понятия, с помощью которых диетические факторы влияют на структуру сообщества и функции кишечных бактерий в состояниях гомеостаза и пищевого дисбаланса.

Микробиомные ответы на продукты

Прямые механизмы

Питательные вещества могут напрямую взаимодействовать с микроорганизмами, чтобы стимулировать или ингибировать их рост, а способность извлекать энергию из определенных пищевых компонентов дает прямое конкурентное преимущество отдельным членам кишечного микробного сообщества, делая их более способными к размножению за счет менее опытных членов. Этот аспект отражен в наблюдении, что диета влияет не только на относительную и абсолютную численность кишечных бактерий, но и на их кинетику роста16. Центральными питательными веществами в этом механизме являются неперевариваемые углеводы, называемые гликанами, которые в основном получают из растительных, а также животных, грибковых и водорослевых источников17.

Геном человека кодирует ограниченное количество гликозидгидролаз и не содержит полисахаридных лиаз (вместе именуемых углеводно-активными ферментами или CAZymes)17. Таким образом, гликаны, такие как устойчивый крахмал, инулин, лигнин, пектин, целлюлоза и фруктоолигосахариды (FOS), достигают толстой кишки в их непереваренных формах. В отличие от человека, микробиом, по оценкам, кодирует десятки тысяч CAZymes17. Бактерии, которые могут разрушать гликаны, называются первичными деградаторами, включая представителей родов Bacteroides, Bifidobacterium и Ruminococcus. Их конкурентное преимущество отражается в способности прогнозировать численность бактерий в соответствии с характером деградации гликанов18. В Bacteroides генетический репертуар CAZyme является прогностическим фактором индуцированной гликаном видоспецифической конкурентоспособности, которая играет важную роль в установлении in vivo приспособленности представителей этого рода19,20. Во время нехватки пищи бактерии могут переключаться между источниками энергии, используя сенсорные и регуляторные механизмы, контролирующие экспрессию генов. Поэтому предпочтение отдается таксонам, которые могут легко приспосабливаться к изменяющимся источникам энергии, таким как представители типа Bacteroidetes, которые обладают довольно большим количеством генов, кодирующих CAZymes21,22,23. Первичная деградация гликанов высвобождает глюкозу и, в сочетании с ферментацией вторичными деградаторами, приводит к образованию ацетата, пропионата, формиата, бутирата, лактата и сукцината и инициирует сложную перекрестную метаболическую сеть. Например, ферментация часто приводит к образованию газообразного водорода, который потребляется в кишечнике человека сульфатвосстанавливающими бактериями, метаногенами и ацетогенами24. Существует большой интерес к моделированию этих взаимодействий между кормлениями, которые могут позволить прогнозировать структуру сообщества на основе диетических вариаций25,26. В дополнение к прямому взаимодействию, которое способствует росту адептовых бактерий, питательные вещества также могут ингибировать рост бактерий. Питательные вещества растений, такие как хиноны, флавоноиды, терпеноиды и алкалоиды, обладают антимикробной активностью in vitro27. Другие, такие как растительный антимикробный берберин28, связаны с элиминацией in vivo некоторых бактериальных таксонов и уменьшением кишечной микробиоты. Однако в последнем случае трудно приписать прямое торможение.

Косвенные эффекты

Полученные из рациона антигены и соединения могут косвенно формировать кишечную микробиоту, воздействуя на метаболизм хозяина и его иммунную систему. Например, активность арилуглеводородного рецептора (AhR) важна для поддержания интраэпителиальных лимфоцитов в кишечнике, а при его отсутствии наблюдается увеличение бактериальной нагрузки, приписываемой членам типа Bacteroidetes29. Полученные из индола и триптофана AhR-лиганды могут быть получены из рациона (например, из овощей семейства крестоцветных, например, капусты)29. Кроме того, острый дефицит витамина А приводит к расцвету Bacteroides vulgatus у мышей из-за ингибирующего воздействия ретинола на бактерию, которое может быть прямым или потенциально опосредованным снижением содержания желчных кислот (таких как дезоксихолевая кислота), которые подавляют ее рост в мышах с недостаточным питанием30. Витамин D необходим для иммунной защиты слизистой оболочки кишечника от патогенных микроорганизмов и поддержания полезных свойств комменсалов, поскольку мыши с дефицитом витамина D проявляют: сниженную экспрессию дефенсинов клеток Панета, генов плотного соединения и муцина 2 (MUC2)31; снижение эпителиального кадгерина (Е-кадгерина) на кишечном эпителии и иммунных клетках; и уменьшение доли толерогенных дендритных клеток и увеличение αβ-клеток рецептора T-клеток (TCR) в собственной пластинке слизистой оболочки32. Кроме того, потребление витамина D у людей было связано со снижением уровня циркулирующего липополисахарида (LPS; компонента грамотрицательной бактериальной клеточной стенки), уменьшением количества копрококков и бифидобактерий и повышением содержания Prevotella33. Кроме того, мыши, имеющие сбалансированное соотношение омега-6: омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в тканях, показали повышенную продукцию и секрецию кишечной щелочной фосфатазы, которая подавляет продуцирующие LPS члены микробиома, такие как протеобактерии34. Регуляторные T (Treg) клетки играют важную роль в поддержании гомеостаза в кишечнике, с недостатками, ведущими к воспалению кишечника и болезням, а также к дисбиозу35. Бактериальная ферментация пищевых волокон приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые играют важную роль в поддержании гомеостаза Treg-клеток36. Желчные кислоты могут также косвенно ингибировать рост бактерий через ядерный фарнезоид Х рецептор (FXR; также известный как NR1H4)37.

Пищевые компоненты могут также нарушать защитные функции кишечного барьера таким образом, что они могут влиять на взаимодействие хозяина и микробиома и вызывать дисбактериоз, способствуя воспалительным процессам и оказывая влияние на организм хозяина в дальнейшем. Например, использование выбранных эмульгаторов в обработанных пищевых продуктах может разрушать защитный эпителиальный слой слизистой оболочки хозяина и приводить к дисбиоз-опосредованному низкодифференцированному воспалению и развитию метаболического синдрома в экспериментальных моделях. Кроме того, диеты, богатые жирами39, западноевропейские диеты40 или диеты с низким содержанием фибринов41, также были предложены для нарушения барьерной функции у мышей, которая может быть улучшена добавлением клетчатки40,42; эти диеты будут дополнительно рассмотрены позже.

Пассивная передача

Некоторые представители микробиоты, в том числе бактерии, продуцирующие молочную кислоту, грибы Candida и Penicillium, а также вирусы растений43, могут передаваться через пищу и, следовательно, пассивно переноситься и внедряться в микробную экосистему кишечника с помощью диеты. Было высказано предположение, что колонизация пищевой микробиоты кишечника зависела от ранее существовавшего состава микробиоты, как у крыс, так и у человека, поскольку некоторые бактериальные сообщества были более "разрешительными" для колонизации аллохтонными бактериями, тогда как другие были более "устойчивыми"44, хотя требуется дополнительная работа для обобщения микробных факторов, которые опосредуют вседозволенность и устойчивость.

Диетическое содержание как модулятор

Основным аспектом влияния диеты на микробиоту является ее содержание, а именно: макроэлементы и микроэлементы, которые составляют потребляемую пищу. Этот аспект питания был широко исследован, так как считается, что поразительный всплеск метаболических заболеваний и других последствий в модернизированных обществах можно объяснить изменением тенденций в питании в прошлом столетии2.

Различия в микробиомах популяций, потребляющих несопоставимые диеты, могут быть четко определены на основании исследований, проведенных в современной городской и аграрной когортах, а также у травоядных и плотоядных индивидуумов. Различные линии млекопитающих развивались вместе с их микробиомными сообществами, которые различают их по своим диетическим предпочтениям, а не по филогении хозяина: бактериальные сообщества уменьшаются в разнообразии от травоядных до всеядных и плотоядных особей и содержат типичные микробные конфигурации 45,46. Микробиом кишечника охотников-собирателей, а также загородного и сельскохозяйственного населения во всем мире показал повышенное бактериальное богатство по сравнению с таковым в модернизированных обществах, предполагая, что первые требуют большего функционального репертуара, чтобы максимизировать потребление энергии из пищевых волокон, чем вторые, которые потребляют в основном переработанную пищу, хотя такая причинность должна быть формально подтверждена47,48,49,50,51,52,53. Однако микробиом, полученный из неиндустриальных сельскохозяйственных популяций, как правило, был однородным по составу, в то время как микробиом, полученный из городских популяций, был более разнообразным52, что можно объяснить увеличением рассеивания фекального материала в сельском населении или большим разнообразием продуктов питания в меню городского населения.

Микробиота очень пластична и реагирует на некоторые, но не на все диетические вмешательства. У людей потребление рациона, состоящего исключительно из продуктов животного происхождения, вызывает обогащение желчно-толерантных бактерий (Alistipes, Bilophila и Bacteroides) и истощение у Firmicutes, которые метаболизируют растительные полисахариды (Roseburia, Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii)43. Метагеномный и метаболомный анализы подтвердили наблюдаемый компромисс между ферментацией и деградацией белка в богатых белком рационах на животной основе, в отличие от ферментации углеводов и биосинтеза аминокислот в рационах на растительной основе43,46. Кроме того, сообщается, что богатство генов микробиома положительно коррелирует с потреблением фруктов, овощей и рыбы людьми с избыточным весом или ожирением54. У мышей диета с высоким содержанием жиров (HFD) или потребление «западного» рациона с высоким содержанием жиров и высоким содержанием сахара (HFHSD) была связана со снижением уровней Bacteroidetes и увеличением Firmicutes и Proteobacteria в зависимости от дозы, независимо от изученного генотипа55,56,57. Изменение состава сопровождалось функциональными изменениями, так как диета HFHSD вызывала увеличение метаболизма сахарозы, метаболизма мочевины, мембранных транспортных систем, метаболизма кофакторов и витаминов, а также сворачивания, сортировки и деградации белков58,59. И наоборот, менее радикальные и кратковременные диетические вмешательства не смогли вызвать серьезных изменений в микробиоме, что противоречит распространенным представлениям. Например, только незначительные различия наблюдались в составе бактерий кишечника человека после кратковременного (два 1-недельных интервенционных периода; n = 20) употребления промышленного белого хлеба по сравнению с кустарным кисло-тестовым хлебом60. Более крупные когорты, подвергающиеся этому вмешательству в течение более длительных периодов времени, заслуживают исключения более тонких или хронических микробных эффектов. Точно так же 6-12 г клетчатки подорожника (волокна псиллиума) не изменяли микробиоту кишечника у детей с СРК (6-недельные интервенции; n = 33)61, фруктаны не вызывали изменений в составе микробиома у мышей дикого типа62, а диета с высоким содержанием холестерина не вызывала дисбактериоз у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП63. Эти результаты важны для лучшего понимания истинного и разнообразного влияния компонентов питания на микробиоту61.

Отсутствие питательных веществ оказывает глубокое влияние на микробиоту и хозяина. Исследование населения в развивающихся странах показало, что недоедание часто является «двойным процессом», который требует как нарушенного микробиома, так и неадекватной диеты64. Задержка роста в педиатрической популяции в Малави была связана со снижением уровня HMO в материнском грудном молоке. Когда фекалии от младенцев с задержкой роста трансплантировали мышам, лишенным микробов (GF), которых кормили малавийской диетой, нарушения роста были воспроизведены в различных органах. Пищевая добавка с сиалированными олигосахаридами коровьего молока спасла фенотип, ограниченный ростом, у мышей и поросят12. Точно так же малавийские пары близнецов, диссонирующие по отношению к квашиоркору, содержали различные консорциумы микробиом64 (включая virome65), и их трансплантация мышам GF, которых кормили малавийской диетой, приводила к большей потере веса в группе, получавшей микробиом «квашиоркор», чем в группе, получавшей микробиомы от здоровых братьев и сестер. Введение мышам терапевтической пищи, состоящей из арахисовой пасты, сахара, растительного масла и молока, обогащенного витаминами и минералами, ослабило этот фенотип и изменило сборку микробиоты фекалий, хотя она все еще отличалась от здоровой конфигурации64. С помощью алгоритма машинного обучения можно было бы предсказать тяжелое острое недоедание у бангладешских детей, рассчитав степень незрелости микробиоты или отклонение от здорового состава микробиоты,и этот же показатель можно было бы использовать для оценки эффективности диетического вмешательства. Кроме того, было высказано предположение, что идиопатическая сущность "экологической энтеропатии" (или тропической спру), которая распространена в развивающихся странах, также является результатом дисбиоза, происходящего в восприимчивом хозяине67. Кроме того, сообщалось также о влиянии на микробиом специфического дефицита питательных веществ (обсуждается позже).

С другой стороны, население развитых стран, как правило, потребляет продукты питания с низким содержанием клетчатки. Низкое потребление клетчатки мышами индуцировало увеличение Firmicutes и снижение Bacteroidetes15. Аналогичным образом, у людей микробиота, полученная от африканских детей, потреблявших большое количество растительных полисахаридов, демонстрировала низкое содержание Firmicutes и высокое содержание Bacteroidetes, преимущественно Prevotella, по сравнению с итальянскими детьми, чей рацион питания характеризовался нехваткой пищевых волокон и которые содержали повышенные уровни Enterobacteriaceae, преимущественно Shigella и Escherichia47. Кроме того, мыши с гнотобиотиками, которым трансплантировали синтетическую микробиоту, которая включала 14 комменсалов человека, показали, что переключение с рациона, богатого клетчаткой, на диету, не содержащую волокон, приводило к поразительным изменениям в составе микробного кишечника41. В отсутствие пищевых волокон бактерии, разлагающие слизь (Akkermansia muciniphila и Bacteroides caccae), увеличивались в избытке за счет видов, разлагающих волокна (Bacteroides ovatus и Eubacterium rectale). Эти таксономические изменения соответствовали транскрипционным изменениям, так как при дефиците пищевых волокон бактерии, разлагающие муцин, проявляли повышенную экспрессию разлагающих муцин CAZymes41. Кроме того, как упоминалось ранее, отсутствие клетчатки в рационе может избирательно адаптировать транскрипционные реакции некоторых представителей кишечной микробиоты, таких как Bacteroides thetaiotaomicron, для кормления слизи хозяина гликанами23, тем самым распространяя последствия этого дефицита питательных веществ от микробиоты к хозяину.

Количество пищи как микробный модулятор

Количество потребляемой пищи может повлиять на микробиоту кишечника. Ограничение калорий - режим питания, основанный на сниженном потреблении пищи при отсутствии недоедания, - может вызвать изменения в составе микробиоты, а также в метаболических профилях сыворотки и мочи у мышей, как на HFD, так и на рационе с низким содержанием жира68,69. У людей кратковременное ограничение углеводов (24–164 г в день в течение 4 недель) приводило к уменьшению количества бактерий, продуцирующих бутират, и, следовательно, к снижению потребления бутирата70, а режим ограничения потребления калорий (снижение потребления энергии на 10-40% в течение 10 недель) приводил к изменению состава микробиома, включая уменьшение количества Blautia coccoides и увеличения Bacteroides71. Более длительное 1-летнее вмешательство привело к увеличению количества фекальных Bacteroidetes и уменьшению относительной численности актинобактерий, которые первоначально не были заметны в ранние сроки72. Хотя это и не выяснено в полной мере, вполне вероятно, что эти конкретные изменения модулируют многочисленные эффекты, способствующие укреплению здоровья и продлению жизни, связанные с ограничением калорийности рациона питания73. В качестве одного примера, количество фекальных A. muciniphila коррелировало с улучшенными метаболическими результатами при ограничении калорий у людей с избыточным весом или ожирением74. Поскольку ограничение количества питательных веществ в рационе и, в частности, потребление энергии, является популярной стратегией снижения веса, принимая во внимание микробные особенности, такие как богатство генов54,75 или «подпись микробиома после ожирения»76, она может дополнять текущий набор инструментов питания, чтобы лучше бороться с эпидемией ожирения.

Временные эффекты диеты

Временные эффекты диеты на состав и функции микробиома могут проявляться в различных временных масштабах, начиная от диеты, вызывающей суточные колебания микробиома, и заканчивая связанными с питанием эффектами, наблюдаемыми в течение нескольких дней после воздействия, и хроническими изменениями, отмечаемыми после более длительных периодов воздействия (рис. 1). При самом высоком разрешении суточные циркадные ритмы циклов сон–бодрствование и кормление–голодание хозяина сопровождаются выраженными композиционными и функциональными изменениями микробиома кишечника, причем абсолютные колебания численности наблюдаются у представителей трех основных типов: Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria, а также в уровнях бактериальных метаболитов в стуле и циркуляции77,78,79,80,81. Суточная ритмичность микробиома диктуется транскрипционными колебаниями хозяина и временем кормления как у мышей, так и у людей77, 81. Серия экспериментов на мышах, ночных животных, которые обычно питаются в ночные часы, показала, что ограниченное по времени кормление в светлую фазу вызывает фазовый сдвиг ~12 ч. в ритмах микробиоты. И наоборот, мутации, вызываемые нокаутом циркадных часов, и ожирение, вызванное диетой, ослабляли эти циркадные ритмы микробов, которые были частично исправлены введением ограниченного по времени питания.

Рис. 1. Временная диетическая модуляция кишечной микробиоты 

Рис. 1. Временная диетическая модуляция кишечной микробиоты.

Диета влияет на структуру и функцию бактерий кишечника на протяжении всей жизни человека. Изменения микробиоты отражают адаптацию к пищевым сдвигам в различных временных рамках: суточные колебания соответствуют циклам "сон–бодрствование" и "питание–голодание"; значительные изменения в составе и количествах пищи (в данном случае низкокалорийная, высокожирная или высокобелковая диета) вызывают переходные сдвиги в микробиоте, которые сохраняются дольше, чем продолжительность диетического возмущения; а длительные диетические практики ведут к безболезненным («ленивым») изменениям в кишечной микробиоте. Синяя линия указывает на степень сходства конфигурации микробиоты в определенный момент времени с произвольной гомеостатической конфигурацией в зрелом возрасте (β-разнообразие). Красная линия указывает на микробное богатство фекалий (α-разнообразие). Цвета фона указывают типичное содержание таксонов на каждом этапе. Обратите внимание, что из-за высокой вариабельности в сборке микробиоты среди людей и расхождений между исследованиями эти образцы микробиоты носят только концептуальный характер и не имеют целью обеспечить точное представление на персонализированном уровне.


Некоторые изменения в питании могут изменить состав и функции микробиоты кишечника в течение нескольких дней, хотя точные временные рамки могут быть индивидуальными, например, в случае добавления пищевых волокон: у некоторых людей изменения микробиома наблюдались уже через 1 день82, 2 дня83 или 3-4 дня84,85 после приема добавок, тогда как у других не было отмечено никаких эффектов через 3 дня84, 1 неделю60, 3 недели85 или даже через 12 недель86 после такого потребления. Точно так же David et al. сообщили об отсутствии статистически значимых изменений состава после того, как участники перешли на богатую клетчаткой диету на основе растений в течение 5 дней. Напротив, переход на диету на основе животных быстро изменил состав и функцию микробиома, что было обратимо при прекращении и могло быть связано с очень низким потреблением клетчатки или повышенным потреблением диетического жира и животного белка. Это наблюдение также было воспроизведено на мышах, колонизированных микробиотой человека, которая показала сдвиги в составе микробиоты, метаболических путях и экспрессии генов только через 1 день после перехода с растительной диеты на основе полисахаридов на HFHSD15. Интересно, что хотя некоторые изменения у мышей обратимы при смене рациона питания, другие функции таксонов и микробов были более устойчивыми58, тем самым, играя роль в усиленном восстановлении веса после повторяющихся циклов потери веса и увеличения веса, вызванного диетой76. Ограниченные по энергии диеты для похудения могут влиять на состав микробиома в течение времени от нескольких дней до нескольких недель после инициации, в зависимости от богатства генов микробиома человека. Важно отметить, что при отсутствии пищевых возмущений состав микробиоты человека считается стабильным88,89,90. Сельская община Хадза в Танзании характеризуется сезонными и циклическими сдвигами в составе микробиома, отражающими различия в доступности питательных веществ и структуре питания в сухой и влажный сезоны50. Микробиомы людей, живущих в промышленно развитых обществах, не демонстрируют таких вариаций и, что интересно, они имеют очень низкую представленность таксонов, которые колеблются в микробиоме Хадза50.

Долгосрочные изменения в конфигурации микробиома отмечены в отношении развития и старения и могут развиваться в течение многих лет14,91. Резкие сдвиги в питании в период младенчества приводят к соответствующей структурной и функциональной адаптации к кишечным бактериям младенцев, так как новорожденный микробиом содержит пути поглощения и утилизации лактозы, галактозы и сахарозы, тогда как пути ферментации углеводов и биосинтеза витаминов, характерные для взрослого микробиома, появляются только при введении твердой пищи к концу первого года жизни. Позднее микробиомные изменения в значительной степени обусловлены и играют причинную роль в связанных с возрастом системных воспалительных процессах у старых (18–22 месяцев) мышей94, включая повышенные уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов и дисфункцию макрофагов. Эти изменения в значительной степени модифицируются диетой; следовательно, микробиота у пожилых людей демонстрирует большую степень индивидуальной изменчивости и может служить маркером слабости14,95. Интересно, что диетические режимы также могут иметь межпоколенческие последствия, поскольку недостаток пищевых волокон снижает бактериальное разнообразие кишечника у мышей, которое может быть восстановлено в течение одного поколения, тогда как недостаток пищевых волокон в течение нескольких поколений привел к постоянному снижению бактериального богатства, в результате чего некоторые микробные таксоны необратимо исчезли96. Подобный межпоколенческий дисбиоз наблюдался также у приматов97 и mice98,99,100, потреблявших HFD (далее обсуждается ниже).

Комплексные диетические взаимодействия

Диета неотделима от множества хозяев и условий окружающей среды, в которых она потребляется. Таким образом, часто бывает трудно отделить физиологические эффекты, вызванные измененной диетой микробиотой, от тех, которые непосредственно вызваны диетой, и от тех, в которых изменения микробиоты являются просто случайным или вторичным эффектом. В отличие от экспериментов на животных in vivo, которые проводятся в генетически сходных условиях и включают нормализацию рациона в хорошо контролируемой среде, люди значительно различаются по своему генетическому составу, подвергаются воздействию многочисленных экзогенных факторов, и их рационы часто состоят из большого разнообразия питательных веществ. Это множество переменных может иметь синергетические или противоположные результаты в отношении кишечной микробиоты, что затрудняет прогнозирование суммарного воздействия диетических вмешательств на кишечную микробиоту и ее последующее воздействие на человека-хозяина.

Было обнаружено, что некоторые питательные микроэлементы или их дефицит вызывают различные структурные изменения микробиоты у людей, мышей, крыс и поросят. Примечательными примерами являются железо101,102,103,104, магний105, цинк106,107, селен108, нитрит или нитрат109, витамин А30, витамин D31,32,110 и флавоноиды111,112. Другие соединения проявили свойства, противодействующие свойствам современных диет, и стали потенциальными кандидатами для профилактики, диагностики и лечения вызванного диетой ожирения и метаболического синдрома. Например, экстракт клюквы увеличивал количество A. muciniphila у мышей, потребляющих HFHSD, и улучшал фенотип метаболического синдрома113.

Предполагается, что географические различия маскируют или модулируют пищевые влияния. Одно исследование показало, что вышеупомянутая изменчивость между травоядными и плотоядными обусловлена ​​не диетой, а глобальным влиянием окружающей среды, поскольку у здоровых веганов и всеядных индивидуумов, отобранных в городской среде в США, не было отмечено заметных различий в конфигурации их микробиоты и метаболома хозяина114. Напротив, рацион афроамериканцев характеризуется высоким содержанием животных жиров и белков и низким содержанием клетчатки по сравнению с южноафриканцами и связан с повышенным риском развития рака толстой кишки. Выполнение диетического переключения между этими географически различными группами индуцировало сдвиги в составе микробиома, секретируемых метаболитах и ​​пролиферативных и воспалительных маркерах115. В соответствии с этим наблюдением, отсутствие различий между веганами и всеядными в США может быть связано с тем, что эти самооценочные категории являются слишком общими и недостаточно информативными по содержанию рациона; Анализ образцов в Американском проекте кишечника (American Gut Project), опубликованном в 2018 году, показал, что разнообразие растений, потребляемых в рационе, обеспечивает лучшее разделение микробиомов, чем редуцирующие диеты, такие как веганство116.

Тем не менее, в географическом контексте по-прежнему важно учитывать, что рекомендации по питанию, полезные для современного населения, иногда могут быть вредными для развивающихся стран. Ярким примером такого несоответствия являются добавки железа и фолиевой кислоты, которые привели к увеличению смертности от малярии и других инфекций среди детей, проживающих в Занзибаре117, предположительно вследствие обогащения кишечными патогенами, такими как Escherichia, Shigella и Clostridium, а также к усилению воспаления118.

Мета-сообщество, в котором обитает хозяин, может влиять на его микробиом, особенно у совместно обитающих грызунов, практикующих копрофагию, но также и в сожительстве приматов119 и людей120, что вызывает горизонтальную бактериальную дисперсию среди членов сообщества121. Кроме того, бактериальная среда потребляемой диеты также может играть роль в формировании микробиоты кишечника, поскольку бактерии, находящиеся в одной и той же среде, могут динамически развиваться посредством межвидовых генетических перестроек, дупликаций генов и латеральных переносов генов122. Эти генетические модификации расширяют метаболические возможности кишечника и обогащают репертуар перевариваемых субстратов123. Например, потребление морских водорослей японским населением способствует переносу генов из морских микроорганизмов в микробиом кишечника, позволяя последнему переваривать виды водорослей124, что может быть использовано для модуляции ниши на основе диеты для приживления полезных бактерий125. Кроме того, предварительные данные указывают на заслуживающие внимания взаимодействия между рационом и виромом хозяина, микомом, простейшими и другими эукариотами, добавляя дополнительный аспект к взаимодействию диета-микробиом-хозяин (вставки 1 и 2).

Наконец, генетический состав хозяина может влиять на пищеварение. Например, популяции людей, потребляющих богатые крахмалом продукты питания, обладают более высоким числом копий гена амилазы слюнных желез, чем популяции, потребляющие низкокрахмальные продукты питания. Кроме того, мыши, имеющие мутации в сигнальных путях трансдукции или стероидогенезе, проявляют дисбактериоз и последующие метаболические последствия, влияющие на ожирение, воспаление жировой ткани и инсулинорезистентность127,128. Однако, согласно данным исследований близнецов, истинная степень генетического вклада в структуру микробиома у человека кажется незначительной129, и диета, по-видимому, доминирует над генотипом у множества инбредных и аутбредных мышей58,130. У людей диета не только доминирует над генетикой во влиянии на состав микробиома, но и превосходит ее в предсказании множества признаков хозяина, таких как уровень глюкозы в крови и показатели ожирения131.

Диета-микробиотное взаимодействие и здоровье

Модуляция состава и функции кишечной микробиоты с помощью диеты может привести к полезным или вредным последствиям для здоровья хозяина. Это может быть связано с иммуномодулирующим действием модифицированной микробиоты, последующим воздействием на экспрессию генов хозяина или изменениями в ландшафте продуцируемых микробиотой метаболитов, которые могут действовать локально в кишечнике или системно в других органах. Важно отметить, что опосредованное микробиотой воздействие диеты на здоровье не обязательно требует изменения конфигурации глобального сообщества, но может привести к тому, что пищевые ресурсы будут дифференцированно взаимодействовать с различными микробными популяциями (например, отдельные сообщества микробиоты могут играть определенную роль в исходе терапевтического диетического вмешательства в отношении недостаточного питания64). Здесь мы обсуждаем, как основные пищевые компоненты взаимодействуют с микробиотой, чтобы повлиять на здоровье хозяина через множество механизмов.

Пищевое волокно

Пищевое волокно

Ферментация пищевых волокон является одной из доминирующих функций микробиоты слепой кишки и толстой кишки и основным источником SCFAs, которые являются конечными продуктами ферментации (рис. 2). SCFAs служат в качестве сигнальных молекул, либо ингибируя деацетилазы гистонов (HDAC), либо действуя в качестве лигандов для нескольких рецепторов, связанных с G-белком (GPR; включая GPR41 (также известный как FFAR3), GPR43 (также известный как FFAR2) и GPR109A (также известный как как HCAR2)) и пероксисомный пролифератор-активированный рецептор гамма (PPARy)132,133. Дополнение HFD у мышей бутиратом предотвращало вызванное диетой ожирение и резистентность к инсулину и увеличивало расход энергии134,135. У людей, получавших пропионат, увеличение массы тела было предотвращено у лиц с избыточной массой тела (24-недельное добавление 10 г инулин-пропионатного эфира в день; n = 60)136, а толерантность к глюкозе была улучшена у здоровых женщин (7-недельное добавление 7,5 г в день пропионата натрия; n = 10)137. Инфузии в толстой кишке ацетатом, пропионатом или бутиратом в уровнях, соответствующих уровням, полученным при потреблении клетчатки, улучшают энергетический обмен у мужчин с избыточным весом или ожирением (два ректальных введения 40 ммоль ацетата, пропионата или бутирата повторяются четыре раза; n = 12)138. De Vadder и соавт.139 предложили механистическую связь, в которой бутират и пропионат, полученные из микробиомного брожения клетчатки, стимулировали экспрессию генов, связанных с кишечным глюконеогенезом, посредством цАМФ-зависимой активации или через FFAR3-зависимую нейронную цепь кишечник–мозг. Frost et al. также сообщили о полезной роли ацетата, полученного из волокон, опосредованного центральным механизмом, регулирующим аппетит, так как мыши, которых кормят HFD, и которые получают ферментируемое волокно, были более худыми, потребляли меньше пищи и выражали профиль экспрессии аноректического нейропептида в гипоталамусе140. Путем введения меченых углеводов они показали, что ацетат толстой кишки накапливается в гипоталамусе и подтверждают изменения в активации нейронов гипоталамуса путем функциональной визуализации мозга после внутривенной инфузии ацетата140.

Рис. 2. Микробиота-диетическое взаимодействие при метаболическом синдроме

Рис. 2. Микробиота-диетическое взаимодействие при метаболическом синдроме.

Общие пищевые компоненты метаболизируются кишечной микробиотой с образованием метаболитов (например, диетического холина и триметиламина (ТМА)), которые модулируют метаболизм хозяина (например, при атеросклерозе). Параллельно диета изменяет состав микробиоты и, следовательно, ландшафт ассоциированных с микробами продуктов, некоторые из которых связаны с благоприятным или вредным воздействием на хозяина (например, жиры, липополисахариды (LPS) и эндотоксемия). Некоторые из взаимодействий локализуются в кишечнике (например, клетчатка, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и кишечный глюконеогенез), в то время как другие оказывают системный эффект (например, жир, ацетат и инсулинорезистентность (IR)). Оранжевые линии указывают на взаимодействие, способствующее развитию метаболического синдрома (MetS), а зеленые линии указывают на взаимодействие, защищающее от MetS. Пунктирные линии обозначают системные эффекты. CCL2 (CC-хемокиновый лиганд 2); FMO (флавинсодержащая монооксигеназа); GPR41 (G-белок-связанный рецептор 41); GSIS (стимулированная глюкозой секреция инсулина); TLR4 (Toll-подобный рецептор 4); TMAO (триметиламин N-оксид); UCP1 (митохондриальный белок расщепления жировой ткани 1); WAT (белая жировая ткань).


Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), и особенно бутират, играют важную роль в поддержании кишечного иммунного гомеостаза и защите от воспаления и канцерогенеза141,142. Этот процесс может быть достигнут путем регуляции воспалительного процесса143 или путем стимулирования и регуляции клеток Treg36,144,145. SCFAs могут также действовать вне кишечника; диета, богатая клетчаткой, может подавлять аллергическое заболевание дыхательных путей путем увеличения числа клеток Treg и их функции посредством ингибирования HDAC9143,146 или FFAR3-зависимым гемопоэзом дендритных клеток, которые снижают эффекторную функцию Th2-клеток (Т-хелперов типа 2)147. Ферментация пищевых волокон в SCFAs также может помочь хозяину защититься от таких патогенов, как Clostridium difficile148 и Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium149 у мышей и поросят соответственно.

В дополнение к выработке SCFAs, кишечная микробиота может опосредовать воздействие клетчатки на здоровье с помощью дополнительных механизмов. Добавление в рацион хлеба на основе ячменных зерен ассоциировалось с улучшением толерантности к глюкозе, что было более очевидно у лиц с высоким уровнем Prevotella, которая защищала от Bacteroides-опосредованной непереносимости глюкозы и способствовала накоплению гликогена в печени у мышей84.

Несколько исследований, проведенных за последние несколько лет, указывают на важную роль клетчатки в укреплении барьерной функции кишечника. Защита от патогенов нарушается, когда животных кормят низкокалорийной пищей вследствие переключения источника питательных веществ кишечной микробиоты с клетчатки на слизь хозяина. Этот процесс приводит к эрозии слизистого слоя, что нарушает барьерную функцию и приводит к летальному колиту при заражении мышей слизистым патогеном Citrobacter rodentium41. Хотя добавление в рацион питания с низким содержанием клетчатки очищенных волокон (таких как инулин) не отменяет восприимчивость к Цитробактериям, очищенные волокна могут смягчить вредное воздействие богатой жирами диеты на кишечный барьер и, следовательно, на здоровье хозяина в механизме, который включает либо опосредованное волокнами продвижение бактерий, критически важных для функции слизи40, либо индукцию IL-2242.

Интересно, что взаимодействие между клетчаткой и кишечной микробиотой не всегда может быть полезным для хозяина. В отличие от нескольких вышеупомянутых полезных сообщений [142, 150], по крайней мере, в одном примере полученный из волокон бутират был связан с онкогенезом в генетически восприимчивой мышиной модели колоректального рака с дефицитом генов-супрессоров, таких как ген Apc и ген Msh2. В этом случае бутират стимулировал онкогенез, индуцируя характеристики, подобные стволовым клеткам, в кишечных криптах, что потенциально ведет к генерации стволовых клеток и самообновлению151. Это наблюдение еще предстоит подтвердить на людях.

Насыщенный и ненасыщенный жир

пищевой жир

В течение десятилетий высокое потребление пищевого жира не поощрялось из-за предполагаемой связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и ожирением. Мета-анализ проспективных когортных исследований, опубликованных в период с 1981 по 2007 год, не подтвердил такую ​​связь152; следовательно, последняя версия рекомендаций по питанию, выпущенная в 2015 году Министерством сельского хозяйства и здравоохранения США, больше не призывает к снижению общего потребления жиров, а скорее к оптимизации типов жиров в рационе и, в частности, к уменьшению потребления насыщенных и транс-жиров153. Эта рекомендация подтверждается механистическими исследованиями, демонстрирующими, что количество и источник жира могут оказывать различное влияние на хозяина и что некоторые из этих опосредованных жиром эффектов передаются через изменения, вызванные микробиомом кишечника. Микробиота кишечника, модифицированная диетой, богатой жирами, характеризуется чрезмерным представлением бактерий, экспрессирующих LPS, что приводит к повышенным уровням LPS в кровообращении как у мышей57, так и у людей154, провоспалительное состояние, которое называется «метаболическая эндотоксемия». LPS затем передает сигналы через Toll-подобный рецептор 4 (TLR4)155 и CD14 (ref.57) в гемопоэтических клетках, чтобы способствовать увеличению веса и ожирению, повышению воспалительных маркеров в макрофагах белой жировой ткани (WAT) и резистентности к инсулину. Параллельно метаболическая эндотоксемия также связана с повышенной проницаемостью кишечника, и причиной может быть снижение экспрессии генов, кодирующих белки с плотным соединением156; все вышеупомянутые изменения были обратимы при лечении антибиотиками156. Интересно, что эти побочные эффекты, по-видимому, характерны для насыщенных жиров; мыши, которых кормят богатой салом пищей, характеризуются цветением Bacteroides, Turicibacter и Bilophila spp., которые способствуют воспалению WAT, а также ожирению и нечувствительности к инсулину способом, зависящим от первичной реакции белка MyD88 на миелоидную дифференцировку, содержащей домен TIR адаптерной молекулы 1 (TRIF; также известной как TICAM1) и CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2)157. Напротив, мыши, которых кормили ненасыщенным рыбьим жиром, характеризовались экспансией Bifidobacterium, Akkermansia и Lactobacillus spp. и не продемонстрировали метаболических нарушений. Репликация метаболического фенотипа у мышей GF, которым трансплантировали эти различные микробные композиции, предполагала роль кишечной микробиоты в опосредовании дифференциальных эффектов типа жира на здоровье хозяина157. У людей, подверженных риску метаболического синдрома (n = 22 в 24-недельном исследовании), переход с диеты, богатой насыщенными жирами, на изокалорийную диету, богатую ненасыщенными жирами, не повлиял на состав микробиоты, но уменьшил общее количество бактерий. Необходимы более прямые сравнения, чтобы понять дифференциальное влияние типа жира на микробиоту человека.

В дополнение к метаболическим последствиям, кишечная микробиота может также связать потребление жиров с повышенной склонностью к воспалению кишечника у хозяина. Этот аспект был отмечен у мышей дикого типа, получавших HFD, но не у мышей с дефицитом TLR4, получавших HFD, что указывает на роль грамотрицательных комменсальных микроорганизмов и ассоциированных с ними LPS в опосредовании этого диетического метаболического фенотипа39. В дополнение к избыточной репрезентации LPS-экспрессирующих бактерий, HFD-ассоциированный микробиом иногда ассоциируется со снижением уровней бутирата и ретиноевой кислоты (RA)159, которые способствуют гомеостазу кишечника и регулируют гомеостазирование и дифференцировку дендритных клеток (DCs) и Treg-клеток144,160. Таким образом, истощение бутирата и RA высокожирной диетой (HFD) приводит к обострению химически индуцированного колита у мышей159. В дополнение к стимулированию колита путем подавления Treg-клеток, измененная жиром микробиота может также активировать дендритные клетки для стимулирования Th1-опосредованного колита у генетически восприимчивых мышей161. Насыщенные жиры также могут способствовать развитию колита, стимулируя тауриновую конъюгацию желчных кислот хозяином и тем самым увеличивая обилие Bilophila wadsworthia, которая использует их в качестве конечных электронных рецепторов и производит сероводород или вторичные желчные кислоты, потенциально приводя к нарушению кишечного барьера и, следовательно, к инфильтрации иммунных клеток161.

Отчеты о взаимодействии между диетическим жиром, ожирением и SCFAs противоречат вышеупомянутым положительным эффектам SCFAs в контексте потребления клетчатки. В своем оригинальном исследовании Turnbaugh et al. сообщили об увеличении способности к получению энергии из пищи микробиомом мышей с ожирением. В этом предлагаемом механизме ферментация неперевариваемых углеводов приводит к выработке SCFAs - ацетата, пропионата и бутирата162, этот процесс также продемонстрирован на людях с ожирением163. Эти SCFAs могут служить источниками энергии в толстой кишке (бутират) или периферических тканях (ацетат и пропионат), среди множества других метаболических и иммуномодулирующих ролей2, и предполагается, что этот процесс также приводит к увеличению доступной энергии для хозяина и, следовательно, к увеличению веса (ожирению). Так совпало, что у людей, потребляющих диету, богатую насыщенными жирами, и у мышей, питающихся HFD, повышенные уровни SCFAs158 в фекалиях сопровождались пониженным содержанием энергии в фекалиях, что позволяет предположить, что пищевые жиры могут способствовать ожирению за счет увеличения сбора энергии164. Однако важно отметить, что более низкое содержание энергии в фекалиях также может быть результатом увеличения энергетических затрат или уменьшения потребления пищи, что не всегда сообщается, хотя в настоящее время нет прямых доказательств того, что вызванный SCFAs повышенный сбор энергии связан с увеличением веса. Кроме того, диета с высоким содержанием клетчатки, которая также повышает уровень SCFAs, связана с уменьшением набора веса у людей165, а добавление SCFAs защищает мышей от индуцированного HFD ожирения166.

В дополнение к их предполагаемой связи с повышенным сбором энергии ацетат может способствовать метаболическому синдрому посредством воздействия на ось кишечника и мозга. Perry и соавт.167 сообщили, что у крыс, получавших HFD, повышен уровень ацетата, получаемого из микробиоты, который активирует парасимпатическую нервную систему для перепроизводства инсулина в ответ на глюкозу и повышает уровень связанного с голодом гормона грелина, что приводит к порочному циклу, в котором жир способствует перекармливанию и параллельно нарушает гомеостаз глюкозы. Это открытие противоречит вышеупомянутому сообщению Frost et al., в котором активность ацетата в гипоталамусе мыши подавляла аппетит140. Множество механизмов, с помощью которых диетический жир взаимодействует с микробиотой, чтобы способствовать метаболическим результатам, суммированы на рис. 2. В частности, необходимы дополнительные работы для разрешения многочисленных конфликтов, касающихся роли SCFAs в метаболическом синдроме и их взаимодействия с клетчаткой по сравнению с диетическим жиром.

Интересно, что разрушительное воздействие жира на микробиом пересекает поколения, так как потомство приматов, вскармливаемых HFD97 или мышей98,99, также содержит дисбиотический микробиом кишечника. У мышей этот унаследованный микробиом был связан с пониженным иммунитетом кишечника, повышенной восприимчивостью к инфекциям и развитием аллергий и аутоиммунитета по LPS-зависимому механизму98, а также с неалкогольной жировой болезнью печени и стеатогепатитом99. Как у приматов, так и у мышей, кормление потомков диетой с низким содержанием жиров не полностью изменило эти эффекты. Кроме того, материнское кормление HFD, как полагают, связано с повышенной восприимчивостью к колиту, вызванному декстраном сульфата натрия (DSS), у мышей-потомков100. Тем не менее, кормление родителей HFD также связано с измененными эпигенетическими признаками99. Поскольку некоторые исследования не обсуждали этот аспект, а другие не продемонстрировали разобщение последствий, связанных с эпигенетикой, с последствиями, связанными с микробиотой, степень, в которой унаследованный микробиом играет причинно-следственную и независимую от эпигенетики роль во вредных эффектах, наблюдаемых в потомстве, еще предстоит определить. Будущие исследования, посвященные лечению детей антибиотиками, могут быть полезны для понимания роли микробиома в этих фенотипах разных поколений.

Пищевая насыщенная длинноцепочечная жирная кислота (LCFA) пальмитат также ассоциировалась с обострением аутоиммунитета центральной нервной системы в мышиной модели рассеянного склероза, частично вследствие снижения уровней SCFAs, продуцируемых микробиотой (в частности пропионата), которые являются защитными в этой модели168. Важно отметить, что в другой мышиной модели аутоиммунного остеомиелита насыщенные жиры играли защитную роль благодаря HFD-опосредованным модуляциям микробиома, подавляя микробные группы, которые, как было показано, способствуют опосредованному воспалением и каспазой-8 созреванию IL-1β и остеомиелита169, эффект, приписываемый авторами превотеллам (Prevotella).

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что насыщенные жиры модифицируют микробиом, способствуя неблагоприятным последствиям, которые частично наследуются, что приводит к специфическому риску метаболического синдрома, колита или аутоиммунитета центральной нервной системы, изменяя иммунный ландшафт в кишечнике или системно, увеличивая сбор энергии из пищи и изменяя уровни SCFAs. Необходимы дополнительные исследования, особенно на людях, чтобы разрешить противоречивые сообщения о способности пищевых жиров увеличивать или уменьшать уровень SCFA и о том, как эти изменения могут повлиять на насыщение (сытость). Важно, что текущие данные указывают на то, что следует учитывать тип жира157 и множество дополнительных факторов, таких как восприимчивость к болезням161 и наличие специфических комменсалов, которые взаимодействуют с жиром169.

Животный белок и переработанное мясо

животный белок из красного мяса

Красное и переработанное мясо обычно ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), причем подозреваемые виновные часто упоминаются как насыщенные жиры и холестерин из-за установленной связи между гиперлипидемией и гиперхолестеринемией и ССЗ152. Тем не менее, недостаточно доказательств, подтверждающих роль потребления жира с пищей в этой связи с ССЗ152, что позволяет предположить, что могут быть вовлечены другие факторы или питательные вещества (Рис. 2). Красное мясо особенно богато L-карнитином, который метаболизируется кишечной микробиотой до триметиламина (ТМА)170. ТМА, в свою очередь, транспортируется портальной циркуляцией в печень и превращается в триметиламин N-оксид (ТМАО) с помощью флавиновых монооксигеназ. ТМАО ассоциируется с развитием атеросклероза, и действительно, мыши, хронически получавшие L-карнитин, имели измененный состав микробиоты кишечника, повышенный синтез ТМА и ТМАО и повышенный атеросклероз, которые были подавлены антибиотикотерапией. У всеядных людей, получавших L-карнитин, уровень ТМАО был выше, чем у веганов или вегетарианцев, что также блокировалось лечением антибиотиками. Как у мышей, так и у человека специфические представители микробиоты кишечника были связаны со способностью превращать L-карнитин в ТМА или ТМАО, причем в обоих организмах наблюдалась общая ассоциация с Превотеллой. В дополнение к атеросклерозу, микробная продукция TMAO также была связана у людей с гиперреактивностью тромбоцитов и связанным с ней риском тромбоза171.

Обработанное мясо также ассоциируется с риском развития колоректального рака у людей из-за производства канцерогенных гетероциклических аминов в процессе обугливания172,173. Бактерии, продуцирующие молочную кислоту (такие как Lactobacillus), могут напрямую связывать гетероциклические амины и, следовательно, потенциально защищать хозяина от индукции повреждения ДНК и неоплазии в соответствии с экспериментальными данными174. Красное мясо также богато гемом, который связан с цитотоксичностью толстой кишки и гиперпролиферацией. Интересно, что богатая гемом диета у мышей приводит к расцвету муцин-деградирующих бактерий, таких как А. муцинифила (A. muciniphila), приводящих к нарушению барьерной функции кишечника вследствие деградации слизистого слоя175. Потребление красного мяса также было связано с раком толстой кишки и желудка из-за его повышенной эндогенной продукции канцерогенных N-нитрозосоединений176. Сравнение N-нитрозосоединений в GF крысах (безмикробных) с обычными крысами, потребляющими нитраты, позволило предположить, что кишечная микробиота ответственна за выработку N-нитрозосоединений177, возможно, благодаря ферментативной активности нитратредуктазы.

Таким образом, определенные члены микробиоты кишечника могут защищать от последствий (или опосредовать последствия) метаболитов для здоровья, которые связаны с употреблением красного и обработанного мяса, хотя многие из этих ассоциаций не имеют доказательств причинно-следственной связи и заслуживают дальнейших исследований.

Пищевые добавки

Е-добавки

Одним из основных изменений в рационе человека в последние десятилетия является потребление обработанных пищевых продуктов, которые часто содержат синтетические или натуральные добавки, такие как консерванты, подсластители, эмульгаторы и укрепляющие агенты. Эти добавки обычно рассматриваются регуляторами пищевых продуктов как безопасные на основе опубликованных научных данных на момент утверждения178. С развитием нашей способности изучать микробиом и его взаимодействие с пищей и болезнями, будет также важно определить, взаимодействуют ли какие-либо из этих соединений с резидентными микроорганизмами и каковы будут последствия таких взаимодействий.

Диетические эмульгаторы добавляют во многие продукты питания (например, кетчуп промышленного производства) для поддержания эмульсии масла и воды. Chassaing et al. сообщили, что низкие количества двух распространенных эмульгаторов, карбоксиметилцеллюлозы и полисорбата-80, способствуют развитию дисбиотической микробиоты, которая вызывает слабое воспаление, метаболический синдром и колит у мышей38. Когда ответы на эти соединения анализировали в культуре с микробиотой кишечника человека, измеряли повышенные уровни биологически активного флагеллина, обусловленные либо дисбиозом, либо измененной экспрессией бактериальных генов179. Кроме того, трансплантация этих модифицированных человеческих микробиот мышам GF повторяла многие фенотипы, наблюдаемые у мышей, которых кормили эмульгаторами179. Другим эмульгатором, который может взаимодействовать с микробиотой и влиять на здоровье человека, является фосфатидилхолин (тип лецитина). Как и в случае с L-карнитином и другими холиновыми фрагментами, лецитин трансформируется кишечной микробиотой в ТМА и, следовательно, повышает уровень ТМАО и риск развития ССЗ180.

Другая часто употребляемая группа пищевых добавок - некалорийные искусственные подсластители (NAS), которые продвигаются в качестве общей стратегии снижения веса для ограничения количества потребляемых калорий в рационе путем замены продуктов и напитков, содержащих калорийные сахара, некалорийными заменителями сахара. Исследования эффективности этого подхода демонстрируют смешанные и противоречивые результаты, как в наблюдательных исследованиях на людях, так и в вмешательствах на грызунах: некоторые демонстрируют благоприятную роль NAS в потере веса, в то время как другие сообщают о противоречивом эффекте NAS в содействии увеличению веса и другим связанным с этим метаболическим расстройствам. Эти противоположные результаты еще рассматриваются181 и могут быть согласованы, по крайней мере частично, путем рассмотрения роли некоторых конфигураций микробиома в опосредовании влияния NAS на метаболизм.

В ряде исследований сообщалось о дисбиозе и нарушении метаболического гомеостаза у грызунов, потребляющих NAS, таких как сахарин182,183,184, сукралоза185,186, аспартам 187,188, цикламат189, неотам190 и ацесульфам-калий191 (рис. 2). Функциональные анализы, выполненные либо на генном содержании измененного микробиома, либо на его секретируемых метаболитах, показывают, что NAS-индуцированный дисбиоз привел к метаболическим фенотипам, и для сахарина была установлена прямая связь путем репликации непереносимости глюкозы у наивных мышей GF, с пересаженной фекальной микробиотой от мышей, пьющих сахарин, или наивной микробиоты, модифицированной in vitro сахарином182.

Интересно, что в двух исследованиях на грызунах 182,187 на различных NAS (сахарин и аспартам) потребление было связано с повышенным уровнем ацетата и пропионата, что свидетельствует о повышенной способности сбора энергии NAS-измененной микробиотой кишечника. В небольшом интервенционном испытании на людях нарушенный гомеостаз глюкозы после потребления сахарина был очевиден у некоторых, но не у всех участников, как в отношении их предварительной экспозиции, так и вызванных сахарином изменений в составе микробиома (6-дневное добавление 120 мг сахарина в день, n = 7)182. Хотя широкомасштабная репликация этих результатов в проспективных рандомизированных исследованиях является обязательной, это говорит о том, что противоположные результаты, касающиеся последствий потребления NAS для здоровья, обусловлены различиями в микробиомах участников и что путем идентификации сигнатуры чувствительности микробиомов мы можем различать людей кому может быть полезно заменить калорийные подсластители NAS и тех, кто должен их избегать.

Минералы

Дополнение рациона железом является распространенным подходом к профилактике и лечению анемии, особенно у младенцев. Однако бактерии и особенно некоторые патогены являются эффективными поглотителями железа192. Поэтому добавление железа может привести к дисбактериозу и цветению патогенов103,118. Аналогичным образом, добавление в диету марганца усиливает бактериальную колонизацию сердца и летальность инфекции Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) у мышей, возможно, вследствие использования бактерией марганца для защиты от активных форм кислорода и уничтожения нейтрофилов193.

Биологически активные вещества растительного происхождения

polifenoly.jpg

В дополнение к клетчатке растения вносят много биологически активных соединений в рацион человека. Полифенолы представляют собой большую и разнообразную группу соединений, некоторые из которых связаны с полезными для здоровья свойствами. Например, добавление мышам, получавшим HFD, полифенолов, полученных из винограда194 или клюквы113, уменьшало эффекты воспаления и ожирения, что было связано с процветанием A. muciniphila. Несмотря на эти и многие другие ассоциации, трудно проанализировать влияние полифенолов на здоровье человека, и особенно флавоноидов, из-за значительных межиндивидуальных различий в реакции на соединения, которые могут быть обусловлены различиями в микробиоте кишечника. Таким образом, выявление бактерий, взаимодействующих с полифенолами, и их механизмов является важным шагом в понимании их влияния на хозяина. Важная роль флавоноидов в тесной связи с изменениями микробиоты была описана у мышей, подвергающихся повторным циклам диеты76. У мышей, вскармливаемых HFD, наблюдалось выраженное истощение уровней флавоноидов апигенина и нарингенина в кишечнике из-за низкой пищевой доступности и экспансии флавоноид-деградирующих комменсалов. Переход мышей с HFD на нормальную полисахаридную диету нормализует их метаболические параметры, но не состав кишечной микробиоты, которая упорно ухудшала эти флавоноиды, приводя к их низкому уровню. Поскольку успешно сидевших на диете мышей повторно кормили HFD, низкие уровни флавоноидов служили "памятью микробиома" для дальнейшего усиления метаболических эффектов HFD, влияя на выработку тепла коричневой жировой тканью. Дополнение диеты мышей пищевым апигенином и нарингенином предотвратило усиленное восстановление веса, восполнив их способность регулировать расход энергии. Таким образом, взаимодействие между микробиотой и диетой с низким содержанием флавоноидов или добавок флавоноидов может усугубить или защитить от вредного воздействия HFD на здоровье. Поскольку циклы потери и увеличения веса являются общими для людей, важно определить, является ли этот механизм общим для всех млекопитающих.

Примеры других растительных соединений, модифицированных кишечной микробиотой до формы, которая ассоциируется с пользой для здоровья, включают гидроксициннаматы кофейной, кумаровой и феруловой кислот, присутствующие в растениях в виде сложноэфирных конъюгатов и считающиеся в их свободной химической форме противовоспалительными и антиоксидантными соединениями196. Представители родов Bifidobacterium, Lactobacillus и Escherichia способны высвобождать эти соединения из их конъюгированной растительной формы197, влияя на индивидуальные уровни этих биологически активных соединений197. В то же время микробиота кишечника разлагает токсичные соединения растительного происхождения, такие как оксалат, который содержится в большом количестве в зелени, орехах, ягодах и чае, и образует кристаллы оксалата кальция, которые могут привести к образованию камней в почках. Из бактерий, катаболизирующих оксалат, ключевым игроком является Oxalobacter formigenes, и низкое содержание этого таксона связано с повышенными концентрациями оксалата в моче и повышенным риском образования камней в мочевых путях у человеков198.

Диетические методы терапии микробиоты

diyeta_s_vysokim_soderzhaniyem_prebiotikov_pishchevykh_volokon_i_probiotikov_effektivna_v_profilaktike_rakovykh_zabolevaniy.jpg

Многочисленные исследования, связанные с режимами питания, изменениями микробиоты кишечника и здоровьем, привели к множеству вмешательств, направленных на пропаганду «здоровой микробиоты» и обеспечение «здорового питания». Несмотря на то, что некоторые диетические подходы могут быть универсально полезными или вредными, перекрестные помехи диета-микробиота-хозяин становятся очень сложными, причем множественные компоненты проявляют как полезные, так и вредные эффекты в различных клинических контекстах (таблица 1). Таким образом, поиск "волшебной пули" полезной стратегии диетического вмешательства может быть ограничен и затруднен многими факторами, влияющими на диетические реакции на индивидуальном уровне. Например, данные, полученные на мышиных моделях, свидетельствуют о том,что ограничение насыщенных жиров в рационе улучшает метаболический синдром56,57,157, 167, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)39,159,161 и рассеянный склероз168, но может отрицательно влиять на особенности остеомиелита, способствуя расцвету Превотеллы и связанным с ней воспалительным ответом169. Возможные благотворные эффекты, опосредованные пищевыми соединениями,такими как полифенолы или NAS, на профилактику метаболического синдрома могут зависеть от состава микробиоты кишечника индивидуума195, а в некоторых случаях даже могут быть связаны с повышенным риском метаболического синдрома182. Было показано, что потребление клетчатки полезно для борьбы с метаболическим синдромом у людей с помощью нескольких потенциальных механизмов, включая предотвращение увеличения веса и повышение чувствительности к инсулину199, но по крайней мере в одной модели ApcMin/+Msh2−/−мышей клетчатка усугубила колоректальный рак151. Обилие Prevotella было связано с ВЗК (у мышей200 и человека201), остеомиелитом (У мышей линии pstpip2(cmo)169) и ревматоидным артритом (у человека202), но может быть полезно для толерантности к глюкозе у людей и мышей84. Экспериментальные данные показали, что добавление бактерии A. muciniphila203 или ее ассоциированных молекул204 может быть полезным в предотвращении особенностей метаболического синдрома, но ее повышенное содержание может способствовать развитию колита205 или колоректального рака175. Показано, что соотношение Firmicutes / Bacteroidetes увеличивается206,207,208, уменьшается163 или не изменяется209,210,211 у лиц с ожирением по сравнению с худыми. SCFAs связаны с благоприятным воздействием на хозяина в ряде состояний136,140,147148 212, но были также отмечены некоторые вредные эффекты162,167,187.

Таблица 1. Сложность взаимодействия диета-микробиом-здоровье

Диетический компонент
Бактерия
Метаболиты или медиаторы
Риск заболевания
Красное мясо ( L-карнитин)
Prevotella a
↑ TMAO
↑ ССЗ
Красное мясо ( L-карнитин)
Bacteroides b
↓ TMAO
↓ ССЗ
Эмульгаторы (лецитин)
?
↑ TMAO
↑ ССЗ
Эмульгаторы (P80 и CMC)
↑ Proteobacteriaa
↑ ЛПС и флагеллин
↑ Колит и метаболический синдром
Эмульгаторы (P80 и CMC)
↑ Akkermansiaa
↑ ЛПС и флагеллин
↑ Колит и метаболический синдром
Красное мясо (гетероциклические амины)
Bacteroides a
↑ 7-OHIQ
↑ Канцерогенез
Красное мясо (гетероциклические амины)
Clostridium a
↑ 7-OHIQ
↑ Канцерогенез
Красное мясо (гетероциклические амины)
Eubacterium a
↑ 7-OHIQ
↑ Канцерогенез
Красное мясо (гетероциклические амины)
Lactobacillus b
↑ IQ и PhIP
↓ Канцерогенез
Красное мясо (Гем)
↑ Bacteroidesa
↑ ЛПС?
↑ Рак толстой кишки
Красное мясо (Гем)
↑ Sulfate-reducing bacteriaa
↑ Сероводород
↑ Рак толстой кишки
Красное мясо (Гем)
↑ Prevotellaa
↑ ЛПС?
↑ Рак толстой кишки
Красное мясо (Гем)
↑ Akkermansiaa
↓ Слизь
Рак толстой кишки и ВЗК
Полифенолы (кофейная кислота)
↑ Akkermansiab
?
↓ ВЗК
Полифенолы (ресвератрол)
↓ Prevotellaa
↓ TMAO
↓ ССЗ
Полифенолы (экстракт винограда и/или клюквы)
↑ Akkermansiab
?
↓ Метаболический синдром
NAS (сахарин)
↑ Bacteroidesa
↑Ацетат, пропионат и ЛПС а
↑ Метаболический синдром
NAS (сахарин)
↓ Akkermansiab
↑Ацетат и пропионат а
↑ Метаболический синдром
NAS (сахарин)
↑ Turicibactera
↑ ЛПС?
↑ Метаболический синдром
NAS (аспартам)
↑ Clostridium leptuma
↑Аацетат, пропионат и бутират а
↑ Метаболический синдром
NAS (ацесульфам-калий)
↑ Bacteroidesa
↑ ЛПС, пируват и холат
↑ Метаболический синдром
Высокожирная и высокосахаристая диета
↑ Firmicutes, Mollicutes и Eubacteriuma
↑Лактат, ацетат и бутират а
↑ Метаболический синдром
Высокожирная и высокосахаристая диета
↓ Bacteroidetesb
?
↑ Метаболический синдром
Насыщенный жир
↑ Bacteroides и Turicibactera
↑ ЛПС
↑ Метаболический синдром
Насыщенный жир
Supplemented 
Bacteroides uniformisb
?
↓ Метаболический синдром
Насыщенный жир
↑ Bilophilaa
↑ ЛПС
↑ ВЗК
Насыщенный жир
↓ S24-7 (Bacteroidetes) и Lachnospiraceaeb
↓Бутират и ретиноевая кислота b
↑ ВЗК
Насыщенный жир
↑ Bacteroides, Mollicutes and Lactobacillusa
↓ Флавоноиды и UCP1
↑ Метаболический синдром
Насыщенный жир (пальмитат)
↓ S24-7 (Bacteroidetes) и Prevotellaceaeb
↓ Пропионат?b
↑ Рассеянный склероз
Ненасыщенный жир
↑ Akkermansia, Mollicutes и Lactobacillusb
↓ ЛПС?
↓ Метаболический синдром
Высокожирные (насыщенные и ненасыщенные)
PrevotellaBacteroides 
and Turicibactera
↓ Pro-IL-1β
↓ Остеомиелит
Волокно
Clostridialesa
↑Бутират а
↑ Рак толстой кишки
Волокно
?
↑Бутират, IL-10 и IL-18
↓ Рак толстой кишки
Волокно
↑ Actinobacteria
и Bacteroidetesb
↑Propionate пропионат, бутират и IGN b
↓ Метаболический синдром
Волокно
Prevotella b
↑ Накопление гликогена
↓ Метаболический синдром
Ферментируемое волокно (инулин)
↑ Bifidobacterium 
и Akkermansiab
↑ IL-22
↓ Метаболический синдром
Ферментируемое волокно (инулин)
Bifidobacterium b
↑Рост слизи
↓ ВЗК
Ферментируемое волокно (инулин)
?
↑Acetate ацетат b
↓ Аппетит
↓ Метаболический синдром
Высокожирная диета
?
↑Acetate ацетат а, GSIS и гиперфагия
↑ Метаболический синдром
Низкокалорийная диета
↑ Akkermansia и Bacteroides caccaea
↓ Слизь
Чувствительность к цитробактериям

Примечание к таблице: IQ и 7-OHIQ: 2-Амино-3-метилимидазо[4-5-f]-хинолин и его 7-кето производное, соответственно; aассоциации, вредные для здоровья хозяина, bассоциации полезны для здоровья хозяина.

Макроэлементы, микроэлементы и пищевые добавки взаимодействуют с микробиотой, изменяя обилие определенных родов или микробный метаболический ландшафт, что приводит к значительному воздействию на здоровье хозяина. В этой сложной сети Большинство пищевых компонентов и микроорганизмов многогранны, проявляя как благотворное, так и пагубное воздействие на хозяина. Стрелки на бактериях и медиаторах показывают, что после потребления питательного вещества наблюдается увеличение или уменьшение его количества. Отсутствие стрелки перед бактерией указывает на то, что когда питательное вещество подается в присутствии этой бактерии, наблюдаются следующие метаболиты, медиаторы или риски заболеваний. Вопросительные знаки не указывают на описание соответствующей бактерии или медиатора.


Учитывая эту сложность, необходимо учитывать несколько уровней точности при решении задачи укрепления здоровья путем изменения рациона питания или микробиоты кишечника (рис. 3). Одним из соображений является желаемая польза для здоровья: является ли цель предотвратить конкретное заболевание или лечить активное? Есть ли у человека генетическая или врожденная предрасположенность к этому заболеванию213? Не менее важны диетические соображения: как дополненное или вычитаемое питательное вещество будет взаимодействовать с остальной частью рациона? Может ли диетическое вмешательство ввести экзогенные бактерии, которые могут иметь вредное взаимодействие с текущей диетой? Эти вопросы в сочетании с соображениями микробиоты: будет ли взаимодействие микробиоты с выбранным питательным веществом полезным или вредным? Смогут ли экзогенные бактерии колонизировать нишу? Хотя сложность этих вопросов может показаться демотивирующей, мы обсудим, как они могут быть решены, чтобы извлечь выгоду из обещания модифицирующих микробиоту диетических подходов.

 Рис. 3. Терапевтические принципы использования оси пища-микробиота

Рис. 3. Терапевтические принципы использования оси пища-микробиота.

Диета взаимодействует с «голобионтом» человека индивидуально. Получение множества параметров от хозяина и его резидентной микробиоты может помочь в разработке точных диетических вмешательств, которые включают количество пищи, ее содержание и сроки. Эти вмешательства могут быть использованы в профилактических или лечебных целях при различных медицинских состояниях, а также для оценки прогноза, прогнозирования вероятности успеха диетического вмешательства и мониторинга клинической реакции на вмешательство. Этот сдвиг парадигмы в питании от «обобщенного» к «персонализированному» заслуживает периодической переоценки параметров хозяина и микробиоты, поскольку они подвержены постоянным изменениям после самого диетического вмешательства или из-за других факторов окружающей среды.


Пребиотики

prebiotics

Пребиотические диетические вмешательства - обычно называемые неперевариваемыми пищевыми ингредиентами или веществами, которые стимулируют рост или активность способствующих здоровью бактерий, колонизирующих толстый кишечник214 - были предложены в качестве средства стимулирования изменения микробиоты кишечника на благо хозяина. Введение ферментируемых пищевых волокон в форме инулина, олигофруктозы, фруктоолигосахаридов (FOS) или галактоолигосахаридов (GOS) было тщательно изучено, и в целом было предложено увеличить количество Bifidobacterium и Lactobacillus spp. в человеческом стуле (с Bifidobacterium spp., связано увеличение SCFAs) в нескольких возрастных группах и медицинских состояниях215,216. Тем не менее, важно учитывать ограничения имеющихся данных, поскольку популяции и методологии исследования значительно различались, и вышеупомянутые эффекты не всегда были воспроизводимыми и лишь иногда транслировались в четкие клинические результаты у людей, такие как иммуномодулирующие эффекты217, метаболические эффекты218 или защита против энтеропатогенных инфекций219,220. Примечательно, что реакция на пребиотики у людей, как полагают, зависит от человека221 и от исходного состава микробиоты кишечника222,223. Более того, легкодоступный отбор проб кала может повторять, по крайней мере до некоторой степени, просвет толстой кишки, в то же время недопредставляя микробиоту слизистой оболочки, экосистему на пересечении между микробиотой и хозяином224.

Другие пребиотические агенты были идентифицированы и протестированы на мышах и людях на их способность модулировать микробиоту и приносить пользу хозяину. Например, цельнозерновой ячмень и неочищенный рис (60 г в день или их смесь) улучшали разнообразие фекальных бактерий, увеличивали соотношение Firmicutes: Bacteroidetes и обилие Blautia, ослабляли пиковые уровни глюкозы в крови после приема пищи и снижали уровень IL-6 в плазме у здоровых людей (n = 28)225. Диета, основанная на овощных и фруктовых соках (6 бутылок в день в течение 3 дней), уменьшила количество фекальных Firmicutes и Proteobacteria, увеличила количество Bacteroidetes и Cyanobacteria и индуцировала функциональные изменения, свидетельствующие о полезных метаболических свойствах у здоровых добровольцев (n = 20)226. Nopal, кактус, используемый в мексиканской традиционной медицине, и берберин, компонент китайской травы, были предложены для модуляции состава кишечной микробиоты, стимулирования продукции SCFA и улучшения метаболического фенотипа у крыс28, 227. Другие пребиотики, модифицирующие микробиоту, включают олигосахариды203,228,229,230, конъюгированную линолевую кислоту231 и молочный сфингомиелин232, которые, как предполагается, усиливают метаболизм у мышей, потребляющих HFD. Удивительно, но некоторые обычно назначаемые лекарства могут также служить пребиотиками (например, противодиабетический препарат метформин увеличивает долю A. muciniphila у мышей с ожирением, вызванных диетой233 и у лиц с диабетом 2 типа234), потенциально вследствие увеличения числа муцин-продуцирующих бокаловидных клеток233 и намекая на микробиотозависимый механизм его антидиабетических свойств. Следует отметить, что определение понятия "пребиотики" было пересмотрено с акцентом на их влияние на микробную экологию и функциональные особенности, имеющие отношение к физиологии хозяина, а не на специфическую активность селективных бактерий235.

Пробиотики 

probiotics

Пищевые добавки с пробиотическими бактериальными штаммами направлены на пополнение кишечника полезными комменсальными бактериями, которые предоставляют хозяину благоприятные метаболические свойства. Эта индустрия с многомиллиардным оборотом была принята во всем мире производителями продуктов питания и предложила обеспечить пользу для здоровья при различных состояниях, включая метаболический синдром236, желудочно-кишечные инфекции237,238 и ВЗК239. Тем не менее, многие аспекты пробиотической терапии остаются противоречивыми, многие из результатов, связанных с пробиотиками, носят ассоциативный характер, не дают представления о лежащем в их основе механизме и были выполнены на животных моделях или в условиях in vitro с ограниченными исследованиями на людях. Одним из ограничений в использовании пробиотиков является то, что штаммы, используемые в промышленности и одобренные регулирующими органами, часто характеризуются низкой вирулентностью, которую выбирают на основании их отсутствия влияния на вкус пищи и их способности выживать в молочных продуктах или таблетках, и универсально предоставляются в качестве универсального вмешательства244. Следовательно, хотя и менее популярные, основанные на комменсале вмешательства могут также рассматриваться как пробиотики и могут потенциально превосходить обычно используемые штаммы в отношении некоторых преимуществ для здоровья. Например, лечение A. muciniphila203 или B. thetaiotaomicron245 успешно обратило некоторые компоненты метаболического синдрома у мышей, потребляющих HFD. A. muciniphila также может служить прогностическим и диагностическим инструментом для оценки диетических вмешательств, поскольку лица с избыточной массой тела или ожирением с более высокой распространенностью этого таксона показали большее улучшение чувствительности к инсулину и других особенностей метаболического синдрома в ответ на вмешательство по ограничению калорий (n = 49, 1200–1500 ккал в день в течение 6 недель)74. Альтернативным или дополнительным подходом могут быть смеси штаммов, которые могут быть более эффективными, чем некоторые препараты с одним штаммом246. В свете больших различий в конфигурациях микробиома у людей, нынешний универсальный подход к пробиотикам представляется спорным, и более оправдан индивидуализированный подход в применении конкретных штаммов247.

Персонализированное питание

Персонализированное питание

Учитывая множественные переменные, влияющие на сложные взаимоотношения между хозяином, его микробиотой и их реакцией на диету, очевидно, что одна диета не может подходить всем, и при разработке индивидуализированных меню также следует придерживаться общепринятого понятия персонализированной медицины2. Эти диеты должны быть не только персонализированы с точки зрения компонентов и их количества, но также в идеале должны учитывать другие соображения, такие как временной, географический и медицинский контекст. Эволюция точных диет началась с выявления одной или нескольких переменных, связанных с микробиотой, которые изменяют результаты диетических вмешательств. Например, было обнаружено, что снижение микробного генетического богатства обратно коррелирует с эффективностью индуцированных диетой мероприятий по снижению веса и стабилизации веса у лиц с избыточным весом или ожирением (n = 49)54; начальная сборка микробиоты кишечника предсказывала обогащение специфических таксонов в ответ на диетические вмешательства у мужчин с избыточным весом (n = 14)85. Здоровые люди (n = 20), улучшившие свой метаболизм глюкозы после употребления хлеба на основе ячменных зерен, имели высокое соотношение Prevotella / Bacteroides в своей фекальной микробиоте до введения добавок, а здоровые люди, у которых была нарушена толерантность к глюкозе после употребления искусственных подсластителей, имели четкий состав микробиоты до начала вмешательства и развили более выраженный дисбактериоз, чем не реагирующие (n = 7)182. С появлением передовых методов анализа больших данных появилась возможность расшифровывать многомерные взаимодействия и предлагать точные интервенции. Таким образом, статистическая модель, основанная на мышах, укрывающих десятичленное бактериальное сообщество и подвергающихся воздействию возмущений в четырех определенных ингредиентах (белке, жире, полисахариде и простом сахаре), могла бы предсказать более половины вариаций численности видов микробиоты, приписываемых диете248. Точно так же простая модель, основанная на специфических значениях фекальных таксонов и генотипе хозяина, могла бы надежно предсказать склонность к жирной печени, вызванной дефицитом холина, у здоровых женщин (n = 15)249.

В совокупности, точные диеты должны быть построены в соответствии с индивидуальными параметрами, такими как возраст, пол, местоположение, метаболический статус, начальная сборка бактерий кишечника и функции и предпочтения в еде, среди многих других. Действительно, было обнаружено, что гликемическая реакция на хлеб у здоровых людей зависит от индивидуальных параметров в большей степени, чем от типа потребляемого хлеба (n = 20)60, опровергая господствующую аксиому о том, что "здоровость" является неотъемлемым свойством потребляемой пищи, и поэтому некоторые продукты универсально "здоровее", чем другие60. Исследование, проведенное на 800 здоровых индивидуумах250, предложило включить аналогичные индивидуальные параметры в диетологическое планирование путем реализации алгоритма машинного обучения, который основывался на структурных и функциональных особенностях микробиома, и продемонстрировало, что он может точно предсказывать постпрандиальные реакции глюкозы на различные типы пищи, превосходя широко используемые современные модели подсчета углеводов или подсчета калорий. Кроме того, краткосрочное диетическое вмешательство, основанное на персонально предсказанных постпрандиальных реакциях на глюкозу, может успешно поддерживать нормогликемию у здоровых людей. Примечательно, что применение индивидуально подобранных диет ассоциировалось со сдвигами в составе микробиоты кишечника после 1 недели вмешательства, что требовало периодической переоценки индивидуальных параметров и соответствующей корректировки режима питания (n = 26)250.

Проблемы в исследованиях

взаимодействие между диетой, микробиомом и хозяином

Учитывая сложность и множество персонализированных факторов, влияющих на взаимодействие между диетой, микробиомом и хозяином, крайне важно учитывать факторы, которые усложняют интерпретацию знаний и создают проблемы при их интеграции в политику общественного здравоохранения и диетические рекомендации.

Ассоциация против причинности

Диетическое вмешательство, которое связано с изменениями микробиома и любым последующим фенотипом у хозяина, не обязательно подразумевает, что диета изменила микробиом и что микробиом является причиной фенотипа. Например, диета может оказывать прямое влияние на хозяина и оказывать дискретное влияние на микробиом, который не влияет на фенотип хозяина. С другой стороны, изменения микробиома могут быть результатом изменений в физиологии хозяина, а не быть причиной таких изменений. Хотя более ранние описательные работы служат важной отправной точкой для будущих исследований, их вклад в понимание сложных взаимодействий ограничен, особенно когда они проводятся в гетерогенных человеческих популяциях.

Несколько подходов могут пролить свет на прямую или положительную связь. Хотя все еще описательный, но дополненный функциональными подходами, такими как секвенирование дробовика и метаболомика, композиционный анализ может помочь расшифровать потенциальные механизмы, с помощью которых микробиом вносит вклад в фенотип. Отмена фенотипа антибиотиками предполагает определенную роль микробиоты кишечника; однако воздействие на микробиоту часто носит грубый характер и не позволяет выделить специфические бактерии, которые вносят вклад в фенотип, а антибиотики могут оказывать на хозяина неожиданные эффекты, не связанные с микробиотой (например, дисгликемия, иммуномодуляция и повышенная моторика желудочно-кишечного тракта)251. Демонстрация прямого воздействия питательного вещества на кишечную микробиоту может быть достигнута путем совместного культивирования in vitro в полной среде без хозяина, которая может контролироваться множеством факторов окружающей среды, чтобы имитировать условия в различных областях кишечника и их просвете и микробные сборки слизистой оболочки с использованием биопленочных реакторов и хемостатов252. Один из таких подходов, названный M-SHIME, был использован для демонстрации прямого воздействия пищевых эмульгаторов на микробиом человека179. Хотя эти свободные от хозяина системы могут демонстрировать прямое взаимодействие между питательным веществом и микробиотой, сами по себе они не могут демонстрировать причинно-следственную связь в данном фенотипе. Таким образом, пересадка модулированных in vitro культур мышам GF могла бы дополнить эти подходы и обосновать причинно-следственную связь путем повторения фенотипа, наблюдаемого у животных, подвергшихся воздействию самого питательного вещества. Желудочно-кишечные органоиды или более сложные культуры органов кишечника, сохраняющие тканевую архитектуру254, дают возможность изучать механистические взаимодействия между стимулами окружающей среды, микроорганизмами и хозяином в более жестко контролируемой и изменчиво-ограниченной системе. Мыши GF служат золотым стандартом для определения причинно-следственной связи либо неспособностью реплицировать связанный с диетой фенотип в отсутствие микроорганизмов, либо воспроизводством фенотипа у мыши GF с помощью микробиоты от донора, получавшего диету. Скармливая мышам-реципиентам контрольную диету или ту же диету, которую скармливают донорам, можно потенциально идентифицировать прямые воздействия микробиоты на хозяина по сравнению с теми, которые требуют взаимодействия между микробиомом и диетой, как в случае недостаточного питания64. Введение отдельных видов или даже связанных с микроорганизмами метаболитов может дополнительно уточнить эксперименты на мышах GF. Однако эксперименты с GF имеют свои ограничения, о чем будет сказано позже. Таким образом, комплексный микробиоцентрический подход, направленный на достижение механистического понимания диетического и микробиологически опосредованного воздействия на хозяина, оптимально сочетал бы несколько взаимодополняющих вычислительных, экспериментальных, in vitro и in vivo систем. В таблице (Supplementary table 1) дополнительной информации представлены результаты, в которых экспериментально была продемонстрирована причинная роль микробиоты, а также та, которая демонстрирует ассоциацию, требующую дальнейшего подтверждения.

Разработка диетического вмешательства

Рандомизированное контролируемое исследование

Одной из самых больших проблем при сравнении диетических вмешательств является несоответствие между применяемыми протоколами. В моделях на животных стандартизация становится все более распространенной, поскольку исследователи используют коммерческие, воспроизводимые диеты и диеты с открытым исходным кодом, позволяя сравнивать как макроэлементы, так и микроэлементы между исследованиями. Однако в более ранних работах использовались нестандартизированные протоколы, в которых полная информация о содержании диеты часто недоступна, и их следует интерпретировать с осторожностью до их подтверждения с использованием более единообразных диетических вмешательств. Тем не менее, даже стандартизированные диеты в исследованиях на животных не обязательно представляют собой идеальную модель, так как часто переизбыток одного питательного вещества происходит за счет другого; например, HFD обычно содержат меньше углеводов и волокон255. Таким образом, некоторые из эффектов, приписываемых жировому фрагменту при HFD, могут фактически быть вызваны недостатком клетчатки. Хотя эти диеты могут служить удобным инструментом для скрининга, было бы целесообразно продолжить эксперименты, сфокусированные на конкретном интересующем питательном веществе.

Кроме того, дифференцированное потребление питательных веществ между группами также может быть связано с дифференцированным потреблением пищи животными из-за вкусовых качеств или влияния рациона на регуляцию сытости255,256. Это предостережение важно во многих исследованиях, демонстрирующих фенотип, противодействующий HFD, без сообщения о том, влияло ли лечение на потребление HFD, поскольку HFD является сильной детерминантой состава кишечной микробиоты даже независимо от ожирения55. Мониторинг таких различий может быть достигнут с помощью метаболических клеток, которые могут контролировать дополнительные важные параметры, такие как потребление жидкости (особенно если питьевая вода пронизана антибиотиками или питательными веществами) и расход энергии. Кроме того, как в модельных экспериментах на животных, так и в экспериментах на людях диетические вмешательства часто носят экстремальный характер и не отражают общечеловеческий образ жизни и потребление пищи. Хотя такие протоколы обеспечивают удобный и часто быстрый путь для установления доказательства концепции, их выводы должны быть воспроизведены в реалистичных условиях, с тем чтобы можно было сделать применимые выводы в отношении здоровья человека.

Исследования питания у людей, естественно, еще больше усложняются. Исследования «случай-контроль», такие как некоторые из тех, которые предположили связь между пищевыми жирами и ССЗ, склонны как к воспоминанию, так и к предвзятому выбору, и должны служить только основой для дальнейших исследований и не использоваться в качестве окончательных ответов на вопросы питания, поскольку они указывают на ассоциацию, а не причинно-следственную связь. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) являются предпочтительными, но также могут иметь важные ограничения. В РКИ диетическое вмешательство часто добавляется (или опускается) к стандартному рациону индивидуума, которое может значительно различаться, что влияет на результат вмешательства. Разработка полноценной диеты идеальна, но редко осуществима в течение длительного периода времени из-за несоблюдения и неспособности контролировать весь рацион людей вне институциональных условий. Таким образом, исследователи должны контролировать потребление калорий, макронутриентов и микронутриентов, предпочтительно используя пищевые дневники в реальном времени, которые менее склонны к искажению воспоминаний, чем вопросники по частоте приема пищи. Поскольку соблюдение режима питания может быть неоптимальным, по возможности рекомендуется контролировать уровни характерного (сигнатурного) метаболита в биологических образцах из лечебной и контрольной групп. Ослепление является проблемой в диетических вмешательствах человека и может привести к различиям в образе жизни между группами во время вмешательства. Этот аспект может быть частично решен путем использования журналов активности (например, физической активности). Эти ограничения и необходимость контроля многих параметров часто приводят к меньшим когортам и более коротким воздействиям, что следует учитывать при интерпретации результатов43,84,85,182,226,249.

Человека против животных моделей

Эксперименты на грызунах позволяют контролировать условия питания

Эксперименты на грызунах позволяют контролировать условия питания в преодолении вышеупомянутых проблем, с которыми сталкиваются люди. Однако мыши отличаются от людей в нескольких важных аспектах диета-микробиом257. Первый относится к структуре и функции кишечника и к анатомическим участкам, где метаболизируются некоторые питательные вещества. У мышей ферментация неперевариваемых пищевых компонентов происходит в слепой кишке, тогда как у человека слепая кишка значительно меньше, и ферментация происходит в толстой кишке, которая, в отличие от мыши, является субкомпартментализированной257. Это несоответствие также подчеркивает разницу в сообществах микробных клеток толстой кишки и регионе, в котором производятся SCFAs. Бокаловидные и клетки Панета, которые играют важную роль в поддержании равновесия между хозяином и микробиотой, распределены между этими двумя организмами по-разному. Клетки Панета обнаруживаются исключительно в тонкой кишке у мышей, но также обнаруживаются в слепой кишке и проксимальном отделе толстой кишки у людей. Бокаловидных клеток много в проксимальном отделе толстой кишки мыши, и их количество уменьшается у основания крипты дистально, тогда как у людей их много в толстой кишке257.

Хотя многие бактериальные роды разделяются между двумя организмами, они различаются по своей относительной численности. Одной из стратегий, используемых для устранения этого несоответствия, является модель гуманизированных гнотобиотических мышей15, в которой мышам GF трансплантируют микробиоту человека; однако даже в этой модели некоторые представители микробиоты человека не колонизируют пересаженную мышь15. Несмотря на эти ограничения, мышь представляет собой важную диетическую модель, имеющую отношение к физиологии человека во многих аспектах. Например, микробиота как у людей с ожирением258, так и у мышей с ожирением162 может способствовать увеличению веса у мышей-реципиентов GF, а ожирение связано с уменьшением бактериального разнообразия у обоих организмов56,207. Тем не менее, проверка любых штамм-специфических эффектов, когда отмечается на мышах, заслуживает внимания в исследованиях на людях. В таблице (Supplementary table 1) дополнительной информации мы перечисляем наблюдения, которые были продемонстрированы на людях, по сравнению с наблюдениями, которые были показаны только на животных моделях.

Даже при сравнении исследований, проведенных на мышах, следует проявлять осторожность, когда речь идет о разных генотипах, поскольку даже у разных генотипов мышей дикого типа наблюдаются разные конфигурации микробиома, и это становится еще более очевидным при экспериментах с генетически измененными моделями мышей259. Хотя было показано, что диета доминирует над генотипом с точки зрения его влияния на состав микробиоты58, в этом контексте было подробно изучено лишь ограниченное количество диет, и возможно, что некоторые диеты могут по-разному взаимодействовать с различными конфигурациями микробиоты.

Мыши GF служат наилучшей доступной моделью для изучения причинно-следственных эффектов микробиоты на здоровье хозяина, но это происходит ценой нескольких важных различий между GF и колонизированными специфическими мышами, свободными от патогенов. Мыши GF требуют диетического дополнения с витаминами B и K; имеют меньше жировых отложений но более высокие уровни холестерина в крови; и характеризуются повышенным потреблением пищи, снижением скорости основного обмена, увеличением времени прохождения через кишечник, изменением морфологии и функции кишечника и значительным увеличением слепой кишки260. Кроме того, они имеют дефекты в развитии кишечно-ассоциированных лимфоидных тканей и в продукции антител, а также меньшее количество и меньшие размеры патчей Пейера и брыжеечных лимфатических узлов. Дополнительные различия между GF и колонизированными мышами рассматриваются в другом месте: [260, 261]. Один из полезных подходов в этом контексте включает сравнение между мышами GF и условно-патогенными мышами GF, а не специфическими мышами, свободными от патогенов, как более контролируемое сравнение, которое могло бы ограничить смещение, происходящее от врожденных дефектов GF.

Протоколы характеристики микробиома

ПЦР в реальном времени

Интерес к взаимодействиям микробиома, диеты и здоровья предшествует секвенированию следующего поколения (NGS), и поэтому во многих докладах использовались целевые методы, ПЦР, флуоресцентная гибридизация in situ или культуры для характеристики микробной популяции. Ограничения этих методов следует учитывать при сравнении между исследованиями. В настоящее время исследователи, устанавливающие конвейер NGS для характеристики микробиома, сталкиваются с рядом решений, которые могут привести к искажениям и различным результатам для одной и той же пробы, включая: сбор, обработку и хранение образцов ДНК262; протокол очистки микробной ДНК263; секвенирование ампликона 16S рДНК в сравнении с метагеномикой дробовика264; вариабельная область 16S для амплификации265; полимеразные и ПЦР-условия266; и множественные решения во время обработки последовательностей in silico и интеллектуального анализа данных267,268. При сравнении публикаций следует учитывать потенциальные искажения, обусловленные этим выбором. Costea et al. сообщили, что в конвейерах секвенирования дробовика различия, обусловленные протоколами очистки ДНК, оказали наибольшее влияние на вариации результатов, полученных из одних и тех же образцов (по сравнению с подготовкой библиотеки и хранением образцов), и поэтому сравнили несколько протоколов, чтобы предложить те, которые являются наиболее воспроизводимый263. Аналогичная стандартизация рекомендуется для других этапов процесса анализа ДНК микроорганизмов.

Относительное и абсолютное изобилие

Часто сообщается, что связанные с диетой изменения микробиоты вызывают изменения в относительной численности, тогда как абсолютная численность бактериальных штаммов, по-видимому, встречается редко. При интерпретации таких результатов следует соблюдать осторожность, так как увеличение относительной численности бактериальной группы может означать не изменение абсолютной численности, а уменьшение других представителей микробиоты. Это ограничение можно преодолеть с помощью статистических алгоритмов, таких как log-ratio analysis (анализ логарифмических коэффициентов)269, или с помощью рабочих процессов, которые сочетают основанные на секвенировании относительные содержания с микробными количествами, полученными из таких методов, как проточная цитометрия270. Альтернативно, как только потенциальная бактерия, представляющая интерес, была идентифицирована с помощью анализа относительной численности, непосредственная количественная оценка абсолютной численности (например, с использованием селективных условий культивирования, где это применимо, или с использованием специфичных для штамма праймеров для количественной ПЦР) может решить эту проблему. Кроме того, если предполагается, что секретируемые бактериальные метаболиты опосредуют фенотип, их количественное определение может обойти необходимость определения абсолютных изменений численности.

Выводы

Взятые вместе, область питания в настоящее время изобилует многими не основанными на фактических данных практиками и рекомендациями - некоторые получены из неверно истолкованных или недостаточных научных исследований, а другие вытекают из коммерческих интересов или в результате произвольных заявлений. Общие схемы диеты часто приводят к неудачам и разочарованию на личном уровне и постоянному увеличению числа случаев ожирения и метаболической пандемии на уровне населения, побуждая общественность колебаться между краткосрочными тенденциями. Появление исследований микробиоты и растущее количество фактических данных, указывающих на ее тесную взаимосвязь с привычками питания и вмешательствами, а также ее важную роль в метаболизме пищи, представили потенциально привлекательную новую цель для диетических манипуляций. Тем не менее, количество противоречивых сообщений существенно затрудняет трансляцию исследований диета-микробиом-хозяин в клиническое использование. Сосредоточение внимания только на исследованиях, которые продемонстрировали причинно-следственную связь или те, которые были изучены на людях, а не только на животных моделях, устраняет некоторые из этих конфликтов, хотя некоторые питательные вещества или бактерии все еще считаются как полезными, так и вредными (см. Таблицу 1 и дополнительную таблицу 1). С изменением в области микробиоты в сторону более механистических работ можно ожидать, что стандартизация как микробиомного анализа, так и протоколов диетического вмешательства разрешит некоторые из конфликтов, чтобы облегчить идентификацию питательных веществ, которые могут быть рекомендованы для широкой общественности, или бактерий, которые могут быть использованы в качестве пробиотиков. Параллельно некоторые из этих конфликтов могут возникать из-за реальных биологических вариаций. Хотя необходимость в точности и персонализации при применении диетических терапевтических средств при различных болезненных состояниях может показаться интуитивно понятной, различия между индивидуумами в ответ на одно и то же питательное вещество только оцениваются. Эта развивающаяся область несет в себе потенциал революционизировать восприятие питания от единообразных внутренних пищевых рекомендаций до гибких индивидуальных и контекстно-ориентированных рекомендаций, которые предназначены для предотвращения или коррекции метаболических нарушений и даже улучшения воспалительных и опухолевых процессов. Такое концептуальное изменение может сдвинуть стандартный способ действия от традиционных универсальных подходов к подходам, предусматривающим интеграцию многочисленных индивидуальных параметров, с использованием набора передовых биоинформационных инструментов, способных обрабатывать большие данные, позволяющих планировать терапевтические стратегии с учетом предпочтений пациента (Рис. 3). Такой индивидуальный подход может создать новые проблемы в планировании питания, поскольку некоторые программы питания, разработанные для решения конкретных проблем, могут препятствовать или вступать в противоречие с другими соображениями здравоохранения. Кроме того, поскольку микробиом кишечника подвержен изменениям, диетические вмешательства могут вызвать структурные и функциональные изменения в кишечных бактериях, что может потребовать периодической переоценки индивидуальных параметров и соответствующей корректировки режима питания. Тем не менее, эта неизведанная территория может создать захватывающую возможность использовать наших эндогенных микробов кишечника для рационализации и оптимизации пользы для здоровья, обеспечиваемой питанием человека.

По теме см. также:

Дополнительно см.:

Литература:

  1. Cho, I. & Blaser, M. J. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat. Rev. Genet. 13, 260–270 (2012).
  2. Sonnenburg, J. L. & Backhed, F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature 535, 56–64 (2016).
  3. Collaboration, N. R. F. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants. Lancet387, 1377–1396 (2016).
  4. Ayyad, C. & Andersen, T. Long-term efficacy of dietary treatment of obesity: a systematic review of studies published between 1931 and 1999. Obes. Rev. 1, 113–119 (2000).
  5. Tsai, A. G. & Wadden, T. A. Systematic review: an evaluation of major commercial weight loss programs in the United States. Ann. Internal Med. 142, 56–66 (2005).
  6. Gibson, P. & Shepherd, S. Personal view: food for thought–western lifestyle and susceptibility to Crohn’s disease. The FODMAP hypothesis. Aliment. Pharmacol. Ther. 21, 1399–1409 (2005).
  7. Lee, J. et al. British Dietetic Association evidence-based guidelines for the dietary management of Crohn’s disease in adults. J. Hum. Nutr. Dietet. 27, 207–218 (2014).
  8. Marsh, A., Eslick, E. M. & Eslick, G. D. Does a diet low in FODMAPs reduce symptoms associated with functional gastrointestinal disorders? A comprehensive systematic review and meta-analysis. Eur. J. Nutr. 55, 897–906 (2016).
  9. Manzel, A. et al. Role of “Western diet” in inflammatory autoimmune diseases. Curr. Allergy Asthma Rep. 14, 404 (2014).
  10. Fuchs, C. S. et al. Dietary fiber and the risk of colorectal cancer and adenoma in women. N. Engl. J. Med. 1999, 169–176 (1999).
  11. Bradbury, K. E., Appleby, P. N. & Key, T. J. Fruit, vegetable, and fiber intake in relation to cancer risk: findings from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Am. J. Clin. Nutr. 100, 394S–398S (2014).
  12. Charbonneau, M. R. et al. Sialylated milk oligosaccharides promote microbiota-dependent growth in models of infant undernutrition. Cell 164, 859–871 (2016).
  13. Laursen, M. F., Bahl, M. I., Michaelsen, K. F. & Licht, T. R. First foods and gut microbes. Front. Microbiol. 8, 356 (2017).
  14. Claesson, M. J. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012).
  15. Turnbaugh, P. J. et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl Med. 1, 6ra14 (2009).
  16. Korem, T. et al. Growth dynamics of gut microbiota in health and disease inferred from single metagenomic samples. Science 349, 1101–1106 (2015).
  17. Cantarel, B. L., Lombard, V. & Henrissat, B. Complex carbohydrate utilization by the healthy human microbiome. PLOS One 7, e28742 (2012).
  18. Eilam, O. et al. Glycan degradation (GlyDeR) analysis predicts mammalian gut microbiota abundance and host diet-specific adaptations. mBio 5, e01526–14 (2014).
  19. Sonnenburg, E. D. et al. Specificity of polysaccharide use in intestinal bacteroides species determines diet-induced microbiota alterations. Cell 141, 1241–1252 (2010). This work sheds light on a mechanism by which diet shapes the microbiota and proposes that genetic and structural analyses of Bacteroides species can infer their metabolic capacity and predict competitiveness in the presence of specific dietary polysaccharides.
  20. Martens, E. C., Chiang, H. C. & Gordon, J. I. Mucosal glycan foraging enhances fitness and transmission of a saccharolytic human gut bacterial symbiont. Cell Host Microbe 4, 447–457 (2008).
  21. Koropatkin, N. M., Cameron, E. A. & Martens, E. C. How glycan metabolism shapes the human gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol.10, 323–335 (2012).
  22. Scott, K. P. et al. Substrate-driven gene expression in Roseburia inulinivorans: importance of inducible enzymes in the utilization of inulin and starch. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108 (Suppl. 1), 4672–4679 (2011).
  23. Sonnenburg, J. L. et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science 307, 1955–1959 (2005).
  24. Fischbach, M. A. & Sonnenburg, J. L. Eating for two: how metabolism establishes interspecies interactions in the gut. Cell Host Microbe 10, 336–347 (2011).
  25. Hoek, M. & Merks, R. M. H. Emergence of microbial diversity due to cross-feeding interactions in a spatial model of gut microbial metabolism. BMC Syst. Biol. 11, 56 (2017).
  26. Freilich, S. et al. Competitive and cooperative metabolic interactions in bacterial communities. Nat. Commun. 2, 589 (2011).
  27. Cowan, M. M. Plant products as antimicrobial agents. Clin. Microbiol. Rev. 12, 564–582 (1999).
  28. Zhang, X. et al. Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats. PLOS One 7, e42529 (2012).
  29. Li, Y. et al. Exogenous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation. Cell 147, 629–640 (2011). This work provides an example of an indirect mechanism for dietary modulation of the microbiota structure via the host immune system.
  30. Hibberd, M. C. et al. The effects of micronutrient deficiencies on bacterial species from the human gut microbiota. Sci. Transl Med.9, eaal4069 (2017).
  31. Su, D. et al. Vitamin D signaling through induction of paneth cell defensins maintains gut microbiota and improves metabolic disorders and hepatic steatosis in animal models. Front. Physiol. 7, 498 (2016).
  32. Ooi, J. H., Li, Y., Rogers, C. J. & Cantorna, M. T. Vitamin D regulates the gut microbiome and protects mice from dextran sodium sulfate-induced colitis. J. Nutr. 143, 1679–1686 (2013).
  33. Luthold, R. V., Fernandes, G. R., Franco-de-Moraes, A. C., Folchetti, L. G. & Ferreira, S. R. Gut microbiota interactions with the immunomodulatory role of vitamin D in normal individuals. Metabolism 69, 76–86 (2017).
  34. Kaliannan, K., Wang, B., Li, X. Y., Kim, K. J. & Kang, J. X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci. Rep. 5, 11276 (2015).
  35. He, B. et al. Resetting microbiota by Lactobacillus reuteri inhibits T reg deficiency-induced autoimmunity via adenosine A2A receptors. J. Exp. Med. 214, 107–123 (2017).
  36. Smith, P. M. et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341, 569–573 (2013). This work suggests a mechanism by which diet-derived bacterial metabolites regulate the host immune system and confer health-promoting effects.
  37. Inagaki, T. et al. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA103, 3920–3925 (2006).
  38. Chassaing, B. et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 519, 92–96 (2015). This study presents an example of a food additive disrupting homeostasis in a microbiota-dependent manner, resulting in low-grade inflammation.
  39. Kim, K.-A., Gu, W., Lee, I.-A., Joh, E.-H. & Kim, D.-H. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway. PLOS One 7, e47713 (2012).
  40. Schroeder, B. O. et al. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe 23, 27–40 (2018).
  41. Desai, M. S. et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell 167, 1339–1353 (2016).
  42. Zou, J. et al. Fiber-mediated nourishment of gut microbiota protects against diet-induced obesity by restoring IL-22-mediated colonic health. Cell Host Microbe 23, 41–53 (2018).
  43. David, L. A. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505, 559–563 (2014). This work illustrates passive transfer of foodborne microorganisms into the gut indigenous microbial ecosystem and presents short-term structural and functional microbiota alterations typical of animal-based versus plant-based diets in humans.
  44. Zhang, C. et al. Ecological robustness of the gut microbiota in response to ingestion of transient food-borne microbes. ISME J. 10, 2235–2245 (2016).
  45. Ley, R. E. et al. Evolution of mammals and their gut microbes. Science 320, 1647–1651 (2008).
  46. Muegge, B. D. et al. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science 332, 970–974 (2011).
  47. De Filippo, C. et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 14691–14696 (2010).
  48. Yatsunenko, T. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486, 222–227 (2012).
  49. Schnorr, S. L. et al. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat. Commun. 5, 3654 (2014).
  50. Smits, S. A. et al. Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania. Science 357, 802–806 (2017). This study demonstrates seasonality in the composition of faecal microbiota obtained from hunter-gatherers, which corresponds to the availability of different types of foods, and delineates the difference between this population and the industrialized population.
  51. Obregon-Tito, A. J. et al. Subsistence strategies in traditional societies distinguish gut microbiomes. Nat. Commun. 6, 6505 (2015).
  52. Martinez, I. et al. The gut microbiota of rural papua new guineans: composition, diversity patterns, and ecological processes. Cell Rep.11, 527–538 (2015).
  53. Clemente, J. C. et al. The microbiome of uncontacted Amerindians. Sci. Adv. 1, e1500183 (2015).
  54. Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 500, 585–588 (2013).
  55. Hildebrandt, M. A. et al. High-fat diet determines the composition of the murine gut microbiome independently of obesity. Gastroenterology 137, 1716–1724 (2009).
  56. Turnbaugh, P. J., Bäckhed, F., Fulton, L. & Gordon, J. I. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe 3, 213–223 (2008).
  57. Cani, P. D. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56, 1761–1772 (2007).
  58. Carmody, R. N. et al. Diet dominates host genotype in shaping the murine gut microbiota. Cell Host Microbe 17, 72–84 (2015).
  59. Wu, M. et al. Genetic determinants of in vivo fitness and diet responsiveness in multiple human gut Bacteroides. Science 350, aac5992 (2015).
  60. Korem, T. et al. Bread affects clinical parameters and induces gut microbiome-associated personal glycemic responses. Cell Metab.25, 1243–1253 (2017).
  61. Shulman, R. J. et al. Psyllium fiber reduces abdominal pain in children with irritable bowel syndrome in a randomized, double-blind trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 15, 712–719 (2017).
  62. Fransen, F. et al. beta2-→1-Fructans modulate the immune system in vivo in a microbiota-dependent and -independent fashion. Front. Immunol. 8, 154 (2017).
  63. Dimova, L. G., Zlatkov, N., Verkade, H. J., Uhlin, B. E. & Tietge, U. J. F. High-cholesterol diet does not alter gut microbiota composition in mice. Nutr. Metab. 14, 15 (2017).
  64. Smith, M. I. et al. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science 339, 548–554 (2013). This work in children with undernutrition highlights the interrelationship between the microbiota and a nutrient-deficient diet.
  65. Reyes, A. et al. Gut DNA viromes of Malawian twins discordant for severe acute malnutrition. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 11941–11946 (2015).
  66. Subramanian, S. et al. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature 510, 417–421 (2014). This work devises a model to assess the ‘relative microbiota maturity index’ as a marker for malnutrition and the efficacy of therapeutic intervention.
  67. Kau, A. L., Ahern, P. P., Griffin, N. W., Goodman, A. L. & Gordon, J. I. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 474, 327–336 (2011).
  68. Zhang, C. et al. Structural modulation of gut microbiota in life-long calorie-restricted mice. Nat. Commun. 4, 2163 (2013).
  69. Wu, J. et al. metabolomics insights into the modulatory effects of long-term low calorie intake in mice. J. Proteome Res. 15, 2299–2308 (2016).
  70. Duncan, S. H. et al. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces. Appl. Environ. Microbiol. 73, 1073–1078 (2007).
  71. Santacruz, A. et al. Interplay between weight loss and gut microbiota composition in overweight adolescents. Obes. (Silver Spring, Md.) 17, 1906–1915 (2009).
  72. Ruiz, A. et al. One-year calorie restriction impacts gut microbial composition but not its metabolic performance in obese adolescents. Environ. Microbiol. 19, 1536–1551 (2017).
  73. Fontana, L. & Partridge, L. Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell 161, 106–118 (2015). This review summarizes the interplay between dietary restriction, the gut microbiota and the host to explain lifespan extension and amelioration in ageing-associated diseases in various organisms.
  74. Dao, M. C. et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 65, 426–436 (2016).
  75. Le Chatelier, E. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500, 541–546 (2013).
  76. Thaiss, C. A. et al. Persistent microbiome alterations modulate the rate of post-dieting weight regain. Nature 540, 544–551 (2016). The study demonstrates ‘microbiome memory’ mediated by polyphenols that contributes to exacerbated weight gain in ‘yo-yo’ dieting.
  77. Thaiss, C. A. et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell 159, 514–529 (2014).
  78. Thaiss, C. A. et al. Microbiota diurnal rhythmicity programs host transcriptome oscillations. Cell 167, 1495–1510. e1412 (2016).
  79. Leone, V. et al. Effects of diurnal variation of gut microbes and high-fat feeding on host circadian clock function and metabolism. Cell Host Microbe 17, 681–689 (2015).
  80. Liang, X., Bushman, F. D. & FitzGerald, G. A. Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 10479–10484 (2015).
  81. Zarrinpar, A., Chaix, A., Yooseph, S. & Panda, S. Diet and feeding pattern affect the diurnal dynamics of the gut microbiome. Cell Metab. 20, 1006–1017 (2014).
  82. David, L. A. et al. Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol. 15, R89 (2014).
  83. Ten Bruggencate, S. J., Bovee-Oudenhoven, I. M., Lettink-Wissink, M. L., Katan, M. B. & van der Meer, R. Dietary fructooligosaccharides affect intestinal barrier function in healthy men. J. Nutr. 136, 70–74 (2006).
  84. Kovatcheva-Datchary, P. et al. Dietary fiber-induced improvement in glucose metabolism is associated with increased abundance of Prevotella. Cell Metab. 22, 971–982 (2015). This work exemplifies that the presence of a specific gut microbiota composition in humans can dictate the host response to food.
  85. Walker, A. W. et al. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota. ISME J. 5, 220–230 (2011).
  86. Lappi, J. et al. Intake of whole-grain and fiber-rich rye bread versus refined wheat bread does not differentiate intestinal microbiota composition in Finnish adults with metabolic syndrome. J. Nutr. 143, 648–655 (2013).
  87. Jumpertz, R. et al. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am. J. Clin. Nutr. 94, 58–65 (2011).
  88. Faith, J. J. et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 341, 1237439 (2013).
  89. Costello, E. K. et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 326, 1694–1697 (2009).
  90. Lozupone, C. A., Stombaugh, J. I., Gordon, J. I., Jansson, J. K. & Knight, R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 489, 220–230 (2012).
  91. Mariat, D. et al. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 9, 123 (2009).
  92. Koenig, J. E. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108(Suppl. 1), 4578–4585 (2011).
  93. Palmer, C., Bik, E. M., DiGiulio, D. B., Relman, D. A. & Brown, P. O. Development of the human infant intestinal microbiota. PLOS Biol.5, e177 (2007).
  94. Thevaranjan, N. et al. Age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction. Cell Host Microbe 21, 455–466 (2017).
  95. Jeffery, I. B., Lynch, D. B. & O’Toole, P. W. Composition and temporal stability of the gut microbiota in older persons. ISME J.10, 170–182 (2016).
  96. Sonnenburg, E. D. et al. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 529, 212–215 (2016).
  97. Ma, J. et al. High-fat maternal diet during pregnancy persistently alters the offspring microbiome in a primate model. Nat. Commun.5, 3889 (2014).
  98. Myles, I. A. et al. Parental dietary fat intake alters offspring microbiome and immunity. J. Immunol. 191, 3200–3209 (2013).
  99. Wankhade, U. D. et al. Enhanced offspring predisposition to steatohepatitis with maternal high-fat diet is associated with epigenetic and microbiome alterations. PLOS One 12, e0175675 (2017).
  100. Bibi, S., Kang, Y., Du, M. & Zhu, M. J. Maternal high-fat diet consumption enhances offspring susceptibility to DSS-induced colitis in mice. Obesity 25, 901–908 (2017).
  101. Tompkins, G. R., O’Dell, N. L., Bryson, I. T. & Pennington, C. B. The effects of dietary ferric iron and iron deprivation on the bacterial composition of the mouse intestine. Curr. Microbiol. 43, 38–42 (2001).
  102. Werner, T. et al. Depletion of luminal iron alters the gut microbiota and prevents Crohn’s disease-like ileitis. Gut 60, 325–333 (2011).
  103. Dostal, A. et al. Iron depletion and repletion with ferrous sulfate or electrolytic iron modifies the composition and metabolic activity of the gut microbiota in rats. J. Nutr. 142, 271–277 (2012).
  104. Balamurugan, R. et al. Low levels of faecal lactobacilli in women with iron-deficiency anaemia in south India. Br. J. Nutr. 104, 931–934 (2010).
  105. Pachikian, B. D. et al. Changes in intestinal bifidobacteria levels are associated with the inflammatory response in magnesium-deficient mice. J. Nutr. 140, 509–514 (2010).
  106. Starke, I. C., Pieper, R., Neumann, K., Zentek, J. & Vahjen, W. The impact of high dietary zinc oxide on the development of the intestinal microbiota in weaned piglets. FEMS Microbiol. Ecol. 87, 416–427 (2014).
  107. Mayneris-Perxachs, J. et al. Protein- and zinc-deficient diets modulate the murine microbiome and metabolic phenotype. Am. J. Clin. Nutr. 104, 1253–1262 (2016).
  108. Speckmann, B. & Steinbrenner, H. Selenium and selenoproteins in inflammatory bowel diseases and experimental colitis. Inflamm. Bowel Dis. 20, 1110–1119 (2014).
  109. Kina-Tanada, M. et al. Long-term dietary nitrite and nitrate deficiency causes the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and cardiovascular death in mice. Diabetologia 60, 1138–1151 (2017).
  110. Assa, A. et al. Vitamin D deficiency promotes epithelial barrier dysfunction and intestinal inflammation. J. Infect. Dis. 210, 1296–1305 (2014).
  111. Etxeberria, U. et al. Reshaping faecal gut microbiota composition by the intake of trans-resveratrol and quercetin in high-fat sucrose diet-fed rats. J. Nutr. Biochem. 26, 651–660 (2015).
  112. Huang, J. et al. Different flavonoids can shape unique gut microbiota profile in vitro. J. Food Sci. 81, H2273–H2279 (2016).
  113. Anhê, F. F. et al. A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut 64, 872–883 (2015).
  114. Wu, G. D. et al. Comparative metabolomics in vegans and omnivores reveal constraints on diet-dependent gut microbiota metabolite production. Gut 65, 63–72 (2016).
  115. O’Keefe, S. J. et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat. Commun. 6, 6342 (2015).
  116. McDonald, D. et al. American Gut: an open platform for citizen science microbiome research. mSystems 3, e00031–18 (2018).
  117. Sazawal, S. et al. Effects of routine prophylactic supplementation with iron and folic acid on admission to hospital and mortality in preschool children in a high malaria transmission setting: community-based, randomised, placebo-controlled trial. Lancet367, 133–143 (2006).
  118. Jaeggi, T. et al. Iron fortification adversely affects the gut microbiome, increases pathogen abundance and induces intestinal inflammation in Kenyan infants. Gut 64, 731–742 (2014).
  119. Tung, J. et al. Social networks predict gut microbiome composition in wild baboons. eLife 4, e05224 (2015).
  120. Song, S. J. et al. Cohabiting family members share microbiota with one another and with their dogs. eLife 2, e00458 (2013).
  121. Griffin, N. W. et al. Prior dietary practices and connections to a human gut microbial metacommunity alter responses to diet interventions. Cell Host Microbe 21, 84–96 (2017).
  122. Brito, I. L. et al. Mobile genes in the human microbiome are structured from global to individual scales. Nature 535, 435–439 (2016).
  123. Thomas, F., Hehemann, J. H., Rebuffet, E., Czjzek, M. & Michel, G. Environmental and gut bacteroidetes: the food connection. Front. Microbiol. 2, 93 (2011).
  124. Hehemann, J.-H. et al. Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota. Nature 464, 908–912 (2010).
  125. Shepherd, E. S., DeLoache, W. C., Pruss, K. M., Whitaker, W. R. & Sonnenburg, J. L. An exclusive metabolic niche enables strain engraftment in the gut microbiota. Nature 557, 434–438 (2018).
  126. Perry, G. H. et al. Diet and the evolution of human amylase gene copy number variation. Nat. Genet. 39, 1256–1260 (2007).
  127. Johnson, J. S. et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 deficiency alters the gut microbiome response to Western diet. J. Endocrinol. 232, 273–283 (2017).
  128. Ruan, J. W. et al. Dual-specificity phosphatase 6 deficiency regulates gut microbiome and transcriptome response against diet-induced obesity in mice. Nat. Microbiol. 2, 16220 (2016).
  129. Goodrich, J. K. et al. Genetic determinants of the gut microbiome in UK twins. Cell Host Microbe 19, 731–743 (2016).
  130. Ussar, S. et al. Interactions between gut microbiota, host genetics and diet modulate the predisposition to obesity and metabolic syndrome. Cell Metab. 22, 516–530 (2015).
  131. Rothschild, D. et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 555, 210–215 (2018).
  132. Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. & Backhed, F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 165, 1332–1345 (2016). This work provides two mechanisms for SCFAs to activate intestinal gluconeogenesis either directly or through a gut–brain neural circuit.
  133. Byndloss, M. X. et al. Microbiota-activated PPAR-gamma signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science 357, 570–575 (2017).
  134. Gao, Z. et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 58, 1509–1517 (2009).
  135. Lin, H. V. et al. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLOS One 7, e35240 (2012).
  136. Chambers, E. S. et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut 64, 1744–1754 (2015).
  137. Venter, C. S., Vorster, H. H. & Cummings, J. H. Effects of dietary propionate on carbohydrate and lipid metabolism in healthy volunteers. Am. J. Gastroenterol. 85, 549–553 (1990).
  138. Canfora, E. E. et al. Colonic infusions of short-chain fatty acid mixtures promote energy metabolism in overweight/obese men: a randomized crossover trial. Sci. Rep. 7, 2360 (2017).
  139. De Vadder, F. et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell 156, 84–96 (2014).
  140. Frost, G. et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 5, 3611 (2014).
  141. Maslowski, K. M. et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature 461, 1282–1286 (2009).
  142. Singh, N. et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 40, 128–139 (2014).
  143. Macia, L. et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun6 (2015).
  144. Arpaia, N. et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T cell generation. Nature 504, 451–455 (2013). This work demonstrates how SCFAs, which are generated by the microbiota from non-digestible carbohydrates, take part in host immunomodulation.
  145. Furusawa, Y. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450 (2013).
  146. Thorburn, A. N. et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat. Commun. 6, 7320 (2015).
  147. Trompette, A. et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med.20, 159–166 (2014).
  148. Hryckowian, A. J. et al. Microbiota-accessible carbohydrates suppress Clostridium difficile infection in a murine model. Nat. Microbiol. 3, 662–669 (2018).
  149. Correa-Matos, N. J. et al. Fermentable fiber reduces recovery time and improves intestinal function in piglets following Salmonellatyphimurium infection. J. Nutr. 133, 1845–1852 (2003).
  150. McIntyre, A., Gibson, P. & Young, G. Butyrate production from dietary fibre and protection against large bowel cancer in a rat model. Gut 34, 386–391 (1993).
  151. Belcheva, A. et al. Gut microbial metabolism drives transformation of MSH2-deficient colon epithelial cells. Cell 158, 288–299 (2014).
  152. Siri-Tarino, P. W., Sun, Q., Hu, F. B. & Krauss, R. M. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr. 91, 535–546 (2010).
  153. Mozaffarian, D. & Ludwig, D. S. The 2015 US Dietary Guidelines: lifting the ban on total dietary fat. JAMA 313, 2421–2422 (2015).
  154. Amar, J. et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am. J. Clin. Nutr. 87, 1219–1223 (2008).
  155. Saberi, M. et al. Hematopoietic cell-specific deletion of toll-like receptor 4 ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice. Cell Metab. 10, 419–429 (2009).
  156. Cani, P. D. et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet–induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 57, 1470–1481 (2008). This work shows for the first time that gut microbiota alterations can modulate HFD-induced metabolic endotoxaemia and its deleterious effects on the host.
  157. Caesar, R., Tremaroli, V., Kovatcheva-Datchary, P., Cani, P. D. & Backhed, F. Crosstalk between gut microbiota and dietary lipids aggravates WAT inflammation through TLR signaling. Cell Metab.22, 658–668 (2015).
  158. Fava, F. et al. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate alter faecal microbiome and short-chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome ‘at-risk’ population. Int. J. Obes.37, 216–223 (2013).
  159. Cheng, L. et al. High fat diet exacerbates dextran sulfate sodium induced colitis through disturbing mucosal dendritic cell homeostasis. Int. Immunopharmacol. 40, 1–10 (2016).
  160. Klebanoff, C. A. et al. Retinoic acid controls the homeostasis of pre-cDC-derived splenic and intestinal dendritic cells. J. Exp. Med. 210, 1961–1976 (2013).
  161. Devkota, S. et al. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10−/− mice. Nature 487, 104–108 (2012).
  162. Turnbaugh, P. J. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027–1131 (2006). This landmark study suggested for the first time that the microbiota of obese mice fed an HFD can harvest more energy from food; thus, this trait can be transmissible to other mice by microbiota transplantation.
  163. Schwiertz, A. et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity 18, 190–195 (2010).
  164. Murphy, E. et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut 59, 1635–1642 (2010).
  165. Du, H. et al. Dietary fiber and subsequent changes in body weight and waist circumference in European men and women. Am. J. Clin. Nutr. 91, 329–336 (2009).
  166. den Besten, G. et al. Short-chain fatty acids protect against high-fat diet–induced obesity via a PPARγ-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation. Diabetes 64, 2398–2408 (2015).
  167. Perry, R. J. et al. Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 534, 213–217 (2016).
  168. Haghikia, A. et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity43, 817–829 (2015).
  169. Lukens, J. R. et al. Dietary modulation of the microbiome affects autoinflammatory disease. Nature 516, 246–249 (2014).
  170. Koeth, R. A. et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 19, 576–585 (2013). This work presents a causative link between red meat consumption, its microbiota-derived metabolites and host-derived formation of atherogenic end products.
  171. Zhu, W. et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell 165, 111–124 (2016).
  172. Butler, L. M. et al. Heterocyclic amines, meat intake, and association with colon cancer in a population-based study. Am. J. Epidemiol. 157, 434–445 (2003).
  173. Bouvard, V. et al. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. Lancet Oncol. 16, 1599–1600 (2015).
  174. Zsivkovits, M. et al. Prevention of heterocyclic amine-induced DNA damage in colon and liver of rats by different lactobacillus strains. Carcinogenesis 24, 1913–1918 (2003).
  175. Ijssennagger, N. et al. Gut microbiota facilitates dietary heme-induced epithelial hyperproliferation by opening the mucus barrier in colon. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 10038–10043 (2015).
  176. Hullar, M. A., Burnett-Hartman, A. N. & Lampe, J. W. Gut microbes, diet, and cancer. Cancer Treatment Res. 159, 377–399 (2014).
  177. Massey, R., Key, P., Mallett, A. & Rowland, I. An investigation of the endogenous formation of apparent total N-nitroso compounds in conventional microflora and germ-free rats. Food Chem. Toxicol.26, 595–600 (1988).
  178. FDA. Food additives and ingredients. Food and Drug Agencyhttps://www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/FoodAdditivesIngredients/default.htm (2018).
  179. Chassaing, B., Van de Wiele, T., De Bodt, J., Marzorati, M. & Gewirtz, A. T. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation. Gut 66, 1414–1427 (2017).
  180. Tang, W. W. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 368, 1575–1584 (2013).
  181. Suez, J., Korem, T., Zilberman-Schapira, G., Segal, E. & Elinav, E. Non-caloric artificial sweeteners and the microbiome: findings and challenges. Gut Microbes 6, 149–155 (2015).
  182. Suez, J. et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature 514, 181–186 (2014).
  183. Bian, X. et al. Saccharin induced liver inflammation in mice by altering the gut microbiota and its metabolic functions. Food Chem. Toxicol. 107, 530–539 (2017).
  184. Labrecque, M. T., Malone, D., Caldwell, K. E. & Allan, A. M. Impact of ethanol and saccharin on fecal microbiome in pregnant and non-pregnant mice. J. Pregnancy Child Health 2, 193 (2015).
  185. Abou-Donia, M. B., El-Masry, E. M., Abdel-Rahman, A. A., McLendon, R. E. & Schiffman, S. S. Splenda alters gut microflora and increases intestinal p-glycoprotein and cytochrome p-450 in male rats. J. Toxicol. Environ. Health, Part A 71, 1415–1429 (2008).
  186. Uebanso, T. et al. Effects of low-dose non-caloric sweetener consumption on gut microbiota in mice. Nutrients 9, 560 (2017).
  187. Palmnäs, M. S. A. et al. Low-dose aspartame consumption differentially affects gut microbiota-host metabolic interactions in the diet-induced obese rat. PLOS One 9, e109841 (2014).
  188. Gul, S. S. et al. Inhibition of the gut enzyme intestinal alkaline phosphatase may explain how aspartame promotes glucose intolerance and obesity in mice. Appl. Physiol., Nutr., Metab. 42, 77–83 (2016).
  189. Drasar, B., Renwick, A. & Williams, R. The role of the gut flora in the metabolism of cyclamate. Biochem. J. 129, 881–890 (1972).
  190. Chi, L. et al. Effects of the artificial sweetener neotame on the gut microbiome and fecal metabolites in mice. Molecules (Basel, Switzerland) 23, 367 (2018).
  191. Bian, X. et al. The artificial sweetener acesulfame potassium affects the gut microbiome and body weight gain in CD-1 mice. PLOS One 12, e0178426 (2017).
  192. Fischbach, M. A., Lin, H., Liu, D. R. & Walsh, C. T. How pathogenic bacteria evade mammalian sabotage in the battle for iron. Nat. Chem. Biol. 2, 132–138 (2006).
  193. Juttukonda, L. J. et al. Dietary manganese promotes staphylococcal infection of the heart. Cell Host Microbe 22, 531–542 (2017).
  194. Roopchand, D. E. et al. Dietary polyphenols promote growth of the gut bacterium Akkermansia muciniphila and attenuate high-fat diet–induced metabolic syndrome. Diabetes 64, 2847–2858 (2015).
  195. Cassidy, A. & Minihane, A.-M. The role of metabolism (and the microbiome) in defining the clinical efficacy of dietary flavonoids. Am. J. Clin. Nutr. 105, 10–22 (2017).
  196. Laparra, J. M. & Sanz, Y. Interactions of gut microbiota with functional food components and nutraceuticals. Pharmacol. Res.61, 219–225 (2010).
  197. Couteau, D., McCartney, A., Gibson, G., Williamson, G. & Faulds, C. Isolation and characterization of human colonic bacteria able to hydrolyse chlorogenic acid. J. Appl. Microbiol. 90, 873–881 (2001).
  198. Stewart, C. S., Duncan, S. H. & Cave, D. R. Oxalobacter formigenesand its role in oxalate metabolism in the human gut. FEMS Microbiol. Lett. 230, 1–7 (2004).
  199. Chen, J. P., Chen, G. C., Wang, X. P., Qin, L. & Bai, Y. Dietary fiber and metabolic syndrome: a meta-analysis and review of related mechanisms. Nutrients 10, 24 (2018).
  200. Elinav, E. et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 145, 745–757 (2011).
  201. Lucke, K., Miehlke, S., Jacobs, E. & Schuppler, M. Prevalence of Bacteroides & Prevotella spp. in ulcerative colitis. J. Med. Microbiol.55, 617–624 (2006).
  202. Scher, J. U. et al. Expansion of intestinal Prevotella copricorrelates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2, e01202 (2013).
  203. Everard, A. et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphilaand intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 9066–9071 (2013).
  204. Plovier, H. et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 23, 107–113 (2017).
  205. Seregin, S. S. et al. NLRP6 protects Il10−/− mice from colitis by limiting colonization of Akkermansia muciniphilaCell Rep. 19, 733–745 (2017).
  206. Ley, R. E., Turnbaugh, P. J., Klein, S. & Gordon, J. I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature444, 1022–1023 (2006).
  207. Turnbaugh, P. J. et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 457, 480–484 (2008).
  208. Verdam, F. J. et al. Human intestinal microbiota composition is associated with local and systemic inflammation in obesity. Obesity 21, E607–E615 (2013).
  209. Duncan, S. H. et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int. J. Obes. 32, 1720–1724 (2008).
  210. Patil, D. P. et al. Molecular analysis of gut microbiota in obesity among Indian individuals. J. Biosci. 37, 647–657 (2012).
  211. Tims, S. et al. Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins. ISME J. 7, 707 (2013).
  212. Butzner, J., Parmar, R., Bell, C. & Dalal, V. Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in the rat. Gut38, 568–573 (1996).
  213. Kreznar, J. H. et al. Host genotype and gut microbiome modulate insulin secretion and diet-induced metabolic phenotypes. Cell Rep. 18, 1739–1750 (2017).
  214. Gibson, G. R. & Roberfroid, M. B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J. Nutr.125, 1401–1412 (1995).
  215. Meyer, D. & Stasse-Wolthuis, M. The bifidogenic effect of inulin and oligofructose and its consequences for gut health. Eur. J. Clin. Nutr. 63, 1277 (2009).
  216. Heilpern, D. & Szilagyi, A. Manipulation of intestinal microbial flora for therapeutic benefit in inflammatory bowel diseases: review of clinical trials of probiotics, prebiotics and synbiotics. Rev. Recent Clin. Trials 3, 167–184 (2008).
  217. Arslanoglu, S. et al. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life. J. Nutr. 138, 1091–1095 (2008).
  218. Vulevic, J., Juric, A., Tzortzis, G. & Gibson, G. R. A mixture of trans-galactooligosaccharides reduces markers of metabolic syndrome and modulates the fecal microbiota and immune function of overweight adults. J. Nutr. 143, 324–331 (2013).
  219. Arslanoglu, S., Moro, G. E. & Boehm, G. Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life. J. Nutr. 137, 2420–2424 (2007).
  220. Cummings, J., Christie, S. & Cole, T. A study of fructo oligosaccharides in the prevention of travellers’ diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther. 15, 1139–1145 (2001).
  221. Davis, L. M., Martínez, I., Walter, J., Goin, C. & Hutkins, R. W. Barcoded pyrosequencing reveals that consumption of galactooligosaccharides results in a highly specific bifidogenic response in humans. PLOS One 6, e25200 (2011).
  222. Kolida, S., Meyer, D. & Gibson, G. A double-blind placebo-controlled study to establish the bifidogenic dose of inulin in healthy humans. Eur. J. Clin. Nutr. 61, 1189 (2007).
  223. De Preter, V. et al. Baseline microbiota activity and initial bifidobacteria counts influence responses to prebiotic dosing in healthy subjects. Aliment. Pharmacol. Ther. 27, 504–513 (2008).
  224. Langlands, S., Hopkins, M., Coleman, N. & Cummings, J. Prebiotic carbohydrates modify the mucosa associated microflora of the human large bowel. Gut 53, 1610–1616 (2004).
  225. Martínez, I. et al. Gut microbiome composition is linked to whole grain-induced immunological improvements. ISME J. 7, 269 (2013).
  226. Henning, S. M. et al. Health benefit of vegetable/fruit juice-based diet: role of microbiome. Sci. Rep. 7, 2167 (2017).
  227. Moran-Ramos, S. et al. Nopal feeding reduces adiposity, intestinal inflammation and shifts the cecal microbiota and metabolism in high-fat fed rats. PLOS One 12, e0171672 (2017).
  228. Everard, A. et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes 60, 2775–2786 (2011).
  229. Cani, P. D. et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 50, 2374–2383 (2007).
  230. Serino, M. et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated with a change in the gut microbiota. Gut 61, 543–553 (2012).
  231. Chaplin, A., Parra, P., Serra, F. & Palou, A. Conjugated linoleic acid supplementation under a high-fat diet modulates stomach protein expression and intestinal microbiota in adult mice. PLOS One 10, e0125091 (2015).
  232. Norris, G. H., Jiang, C., Ryan, J., Porter, C. M. & Blesso, C. N. Milk sphingomyelin improves lipid metabolism and alters gut microbiota in high fat diet-fed mice. J. Nutr. Biochem. 30, 93–101 (2016).
  233. Shin, N.-R. et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut 63, 727–735 (2014).
  234. de la Cuesta-Zuluaga, J. et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphilaand several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut. Diabetes Care 40, 54–62 (2017).
  235. Gibson, G. R. et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14, 491–502 (2017).
  236. Chen, M. et al. Dairy consumption and risk of type 2 diabetes: 3 cohorts of US adults and an updated meta-analysis. BMC Med. 12, 215 (2014).
  237. Fukuda, S. et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 469, 543 (2011).
  238. D’souza, A. L., Rajkumar, C., Cooke, J. & Bulpitt, C. J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ324, 1361 (2002).
  239. Bibiloni, R. et al. VSL# 3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 100, 1539 (2005).
  240. Allen, S. J. et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficilediarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 382, 1249–1257 (2013).
  241. Azad, M. B. et al. Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. BMJ 347, f6471 (2013).
  242. Marteau, P. et al. Ineffectiveness of Lactobacillus johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a randomised, double blind, placebo controlled GETAID trial. Gut55, 842–847 (2006).
  243. NCCIH. Probiotics: in depth. National Center for Complementary and Integrative   Health   https://nccih.nih.gov/health/probiotics/introduction.htm (2016).
  244. Hammerman, C., Bin-Nun, A. & Kaplan, M. Safety of probiotics: comparison of two popular strains. BMJ 333, 1006 (2006).
  245. Liu, R. et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat. Med. 23, 859 (2017).
  246. Canani, R. B. et al. Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ 335, 340 (2007).
  247. Mobini, R. et al. Metabolic effects of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in people with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes, Obes. Metab. 19, 579–589 (2017).
  248. Faith, J. J., McNulty, N. P., Rey, F. E. & Gordon, J. I. Predicting a human gut microbiota’s response to diet in gnotobiotic mice. Science 333, 101–104 (2011).
  249. Spencer, M. D. et al. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. Gastroenterology 140, 976–986 (2011).
  250. Zeevi, D. et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell 163, 1079–1094 (2015). This paper highlights interindividual differences among humans, including microbiota composition and function, as drivers of variability in postprandial glycaemic responses to food items and suggests that diets should be tailor-made in order to better control blood glucose levels.
  251. Pasquale, T. R. & Tan, J. S. Nonantimicrobial effects of antibacterial agents. Clin. Infect. Dis. 40, 127–135 (2005).
  252. McDonald, J. A. et al. Simulating distal gut mucosal and luminal communities using packed-column biofilm reactors and an in vitro chemostat model. J. Microbiol. Methods 108, 36–44 (2015).
  253. Lukovac, S. et al. Differential modulation by Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii of host peripheral lipid metabolism and histone acetylation in mouse gut organoids. mBio 5, e01438–14 (2014).
  254. Yissachar, N. et al. An intestinal organ culture system uncovers a role for the nervous system in microbe-immune crosstalk. Cell168, 1135–1148 (2017).
  255. Warden, C. H. & Fisler, J. S. Comparisons of diets used in animal models of high-fat feeding. Cell Metab. 7, 277 (2008).
  256. Adam, C. L. et al. Effects of dietary fibre (pectin) and/or increased protein (casein or pea) on satiety, body weight, adiposity and caecal fermentation in high fat diet-induced obese rats. PLOS One 11, e0155871 (2016).
  257. Nguyen, T. L. A., Vieira-Silva, S., Liston, A. & Raes, J. How informative is the mouse for human gut microbiota research? Dis. Models Mechanisms 8, 1–16 (2015).
  258. Ridaura, V. K. et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 341, 1241214 (2013). This pioneering work shows that gut microbiota transfer from human twin pairs discordant for obesity is able to transmit the metabolic phenotype into GF mice and that this phenotype can be attributed to certain members of the microbiota.
  259. Hildebrand, F. et al. Inflammation-associated enterotypes, host genotype, cage and inter-individual effects drive gut microbiota variation in common laboratory mice. Genome Biol. 14, R4 (2013).
  260. Al-Asmakh, M. & Zadjali, F. Use of germ-free animal models in microbiota-related research. J. Microbiol. Biotechnol. 25, 1583–1588 (2015).
  261. Round, J. L. & Mazmanian, S. K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 9, 313 (2009).
  262. Choo, J. M., Leong, L. E. & Rogers, G. B. Sample storage conditions significantly influence faecal microbiome profiles. Sci. Rep. 5, 16350 (2015).
  263. Costea, P. I. et al. Towards standards for human fecal sample processing in metagenomic studies. Nat. Biotechnol. 35, 1069 (2017).
  264. Shah, N., Tang, H., Doak, T. G. & Ye, Y. in Biocomputing 2011, 165–176 (World Scientific, 2011).
  265. Claesson, M. J. et al. Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions. Nucleic Acids Res. 38, e200 (2010).
  266. Gohl, D. M. et al. Systematic improvement of amplicon marker gene methods for increased accuracy in microbiome studies. Nat. Biotechnol. 34, 942 (2016).
  267. de la Cuesta-Zuluaga, J. & Escobar, J. S. Considerations for optimizing microbiome analysis using a marker gene. Front. Nutr.3, 26 (2016).
  268. Segata, N. et al. Metagenomic microbial community profiling using unique clade-specific marker genes. Nat. Methods 9, 811 (2012).
  269. Mandal, S. et al. Analysis of composition of microbiomes: a novel method for studying microbial composition. Microb. Ecol. Health Dis. 26, 27663 (2015).
  270. Vandeputte, D. et al. Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load. Nature 551, 507–511 (2017).
  271. Kumar, S., Indugu, N., Vecchiarelli, B. & Pitta, D. W. Associative patterns among anaerobic fungi, methanogenic archaea, and bacterial communities in response to changes in diet and age in the rumen of dairy cows. Front. Microbiol. 6, 781 (2015).
  272. Salgado-Flores, A. et al. Rumen and cecum microbiomes in reindeer (Rangifer tarandus tarandus) are changed in response to a lichen diet and may affect enteric methane emissions. PLOS One 11, e0155213 (2016).
  273. Hoffmann, C. et al. Archaea and fungi of the human gut microbiome: correlations with diet and bacterial residents. PLOS One 8, e66019 (2013).
  274. Cuskin, F. et al. Human gut Bacteroidetes can utilize yeast mannan through a selfish mechanism. Nature 517, 165 (2015).
  275. Reyes, A. et al. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature 466, 334 (2010).
  276. Minot, S. et al. The human gut virome: inter-individual variation and dynamic response to diet. Genome Res. 21, 1616–1625 (2011).
  277. Kim, M. S. & Bae, J. W. Spatial disturbances in altered mucosal and luminal gut viromes of diet-induced obese mice. Environ. Microbiol. 18, 1498–1510 (2016).
  278. Beck, M. A., Shi, Q., Morris, V. C. & Levander, O. A. Rapid genomic evolution of a non-virulent coxsackievirus B3 in selenium-deficient mice results in selection of identical virulent isolates. Nat. Med. 1, 433–436 (1995).
  279. Willner, D. et al. Metagenomic detection of phage-encoded platelet-binding factors in the human oral cavity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 4547–4553 (2011).
  280. Wang, X. et al. Cryptic prophages help bacteria cope with adverse environments. Nat. Commun. 1, 147 (2010).
  281. Freitas, C. E. S. et al. Sheep fed with banana leaf hay reduce ruminal protozoa population. Trop. Animal Health Prod. 49, 807–812 (2017).
  282. Yang, W. et al. Effect of Bidens pilosa on infection and drug resistance of Eimeria in chickens. Res. Veterinary Sci. 98, 74–81 (2015).
  283. Ferguson, A., Logan, R. & MacDonald, T. Increased mucosal damage during parasite infection in mice fed an elemental diet. Gut 21, 37–43 (1980).
  284. Coop, R. & Holmes, P. Nutrition and parasite interaction. Int. J. Parasitol. 26, 951–962 (1996).
  285. Williams, A. R. et al. Dietary cinnamaldehyde enhances acquisition of specific antibodies following helminth infection in pigs. Veterinary Immunol. Immunopathol. 189, 43–52 (2017).
  286. Morton, E. R. et al. Variation in rural African gut microbiota is strongly correlated with colonization by Entamoeba and subsistence. PLoS Genet. 11, e1005658 (2015).
  287. Nourrisson, C. et al. Blastocystis is associated with decrease of fecal microbiota protective bacteria: comparative analysis between patients with irritable bowel syndrome and control subjects. PLOS One 9, e111868 (2014).
  288. Wang, Y. et al. Metabonomic investigations in mice infected with Schistosoma mansoni: an approach for biomarker identification. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 12676–12681 (2004).
  289. Kay, G. L. et al. Differences in the faecal microbiome in Schistosoma haematobium infected children versus uninfected children. PLoS Negl. Trop. Diseases 9, e0003861 (2015).
  290. Mansfield, L. & Urban, Jr, J. The pathogenesis of necrotic proliferative colitis in swine is linked to whipworm induced suppression of mucosal immunity to resident bacteria. Veterinary Immunol. Immunopathol. 50, 1–17 (1996).
  291. Cantacessi, C. et al. Impact of experimental hookworm infection on the human gut microbiota. J. Infecti. Diseases 210, 1431–1434 (2014).
  292. Cooper, P. et al. Patent human infections with the whipworm, Trichuris trichiura, are not associated with alterations in the faecal microbiota. PLOS One 8, e76573 (2013).
  293. Plieskatt, J. L. et al. Infection with the carcinogenic liver fluke Opisthorchis viverrini modifies intestinal and biliary microbiome. FASEB J. 27, 4572–4584 (2013).
  294. Yooseph, S. et al. Stool microbiota composition is associated with the prospective risk of Plasmodium falciparum infection. BMC Genom. 16, 631 (2015).
  295. Yilmaz, B. et al. Gut microbiota elicits a protective immune response against malaria transmission. Cell 159, 1277–1289 (2014).
  296. Villarino, N. F. et al. Composition of the gut microbiota modulates the severity of malaria. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 2235–2240 (2016).
  297. Shukla, G., Bhatia, R. & Sharma, A. Prebiotic inulin supplementation modulates the immune response and restores gut morphology in Giardia duodenalis-infected malnourished mice. Parasitol. Res. 115, 4189–4198 (2016).
  298. Newbold, L. K. et al. Helminth burden and ecological factors associated with alterations in wild host gastrointestinal microbiota. ISME J. 11, 663 (2017).
  299. Houlden, A. et al. Chronic Trichuris muris infection in C57BL/6 mice causes significant changes in host microbiota and metabolome: effects reversed by pathogen clearance. PLOS One10, e0125945 (2015).
  300. Li, R. W. et al. The effect of helminth infection on the microbial composition and structure of the caprine abomasal microbiome. Sci. Rep. 6, 20606 (2016).
  301. Wu, S. et al. Worm burden-dependent disruption of the porcine colon microbiota by Trichuris suis infection. PLOS One 7, e35470 (2012).
  302. Rutter, J. & Beer, R. Synergism between Trichuris suis and the microbial flora of the large intestine causing dysentery in pigs. Infection Immun. 11, 395–404 (1975).
  303. Zaiss, M. M. et al. The intestinal microbiota contributes to the ability of helminths to modulate allergic inflammation. Immunity43, 998–1010 (2015).
  304. Chen, Y. et al. Association of previous schistosome infection with diabetes and metabolic syndrome: a cross-sectional study in rural China. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, E283–E287 (2013).
  305. Aravindhan, V. et al. Decreased prevalence of lymphatic filariasis among diabetic subjects associated with a diminished pro-inflammatory cytokine response (CURES 83). PLoS Negl. Trop. Diseases 4, e707 (2010).

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ