Кишечная микрофлора, триметиламиноксид и риск сердечно-сосудистых заболеваний

МИКРОФЛОРА - ТМАО - АТЕРОСКЛЕРОЗ

Влияние кишечной микробиоты на образование триметиламиноксида (ТМАО) - фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний

Сохранять сердце и сосуды здоровыми можно, если держать под контролем желудочно-кишечную микрофлору, в т.ч. путем коррекции питания, где обязательно должны присутствовать пищевые волокна. Немаловажно сохранять и норму по бифидобактериям. Все это следует из ряда исследований, посвященных взаимосвязи между микрофлорой и риском ССЗ.

Микрофлора, как мы все знаем, помогает переваривать пищу и тем самым активно вмешивается в метаболизм. Через продукты расщепления разных веществ бактерии могут влиять едва ли не на все системы организма. Две из молекул, с которыми кишечные микробы активно работают, называются холин и карнитин, их особенно много в мясе и яйцах. Бактерии превращают их в триметиламин (ТМА), который, попав в печень, претерпевает дальнейшие химические метаморфозы и в результате из него получается триметиламин N-оксид (ТМАО). Он связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей, что удалось подтвердить в опытах на животных, у которых он повышал риск атеросклероза. Иными словами, порча сосудов начинается с бактерий, перерабатывающих холин и карнитин из нашей еды.

Коварные бактерии, или новый взгляд на метаболизм L-карнитина

Задуматься о возможной связи L-карнитина с развитием атеросклероза заставило открытие 2011 года, показавшее связь метаболизма холина - структурного аналога L-карнитина - с патогенезом сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Главным источником холина служит фосфатидилхолин - одна из самых распространенных молекул клеточных мембран, в больших количествах содержащаяся в пище животного происхождения.

Рис. 1. Структурная формула наиболее известного фосфо­липи­да – фосфатидилхолина (лецитина).   В отличие от триглицеридов в молекуле фосфатидилхолина одна из трех гидроксильных групп глицерина связана не с жирной, а с фосфорной кислотой. Кроме того, фосфорная кислота в свою очередь соединена эфирной связью с азотистым основанием – холином. Таким образом, в молекуле фосфатидилхолина соединены глицерин, высшие жирные кислоты, фосфорная кислота и холин.

Как оказалось, холин используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза интермедиата триметиламина (ТМА). В свою очередь, ТМА быстро абсорбируется и окисляется ферментами семейства FMO (флавинмонооксигеназа, FMO3 - главный фермент процесса) в печени до триметиламин N-оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза.

Прим. ред.: Не стоит считать холин вредным, т.к. это жизненно необходимое вещество (холин необходим для работы нервной системы, печени и является структурным компонентом клеточных мембран). Также, особо подчеркивается важность обеспечения адекватного потребления холина во время беременности (450 мг/день) - См.: Hunter W. Korsmo, et al. Choline: Exploring the Growing Science on Its Benefits for Moms and Babies. Nutrients 2019, 11 (8), 1823. Как будет указано далее, нежелательные процессы могут происходить в организме лишь при потреблении большого кол-ва пищи, содержащей много холина и карнитина, особенно в случае дисбиозов.

Рис. 2. Структурная формула Триметиламин-N-оксида (ТМАО)

Триметиламиноксид (ТМАО, также известен как триметиламин N-оксид) - органическое вещество имеющее формулу (CH₃)₃NO. Образует сильные водородные связи с водой. TMAO образуется естественным путем из TMA (триметиламина). Триметиламин, в свою очередь, является результатом переработки карнитина, холина, бетаина и лецитина кишечным микробиомом (кишечными бактериями). Триметиламин всасывается стенками кишечника, поступает в кровь и перерабатывается в триметиламиноксид в печени. Исследования показывают, что повышение уровня TMAO в сыворотке крови связано с системным воспалением, эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском развития атеросклероза и прочих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульта. Доказано, что приём антибиотиков, угнетающих кишечную микрофлору, приводит к снижению уровня ТМАО. Точный механизм влияния ТМАО на здоровье остаётся невыясненным, но уровень содержания триметиламиноксида в крови и плазме крови считается важным маркером для определения риска развития ССЗ.

Ниже, на рисунке 2. показана взаимосвязь между составом пищи, состоянием кишечной микрофлоры и образованием полезных и вредных для сердечно-сосудистой системы веществ. В частности, при наличии достаточного кол-ва пищевых волокон в рационе, здоровая кишечная микробиота продуцирует много полезных метаболитов, трансформирует желчные кислоты, синтезирует короткоцепочечные жирные кислоты, которые улучшают сосудистый тонус через сигнальные рецепторы GPCR, а также поставляют энергию для кишечника (субстраты для питания эпителия ЖКТ) и оказывают противовоспалительное действие. При наличии же большого кол-ва пищи, содержащей много холина и карнитина, особенно в случае дисбиозов, в организме происходят нежелательные процессы. В частности, происходит воспаление кишечника, усиливается его проницаемость, увеличивается количество вторичных желчных кислот, которые меняют хронотропизм и инотропизм (ритм и силу сокращения сердца), а также вызывают воспаления и фиброз. В это же время из холина и карнитина кишечная микробиота производит много ТМА (триметиламина) - прекурсора ТМАО, который образуется в печени и, в свою очередь, может вызывать атеросклероз, коронарный тромбоз, неблагоприятные видоизменения в сердце, а также почечную недостаточность.

Рис.2. Взаимосвязь между питанием, кишечной микрофлорой и образованием полезных и вредных для сердечно-сосудистой системы веществ

Очередное исследование

ТМАО и сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и почечной недостаточностью

Американские ученые выдвинули гипотезу о связи ТМAO с сердечно-сосудистым риском у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек (T2DM-CKD).

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек дисбаланс кишечной микробиоты приводит к повышению уровня триметиламиноксида (ТМАО) в сыворотке крови – фактора развития сердечно-сосудистого риска.

В исследовании участвовали 20 пациентов с T2DM-CKD и 20 здоровых субъектов контрольной группы. Ученые проанализировали антропометрические и метаболические параметры, характеристику и состав кишечной микробиоты в образцах кала, производящей ТМА, измерили уровень TMAO в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрии, а также концентрацию липополисахаридов (ЛПС) - эндотоксинов, маркера проницаемости кишечника Зозулина, и выполнили количественный ИФА-анализ нескольких биомаркеров, в частности, сывороточных биомаркеров воспалительной и эндотелиальной дисфункции.

Прим.: Иммуноферментный анализ (ИФА) – современное лабораторное исследование, в ходе которого ведется поиск специфических антител в крови либо антигенов к конкретным заболеваниям с целью выявления не только этиологии, но и стадии болезни

Анализ фекальной микробиоты показал дефицит бифидобактерий Bifidobacterium, а с другой стороны – увеличение численности Lactobacillus, Clostridium, Escherichia, Enterobacter, Acinetobacter и Proteus у пациентов с T2DM-CKD. Пять последних родов бактерий продуцируют TMA. В микробиоте пациентов также отмечалось высокое содержание TMA-продуцирующих Firmicutes  и Proteobacteria. 

Рис. 2. Относительное обилие четырех родов бактерий в двух типах: Firmicutes (A) и Proteobacteria (B), связанных с продукцией триметиламина N-оксида (TMAO) в группах сахарного диабета 2 типа (T2DM) и здоровых испытуемых (HS). p < 0,001; двусторонний тест ANOVA с поправкой Бонферрони для множественных сравнений.

Средний уровень TMAO в сыворотке крови был выше у пациентов с T2DM-CKD, чем у контрольных субъектов (1,516 ± 0,29 мкг/мл по сравнению с 0,183 ± 0,045 мкг/мл), при этом наблюдалась высокая корреляция между повышением уровня TMAO и увеличением экспрессии провоспалительных факторов (IL-6, TNFα), фактора эндотелиальной дисфункции (ET-a), фактора проницаемости кишечника (зонулин), а также повышением в сыворотке крови уровня липополисахарида (эндотоксина).

Авторы пришли к выводу, что дисбаланс кишечной микробиоты способствует продукции ТМА у субъектов T2DM-CKD и, как следствие, повышению уровня TMAO в сыворотке крови. Последнее приводит к увеличению экспрессии ряда факторов сердечно-сосудистого риска, в том числе фактора проницаемости кишечника, а это увеличивает выброс в кровь ТМА и эндотоксинов. Все это способствует повышению сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ТЕМЕ:

ТМАО, вырабатываемый кишечной микробиотой, ассоциируется с воспалением сосудов

Микробиота кишечника и ее влияние на
развитие атеросклероза и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний

См. также:

1. Новая роль кишечного микробиома в сердечно-сосудистых заболеваниях
2. Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ACVD)
3. Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
4. Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания
5. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
6. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника
7. Кишечный микробиом и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

К разделам:

1. Пробиотики и атеросклероз
2. Кишечная микрофлора и холестерин

Литература:

1. Zeneng Wang, Elizabeth Klipfell, Brian J. Bennett, Robert Koeth, Bruce S. Levison, et. al.. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 472, 57-63;

Источник:

Al-Obaide MAI et al. Gut Microbiota-Dependent Trimethylamine-N-oxide and Serum Biomarkers in Patients with T2DM and Advanced CKD // J Clin Med. 2017 Sep 19; 6(9). pii: E86.

Будьте здоровы!