ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
Применение трегалозы в пищевой промышленности, косметологии и медицине
См. отдельно:
Биосинтез и роль трегалозы в Propionibacterium →
Трегалоза - дисахарид, сохраняющий жизнь ↓
Трегалоза представляет собой дисахарид, образованный α-1,1-гликозидной связью между двумя молекулами α-глюкозы. Трегалоза или микоза - это органическое соединение, углевод из группы невосстанавливающих дисахаридов.
Стоит отметить, что трегалоза широко используется за рубежом. В частности, в США трегалозе присвоен статус GRAS (Generally recognized as safe) – «в целом признаны безопасными» - обозначение что химикат или вещество освобождены от обычных федеральных требований (США) к допускам, применяемым к пищевым добавкам, лекарствам и косметическим средствам. Там дисахарид Trehalose широко используется в пищевых продуктах, косметике, фармацевтической промышленности, а также в медицине.
Трегалоза накапливается в клетках пропионовокислых бактерий в ответ на осмотические, окислительные, кислотные и термические нагрузки. Это явно предполагает защитную функцию этого сахара от вышеупомянутых факторов. Во время условий стресса, как повышенная осмолярность, trehalose ответственна за поддержание упругости клетки.
Промышленное производство трегалозы в основном осуществляется путем ферментативной конверсии. Хотя ферментативные методы эффективны, использование бактерий и промышленных отходов в производстве трегалозы увеличилось, что может повлиять на себестоимость производства дисахарида трегалозы и, следовательно, ее рыночную цену.
Трегалоза в пищевой промышленности
В пищевой промышленности трегалоза в основном используется в качестве подсластителя и в качестве загустителя (наполнителя); она маскирует неприятные запахи и защищает крахмал, липиды и протеины от оксидативного повреждения, теплового или холодного повреждения. Трегалоза добавляется, например, в сушеные овощи и фрукты, чтобы сохранить их аромат и органолептические характеристики. Также, трегалоза используется в качестве криопротекора при производстве заквасочных культур микроорганизмов, используемых для ферментации молочных и др. пищевых продуктов, (т.е. при криокосервации: замораживании или замораживании с дальнейшей сублимационной сушкой → для защиты живых клеток от формирования внутриклеточного льда и обезвоживания).
Трегалоза в офтальмологии
Трегалоза является компонентом офтальмологического раствора под названием «Теалоз» (thealoz ® капли), используемого для лечения сухости в глазуь (способствующего увлажнению глаз). Трегалоза защищает роговичные эпителиальные клетки от обезвоживания и денатурализации ткани.
Трегалоза в косметике и парфюмерии
Дополнительным преимуществом trehalose является тот факт, что она демонстрирует идеальную стабильность во время обработки, а также устойчивость к температурным стрессам и высокой осмолярности. Благодаря защитному действию трегалозы на липосомы, белки и липиды кожи, она используется в процессе приготовления увлажняющих косметических мазей.
Исследование показало, что 2% раствор трегалозы может уменьшить неприятные запахи, испускаемые кожей человека, до 70% (ингибирует разложение ненасыщенных жирных кислот и некоторых альдегидов). Таким образом, трегалоза находит применение в дезодорантах, духах и антиперспирантах.
Трегалоза вызывает аутофагию (важный механизм продления жизни)
Лауреат Нобелевской премии в области медицины и физиологии Ёсинори Осуми в 2016 году получил премию за описание механизма аутофагии (процесс, когда лизосомы (внутренние органоиды клеток) нашего организма переваривают внутриклеточный мусор). Благодаря аутофагии клетка очищается от мусора. А нарушения в процессах аутофагии приводят к болезни Паркинсона, диабету и даже к раку. Аутофагия - один из механизмов, благодаря которому снижение ИФР-1 (Инсулиноподобный фактор роста 1) до оптимального с помощью коротких циклов голода сильно продлевают жизнь многим животным и людям.
Трегалоза мощно активизирует аутофагию через mTOR независимый путь. Обычно аутофагия индуцируется через снижение активности гена mTOR. Но существуют и альтернативные пути. И вот трегалоза — стимулирует аутофагию через увеличение уровня белка LC3-II, который участвует в процессах аутофагии. Также трегалоза стимулирует синтез шаперонов (белки теплового шока), повышая стрессоустойчивость.
Хранение вакцин и др. биоматериалов
Кроме того, трегалоза используется в производстве растворов, используемых при криоконсервировании стволовых клеток и хранении органов и тканей, предназначенных для трансплантации. Кроме того, она увеличивает срок годности при хранении вакцин и антител, включая хранение рестриктивных энзимов и полимеразы ДНК при комнатной температуре.
Трегалоза и плотность костей
По данным различных исследований, употребление пищи, содержащей трегалозу влияет на повышение метаболизма костной ткани и предотвращает развитие остеопороза - применение трегалозы может подавлять дифференцировку остеокластов, что важно для укрепления костей.
Защита от инактивации терапевтических белков
Так называемые терапевтические белки и полипептиды используются при лечении многочисленных заболеваний (например, артрит, анемия, диабет и рак). Их тонкая структура делает их очень восприимчивыми к действию протеолитических ферментов, химической и физической деградации или агрегации в жидкостях организма, все это влияет на потерю биологической активности молекулы. Исследование было проведено на гидрогелевых белковых носителях, скрещенных с трегалозой. Учитывая свои биопротекторные свойства, при высвобождении трегалоза способна создавать микроокружение, предотвращающее инактивацию белков и терапевтических полипептидов, секретируемых наряду с трегалозой.
Трегалоза и нейродегенеративные заболевания
Трегалоза хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в мозг. С возрастом мозг человека стареет, возникают различные нейродегенеративные заболевания. Во время развития таких заболеваний нарушается структура белков, накапливаются неправильно свёрнутые белки, нарушается процесс аутофагии.
Были предприняты попытки использовать трегалозу при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Гентингтона. Атипичная агрегация и фиксация отдельных белков происходит у пациентов с любым из вышеперечисленных заболеваний. Изучение продемонстрировало, что трегалоза уменьшает такие влияния и блокирует образование нейротоксических амилоидов (neurotoxic amyloids).
Источники:
См. также:
Пропионовокислые бактерии и конъюгированная линолевая кислота
Пропионовокислые бактерии и нейтрализация лектинов
В последние десятилетия опубликовано значительное количество научных работ, посвященных изучению специфических физико-химических свойств особого сахара — трегалозы и ее роли в живых системах. Трегалоза широко распространена в природе. Этот уникальный дисахарид, состоящий из двух молекул глюкозы, защищает белки и мембраны клеток от инактивации или денатурации, вызванной различными стрессовыми условиями, включая высыхание, обезвоживание, жару, холод, окисление, тепловой шок, гипоксию, длительное отсутствие кислорода. Трегалоза усиливает аутофагию, защищая клетки организмов от различных стрессорных воздействий; является модификатором аномального накопления белка при нейродегенеративных заболеваниях человека; оказывает благоприятное действие на эндотелий сосудов; положительно влияет на обменные процессы в организме, в т.ч. на течение сахарного диабета 2-го типа — и это лишь незначительная часть положительных эффектов, которые оказывает трегалоза на организм.
В настоящее время известнот большое количество научных работ, посвященных изучению специфических физико-химических свойств особого дисахаридаа – трегалозы и ее роли в живых системах [1, 2, 3, 4, 5]. Трегалоза - это стабильный, бесцветный, не имеющий запаха и не восстанавливающий дисахарид, в котором две единицы глюкозы связаны α-1,1-гликозидной связью. Этот сахар присутствует в разнообразных организмах. В дрожжах и растениях, например, трегалоза используется как сигнальная молекула, необходимая для контроля за метаболическими процессами или за темпами роста этих организмов [3]. Метаболизм трегалозы определяется ферментами, одним из которых является трегалаза, участвующая в энергетическом метаболизме, регулирующая и контролирущая уровень трегалозы в клетках. Недавние исследования, проведенные с использованием дрожжей, показали, что ферменты, участвующие в синтезе трегалозы, функционируют вместе и активность этого комплекса строго регулируется на генетическом уровне [3].
Впервые трегалоза была обнаружена в 1832 году, в мицелии гриба р. Claviceps (спорыньи), паразитирующего на ржи [2]. В XX веке, на протяжении нескольких десятилетий, проводился химический синтез и накапливались значительные научные сведения о метаболизме и природных источниках трегалозы. Установлено, например, что этот уникальный дисахарид защищает белки и мембраны клеток от инактивации или денатурации, вызванных различными стрессовыми условиями существования, включая высыхание, обезвоживание, тепло, холод, окисление, тепловой шок, гипоксию, длительное отсутствие кислорода [1, 5]. Показано, что адаптационные процессы, возникающие при воздействии стресса на одноклеточные организмы, способствуют синтезу значительного количества трегалозы, помогающей этим организмам сохранять клеточную целостность. Считается, что протективное действие трегалозы происходит из-за предотвращения денатурации белков, которые при стрессе деградировали бы. Приведенное объяснение может быть принято как верное предположение, поскольку трегалоза замедляет скорость агрегации полиглутамин-опосредованного белка и результирующий патогенез, стабилизируя тем самым модельный белок, склонный к агрегации [6]. Трегалоза широко распространена в природе, она встречается у бактерий, дрожжей, грибов, насекомых, беспозвоночных, у низших и высших растений, где этот дисахарид может быть источником энергии и углерода. Трегалоза выполняет протекторную функцию в живых организмах не только во время стрессорных состояний, она, например, входит в состав гемолимфы и является транспортной формой моносахаридов в кровеносной системе насекомых. Среди растений наибольшее количество трегалозы было обнаружено в спорах мицелиальных грибов и в дрожжах (от 16 до 30%) [7, 3, 8]. В растениях точная роль трегалозы до сих пор остается неясной: трегалоза играет защитную роль во время абиотических стрессов, но некоторые продукты метаболизма трегалозы могут оказать негативное влияние на физиологию растений [8].
Наличие трегалозы у млекопитающих организмов долгое время было недоказанным, несмотря на то, что у некоторых людей еще в середине ХХ века был обнаружен активный фермент – трегалаза, превращающий в тонком кишечнике трегалозу в две молекулы глюкозы. К настоящему времени стал известен ген, участвующий в синтезе трегалозы, который идентифицирован у многих организмов, даже у тех, кто имеет очень низкий, трудно выяв- ляемый уровень трегалозы, т.е. трегалоза является универсальным соединением, свойственным всему живому в природе [5]. Трегалоза, присутствуя у многих видов млекопитающих, усиливает аутофагию, защищает клетки от влияния стрессовых воздействий окружающей среды, является модификатором аномального накопления белка при нейродегенеративных заболеваниях человека [9]. Этот дисахарид оказывает адаптивные метаболические и микробные воздействия, которые различны по своей направленности, зависят от стабильности, биодоступности соединений и стереоспецифиче- ской трансдукции сигналов [10], то есть процесса, при помощи которого клетка превращает один тип сигнала / тип стимула в другой. Кроме свободной трегалозы, в природе встречаются её видоизмененные варианты: димиколят трегалозы (TDM) и его стереоизометрические производные, дикориномиколаты трегалозы (TDCM). TDM и TDCM, имея низкую токсичность, проявляют ингибирующий эффект в экперименте на мышах с метастазами опухолевых клеток в легкие [11]. В настоящее время синтезировано новое соединения трегалозы – это октасульфат трегалозы, который, при его использовании in vitro, увеличивал длительность времени свертывания крови [12].
Свойства трегалозы изучены достаточно хорошо, поэтому в настоящее время осуществляется крупномасштабное промышленное получение этого дисарида и широкое его внедрение в практическую деятельность человека [13]. Трегалозохимия – относительно новая и ускоренно развивающаяся промышленная сфера. Проведенные исследования доказывают, что полимеры производных трегалозы являются экологически безопасными, биосовместимыми и биоразлагаемыми веществами. Различительные свойства трегалозы обусловлены ее структурой, симметрией, растворимостью, кинетической и термодинамической стабильностью и универсальностью [14]. Трегалозу получают, используя биотехнологические методы, основанные на ферментативном превращении крахмала. Исходным материалом служит крахмал кукурузы или тапиоки, который предварительно обрабатывают α-амилазой, изоамилазой и рядом других ферментов, необходимых для получения смеси неразветвленных мальтоолигосахаридов, которые затем превращают в трегалозу [13]. К 2005 году ежегодное производство трегалозы составляло около 30 000 тонн дигидрата трегалозы с чистотой продукта 98%. В 1990 год стоимость 1 кг трегалозы исчислялась $700, но в XXI веке, благодаря новым технологиям, стоимость этого дисахарида значительно снизилась.
Определена физиологическая способность человеческого организма ассимилировать этот дисахарид. Безопасные дозы потребления человеком трегалозы составляют до 50 г в сутки [14]. Ни в одном из восьми исследований безопасности, проведенных при использовании трегалозы (до 10% в диете), не наблюдалось побочных эффектов, которые были бы связаны с лечением или дозой. В Японии изучена токсичность трегалозы для людей [15]. Показана безопасность массового потребления этого дисахарида в коммерческих целях для использования его в качестве составной части потребительских продуктов. Трегалоза была признана безопасным пищевым ингредиентом Европейской системой регулирования после одобрения этого дисахарида Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами в США [13].
У некоторых людей отмечается непереносимость трегалозы. Еще в 1996 году, было обследовано 97 человек, у которых, в интраоперационно полученных биоптатах тонкой кишки, определялась активность фермента трегалазы [16]. По результатам завершенного исследования выяснилось, что дефицит трегалазы встречался в 8% случаев. Тесты на наличие нарушенной толерантности к трегалозе, проведенные у трех человек с низкой активностью трегалазы (6 МЕ/г белка), не выявили повышенной концентрации глюкозы в крови. У трех пациентов с дефицитом трегалазы наблюдалась также и лактазная недостаточность. В другом исследовании было задействовано 64 человека, которым была проведена пероральная нагрузка с трегалозой в дозе 25 г [17]. У 19 человек, из всех обследованных, возникли нарушения процессов пищеварения. У двух испытуемых обнаружен дефицит трегалазы. Клинические проявления нарушенных процессов пищеварения при непереносимости трегалозы были аналогичны симптомам, характерным для пациентов с непереносимостью лактозы. Клинические проявления непереносимости трегалозы обусловлены недостаточной ферментативной активностью соответствующего фермента в тонком кишечнике (трегалазы), который не обеспечивал эффективного гидролиза трегалозы. Следствие такого ферментативного дефекта является недостаточный гидролиз трегалозы в тонком кишечнике и транзит её в толстую кишку, с последующим развитием осмотической диареи. В толстой кишке, как известно, бактериальная флора утилизирует непереваренные остатки пищи – лактозу, фруктозу, мелитозу, стахиозу, сорбитол, трегалозу, резистентный крахмал и волокна. В правых отделах ободочной толстой кишки обитают бактерии – продуценты водорода, в левых – продуценты метана. Водород абсорбируется в кровь, но большая его часть используется теми же бактериями для восстановления сульфата в сульфид и конвертации углекислого газа в ацетат. В левых отделах толстой кишки водород потребляется метаногенами бактериями для восстановления углекислого газа в метан [18]. При значительном увеличении количества трегалозы в толстом кишечнике, её утилизация сопровождается увеличением продукции газов с развитием вздутия и метеоризма.
В настоящее время трегалоза используется в пищевой промышленности для сохранения пищевых продуктов в качестве подсластителя, в медицинской промышленности, в фармакологии, в качестве вспомогательного вещества во время сублимационной сушки различных продуктов в фармацевтической промышленности, в качестве ингредиента для сухих и обработанных пищевых продуктов, как нетоксичный криопротектор для хранения вакцин [19]. Этот нетоксичный дисахарид является перспективным средством криопротекции для клеток, применяемых в медицине [20]. Микроинъекции трегалозы оказывают благоприятное действие на криосервацию ооцитов человека: даже небольшие количества внутриклеточной трегалозы, в отсутствие какого-либо другого криопротектора, обеспечивают значительную защиту большого количества ооцитов от гибели из-за замораживания этих клеток [21]. Трегалоза используется в криоконсервации сперматозоидов и стволовых клеток, а также в разработке высоконадежного метода сохранения органов в трансплантологии [6].
Трегалоза применяется в диагностике туберкулеза из-за способности флуоресцеин-содержащего трегалозного субстрата (FITC-trehalose или ФИТЦ-трегалозы) включаться в метаболизм растущих бацилл туберкулеза. Добавление ФИТЦ-трегалозы к макрофагам, инфицированным M. tuberculosis, селективно и чувствительно определяет наличие M. tuberculosis в инфицированных макрофагах млекопитающих [22]. Бактерия туберкулеза, с внедренным субстратом ФИТЦ-трегалозы, синтезирует флуоресцентные бактерии, которые обнаруживаются при проведении микроскопии и выявлении у микроба селективной метки полюсов и мембраны.
В ХХI веке применяются медицинские препараты, содержащие в своем составе трегалозу как активное вещество, и как вспомогательную субстанцию. В настоящее время известны противоопухолевые лекарственные средства, содержащие в своем составе трегалозу, которые используются для лечения некоторых онкологических заболеваний: рак ободочного отдела толстой кишки, злокачественное поражение молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы. Трегалоза входит в состав этих препаратов как вспомогательная субстанция и до недавнего времени считалось, что вспомогательные вещества – это неактивные ингредиенты, которые добавляются к активному лекарственному веществу для защиты от окисления и слишком быстрой деградации в месте введения лекарства; для благоприятной фармакокинетики основного вещества; для ускорения всасывания и большей биодоступности. На самом деле вспомогательные вещества редко бывают нейтральными, некоторые из них играют значительную роль, например, инициируя или участвуя в химических и физических взаимодействиях с активным веществом, что в некоторых случаях приводит к нарушению терапевтической активности лекарственного средства. Трегалоза, как вспомогательное вещество, используется в фармакологической промышленности при проведении сублимационной сушки [23]; применяется в офтальмологических растворах для обеспечения защиты, увлажнения и смазки поверхности глазного яблока [24, 25]; используетсая как вспомогательное средство в препаратах для улучшения метаболизма костной ткани и профилактики остеопороза [26]. Действие трегалозы, как вспомогательного вещества в лекарственном препарате, может быть не только позитивным, но и негативным. Описывается история клинического испытания двух вариантов пептида P140, который предполагалось использовать для лечения больных с системной красной волчанкой [27]: в одном варианте вспомогательным веществом был маннитол, в другом - трегалоза. Вариант лекарственного препарата с трегалозой нивелировал положительное действие пептида P140, поскольку именно трегалоза, оказывая внутреннее стимулирующее действие на процессы аутофагии, противодействовала благотворным эффектам этого пептида.
В настоящее время изучены свойства трегалозы как основного вещества, содержащегося в лекарственных препаратах и в лекарственных средствах. Трегалоза используется в офтальмологии при лечении больных [28, 24, 1, 29] с экссудативно-геморрагической формой возрастной макулярной дегенерации; при синдроме «сухих глаз». Глазные капли на основе трегалозы показали свою эффективность в предотвращении гибели эпителиоцитов роговицы человека, возникающей из-за их высыхания. Трегалоза способствуют сохранению нормальной клеточной морфологии органа зрения, а также функции клеточной мембраны и проли- феративной активности. По мнению ряда авторов, трегалоза действует более эффективно, чем другие испытанные лекарственные средства, применяемые у пациентов с заболеваниями органов зрения. Полисульфированная трегалоза (октасульфат трегалозы) представляется в зарубежной публикации [12] как новое антикоагулянтное средство двойного действия, которое в исследованиях in vitro увеличивало длительность времени свертывания крови; в экспериментальных исследованиях in vivo, проведенных на крысах, обеспечивало заметное уменьшение тромба в размерах и массе. Кроме тромболитического эффекта, октасульфат трегалозы снижал агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозин-5’-дифосфатом (АДФ), что указывало на двойной антикоагулянтный и антитромбоцитарный механизм действия этого соединения.
В эксперименте было показано, что совместная лиофилизация аспирина с трегалозой уменьшала риск повреждения слизистой оболочки желудка у крыс из-за предположительного подавления трегалозой апоптоза клеток слизистой оболочки желудка, индуцированного аспирином [30].
Противоопухолевое свойство трегалозы было доказано в эксперименте на мышах с индуцированным раком молочной железы. У животных, местно получавших трегалозу, наблюдалось заметное уменьшение объема опухоли, так как липосомы трегалозы индуцировали апоптоз опухолевых клеток молочной железы in vitro и in vivo [31]. В эксперименте на мышах, имевших метастатическое поражение легких, был доказан не только ингибирующий эффект димиколята трегалозы и его стерео-изометрических производных - дикориномиколатов трегалозы, но отмечена также и низкая токсичность указанных веществ для экспериментальных животных [11].
Нейропротекторное действие трегалозы изучено на модельных животных с различными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, Хантингтона, болезнь Альцгеймера. Все эти болезни обусловлены накоплением аномальных белков, неправильно складывающихся в пространстве и ухудшающих функцию нейронов. В основе этих патогенетических процессов – мутации, перепроизводство или нарушение деградации белков. В исследованиях на животных с экспериментальными нейродегенеративными заболеваниями было отмечено, что лечение трегалозой приводило к увеличению числа аутофагосом и маркеров аутофагии, зависящих от дозы и времени [32]. Физиологическая сущность нейропротективных свойств трегалозы остается неизученной до сих пор. Преобладает гипотеза о том, что трегалоза защищает нейроны, вызывая аутофагию, «очищая», тем самым, белковые агрегаты. Предполагается, что, взаимодействие β-пептида амилоида с клеточными мембранами играет центральную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. На мышиной модели было показано, что трегалоза эффективно предотвращает агрегации многочисленных белков и задерживает развитие некоторых заболеваний, обусловленных отложением амилоида [33, 6, 34, 35]. Некоторые исследования на животных показали активацию аутофагии и снижение агрегации белка после введения трегалозы животным с экспериментальными нейродегенеративными заболеваниями, что подтверждает гипотезу индукции аутофагии. Недавнее исследование по изучению аутофагии показало, что трегалоза вмешивается в процесс от аутофагосомы к аутолизосоме – и это вызывает споры о прямом влиянии трегалозы на аутофагию [36].
В последнее время все большее внимание исследователей привлекает свойство трегалозы предотвращать нейродегенеративные расстройства у людей [32] за счет стабилизации белков и ускорения аутофагии. Исследования на людях, проводимые для предотвращения прогрессирования нейродегенеративных процессов, оправдывались низкой токсичностью трегалозы, что позволяло назначать этот дисахарид в течение длительного времени. При использовании трегалазы у пациентов с болезнью Хантингтона, болезнью Альцгеймера и нейробластомой снижался уровень токсичных белковых агрегатов, увеличивалась аутофагия, что приводило к положительной динамике клинических симптомов, увеличивало выживаемость пациентов, т.е. трегалоза может предотвращать, вернее, сдерживать развитие нейродегенеративных расстройств, стабилизируя белки и способствуя аутофагии [9, 36].
Изучается пероральное использование трегалозы у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией 3типа (болезнь Махадо-Джозефа), которая является аутосомно-доминантным нейродегенеративным прогрессирующим генетическим заболеванием. Проявляется медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, дизартрией, дисфагией, симптомами поражения моста, паркинсонизмом, сенсорной или моторной нейропатией, параличом голосовых связок, вестибулярной и вегетативной дисфункцией, нарушением сна, синдромом беспокойных ног, хронической болью, нарушениями памяти и эмоциональной сферы. Перорально используемая трегалоза может быть полезна пациентам с этим заболеванием [37, 38].
Как известно, современная медицина не имеет средств лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, однако экспериментальные исследования позволяют предполагать потенциально положительное использование трегалозы для лечения таких больных: введение трегалозы мутантным трансгенным мышам линии SOD1 значительно продлевало продолжительность жизни подопытных животных и ослабляло прогрессиро- вание признаков заболевания. Защитные эффекты трегалозы были связаны с повышением уровня аутофагии в мотонейронах. Лечение больных трегалозой приводило к значительному повышению экспрессии ключевых генов, связанных с аутофагией, на уровне митохондриальной РНК, включая Lc3, Becn1, Sqstm1 и Atg5 [39].
Трегалоза оказывает метаболическое действие на организм, но механизм этого влияния окончательно неясен до сих пор [40]. Трегалоза - естественный дисахарид, является индуктором аутофагии и его антиатеросклеротический и антистеатотический потенциал определяется условиями эксперимента. Длительное пероральное введение трегалозы мышам с экспериментальными умеренными и тяжелыми проатерогенными состояниями приводило к задержке развития атеросклероза и уменьшению стеатоза печени [41]. Указанные эффекты трегалозы не были связаны с изменениями уровня холестерина плазмы, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) или липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Антистеатотическое действие трегалозы на печень было обусловлено индукцией аутофагии, то есть процессом, при котором внутренние компоненты клетки доставляются внутрь её лизосом или вакуолей и подвергаются в них деградации. Молекулярные механизмы антиатеросклеротического действия трегалозы и ее ингибирующего действия на стеатоз печени требуют дальнейшего уточнения [41]. Проведенное другое экспериментальное исследование показало, что использование в течение четырех недель 2% трегалозы в питьевой воде, которой поили мышей, восстанавливало как NO-опосредованную эндотелийзависимую дилатацию, так и жесткость больших эластичных артерий у старых мышей до уровня, наблюдаемого у молодых животных, но не оказывало никакого эффекта на молодые особи [42]. В последующей работе авторы получили доказательства нарушенных функций митохондрий при старении артерий, что подтверждает связь между этими процессами и жесткостью артерий. Было показано, что трегалоза положительно влияла на функции митохондрий и нормализовала отложения коллагена в стенке аорты, что является ключевым фактором, влияющим на жесткость артерий. [43]. Трегалоза, в диетиндуцированных и генетических моделях атеросклероза, дислипидемии, стеатоза печени, толерантности к инсулину, глюкозе предупреждала развитие кардиометаболических заболеваний у человека, потенциально предотвращая развитие метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний, в т.ч. сахарного диабета 2-го типа. Механизмы, по которому эти эффекты происходили, были плейотропными и включали активацию аутофагических процессов и фактора транскрипции [44, 40]. Фактор транскрипции – это одна из групп белков, обеспечивающих прочтение, интерпретацию генетической информации, связывающих ДНК, способствующих инициации программы повышения или понижения транскрипции гена. На экспериментальной модели, с использованием соли кадмия, повреждающей эндотелий сосудов, доказывается, что комбинированное назначение трегалозы и соли кадмия нивелирует негативное действие повреждающего агента в кадмий-обработанных эндотелиальных клетках. Механизмы указанного протекторного эффекта трегалозы заключаются в уменьшении выработки активных форм кислорода, восстанавлении выработки оксида азота, в увеличениия экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота и фосфоэндотелиальной синтазы оксида азота, что снижалао цитотоксичность соли кадмия для эндотелияч сосудов. Таким образом трегалоза при совместном её назначении с агентом, повреждающим эндотелий сосудов, уменьшала действие оксидативного стресса, снижала процесс воспаление в сосудах, увеличивала выработку оксида азота, отвечающего за эффективное снижение артериального давления [45, 46]. Выводы авторов исследования свидетельствуют о том, что трегалоза, нивелируя дисфункцию эндотелия коронарных артерий, может предупреждать заболевания сердца и развитие атеросклеротического поражения сосудов у людей и животных. В качестве доказательства подобного предположения могли бы быть результаты проведенного исследования на людях: 32 здоровых взрослых человека в возрасте 50–77 лет регулярно, в течение 12 недель, употребляли растворенные в воде 100 граммов в сутки трегалозы (n=15) или мальтозы, как изокалорийный контроль (n=17) [45]. Исследователями было отмечено, что в группе добровольцев, длительно принимавших трегалозу, улучшилась функция капилляров, что, по мнению авторов, могло произойти за счет усиления биодоступности оксида азота и повышения чувствительности гладкой мускулатуры. Автором этой статьи наблюдались 5 человек среднего возраста, не имевших гастроэнтерологических заболеваний, но самостоятельно ежедневно принимавших трегалозу как сахарозаменитель: ни один из них не смог употребить 100 граммов трегалозы в сутки без развития диарейного синдрома. Результаты другого наблюдения показали, что ежедневное использование 10 граммов трегалозы (1 чайная ложка) в диете больных с сахарным диабетом второго типа повышало толерантность к глюкозе, замедляло прогрессирование инсулинорезистентности, уменьшало массу тела и окружность талии у пациентов, снижало уровень систолического артериального давления, улучшало функцию эндотелия резистентных артерий у здоровых людей среднего и старшего возраста [45]. Известны также данные рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования, которое было проведено для оценки влияния трегалозы и сочетания трегалозы с фруктозой. Под наблюдением находился 21 мужчина. Определялся уровень глюкозы и уровень инсулина в сыворотке крови у мужчин с ожирением и без ожирения. Выявлено, что в подгруппе мужчин с ожирением, получавших с приемом пищи только трегалозу или трегалозу в сочетании с фруктозой, отмечались более низкие показатели инсулина и глюкозы в сыворотке крови как натощак, так и и после употребления 75 граммов углевода [47].
Трегалоза может потенциально снизить риск развития метаболического синдрома, поскольку этот дисахарид модулирует метаболизм глюкозы и помогает стабилизировать гомеостаз глюкозы у пациентов с сахарным диабетом т.к. трегалоза улучшает чувствительность тканей к инсулину, обладает возможными антигипергликемическими эффектами и поэтому является потенциально значимым немедикаментозным средством для лечения сахарного диабета [48].
В настоящее время имеются реальные перспективы использования трегалозы, как противогрибкового препарата в лечении инвазивных грибковых поражений у человека без значительной токсичности для пациента и фунгистатического действия, свойственного некоторым лекарственным противогрибковым препаратам [49].
Выявлено, что трегалоза блокирует распространение цитомегаловируса человека (герпес) и может быть ещё одним методом лечения таких больных.
Предположительный механизм воздействия трегалозы на вирусы определяется индукцией аутофагии и последующей блокировкой репликации ДНК и РНК вирусов [50].
Хорошо известно, что современная медицина увеличивает продолжительность жизни людей, предупреждая смерть от ассоциированных с возрастом заболеваний. Медицина антистарения, предполагает использование факторов, продлевающих жизнь животных в эксперименте и призвана замедлять процессы старения, отодвигать время проявления возрастных заболеваний у людей. К настоящему моменту не существует лекарственных препаратов, которые достоверно могли были бы замедлить процессы старения человека, но природа создала уникальную молекулярную структуру – трегалозу, и может быть, тем самым дала шанс человеку использовать этот дисахарид как природное вещество, способное благоприятным образом повлиять на процессы старения. Немногочисленные эксперименты на живых организмах позволяют надеяться на лучшее, так например, было показано, что добавление трегалозы, повышало жизнеспособность бактерий S. boulardii при воздействии на них окислительной среды, предотвращая программируемую гибель клеток [51]; употребление трегалозы продлевало среднюю продолжительность жизни нематод на 30% без побочных эффектов [52]; oграничение калорийности увеличивало хронологическую продолжительность жизни дрожжей за счет изменений концентрации трегалозы [53]. Употребление трегалозы у модельных животных снижало смертность на 60%, продлевало репродуктивный период и замедляло накопление липофусцина [52] – «старческого пигмента», который является одним из постоянных морфологических признаков старения.
Заключение
Таким образом, трегалоза – уникальный дисахарид по своим биологическим свойствам. Эта молекула предназначена для того, чтобы при любых неблагоприятных условиях сохранять жизнь на Земле, поддерживать существование живых организмов при их обезвоживании, гипоксии, охлаждении, повреждении и т.д., участвовать в биоконсервации организма. Предполагается, что вышеперечисленные свойства трегалозы можно отнести к любому живому существу [1], вероятно, и к организму человека тоже, но этот факт следует еще доказывать в последующих, более многочисленных экспериментальных исследованиях, тем более, что трегалоза не является токсичным веществом для человека и в настоящее время используется даже в пищевых целях [17, 15, 37].
Литература