Арильный углеводородный рецептор и иммунитет

АРИЛЬНЫЙ УГЛЕВОДОРОДНЫЙ РЕЦЕПТОР (AhR) – НОВОЕ ОРУЖИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

 

Арильный углеводородный рецептор (AhR) оказывает защитное воздействие на легкие, ослабляя повреждение легких, вызванное сигаретным дымомНа рисунке 1: Арильный углеводородный рецептор (AhR) оказывает защитное воздействие на легкие, ослабляя повреждение легких, вызванное CS (cigarette smoke – сигаретным дымом). AhR ослабляет взаимосвязанную сеть патогенных механизмов, которые были независимо установлены для того, чтобы способствовать прогрессированию ХОБЛ. Более конкретно, AhR может способствовать ослаблению CS-индуцированного воспаления посредством своей роли в (1) подавлении CS-индуцированной легочной нейтрофилии. Кроме того, AhR может ослаблять индуцированный CS окислительный стресс благодаря своей роли в (2) подавлении индуцированной CS продукции ROS и (3) стимуляции усиления антиоксидантов в ответ на CS. AhR может также защищать от CS-индуцированного разрушения паренхимы легкого благодаря своей способности (4) уменьшать потерю структурных клеток легкого путем стимулирования клеточной пролиферации и ослабления апоптоза, вызванного CS, и клеточного старения. (5) Наконец, AhR может защитить легкие от бактериальных инфекций, которые в противном случае могут вызвать обострения, связанные с ХОБЛ, такие как S. Pneumoniae и P. aeruginosa, путем стимулирования проникновения нейтрофилов. Черные стрелки представляют продвижение, а красные столбцы представляют торможение.


Примечание редактора

Арилуглеводородный рецептор (AhR) уже давно находится в центре внимания фармацевтов и токсикологов, поскольку он распознает экологические токсины. Многое из того, что ранее было известно об AhR, основано на его способности опосредовать вредное воздействие токсического вещества 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина (TCDD), присутствующего в окружающей среде. Тем не менее, AhR является как повсеместно выраженным, так и эволюционно консервативным, что позволяет предположить, что он эволюционировал для целей, выходящих за рамки строго опосредованной реакции на искусственные токсиканты окружающей среды. Появляется все больше доказательств того, что AhR необходим для поддержания здоровья, поскольку он участвует в физиологических процессах, таких как метаболизм ксенобиотиков, развитие органов и иммунитет. Нарушение регуляции экспрессии и активности AhR также связано с различными болезненными состояниями, особенно с такими состояниями в барьерных органах, как кожа, кишечник и легкие. Легкие особенно уязвимы для вдыхаемых токсических веществ, таких как сигаретный дым. Тем не менее, роль AhR в таких заболеваниях, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - респираторное заболевание, вызываемое преимущественно курением сигарет, - и рак легких остается в значительной степени неизученным. Например, в обзоре от 2018 г. (Necola Guerrina et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor and the Maintenance of Lung Health. Int. J. Molecular Sciences 2018, 19(12), 3882) обсуждаться растущее количество литературы, которая предоставляет доказательства того, что AhR защищает легкие от вредного воздействия сигаретного дыма (см. рис. выше).

В данном разделе мы поэтапно покажем историю изучения свойств арилуглеводородного рецептора иследователями из Института биологии инфекций им. Макса Планка.

num-1_color

Арильный углеводородный рецептор связывает бактериальные токсины и инициирует их разрушение

По материалам: Stefan H.E. Kaufmann et al. AhR sensing of bacterial pigments orchestrates antibacterial defense. Nature, 13 August 2014

AhR-зондирование бактериальных пигментов организует антибактериальную защиту

2014 г.

Исследователи Макса Планка открыли совершенно новый способ, с помощью которого иммунная система распознает патогенные организмы. Рецептор арильного углеводорода (Aryl hydrocarbon receptor или Ah-рецептор (AhR)рецептор ароматических углеводородов) уже давно находится в центре внимания фармацевтов и токсикологов, поскольку он распознает экологические токсины. Однако он также играет важную роль в иммунной системе. Группа ученых во главе со Штефаном Х. Е. Кауфманом из Института биологии инфекций им. Макса Планка в Берлине обнаружила, что факторы вирулентности бактерий, которые вторглись в организм, также связываются с рецептором арильного углеводорода. В результате активируется врожденный иммунный ответ и факторы сразу же разрушаются. С помощью этого открытия ученые выявили доселе неизвестный компонент иммунной системы: бактериальные факторы вирулентности могут не только нейтрализоваться антителами, но и непосредственно разрушаться.

Контакт между возбудителем туберкулеза и фагоцитами (макрофагами). Тесный контакт между патогеном и защитной клеткой позволяет таким пигментам, как фтиокол, проникать в клетку хозяина. Признание со стороны рецептора арильного углеводорода приводит к быстрой мобилизации защитных мер.До сих пор иммунологи в значительной степени игнорировали возможность того, что иммунная система непосредственно разрушает бактериальные факторы вирулентности. Роль рецептора арильного углеводорода (Ah-рецептора), который экспрессируется во многих клетках, включая иммунные и эпителиальные клетки, поэтому еще более удивительна. До сих пор рецептор был главным образом известен как связующее звено для экологических токсинов, среди которых чрезвычайно вредный TCDD - диоксин (2,3,7,8-Тетрахлородибензодиоксин или ТХДД), который вызывает разрушительное повреждение органов даже в мельчайших концентрациях. Тем не менее, Ah-рецептор встречается в широком диапазоне организмов от нитевидных червей до насекомых и людей. Если он обнаружен в таком большом количестве живых организмов, причина, конечно, не только в признании экологических токсинов, но и в защите от инфекций”, - говорит Педро Моура-Алвес из Института биологии инфекций Макса Планка.

Поэтому исследователи решили идентифицировать бактериальные молекулы с аналогичной структурой в качестве известных партнеров по связыванию арильного углеводородного рецептора. Они нашли то, что искали, в виде бактериальных пигментов, которые, как предполагается, защищают патогенные микроорганизмы, но повреждают организм. Математические модели показали, что как зелено-синие феназины бактерии Pseudomonas aeruginosa, вызывающей внутрибольничные респираторные инфекции, так и желтый нафтохиноновый фтиокол возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis укладываются в связующий карман рецептора.

Эксперименты на мышах затем подтвердили, насколько важен арильный углеводородный рецептор для иммунного ответа. После заражения легочными патогенами у животных, не имеющих этих рецепторов, развиваются более тяжелые симптомы, в легких появляется больше бактерий, и они с большей вероятностью умирают. Очевидно, иммунная система не распознает врага достаточно рано без рецептора арильного углеводорода. "Для патогена факторы бактериальной вирулентности являются одновременно благословением и проклятием: с одной стороны, они облегчают заражение организма хозяина, а с другой - помогают хозяину выследить микроб”, - говорит Кауфман.

Особенность рецептора арильных углеводородов заключается в том, что он непосредственно связывает бактериальные пигменты и затем запускает экспрессию нескольких генов в клеточном ядре, ответственных за разрушение факторов вирулентности. С этой целью он мигрирует извне вглубь ядра, где связывается с ДНК. Таким образом, арильный углеводородный рецептор является рецептором и транскрипционным фактором, объединенным в одно целое, и поэтому может быстро реагировать на инфекцию. В отличие от этого, другие рецепторы иммунной системы должны полагаться на вспомогательные белки, которые передают информацию о патогенах в ядро.

num-2_color

Клетки человеческого организма "шпионят" за вредоносными бактериями

Арил-углеводородный рецептор обнаруживает, когда количество бактерий увеличивается настолько, что они становятся опасными для организма

2019 г.

Бактериальная инфекция не приводит автоматически к заболеванию; многие микробы становятся опасными только тогда, когда они появляются в большом количестве. Исследователи из Института инфекционной биологии имени Макса Планка в Берлине обнаружили, что в организме есть рецептор, который не распознает сами бактерии, но следит за их коммуникацией. Организм использует это для регистрации, когда присутствует так много бактерий, что они выделяют вызывающие болезни вещества, известные как факторы вирулентности.

Бактерии рода Pseudomonas под электронным микроскопомВ случае условно-патогенных микроорганизмов в нашей окружающей среде этот критический порог для инфекции особенно высок: только когда они встречаются в очень большом количестве и/или образуют болезнетворные вещества, они могут подавить человека.

Pseudomonas aeruginosa - один из таких микробов. Каждый человек регулярно вступает с этой бактерией в контакт, так как она встречается преимущественно в водопроводных трубах, умывальниках и других подобных местах. Однако большое количество псевдомонад может вызвать серьезные заболевания. Они делают это, образуя болезнетворные вещества, которые позволяют им закрепиться в организме хозяина и вызвать повреждение. Этот микроб может легко вызвать пневмонию, раневые инфекции или бактериемию и отравление крови, особенно у пациентов больниц. Эти заболевания необычайно трудно поддаются лечению, так как бактерия обладает высокой устойчивостью к антибиотикам.

Как микробы решают, когда наступит подходящее время для атаки? Они общаются друг с другом через небольшие молекулы, известные как "молекулы, чувствительные к кворуму". Только когда они достигают достаточной плотности, псевдомонады производят болезнетворные вещества и молекулы слизистой оболочки, которые защищают их от антибиотиков и собственной иммунной системы организма. Это имеет смысл для микробов, потому что до тех пор, пока слизь и факторы вирулентности не нужны, их производство означает только ненужное потребление энергии. С другой стороны, затраты энергии оправданны во время реальной атаки, потому что только тогда они могут успешно заразить хозяина и использовать его в качестве "питательной среды".

Обнаружение связи между бактериями

Стефан Кауфман и его команда исследователей из Института биологии инфекций им. Макса Планка обнаружили, что клетки нашего тела способны обнаруживать связь между бактериями с помощью рецептора, известного как рецептор арильного углеводорода. Этот рецептор обнаруживает молекулы, чувствительные к кворуму, что позволяет клеткам тела обнаруживать, когда бактерии готовятся к атаке. "Благодаря этому шпионажу организм может активировать иммунную систему в случае необходимости, чтобы отразить атаку этих микробов", - объясняет ведущий автор исследования Педро Мура-Алвес, в настоящее время руководитель группы в Институте исследований рака Людвига Оксфордского университета.

На самом деле, рецептор подслушивает бактерии еще до того, как они достигают своего кворума; обнаружение ранних стадий молекул кворума зондирования ингибирует рецептор арильного углеводорода, блокируя преждевременную мобилизацию иммунной защиты. "Это эффективно для хозяина, так как он экономит энергию, чтобы оставить небольшое количество бактерий в покое, при условии, что они не причиняют никакого ущерба. Только когда они достигнут критической массы, энергия, необходимая для защиты, будет собрана”, - говорит Стефан Кауфман. Это также помогает предотвратить сопутствующие повреждения, вызванные реакцией иммунной системы.

Таким образом, наше тело не только распознает, присутствуют ли микробы или нет. Эти недавние результаты показывают, что он также регистрирует, как растет их число, чтобы реагировать на различные стадии инфекции.

num-3_color

Дополнение к 2 пункту из журнала Science с иллюстрацией механизма AhR-контроля

Мониторинг состояния кворума хозяина при заражении синегнойной палочкой

Синегно́йная па́лочка (лат. Pseudomonas aeruginosa)

Рис. 4. Pseudomonas aeruginosa - это патоген человека, который может вызывать опасные для жизни заболевания, особенно у людей, имеющих истощенную иммунную систему. Один из способов, которым P. aeruginosa вызывает инфекцию, - это зондирование кворума; тип сигнального пути клетки, который инициирует продукцию факторов вирулентности.


  Структурированный Реферат

По материалам: Stefan H. E. Kaufmann et al. Host monitoring of quorum sensing during Pseudomonas aeruginosa infection. Science; 20 December, 2019

Резюме: Pseudomonas aeruginosa быстро адаптируется к измененным условиям с помощью quorum sensing (QS), системы связи, которую она использует для коллективного изменения своего поведения посредством производства, высвобождения и обнаружения сигнальных молекул. Молекулы QS также могут быть восприняты хозяевами, хотя соответствующие рецепторы и сигнальные пути плохо изучены. Мы описываем паттерн регуляции в организме хозяина с помощью рецептора арильных углеводородов (AhR), который критически зависит от качественного и количественного зондирования P. aeruginosa quorum. Молекулы QS связываются с AhR и отчетливо модулируют его активность. Это отражается при заражении P. aeruginosa, собранной с разных стадий роста, и мутантами QS. Мы предполагаем, что, шпионя за бактериальным кворумом, AhR действует как основной датчик динамики инфекции, способный управлять защитой хозяина в соответствии с статус-кво инфекции.

ВВЕДЕНИЕ

Взаимодействие между бактериальным патогеном и его хозяином можно рассматривать как “гонку вооружений”, в которой каждый участник непрерывно реагирует на эволюционирующие стратегии другого партнера. Механизм, позволяющий бактериям быстро адаптироваться к таким изменяющимся обстоятельствам, обеспечивается зависящей от плотности межклеточной связью, известной как зондирование кворума (QS). QS включает в себя иерархию сигнальных молекул, которая у патогенных бактерий связана с образованием биопленки и регуляцией вирулентности. Примечательно, что некоторые молекулы QS обнаруживаются хозяином, и они могут провоцировать специфические иммунные реакции. Однако рецепторы и их сигнальные пути, которые хозяин использует для «подслушивания» бактерий, остаются плохо изученными.

ОБОСНОВАНИЕ

Мы предположили, что если «датчик» хозяина может обнаруживать и дифференцировать между бактериальными молекулами QS и их паттернами экспрессии, это позволит хозяевам настраивать свои иммунные реакции в соответствии со стадией и состоянием инфекции. Недавно мы показали, что арильный углеводородный рецептор (AhR) непосредственно распознает пигментированные бактериальные факторы вирулентности, такие как феназины, продуцируемые Pseudomonas aeruginosa, которые являются нижестоящими продуктами QS. При связывании феназинов AhR вызывает разнообразные иммунные реакции, которые координируют устойчивость хозяина к инфекции. В результате его способности воспринимать широкий спектр лигандов, мы постулировали, что AhR хозяина хорошо расположен, чтобы шпионить за бактериальными коммуникациями, непрерывно следить за динамикой бактериальной инфекции, и тем самым сигнализировать хозяину, чтобы настроить иммунные реакции в соответствии с состоянием инфекции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Шпионаж за бактериальными сигналами

Итак, многие бактерии производят небольшие молекулы для мониторинга плотности популяции и таким образом регулируют свое коллективное поведение, этот процесс называется ощущением кворума. Патогены, такие как Pseudomonas aeruginosa, которая осложняет муковисцидоз, продуцируют различные чувствительные к кворуму лиганды на разных стадиях инфекции. Моура-Алвес и др. использовали эксперименты на человеческих клетках, рыбках данио-рерио и мышах, чтобы показать, что организм-хозяин может подслушивать эти бактериальные разговоры. Главный датчик дифференцированно реагирует на бактериальные молекулы, чувствительные к кворуму, чтобы активировать или подавлять различные пути ответа. Способность "прослушивать" бактериальную сигнализацию дает хозяину возможность тонко настраивать физиологически дорогостоящие иммунные реакции (см. рис. 5.).

 Бактериальное сообщение под радиолокатором приемного устройства арильного углерода хозяина (AhR)


 

Рис. 5. Бактериальное сообщение под "радиолокатором" приемного устройства арильного углерода хозяина (AhR). AhR "шпионит" за бактериальной коммуникацией и переводит бактериальный сигнальный словарь в наиболее подходящие защитные средства хозяина. Экспрессия бактериальных молекул, чувствительных к кворуму, таких как гомосерин-лактоны, хинолоны и феназины, изменяется в зависимости от плотности сообщества и состояния инфекции. AhR может определять тип и количество молекул, чувствительных к кворуму, а следовательно, и состояние инфекции, и таким образом настраивает защиту хозяина.


Наши результаты показали, что инфицированные хозяева демонстрируют дифференциальную модуляцию AhR-сигнализации хозяина в течение инфекции P. aeruginosa в клетках рыбок данио-рерио, мышей и человека. Сигнализация AhR зависела от относительного содержания нескольких классов молекул QS P. aeruginosa, включая гомосерин-лактоны, хинолоны  и феназины. Исследования in vitro и in vivo показали, что AhR не только выявляет  молекулы QS P. aeruginosa в качественном пути но также квантифицируют их относительные содержания. Количественная оценка позволяет хозяину чувствовать плотность бактериального сообщества, которое может иметь различные программы экспрессии генов и динамику инфекции, и тем самым регулировать масштаб и интенсивность защитных механизмов хозяина, которые могут варьировать от индукции воспалительных медиаторов до вербовки иммунных клеток и бактериального клиренса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные нами данные подчеркивают важную роль AhR хозяина как главного регулятора защитных реакций организма, способного настраивать иммунитет в зависимости от стадии инфекции и заболевания. Подавляя обильные и несущественные иммунные реакции, хозяин может противодействовать некоторым пагубным последствиям инфекции и избегать сопутствующего ущерба. Мы предполагаем, что наблюдение хозяина за бактериальной коммуникацией позволяет не только найти компромисс между затратами энергии и эффективной защитой в организме хозяина, но и найти компромисс между затратами энергии и вирулентностью патогена.

QS не ограничивается P. aeruginosa, и мы постулируем, что мониторинг бактериальных QS хозяевами может быть широко распространенным явлением. Были предприняты различные терапевтические стратегии для манипулирования  QS P. aeruginosa, включая адаптивные схемы лечения пациентов с муковисцидозом, которые серьезно страдают от этого патогена. Более глубокое понимание перекрестных связей между AhR хозяина и бактериальным QS могло бы проложить путь к специфической терапии, направленной на хозяина, для лечения инфекционных заболеваний, адаптированных не только к типу инфекции, но и к конкретной стадии заболевания.

К разделу:

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ