Добавки железа и микробиота кишечника

Добавки железа на перекрестке питания и микробиоты кишечника: современное состояние

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Материалы и методы
• 2.1. Методы поиска
• 2.2. Критерии отбора и приемлемость
• 3. Интервенционные исследования, проведенные у младенцев и детей ясельного возраста
• Таблица 1. Краткое изложение влияния интервенционных исследований, проведенных у младенцев и детей младшего возраста, на микробиоту кишечника
• 4. Интервенционные исследования, проведенные у детей и подростков
• Таблица 2. Краткое изложение влияния интервенционных исследований, проведенных у детей и подростков, на микробиоту кишечника
• 5. Интервенционные исследования, проведенные у взрослых
• Таблица 3. Краткое изложение влияния интервенционных исследований, проведенных у взрослых, на микробиоту
• 6. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Микробиоте кишечника уделяется значительное внимание из-за ее решающей роли в здоровье и заболеваниях человека. Диета оказывает значительное влияние на разнообразие и количество бактерий, в т.ч. обитающих в кишечном эпителии. С другой стороны, поскольку железо является ключевым микроэлементом для кроветворения и снабжения кислородом, его дефицит широко распространен во всем мире. На самом деле, это наиболее распространенная причина анемии, поэтому препараты железа широко распространены. Тем не менее, есть опасения в связи с некоторыми потенциальными рисками, связанными с добавками железа. Поэтому мы рассмотрели имеющиеся данные о влиянии добавок железа на микробиоту кишечника, а также об их потенциальных преимуществах и рисках. Собранная информация свидетельствует о том, что добавки железа потенциально вредны для микробиоты кишечника. Поэтому их следует применять с осторожностью и в принципе рекомендовать только лицам с доказанным дефицитом железа или железодефицитной анемией, чтобы избежать возможных побочных эффектов. В любом случае срочно необходимы масштабные и долгосрочные популяционные исследования для подтверждения или опровержения этих результатов, в основном ориентированных на уязвимые группы населения.

1. Введение

В последнее десятилетие микробиота кишечника привлекла значительное внимание исследователей из-за ее решающей роли в здоровье и заболевании человека [1,2]. Предыдущие исследования показали, что диета оказывает значительное влияние на разнообразие и количество бактерий, обитающих в кишечном эпителии [3]. Микробиота кишечника описывается как сложная, плотная и динамичная микробная популяция/экосистема, которая обитает в кишечнике человека и может заметно влиять на здоровье и состояние болезни своего хозяина [4]. Когда речь идет о «микробиоме», этот термин иногда используется взаимозаменяемо с первым (т.е. с микробиотой), но он охватывает весь генофонд кишечных бактерий (и др. микробов – ред.), который насчитывает до 150 раз больше генов, чем в геноме человека [5]. Характеристика этой чрезвычайно разнообразной экосистемы является первым шагом в выяснении ее роли в состоянии здоровья и заболеваниях. Микробиота в основном представлена ​​анаэробными бактериями, но также включает археи, дрожжи и другие эукариоты, большинство из которых являются комменсальными или мутуалистическими микроорганизмами. Хотя описано более 50 типов бактерий, в микробиоте кишечника преобладают Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria [6]. Интересно, что микробиом считается важным «органом», который обеспечивает питание, регулирует развитие эпителия и индуцирует врожденный иммунитет, устанавливая симбиотические отношения, которые приводят к функциональному кишечному барьеру и физиологическому гомеостазу [7].

Пренатальный желудочно-кишечный тракт стерилен из-за защитного иммунологического плацентарного барьера, и микробная колонизация развивается прогрессивно, когда первый контакт с окружающей средой происходит при рождении. Следовательно, микробиота кишечника, по крайней мере частично, происходит от матери в процессе родов и впоследствии модифицируется такими факторами, как диета, использование антибиотиков, генетика хозяина и другие факторы окружающей среды [8]. В первые дни жизни основными бактериями, колонизирующими кишечник младенцев, являются Bifidobacterium и Clostridium [9]. Тип питания является одним из основных признаков, определяющих раннюю микробную колонизацию. На самом деле, существует широко доступная литература, описывающая различия в микробном составе кишечника между младенцами на грудном и искусственном вскармливании [10,11], и некоторые авторы утверждают, что не существует единственного оптимального состава кишечной микробиоты, поскольку он индивидуален для каждого человека [12].

Приобретенные знания и исследования, лежащие в основе характеристики этих микроорганизмов и их важнейших функций, значительно расширились за последние два десятилетия. В микробиоте кишечника человека были описаны три основных бактериальных энтеротипа: (1) род Prevotella, который считается в основном противовоспалительным и, следовательно, защитным, (2) род Bacteroides, который в основном обладает провоспалительным действием и, возможно, связан с повышенным риском метаболического синдрома и другими патологическими состояниями и (3) род Ruminococcus с более низкой биологической значимостью [13]. Микробиота кишечника может принести пользу хозяину благодаря многим физиологическим функциям, таким как укрепление целостности кишечного барьера, восстановление энергии и выработка витаминов, защита от патогенных агентов и регулирование иммунитета хозяина [4,14]. Однако эти механизмы могут быть нарушены в результате измененного микробного состава, известного как дисбактериоз, который, в свою очередь, может быть связан с патогенезом различных распространенных метаболических нарушений, включая ожирение, диабет 2 типа, кардиометаболические заболевания, НАЖБП, воспалительные заболевания кишечника, недоедание и рак [15].

Как указывалось ранее, диета играет решающую роль в модуляции состава кишечной микробиоты [16]. Исследования показали, что в микробиоте людей, живших в доиндустриальную эпоху, в основном доминировали Prevotella, присутствие которых редко встречается в индустриальных и западных странах, где преобладающим родом является Bacteroides [16,17,18]. Аналогичным образом, люди, придерживающиеся вегетарианской и веганской диет, демонстрируют большее присутствие бактерий энтеротипа Prevotella [19]. Bolte и др. [3] показали, что модели питания, включающие бобовые, хлеб, рыбу и орехи, были связаны с меньшим количеством скоплений условно-патогенных бактерий, являющихся путями синтеза эндотоксинов и воспалительных маркеров в стуле человека. Они также наблюдали более высокую численность комменсалов, таких как Roseburia, Faecalibacterium и Eubacterium spp. с потреблением орехов, жирной рыбы, фруктов, овощей, злаков и красного вина во всех проанализированных когортах [3]. Эти бактерии известны своим противовоспалительным действием в кишечнике за счет ферментации пищевых волокон в короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [8]. Средиземноморская диета традиционно богата этими продуктами и в ретроспективных исследованиях была связана с более низким риском воспалительных заболеваний кишечника [20].

Последние данные, рассмотренные Merra и соавт. [21], свидетельствуют о том, что микробиота кишечника субъектов, придерживающихся средиземноморской диеты, богатой полифенолами, полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), ω-3 и клетчаткой, значительно отличается от субъектов, придерживающихся западной диеты. Клетчатка (пищевые волокна) является важным субстратом для производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) путем микробной ферментации, которая играет жизненно важную роль в модуляции иммунного ответа и служит основным энергетическим субстратом для эпителиальных клеток кишечника [22]. Эти результаты согласуются с данными, полученными в когортах людей, которые потребляют достаточное или большое количество пищевых волокон и имеют более низкую частоту воспалительных заболеваний, включая язвенный колит и колоректальный рак [23]. Западная диета была связана с повышенным риском развития язвенного колита и обострений воспалительных заболеваний кишечника. Типичная западная диета характеризуется большим количеством обработанных пищевых продуктов, красного мяса, жира, сахара, эмульгаторов и добавок, а также меньшим количеством клетчатки, фруктов и овощей [24]. При воспалительных заболеваниях кишечника нарушается гомеостаз между кишечной микробиотой и кишечным иммунным ответом [3]. Кроме того, микробиота кишечника может также влиять на системные иммунные механизмы, участвующие во все большем числе иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, включая диабет, артрит и системную красную волчанку, предположительно, путем изменения проницаемости кишечного барьера, модификации целостности собственного антигена, имитации эпитопов и модуляции механизмов апоптоза клеток [25,26]. Дисбактериоз кишечника и связанное с ним воспаление также были связаны с определенными типами рака (например, колоректального) [27], а также с несколькими кардиометаболическими нарушениями [28], астмой [29] или сахарным диабетом 1 типа [30].

С другой стороны, железо является ключевым микроэлементом для кроветворения и снабжения кислородом, поскольку оно необходимо для синтеза гемоглобина. Кроме того, железо обеспечивает многочисленные метаболические реакции в качестве ферментативного кофактора, участвуя в синтезе ДНК, метилировании ДНК и транспорте кислорода [31]. Его дефицит широко распространен во всем мире и является наиболее распространенной причиной анемии, состояния, характеризующегося главным образом низкой концентрацией гемоглобина в крови, что снижает способность крови переносить кислород к тканям [32]. Распространенность анемии у женщин репродуктивного возраста (15-49 лет), по оценкам, составляет 33% населения мира [33], а именно в таких регионах, как Африка, Юго-Восточная Азия и Восточное Средиземноморье, которые, как сообщается, имеют самую высокую распространенность (35%) [33]. Более того, в настоящее время было подсчитано, что распространенность железодефицита (ЖД) среди европейских женщин составляет около 10–32%, а железодефицитной анемии (ЖДА) — 2–5% [34], что представляет собой одно из основных нарушений питания, и затрагивает как промышленно развитые страны, так и развивающиеся страны [35]. Рекомендуемое потребление железа для женщин фертильного возраста колеблется от 14,8 до 20 мг/сут в зависимости от страны [36]. В Испании рекомендуемое ежедневное потребление железа (DRI) для женщин детородного возраста составляет 18 мг/сут и 10 мг/сут для мужчин и женщин в постменопаузе [37]. Диетические обследования, проведенные в европейских странах, показали, что у значительной части детей и женщин потребление железа с пищей ниже этих рекомендаций. Результаты репрезентативных диетологических обследований в Испании, таких как исследование ANIBES, показали, что значительная часть населения не соответствует требованиям по содержанию железа [38]. Общее среднее потребление железа с пищей составило 9,8 мг/сут для женщин и 11,3 мг/сут для мужчин (в обоих случаях 18-64 года). Самые высокие уровни потребления наблюдались среди детей (12,2 мг/сут; 9-12 лет), подростков (13,3 мг/сут; 13-17 лет), за которыми следуют взрослые (13,0 мг/сут; 18-64 года) и пожилые люди (12,7 мг/сут; 65-75 лет). Распространенность адекватности потребления железа по критериям Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA) была выше, чем по рекомендованным Испанией значениям потребления железа во всех возрастных группах. Женщины имели более низкую адекватность, чем мужчины, по обоим критериям, 27,3% и 17,0% против 77,2% и 57,0% соответственно.

Потребность в железе увеличивается во время беременности, и пищевые источники не всегда могут предотвратить его дефицит; кроме того, материнская анемия, особенно во втором триместре, была связана с негативными исходами, включая материнскую смертность, преэклампсию, низкий вес при рождении и преждевременные роды [39]. Таким образом, во время беременности рекомендации по добавкам в Европе варьируются от 27 мг/день [40] до 40 мг/день [41], тогда как EFSA рекомендует не увеличивать потребление железа, исходя из предположения об увеличении всасывания железа в этот период [36]. С другой стороны, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала универсальные добавки железа для беременных женщин [42]. Также признано, что широкое использование препаратов железа во время беременности в некоторых европейских странах снизило распространенность ЖД у беременных [35].

Тем не менее, есть опасения, связанные с некоторыми потенциальными рисками, связанными с добавками железа, такими как образование активных форм кислорода, которые могут повредить органические компоненты клетки. Кроме того, в последние годы растет беспокойство по поводу несвязанного с трансферрином железа (NTBI), которое является важным биомаркером, связанным со статусом нагрузки железом у пациентов с определенными заболеваниями. NTBI представляет собой высокотоксичную форму железа, которая способна генерировать свободные радикалы и может приводить к окислительному повреждению различных тканей. Поэтому крайне важно количественно определить NTBI в крови, чтобы предотвратить высокие концентрации железа, которые могут привести к токсичности и отказу органов [43]. Кроме того, важно учитывать, что большая часть энтерального негемового железа не всасывается и потенциально доступна в качестве необходимого питательного вещества для бактерий, обитающих в толстой кишке. На самом деле, известно, что потенциальные патогены, такие как кишечная палочка (E. coli) и Salmonella или Shigella, являются одними из наиболее сидерофильных видов [44,45], тогда как, с другой стороны, полезные бактерии, такие как Bifidobacteria или Lactobacillus, имеют низкую потребность в железе [46] и обеспечивают важный «эффект кишечного барьера» против колонизации патогенами [47]. Кроме того, богатая железом среда может усиливать размножение других патогенных микроорганизмов, таких как малярийные простейшие Plasmodium falciparum [48].

Недоедание — это глобальная эпидемия в области здравоохранения, в которой 240 миллионов детей во всем мире истощены и отстают в росте, в том числе 45 миллионов в возрасте до пяти лет [49]. Дети с недостаточным питанием представляют собой повышенную уязвимость к инфекциям и, следовательно, имеют более высокий риск смерти даже от диарейных осложнений [50,51]. Микробиота кишечника играет важную роль в недостаточном питании из-за дисбактериоза и незрелости кишечника (т. е. незрелости развития бактериальных сообществ по сравнению с возрастом) [52,53]. Фактически, у младенцев количество железа, доступного в кишечнике, влияет на микробиом (сильно изменчивый, формирование которого происходит в первые месяцы после рождения). Низкая внутрипросветная концентрация железа способствует росту предпочтительных организмов Lactobacillus, в то время как высокая концентрация железа способствует сдвигу микробиоты в сторону потенциально патогенных Bacteroides и E. coli уже через 1 неделю постнатального возраста [44,54]. Программы здравоохранения, ориентированные на уязвимые группы детей, включают использование пищевых добавок с микронутриентами, то есть витаминами и минералами, которые, как было показано, улучшают рост и снижают смертность [55,56]. В частности, еще несколько лет назад ВОЗ рекомендовала пероральную добавку с сульфатом железа для детей, живущих в районах с высокой распространенностью ЖД [57,58]. Однако эта рекомендация была изменена из-за потенциального риска увеличения числа госпитализаций и смертности от инфекций из-за добавок железа [58,59].

Программы добавок и обогащения железом являются широко используемыми стратегиями профилактики и контроля ЖД и ЖДА [60]. Кроме того, малярия является важной причиной ЖД у африканских детей [61]. Таким образом, в эндемичных районах (главным образом, в африканских странах) использование препаратов железа (в виде таблеток, сиропов или порошков микронутриентов (MNPs)) является основным методом лечения ЖД и ЖДА (прим. ред.: порошки микроэлементов (MNPs) представляют собой разовые пакеты, содержащие несколько витаминов и минералов в виде порошка, которые смешиваются с любой полутвердой пищей для детей в возрасте шести месяцев и старше). Однако существуют серьезные опасения относительно их безопасности и эффективности в этих странах, поскольку они могут предрасполагать людей к малярии и другим инфекциям; кроме того, эти добавки могут плохо усваиваться [62,63], что приводит к изменению микробиоты кишечника.

Кроме того, в сельских африканских популяциях с высоким уровнем воспаления и инфекции всасывание железа в кишечнике, вероятно, будет еще ниже, поскольку воспаление увеличивает циркулирующий гепсидин (основной регулятор железа, который снижает всасывание железа с пищей за счет связывания и деградации ферропортина, белка, выводящего железо из базолатеральной мембраны энтероцитов) [64]. Однако ЖД может иметь потенциальные преимущества, и, например, было предположено, что ЖД играет защитную роль против малярийных инфекций [65]. Таким образом, пищевые добавки в эндемичных районах являются спорными, поскольку обеспечение железом может увеличить заболеваемость и смертность от малярии [62,66].

Таким образом, было высказано предположение, что, несмотря на то, что добавки железа во многих случаях необходимы для профилактики или лечения ЖД и ЖДА, высокий уровень железа в кишечнике может оказывать неблагоприятное воздействие на микробиоту кишечника человека. Поэтому в настоящем обзоре мы стремимся пролить свет на последние имеющиеся данные о влиянии добавок железа на микробиоту кишечника, а также о потенциальных преимуществах и рисках их приема, уделяя особое внимание уязвимым группам населения. Для лучшего понимания и последующего наблюдения мы структурировали этот обзор на основе группы населения, включенной в каждое вмешательство, выделяя различные используемые препараты железа и их влияние на бактериальную микробиоту, а также другие оцениваемые биохимические параметры.

2. Материалы и методы

2.1. Методы поиска

Поиск интервенционных исследований с момента создания базы данных до 15 февраля 2021 г. включительно проводился с использованием следующих библиографических онлайн-баз данных: MEDLINE, PubMed и Scopus с использованием следующих поисковых терминов: «железо»; «добавки»; «укрепление»; «микробиота»; «микробиом» И «вмешательство». Статьи были ограничены теми, которые проводились на людях и публиковались на английском или испанском языках.

2.2. Критерии отбора и приемлемость

Приемлемые группы населения включали как мужчин, так и женщин всех возрастных групп и были классифицированы как: (I) младенцы и дети младшего возраста от 0 до 36 месяцев, (II) дети и подростки от 3 до 18 лет; и (III) взрослые старше 18 лет. Статьи были приемлемыми, если они включали добавки железа либо отдельно, либо в сочетании с другими витаминами или минералами, независимо от того, страдали ли участники от ЖД / ЖДА или нет. Для оценки изменений профилей кишечной микробиоты в качестве основных исходов были выбраны бактерии, обнаруженные в образцах фекалий, стуле и биомаркерах крови.

3. Интервенционные исследования, проведенные у младенцев и детей ясельного возраста

Первые исследования, в которых определялось влияние железа на микробиоту, относятся к 1980-м годам и проводились у детей раннего возраста (табл. 1). Эти исследования были направлены на анализ влияния железа на микробиоту кишечника новорожденных в течение первой недели [67] или первых трех месяцев жизни [68]. Так, в первом исследовании сравнивали микробиоту образцов стула младенцев (n = 23) из Утрехта (Нидерланды), получавших препарат коровьего молока с добавлением железа (5 мг/л), необогащенный препарат коровьего молока или грудное молоко до 7 дней жизни. Результаты этого исследования показали, что у младенцев, которых кормили грудным молоком, был высокий уровень Bifidobacteria и низкий уровень Enterobacteriaceae, Bacteroides и Clostridia. Что касается младенцев, которых кормили смесями из коровьего молока, то у тех, кто получал обогащенное железом молоко, наблюдался высокий уровень Enterobacteriaceae, Bifidobacteria и гнилостных бактерий, таких как Bacteroides и Clostridia, тогда как у тех, кто получал необогащенное молоко, наблюдалось медленное увеличение количества Enterobacteriaceae и Bifidobacteria. Эти результаты, по-видимому, указывают на то, что железо может способствовать колонизации кишечника, а низкое содержание железа повышает устойчивость кишечника новорожденных к колонизации [67]. Позже те же авторы расширили исследование до первых 12 недель жизни начальной группы младенцев (n = 23) с еженедельным сбором образцов кала. Это исследование подтвердило, что бифидобактерии преобладали у младенцев, которых кормили грудным молоком, как это наблюдалось в предыдущем исследовании, и что другие бактерии присутствовали редко. Более того, у младенцев, получавших обогащенные железом составы коровьего молока, развилась сложная аэробная и анаэробная микробиота с низким содержанием бифидобактерий и высоким содержанием кишечной палочки и клостридий. Наконец, введение необогащенного коровьего молока было связано с бактериальной флорой кишечника, которая напоминает флору, наблюдаемую у детей, которых кормят грудным молоком. Следовательно, это может быть связано с защитным эффектом использования этого молока от колонизации кишечника патогенными микроорганизмами [68].

Owolabi и др. [69] провели открытое рандомизированное исследование для анализа влияния напитка на основе молочных продуктов, обогащенного несколькими питательными веществами, на кишечные бактерии. Это исследование было проведено на нигерийских недоедающих малышах (n = 184, в возрасте от 12 до 36 месяцев) с легкой или умеренной анемией. Участники были случайным образом распределены для получения 200, 400 или 600 мл обогащенного мультипитательными веществами напитка на основе молока (содержащего 2,24, 4,48 и 6,72 мг элементарного железа соответственно) в день в течение шести месяцев. Образцы крови собирали в начале и в конце для определения гемоглобина, ферритина и С-реактивного белка (СРБ). Аналогичным образом, состав кишечной микробиоты был проанализирован из образцов фекалий в те же моменты времени. Добавки значительно снижали распространенность ЖД и ЖДА, даже при использовании препарата с более низкой концентрацией железа. Что касается кишечной микробиоты, относительная численность Enterobacteriaceae со временем снижалась, причем самая высокая относительная численность была у детей, получавших 400 мл, а самая низкая — у детей, получавших 600 мл. Однако относительная численность Bifidobacteriacea не отличалась между дозовыми группами и немного снижалась с течением времени. Наконец, количество патогенных E. coli также уменьшилось в конце вмешательства, и различий между группами выявлено не было. Таким образом, авторы пришли к выводу, что напитки на основе молока, обогащенные мультинутриентами, уменьшают анемию дозозависимым образом, не способствуя размножению потенциально патогенных микроорганизмов в кишечнике [69]. Отсутствие неблагоприятного воздействия на микробиоту кишечника объяснялось низким уровнем относительно высокого биодоступного железа на порцию (сульфат железа, витамин С и отсутствие фитиновой кислоты). В любом случае, важно учитывать, что самые высокие объемы потребления (600 мл) могут быть довольно трудными для маленьких детей, и это может быть объяснением отсутствия различий, наблюдаемых между группами.

Прикорм в возрасте от 6 до 24 месяцев имеет ключевое значение с точки зрения питания и развития в связи с переходом от исключительно молочного вскармливания к семейному питанию. Кроме того, прикорм является критическим периодом, когда более распространены ЖД и ЖДА. Эти проблемы часто решаются с помощью программ диетического вмешательства [70]. Так, Krebs и соавт. [71] сравнили статус железа у детей из Миннеаполиса, находящихся на исключительно грудном вскармливании (n = 45, в возрасте 5 месяцев), которые случайным образом получали мясное пюре, каши, обогащенные железом и цинком, или каши, обогащенные только железом (содержащие 1,0, 7,8 или 6,2 мг железа, соответственно) с 6 до 9 месяцев жизни. Фрукты, овощи, печенье для прорезывания зубов, необогащенные хлопья и другие закуски разрешались без ограничений. Матерям были даны рекомендации по количеству прикорма, подходящего для младенцев, и рекомендации по постепенному увеличению порций (от одной порции в день к 7 месяцам (т. е. 15 г сухих каш или 71 г мяса) до двух порций в день к 9 месяцы). Анализировали биохимические показатели крови (концентрация ферритина, СРБ, рецепторов трансферрина в сыворотке, а также гематологические показатели). Кроме того, в подвыборке младенцев ежемесячно собирали образцы стула, начиная с 5-месячного возраста, в качестве исходного уровня для анализа микробиома с помощью ПЦР. Приблизительно у четверти исследованных участников был низкий уровень ферритина в сыворотке крови, а у 36% была легкая анемия без существенных различий между группами. Как группа питания, так и количество потребляемого железа (больше у тех добровольцев, которые получали злаки) были в значительной степени связаны с продольными изменениями кишечного микробиома. Количество бактерий типа Firmicutes значительно увеличилось у добровольцев, получавших мясо, по сравнению с добровольцами, которых кормили злаками. Кроме того, Enterobacteriaceae уменьшилось во всех группах (особенно у «мясных» добровольцев), хотя существенных различий обнаружено не было. Аналогичным образом, наблюдалось значительное снижение Lactobacillales у участников, получавших только злаки, обогащенные железом, без каких-либо изменений с течением времени в других группах. Не было обнаружено доказательств, связывающих обогащение железом с большим количеством или разнообразием патогенных микроорганизмов. В любом случае к этим результатам следует относиться с осторожностью из-за ограниченного размера выборки [71].

Использование порошков микроэлементов  (MNPs) является общепринятой стратегией профилактики ЖД, ЖДА или дефицита других питательных микроэлементов, в основном в домашних условиях в условиях ограниченных ресурсов. В этом смысле в нескольких исследованиях оценивалось влияние этих составов на микробиоту кишечника. Большинство доступных исследований было проведено в странах с низким уровнем дохода, особенно в эндемичных по малярии районах, главным образом в Кении [72,73,74,75]. В этом смысле Tang et al. [72] провели двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с целью оценки влияния железа на микробиоту кишечника и воспалительный статус у кенийских младенцев без анемии или с легкой анемией. Добровольцы были рандомизированы на три группы (n = 15 в каждой): MNPs+Fe (содержащие 12,5 мг железа/сут и 5 мг цинка/сут), MNPs-Fe (те же MNPs без железа) и контрольная группа (MNPs без микронутриентов). Прием добавок продолжался в течение 3 месяцев (от 6 до 9 месяцев), и матерей просили добавлять все содержимое пакетика в один прием пищи. Образцы стула были собраны в начале и в конце вмешательства, а микробиом был профилирован. Фекальный кальпротектин, фекальный биомаркер воспаления кишечника и другие системные маркеры воспаления в крови (α-1-кислый гликопротеин (AGP), СРБ, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкины IL-6 и IL-8 также были определены, как и статус железа. В конце вмешательства снижение относительной численности Bifidobacterium наблюдалось в группе MNPs+Fe и в контроле, но не в группе MNPs-Fe, тогда как относительная численность Escherichia значительно снизилась в группе MNPs-Fe и контроле, но не в группе MNPs+Fe. Полученные результаты согласуются с предыдущими исследованиями [67,68], подтверждая, что добавки железа отрицательно влияют на колонизацию кишечника полезными микроорганизмами и ослабляют снижение патогенных штаммов. Несмотря на эти данные, различий между группами по анализируемым воспалительным биомаркерам не наблюдалось. По мнению авторов, на это отсутствие значимости воспалительных биомаркеров может повлиять относительно небольшой размер выборки, по крайней мере, частично [72].

Сочетание железа с другими питательными микроэлементами (витаминами и минералами) может привести к различиям во влиянии добавок на микробиоту кишечника. В исследовании, проведенном в Пакистане, проанализировано влияние MNPs, содержащих витамины, железо и цинк, на бактериальное разнообразие и взаимодействие микробиоты. В исследовании приняли участие 80 детей, которые предоставили 160 парных образцов кала в возрасте 12 и 24 месяцев (n = 24 ребенка контрольной группы, n = 29 детей, получавших MNPs, и n = 27 детей, получавших MNPs с цинком). Добровольцы были частью более крупного кластерного рандомизированного контролируемого исследования [76], и прием добавок продолжался в возрасте от 6 до 18 месяцев. Воспитателям было поручено смешивать один пакетик MNPs в день с обычной пищей ребенка. Все участники, включая участников контрольной группы, получили сообщения по укреплению здоровья и рекомендации по питанию. MNPs содержали витамины А в виде ретинола (300 мкг), С (50 мг), холекальциферол (витамин D3) (5 мкг), фолиевую кислоту (150 мкг) и микрокапсулированное железо (12,5 мг), с цинком или без него (10 мг). [76]. Разнообразие микробиоты анализировали с точки зрения богатства (количества операционных таксономических единиц (OTUs)), выравненности, а также различий в бактериальном составе и микробных взаимодействиях. Результаты показали, что добавки без цинка были связаны с различными сообществами эукариот, с повышенной распространенностью простейших и грибов, включая виды с известным потенциалом вызывать симптоматические инфекции и нарушать микробиом кишечника. Напротив, добавление цинка уменьшило этот рост и уменьшило распространенность токсоплазмы и общее количество простейших. Эти результаты подтвердили влияние MNPs на микробиоту младенцев, предполагая возможность существования разрушительных эффектов, обусловленных продвижением специфических микроорганизмов на ранних этапах развития микробиома [77]. В этом отношении комбинация различных минералов (например, железа и цинка) может представлять интерес, хотя для подтверждения клинической значимости этих результатов необходимы более масштабные исследования.

В другом исследовании, проведенном на кенийских младенцах, сравнивали влияние двух разных препаратов железа (этилендиаминтетраацетат натрия и железа (NaFeEDTA) и железа фумарат) на микробиоту кишечника и воспаление кишечника у 115 детей в возрасте 6 месяцев. Исследование проводилось в два этапа. В течение первого периода младенцы случайным образом получали MNPs, содержащие или не содержащие 2,5 мг железа в день, в виде NaFeEDTA (то есть сульфата железа, связанного с энтеросорбентом) в течение 4 месяцев. Затем, во второй период, разные младенцы получали разные MNPs, содержащие или не содержащие 12,5 мг железа/день в виде фумарата железа. Биохимические параметры определялись в начале и в конце вмешательства и включали гемоглобин, ферритин, СРБ и некоторые цитокины (несколько IL и TNF-α). Образцы стула были собраны на исходном уровне и через 3 недели и 4 месяца приема добавок. Затем был проанализирован профиль кишечного микробиома (с помощью пиросеквенирования гена 16S рРНК и целевой количественной ПЦР) и фекальный кальпротектин. В конце вмешательства были обнаружены значительные различия в микробиоме кишечника младенцев, получавших MNPs с NaFeEDTA, по сравнению с теми, кто получал MNPs с фумаратом железа. Фактически, фумарат железа вызывал большие изменения в микробиоме кишечника, а также большее воспаление кишечника, вероятно, из-за того, что доза железа была в пять раз выше, чем у NaFeEDTA (12,5 мг против 2,5 мг), хотя относительная концентрация двухвалентного или трехвалентного железа в кишечнике после приема внутрь была неизвестна. Следовательно, MNPs фумарата железа приводили к более низкому присутствию бифидобактерий, более высоким уровням фекального кальпротектина и более высокой частоте леченной диареи, MNPs NaFeEDTA продемонстрировали больший эффект на Escherichia/Shigella, соотношение энтеробактерий к бифидобактериям и патогенным E. coli. Что касается младенцев, получавших MNPs без Fe, анализ микробиома кишечника выявил увеличение Faecalibacterium и Prevotella и снижение Enterobacteriaceae по сравнению с исходным уровнем [73]. По мнению авторов, добавки Fe не должны использоваться без разбора у детей раннего возраста, а должны быть нацелены только на детей раннего возраста с ЖД в сочетании с надлежащей защитой от диареи.

Другой исследованной стратегией повышения безопасности препаратов MNPs является их комбинация с галактоолигосахаридами (GOS). Эти пребиотики усиливают рост Bifidobacteriaceae и Lactobacillaceae и увеличивают синтез SCFAs в толстой кишке, которые снижают pH просвета кишечника, что приводит к снижению роста энтеропатогенов. Благодаря своей безопасности GOS часто добавляют в коммерческие смеси для детского питания [78]. Paganini и др. [75] провели исследование на 155 кенийских младенцах в возрасте 6,5–9,5 месяцев, которые были случайным образом разделены на три группы для ежедневного приема: (I) MNPs без железа, (II) MNPs с 5 мг железа (2,5 мг в виде NaFeEDTA и 2,5 мг в виде фумарата железа) и (III) те же MNPs, что и группа II с 7,5 г GOS. Прием длился 4 месяца. В образцах крови в начале и в конце исследования определяли ферритин сыворотки, растворимый рецептор трансферрина, СРБ и AGP. Аналогичным образом микробиота кишечника была охарактеризована по образцам фекалий, собранным в начале исследования, а также через 3 недели и 4 месяца вмешательства. Различий по анализируемым маркерам воспаления не наблюдалось ни в начале, ни в конце вмешательства. Что касается анализа микробиоты, то железо само по себе оказало большее влияние, чем железо с GOS или по сравнению с контролем. В конце вмешательства только железо по сравнению с контрольной группой показало более низкие концентрации родов Lactobacillus и Bifidobacterium и большую численность порядка Clostridiales и семейства Enterobacteriaceae, но никаких различий по типу Bacteroidetes. При сравнении только железа с железом с GOS было определено более низкое содержание родов Lactobacillus и Bifidobacterium и более высокое содержание порядка Clostridiales, но не было различий между Enterobacteriaceae или Bacteroidetes [75]. Таким образом, полученные результаты подтверждают потенциальное благотворное влияние пребиотиков на снижение неблагоприятного воздействия железа на микробиоту кишечника младенцев.

Антибиотики являются одним из наиболее часто назначаемых препаратов младенцам, особенно в условиях ограниченных ресурсов. Из-за сильных модификаций, которые они вызывают в микробиоте кишечника, в подгруппе предыдущего исследования оценивали влияние антибиотиков на микробиоту кишечника при введении MNPs, содержащих или не содержащих железо [74]. Таким образом, в исследование были включены 28 кенийских детей в возрасте от 8 до 10 месяцев, которые получали: антибиотики и MNPs с 2,5 мг железа (Ab+Fe+), антибиотики и MNPs без железа (Ab+Fe-), MNPs без антибиотиков с 2,5 мг железа (Ab-Fe+) или MNPs без антибиотиков и без железа (Ab-Fe-). Лечение антибиотиками длилось 5 дней, а добавление MNPs — 40 дней. Образцы кала собирали исходно и через 5 дней лечения антибиотиками, а также через 10, 20 и 40 дней приема добавок. Основными результатами этого исследования были фекальный кальпротектин и характеристика микробиома, определенная с помощью количественной ПЦР. Результаты выявили большие различия в составе микробиоты кишечника у младенцев, получавших антибиотики с железом, по сравнению с теми, кто этого не делал. Таким образом, у младенцев из подгруппы Ab+Fe+ наблюдалось снижение содержания Bifidobacterium, тогда как у детей из подгруппы Ab+Fe- было показано увеличение. При этом в последней подгруппе наблюдалось снижение патогенной E. coli, тогда как в группе Ab+Fe+ наблюдалось увеличение Clostridium difficile. Наконец, распространенность диареи была выше в подгруппе Ab+Fe+, чем в группе Ab+Fe– или в группе Ab–Fe+ [74]. Таким образом, железо может снижать эффективность антибиотиков в отношении энтеропатогенов, и эта комбинация может также иметь пагубные последствия, связанные с полезными бактериями, такими как бифидобактерии. Следовательно, добавление MNPs с железом следует проводить с осторожностью или даже временно прекратить в случае младенцев, которым требуется антибактериальная терапия. В любом случае для подтверждения этих выводов необходимы крупные интервенционные испытания.

Пероральные пищевые добавки на основе липидов (LONS) обычно используются для лечения острой тяжелой недостаточности питания, в основном в условиях неотложной помощи. LONS — это продукты, в которых липиды обеспечивают большую часть энергии, но также включают белки, углеводы и микроэлементы, встроенные в пищевые жиры. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что LONS эффективны в восстановлении после умеренной острой недостаточности питания, снижении риска ухудшения состояния до тяжелой степени недостаточности питания и улучшении набора веса [79]. Тем не менее влияние LONS на микробиоту кишечника изучено недостаточно. В связи с этим было проведено интервенционное исследование здоровых малавийских младенцев (n = 160) в возрасте 6 месяцев. Участники были случайным образом распределены по четырем различным схемам вмешательства. Младенцы в контрольной группе не получали никакой дополнительной пищи в течение первичного периода наблюдения, а затем в течение 6 месяцев получали 71 г/день обогащенной микроэлементами смеси кукурузы и сои (5,46 мг/день железа). Младенцы в остальных группах получали 71 г/день обогащенной микроэлементами кукурузно-соевой смеси (5,46 мг/день железа), 54 г/день обогащенного микроэлементами LONS на основе молочного белка (6 мг/день железа), или 54 г/день обогащенных микроэлементами LONS на основе соевого белка (6 мг/день железа). Образцы стула были собраны на исходном уровне и через 6 месяцев после вмешательства, и для характеристики микробиома кишечника была использована количественная ПЦР. Пищевые добавки не привели к изменениям в бактериальном разнообразии или количестве колоний между группами вмешательства. Однако были обнаружены изменения в составе микробиоты в общей исследуемой популяции с изменениями, которые, по-видимому, смещаются в сторону профиля взрослого человека. В частности, было обнаружено более низкое количество Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis и Bibidobacterium longum в сочетании с более высоким количеством общих бактерий, рода Bifidobacterium и Bifidobacterium catenulatum. Более того, у исследуемых младенцев со временем уменьшилось количество Staphylococcus aureus [37]. Впоследствии это вмешательство было продлено до 12 месяцев. Младенцы из контрольной группы после периода первичного наблюдения получали добавку с 71 г/день обогащенной микроэлементами кукурузно-соевой смеси (5,46 мг/день железа). Младенцы из других групп сохранили свое обоснование приема добавок. Микробиоту парных образцов стула (n = 213) анализировали в возрасте 6 месяцев (исходный уровень) и в возрасте 18 месяцев (т.е. 12 месяцев приема добавок). Никаких существенных различий между экспериментальными группами не наблюдалось, хотя у участников, принимавших соевые LONS, по-видимому, было более высокое количество некоторых штаммов Lactobacillus. Виды Bifidobacterium longus были наиболее многочисленными в обоих возрастах, но в основном на исходном уровне. Bifidobacteriaceae и Enterobacteriaceae значительно уменьшились с возрастом, тогда как Prevotella и Faecalibacterium значительно увеличились. Были обнаружены сальмонеллы, шигеллы и эшерихии, но не было установлено никаких различий между группами или временными точками [80]. Эти результаты отличаются от полученных в аналогичном исследовании [73]. Эти различия можно объяснить различиями в окружающей среде и характеристиками когорт исследования. В любом случае, в последнем исследовании различия в дозах железа между группами были очень небольшими, что могло оправдать отсутствие изменений в микробиоте кишечника после приема добавок [80].

Препараты железа широко используются женщинами репродуктивного возраста. Точно так же беременные женщины и женщины в период до зачатия часто получают добавки из-за высокой распространенности ЖД и ЖДА из-за повышенной потребности в этом минерале во время беременности. В связи с этим в исследовании оценивалось влияние пренатальных и постнатальных нутритивных вмешательств на микробиоту кишечника младенцев. В частности, исследование проводилось в Малави с участием беременных женщин (n = 869), получавших ежедневные добавки во время беременности и до 6 месяцев после родов. Женщины были случайным образом разделены на три группы вмешательства: (а) железо и фолиевая кислота (60 мг и 400 мкг в день соответственно); (b) 20 мг железа в день, 400 мкг фолиевой кислоты в день и 16 дополнительных микроэлементов или (c) те же микроэлементы, что и (b), но как LONS с четырьмя дополнительными минералами, белками и жирами. Младенцы из последней группы получали те же добавки, что и матери в возрасте от 6 до 18 месяцев, тогда как в группах (а) и (b) никаких добавок не получали. Микробиом младенцев был охарактеризован с помощью ПЦР из образцов фекалий, собранных матерями в возрасте 1, 6, 12, 18 и 30 месяцев, а разнообразие и созревание микробиоты были выбраны в качестве первичных результатов. Не было обнаружено различий в первичных исходах между группами вмешательства а и b; поэтому эти группы были объединены. Разнообразие микробиоты было выше в группе LONS (группа вмешательства c) через 18 месяцев (12 месяцев докорма младенцев), но не в остальные моменты времени. Однако добавки не влияли на созревание микробиоты. Что касается таксономического профиля, то наиболее многочисленным родом через 1 месяц были Bifidobacterium (в основном Bifidobacterium longum), численность которых постепенно уменьшалась до 30 месяцев. С другой стороны, численность Prevotella (преимущественно Prevotella copri) увеличивалась с возрастом, став одним из самых многочисленных видов в конце вмешательства. Более того, численность Streptococcus оставалась стабильной с течением времени, тогда как Faecalibacterium увеличивалась с 6 до 30 месяцев. Интересно, что благосостояние домашних хозяйств, по-видимому, изменяло микробное разнообразие через 30 месяцев. Таким образом, среди детей в семьях с большими активами было обнаружено более высокое разнообразие в группе LONS (группа вмешательства c) по сравнению с группой дополнительных микроэлементов, содержащих железо, фолиевую кислоту (группа вмешательства b), в то время как среди детей в более бедных семьях различий не наблюдалось. Это может быть связано с тем, что дети с более высокими баллами по активам питаются более качественно (с точки зрения разнообразия рациона) и с меньшей вероятностью останутся на грудном вскармливании. Полученные результаты позволяют предположить, что социально-экономический статус младенца может играть роль в поддержании разнообразия микробиоты через 12 месяцев после приема добавок [81].

Из-за проблем с доступностью железа, а также связанных с этим побочных эффектов добавок железа, несколько исследователей оценивают новые системы доставки лекарств для перорального введения железа. В этом отношении многообещающей альтернативой представляется адипат-тартрат гидроксида железа (IHAT). IHAT отличается от традиционно используемых соединений железа, поскольку не требует солюбилизации в желудке перед поглощением энтероцитами, поскольку поглощается в виде целых наночастиц путем эндоцитоза [82]. Это означает, что неабсорбированная часть соединения, которая проходит через кишечник, около 70% всего перорально принимаемого железа, останется в виде наночастиц и, следовательно, нерастворимой, и, как таковая, приведет к меньшему количеству побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (включая рост патогенов или воспаление тканей) [83]. Исследование IHAT-GUT представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное у гамбийских детей в возрасте 6–35 месяцев [84]. В него вошли 705 детей с ЖДА, которым в течение 12 недель дополнительно вводили: (1) сульфат железа (12,5 мг эквивалента элементарного железа в день), (2) IHAT (20 мг эквивалента элементарного железа в день, биоэквивалентная доза с учетом биодоступности IHAT относительно к сульфату железа) или (3) плацебо (около 30 мг фармацевтической сахарозы в день). Первичным результатом был анализ различий между подгруппами с точки зрения заболеваемости и распространенности диареи. Вторичными результатами были разнообразие и профиль фекальной микробиоты, обилие кишечных патогенов и фекальный кальпротектин, среди прочего [84]. Результаты клинического испытания IHAT-GUT показали, что добавки железа не оказали существенного влияния на микробиоту кишечника. Фактически возраст добровольцев был основным фактором, определявшим общий бактериальный состав образцов фекалий. Кроме того, это исследование показало развитие кишечной микробиоты, богатой Prevotella. Этот род, как указывалось ранее, характерен для неиндустриальных стран, рацион которых богат клетчаткой. Важно подчеркнуть, что это исследование предоставило подробный анализ микробиоты детей в течение первых 40 месяцев жизни, что является критическим периодом развития микробиоты кишечника человека [85]. По мнению авторов, необходимы дальнейшие исследования для более глубокого изучения характеристик кишечной микробиоты, богатой Prevotella, которые часто мало изучены и плохо представлены в западных популяциях.

На сегодняшний день большинство исследований, направленных на анализ влияния добавок железа на микробиоту кишечника у младенцев и детей младшего возраста, проводились в условиях ограниченных ресурсов. На самом деле фактических данных в развитых странах недостаточно. В этом контексте в исследовании, проведенном на шведских младенцах в возрасте 6 месяцев, оценивалось влияние добавок железа на микробиоту кишечника. Таким образом, младенцы с достаточным количеством железа были случайным образом распределены на питание смесями с низким содержанием железа (1,2 мг железа в день, n = 24), смесями с высоким содержанием железа (6,6 мг железа в день; n = 24) или формулой без добавления железа с добавлением жидкого сульфата железа (капли железа; 6,6 мг железа в день; n = 24). Общее потребление железа составило 1,2, 6,4 и 5,7 мг/сут в группе с низким содержанием железа, высоким содержанием железа и без железа, соответственно. Вмешательство длилось 45 дней, и образцы кала были собраны в начале и в конце периода приема добавок. Это исследование показало, что потребление смеси с высоким содержанием железа было значительно связано со снижением относительной численности бифидобактерий по сравнению с смесью с низким содержанием железа (60% против 78%) всего через 45 дней исследования. Однако никаких различий в отношении роста патогенных бактерий обнаружено не было. Что касается детей грудного возраста, получавших железосодержащие капли по сравнению с группой, получающей смесь с высоким содержанием железа, в первом случае была обнаружена значительно более низкая относительная численность Lactobacillus spp. (8% против 42%). Более того, было неожиданно обнаружена значительно более высокая относительная численность Lactobacillus spp. (42% против 32%) в группе с высоким содержанием железа по сравнению с группой с низким содержанием железа, что позволяет предположить, что способ введения железа оказывает прямое влияние на колонизацию Lactobacilli в кишечнике. Кроме того, относительная численность Streptococcus была ниже у детей, получавших железосодержащие капли, тогда как относительная численность Clostridium и Bacteroides была выше у детей, получавших смесь с высоким содержанием железа [41].

Таблица 1. Краткое изложение влияния интервенционных исследований, проведенных у младенцев и детей младшего возраста, на микробиоту кишечника.

ЖДА: железодефицитная анемия; IHAT: адипат-тартрат гидроксида железа; LONS: пищевые добавки на липидной основе; MNPs: порошки микронутриентов; NaFeEDTA: этилендиаминтетраацетат натрия и железа

Поскольку терапия препаратами железа связана с воспалительными процессами, которые могут снижать всасывание железа, комбинация железа с антиоксидантами, такими как витамин Е, может быть интересным подходом для повышения эффективности терапии препаратами железа за счет уменьшения вызванного железом воспаления. В связи с этим исследование, проведенное среди младенцев и детей ясельного возраста в Соединенных Штатах, проверило влияние добавления витамина Е к терапии препаратами железа. С этой целью участники (n = 37) с ЖДА в возрасте от 9 до 24 месяцев были случайным образом распределены для приема препаратов железа (6 мг/кг/сут) отдельно или в сочетании с витамином Е (18 мг/сут) в течение 8 недель. Первичные исходы были связаны со статусом железа (ферритин сыворотки, насыщение трансферрина и рецептор трансферрина сыворотки) и воспалением (IL-4, TNF-α, СРБ и фекальный кальпротектин). Профиль кишечной микробиоты оценивали до и после приема добавок. Общие результаты показали, что витамин Е не влияет на уровень железа. Кроме того, не наблюдалось различий в маркерах воспаления (IL-4 и TNF-α) между группами. Однако после вмешательства концентрация кальпротектина в кале была выше в группе без витамина Е, хотя эти различия не достигли статистической значимости. Несмотря на отсутствие различий в первичных исходах, были определены существенные различия в составе микробиоты во времени. В частности, группа с железом и витамином Е показала снижение относительного содержания Bacteroidetes и увеличение Firmicutes по сравнению с группой, получавшей только железо. Эти изменения были в основном обусловлены уменьшением числа семейств Bacteroidaceae (тип Bacteroidetes) и увеличением числа Lachnospiraceae (тип Firmicutes), наблюдаемых у участников, получавших железо + витамин Е, по сравнению с теми, кто получал только железо. Кроме того, у добровольцев, получавших комбинированную терапию, также наблюдалось увеличение числа представителей рода Roseburia из типа Firmicutes. Однако наблюдалось уменьшение рода Escherichia (либо комменсалов, либо патогенов) среди всех участников [86]. Последние результаты повышают вероятность того, что комбинация терапии железом с некоторыми антиоксидантами (например, витамином Е) может потенциально принести пользу для здоровья. В частности, увеличение относительного обилия Roseburia приводит к увеличению производства бутирата. Поскольку бутират является предпочтительным субстратом для колоноцитов и способствует барьерной функции слизистой оболочки кишечника, он может улучшить функцию толстой кишки [87,88]. Однако из-за меньшего числа участников этого исследования необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить этот важный вывод.

4. Интервенционные исследования, проведенные у детей и подростков

Хотя большинство имеющихся на сегодняшний день научных данных о влиянии добавок железа на микробиоту кишечника получено у младенцев и детей младшего возраста, в нескольких исследованиях представлены данные о детях и подростках (таблица 2). В исследовании, проведенном в Бангладеш, изучалось влияние MNPs со стандартной и низкой концентрацией железа на состав микробиоты кишечника. Таким образом, дети (n = 53) в возрасте от 2 до 5 лет, которые пили грунтовые воды с высоким содержанием железа (≥2 мг/л), были случайным образом распределены для получения либо стандартных пакетиков MNPs (с 12,5 мг фумарата железа, 300 мкг витамина А, 5 мг цинка, 30 мг витамина С и 0,15 мг фолиевой кислоты) или пакетики MNPs с низким содержанием железа (с тем же составом, за исключением 5 мг фумарата железа). Вмешательство длилось два месяца, и каждый участник получал по одному пакетику в день. В качестве результатов были выбраны сывороточный ферритин и СРБ, гемоглобин и AGP, в дополнение к анализу кишечного микробиома в образцах кала. Различий в составе микробиоты в конечной точке между группами не наблюдалось. Поскольку на исходном уровне у некоторых детей младшего возраста микробиота была относительно взрослой, а у некоторых детей старшего возраста — более молодой, был определен возраст микробиома каждого ребенка, чтобы классифицировать детей как имеющих молодую или относительно старую микробиоту. Так, в подгруппе со «старым» микробиомом более высокая относительная численность некоторых полезных видов (Bifidobacterium и Lactobacillus), а также потенциально патогенных Enterobacteriaceae была обнаружена в группе стандартных MNPs по сравнению с группой с низким содержанием железа (без существенных различий между группами). Более высокая относительная численность Bifidobacterium и Lactobacillus была неожиданной, поскольку железо снижает нормальный рост этих полезных бактерий. Авторы объяснили этот вывод тем, что в конце исследования нагрузка железом в кишечнике увеличивалась за счет потребления MNPs в обеих группах. В результате комбинация высокой нагрузки железом в кишечнике и более низкой относительной численности Bifidobacterium и Lactobacillus на исходном уровне была смягчена в конечной точке [89].

Таблица 2. Краткое изложение влияния интервенционных исследований, проведенных у детей и подростков, на микробиоту кишечника.

MNPs: микронутриентные порошки.

Zimmermann и др. [90] оценили влияние обогащения железом на микробиоту кишечника и воспаление кишечника у детей и подростков из Кот-д’Ивуара. Это двойное слепое контролируемое исследование проводилось среди детей в возрасте от 6 до 14 лет (n = 139) в течение шести месяцев, которые получали обогащенное железом печенье с 20 мг электролитического железа четыре раза в неделю или необогащенное печенье. Исходно и через 6 месяцев после вмешательства оценивали образцы крови и стула. Анализ крови включал гемоглобин, протопорфирин цинка, ферритин сыворотки и концентрации СРБ. Анализ кала включал анализ кишечного микробиома с помощью ПЦР, обнаружение кишечных патогенов и определение концентрации кальпротектина. Обогащение железом было неэффективным, и никаких различий в статусе железа в сыворотке в конце вмешательства не наблюдалось. Однако обогащение железом изменило микробиоту кишечника. В частности, по сравнению с контрольной группой наблюдалось увеличение концентрации энтеробактерий (Salmonella spp., Shigella spp. и/или E. coli) и снижение популяции Lactobacillus. Кроме того, была обнаружена высокая концентрация фекального кальпротектина, что позволяет предположить, что изменения в микробиоте кишечника могут вызывать воспаление кишечника [90]. Эти результаты можно объяснить тем фактом, что, как указывалось ранее, для большинства кишечных грамотрицательных бактерий, таких как сальмонелла, шигелла или патогенная кишечная палочка, железо играет решающую роль, будучи необходимым для их роста и вирулентности, в то время как полезные бактерии, такие как Lactobacillus, не нуждаются в железе для выживания [46]. Следовательно, повышенный уровень железа в кишечнике может иметь неблагоприятные последствия для хозяина.

Позднее те же авторы провели еще одно исследование на детях (n = 73) в возрасте от 6 до 11 лет из двух разных школ Южной Африки. Дети с дефицитом железа были случайным образом разделены на две разные подгруппы: одна получала добавки железа (одна таблетка 50 мг FeSO₄/день в течение 4 недель; n = 22), а другая получала плацебо (n = 27). Образцы стула были проанализированы на исходном уровне и через 2, 12 и 38 недель приема, включая выбранные целевые группы бактерий в кишечнике (среди прочих, Bacteroides ssp., Firmicutes, Enterobacteriacea и Lactobacillus ssp.), концентрацию SCFAs в кале и концентрацию кальпротектина в кале (признак воспаления кишечника). Основные результаты показали, что добавки железа не влияли значительно ни на концентрацию доминирующих кишечных бактерий, ни на концентрацию SCFAs и кальпротектина по сравнению с группой плацебо. Кроме того, преобладающие бактерии в кишечнике и концентрации SCFAs в фекалиях у детей с дефицитом и недостатком железа были одинаковыми. Эти результаты могут быть оправданы влиянием факторов окружающей среды (таких как, например, некачественная вода или продукты питания с повышенным воздействием энтеропатогенов) на влияние добавок на микробиоту кишечника [91].

5. Интервенционные исследования, проведенные у взрослых

Краткое описание влияния интервенционных исследований, проведенных у взрослых, на микробиоту показано в таблице 3. Поскольку ЖД и ЖДА являются частыми осложнениями при колоректальном раке, часто требуются добавки железа. Кроме того, для этого типа рака характерны изменения в бактериальной экосистеме кишечника [92], и наряду с этим перорально вводимые препараты могут изменять микробиоту кишечника [93]. Как указывалось ранее, добавки железа обладают потенциалом для изменения бактериальных популяций кишечной микробиоты, ассоциированной с колоректальной опухолью (прокарциногенной или внутриопухолевой), а также не связанной с опухолью (внеопухолевой) микробиоты, посредством увеличения концентрации железа в просвете кишечника [94]. Чтобы избежать этого, было высказано предположение, что внутривенное введение железа может быть более полезным при колоректальном раке, чтобы ограничить микробные нарушения, связанные с пероральным приемом железа [95]. Поэтому были проведены подробные интервенционные исследования, основанные на влиянии вмешательств, проведенных у взрослых, на микробиоту (таблица 3). В частности, было проведено исследование, чтобы подтвердить, что внутривенное введение железа может быть более полезным при неметастатическом колоректальном раке у пациентов с анемией (n = 40). Таким образом, пациенты были рандомизированы для приема два раза в день перорально сульфата железа (200 мг) или внутривенного введения железа в виде карбоксимальтозы железа (дозируется по массе тела и концентрации гемоглобина в соответствии с характеристиками продукта). Вмешательство длилось в среднем 26,5 дней в случае перорального приема железа и 23,5 дня в случае внутривенного введения железа. Микробиоту характеризовали по биоптатам колоректальных опухолей. При анализе того, изменил ли способ введения внутриопухолевую и внепухолевую микробиоту, было отмечено, что у пациентов, получавших железо перорально, внеопухолевая микробиота была обогащена семейством Bacteroidaceae и родом Bacteroides, в то время как внутриопухолевая микробиота показала большее количество Nocardiaceae, семейства Intrasporangiaceae и Brevibacteriaceae, а также рода Prevotella, Nocardioides, Kocuria, Brevibacterium, Veillonella и Catenibacterium. Напротив, у пациентов, получавших внутривенное введение железа, наблюдалось обогащение их внеопухолевой микробиоты типом Firmicutes и Clostridia spp. наряду с более высоким содержанием отрядов Clostridiales и Sphingomonadales, семейства Sphingomonadaceae и рода Paraprevotella. Что касается внутриопухолевой микробиоты этих пациентов, наблюдалось более высокое обилие типов Epsilonbacteraeota, класса Campylobacteria, порядка Campylobacteriales, семейств Campylobacteraceae, Propionibacteriaceae и Porphyromonadaceae, а также Campylobacter, Porphyromonas и Cutibacterium. Эти сложные результаты показывают, что у пациентов, получавших пероральное железо, была более устойчивая микробиота, связанная с опухолью и прилегающая к опухоли, тогда как у тех, кто получал внутривенное железо, наблюдались большие различия между их микробиотой, связанной с опухолью, и микробиотой, прилегающей к опухоли, то есть между опухолевой и неопухолевой тканью толстой кишки. Более того, сравнение прогностической метагеномики между группами, получавшими лечение железом, показало, что у пациентов, получавших пероральное лечение железом, потенциально больше проканцерогенной внутриопухолевой и внеопухолевой микробиоты по сравнению с пациентами, получавшими внутривенное введение железа. Это позволяет сделать вывод, что внутривенное введение железа, по-видимому, более полезно для лечения тяжелой анемии у пациентов с колоректальным раком, чтобы избежать нарушений микробиоты кишечника, связанных с пероральными добавками железа [96].

Таблица 3. Краткое изложение влияния интервенционных исследований, проведенных у взрослых, на микробиоту.

Из-за различных проблем, связанных с пероральным всасыванием железа, в последние несколько лет изучались различные стратегии, включая его введение в виде фумарата железа, глюконата, карбонильного железа и комплекса полисахарид-железо [97]. Недавно лактоферрин, гликопротеин, извлеченный из молока или сыворотки, был предложен в качестве добавки для повышения иммунитета, поддержания здоровья пищеварительной системы и увеличения усвоения железа, среди прочего [98]. Основной недостаток, связанный с использованием лактоферрина, заключается в том, что при пероральном употреблении он может теряться при пищеварении в желудке и, таким образом, не попадать в кишечник в достаточном количестве. Чтобы избежать этой проблемы, в продажу поступил новый инкапсулированный лактоферрин, так называемый Inferrin^TM на основе альгинатных микрогелей. Этот новый состав защищает лактоферрин в условиях с низким pH, например в желудке, но высвобождает его в условиях с нейтральным pH, например в кишечнике [99]. Чтобы сравнить абсорбцию и эффективность Inferrin^TM с обычным лактоферрином и их влияние на микробиоту кишечника, было проведено двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование с участием 12 здоровых мужчин. Испытание в каждой терапевтической группе длилось четыре недели с двухнедельным периодом вымывания между ними. Были испытаны две дозы лактоферрина (200 или 600 мг) либо в виде общепринятой формы, либо в виде Inferrin^TM. Анализы крови выполняли на исходном уровне, в середине и в конце приема каждого компонента, а образцы кала собирали на исходном уровне и в конце каждого испытательного периода. Фекальный микробиом был охарактеризован с использованием 16S и метаболомного секвенирования. Повышенное количество лактоферрина было обнаружено в образцах стула в случае Inferrin^TM в более высоких дозах (600 мг), что позволяет предположить, что инкапсуляция лактоферрина была эффективной и защищает его от разложения в желудке, хотя он может не полностью всасываться. Что касается микробиома кишечника, похоже, что лактоферрин снижал уровни Euryarchaeota, Acidobacterial, Chloroflexi, NC10 и Nitrospirae и повышал уровни Firmicutes и Bacteroidetes. Эти результаты были особенно значительными, когда пациенты получали 600 мг лактоферрина независимо от инкапсуляции. Эти результаты свидетельствуют о том, что лактоферрин может оказывать благотворное влияние на микробиом, хотя необходимы более подробные исследования [100].

Воспалительное заболевание кишечника является результатом нарушения иммунного ответа на комменсальные и патогенные кишечные микробы у генетически восприимчивых людей [101]. ЖДА часто наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, которые часто нуждаются в добавках железа. Исследования, в которых оценивали наиболее подходящий способ введения железа у этих пациентов, привели к противоречивым результатам [102, 103]. Таким образом, Lee и соавт. [104] сравнили эффекты пероральной и внутривенной терапии препаратами железа у пациентов с ЖД из Канады (n = 72). В частности, пациенты с болезнью Крона (n = 31), язвенным колитом (n = 22) или контрольной группы (n = 19) были случайным образом распределены для перорального (300 мг, два раза в день) или внутривенного (три или четыре отдельные инфузии железа сахарозы по 300 мг только при ЖД или при ЖДА соответственно) в течение 12 недель. Клинические параметры, фекальные бактериальные сообщества и метаболомы были проанализированы до и после вмешательства. Способ введения не влиял на уровень гемоглобина. Однако содержание железа в кале было значительно повышено после перорального введения железа, но не после внутривенного введения. Что касается микробиоты кишечника, более низкая численность Collinsella aerofaciens, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus bromii и Dorea spp. и более высокая численность рода Bifidobacterium наблюдалась после пероральной терапии железом. Путь введения железа не приводил к изменению активности заболевания. После введения железа серьезные сдвиги в бактериальном разнообразии наблюдались примерно у половины участников, но бактериальные сообщества пациентов с болезнью Крона были наиболее восприимчивы. Полученные результаты подтвердили, что пероральное введение по-разному влияет на филотипы бактерий и фекальные метаболиты по сравнению с внутривенной терапией. Более того, внутривенная терапия железом может быть потенциально интересна для пациентов с анемией и болезнью Крона с нестабильной микробиотой, учитывая большую чувствительность их микробиоты к изменениям, связанным с пероральным введением железа [104].

6. Выводы

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что добавки железа следует применять с осторожностью из-за возможных изменений, которые они могут вызвать среди кишечной микробиоты. Тем не менее, для прояснения несколько противоречивых результатов по-прежнему требуются крупные популяционные исследования. Точно так же добавки с железом не должны применяться без разбора, а должны быть нацелены на людей с дефицитом железа или железодефицитной анемией. С другой стороны, вызывает удивление отсутствие исследований на пожилом населении, часто получавшем препараты железа. Ввиду вышеизложенного врачи, фармацевты и диетологи координируют свои усилия по повышению осведомленности населения о рациональном использовании препаратов железа.

Дополнительная информация.

• Гемопропиовит

• Железодефицит (общая информация).
• Влияние добавок железа на микробиоту кишечника и эффект приема пробиотиков при дефиците железа
• Кишечная микробиота и дефицит железа
• Железо и кишечный иммунитет
• Резолюция совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020.Т.8,№4.С.28–36
• Распространенность железодефицитных состояний / Мед. совет, 2016
• Анемии: Метод. пособие для врачей / Екатеринбург., 2006.-91 с.

Литература

1. Albenberg, L.G.; Wu, G.D. Diet and the Intestinal Microbiome: Associations, Functions, and Implications for Health and Disease. Gastroenterology 2014, 146, 1564–1572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.M.; Finlay, B.B. Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Bolte, L.A.; Vich Vila, A.; Imhann, F.; Collij, V.; Gacesa, R.; Peters, V.; Wijmenga, C.; Kurilshikov, A.; Campmans-Kuijpers, M.J.E.; Fu, J.; et al. Long-term dietary patterns are associated with pro-inflammatory and anti-inflammatory features of the gut microbiome. Gut 2021, 70, 1287–1298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Maslowski, K.M.; Mackay, C.R. Diet, gut microbiota and immune responses. Nat. Immunol. 2010, 12, 5–9. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Matamoros, S.; Guen, C.G.-L.; Le Vacon, F.; Potel, G.; de La Cochetiere, M.-F. Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol. 2013, 21, 167–173. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Lyons, K.E.; Ryan, C.A.; Dempsey, E.M.; Ross, R.P.; Stanton, C. Breast Milk, a Source of Beneficial Microbes and Associated Benefits for Infant Health. Nutrients 2020, 12, 1039. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Fabiano, V.; Indrio, F.; Verduci, E.; Calcaterra, V.; Pop, T.L.; Mari, A.; Zuccotti, G.V.; Cokugras, F.C.; Pettoello-Mantovani, M.; Goulet, O. Term Infant Formulas Influencing Gut Microbiota: An Overview. Nutrients 2021, 13, 4200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Bull, M.J.; Plummer, N.T. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. Integr. Med. 2014, 13, 17–22. [Google Scholar]
14. O’Keefe, S.J.D. Nutrition and colonic health: The critical role of the microbiota. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008, 24, 51–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Fan, Y.; Pedersen, O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 55–71. [Google Scholar] [CrossRef]
16. De Filippo, C.; Cavalieri, D.; Di Paola, M.; Ramazzotti, M.; Poullet, J.B.; Massart, S.; Collini, S.; Pieraccini, G.; Lionetti, P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 14691–14696. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486, 222–227. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Kortekangas, E.; Kamng’Ona, A.W.; Fan, Y.; Cheung, Y.B.; Ashorn, U.; Matchado, A.; Poelman, B.; Maleta, K.; Dewey, K.G.; Ashorn, P. Environmental exposures and child and maternal gut microbiota in rural Malawi. Paediatr. Périnat. Epidemiol. 2020, 34, 161–170. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Tomova, A.; Bukovsky, I.; Rembert, E.; Yonas, W.; Alwarith, J.; Barnard, N.D.; Kahleova, H. The Effects of Vegetarian and Vegan Diets on Gut Microbiota. Front. Nutr. 2019, 6, 47. [Google Scholar] [CrossRef]
20. De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Vannini, L.; Jeffery, I.B.; La Storia, A.; Laghi, L.; Serrazanetti, D.I.; Di Cagno, R.; Ferrocino, I.; Lazzi, C.; et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut Microbiota 2016, 65, 1812–1821. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Merra, G.; Noce, A.; Marrone, G.; Cintoni, M.; Tarsitano, M.G.; Capacci, A.; De Lorenzo, A. Influence of Mediterranean Diet on Human Gut Microbiota. Nutrients 2021, 13, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Slavin, J. Why whole grains are protective: Biological mechanisms. Proc. Nutr. Soc. 2003, 62, 129–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Levine, A.; Boneh, R.S.; Wine, E. Evolving role of diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases. Gut 2018, 67, 1726–1738. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Forbes, J.D.; Chen, C.-Y.; Knox, N.C.; Marrie, R.-A.; El-Gabalawy, H.; De Kievit, T.; Alfa, M.; Bernstein, C.N.; Van Domselaar, G. A comparative study of the gut microbiota in immune-mediated inflammatory diseases—Does a common dysbiosis exist? Microbiome 2018, 6, 221. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Kalinkovich, A.; Livshits, G. A cross talk between dysbiosis and gut-associated immune system governs the development of inflammatory arthropathies. Semin. Arthritis Rheum. 2019, 49, 474–484. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Zitvogel, L.; Pietrocola, F.; Kroemer, G. Nutrition, inflammation and cancer. Nat. Immunol. 2017, 18, 843–850. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Erridge, C. Diet, commensals and the intestine as sources of pathogen-associated molecular patterns in atherosclerosis, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Atherosclerosis 2011, 216, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Arrieta, M.-C.; Arévalo, A.; Stiemsma, L.; Dimitriu, P.; Chico, M.E.; Loor, S.; Vaca, M.; Boutin, R.C.; Morien, E.; Jin, M.; et al. Associations between infant fungal and bacterial dysbiosis and childhood atopic wheeze in a nonindustrialized setting. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 142, 424–434.e10. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Vatanen, T.; Franzosa, E.A.; Schwager, R.; Tripathi, S.; Arthur, T.D.; Vehik, K.; Lernmark, Å.; Hagopian, W.A.; Rewers, M.J.; She, J.-X.; et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 2018, 562, 589–594. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Abbaspour, N.; Hurrell, R.; Kelishadi, R. Review on iron and its importance for human health. J. Res. Med. Sci. Off. J. Isfahan Univ. Med. Sci. 2014, 19, 164–174. [Google Scholar]
32. Haas, J.D.; Brownlie IV, T. Iron deficiency and reduced work capacity: A critical review of the research to determine a causal relationship. J. Nutr. 2001, 131, 676S–690S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. World Health Organization. Weekly Iron and Folic Acid Supplementation as an Anaemia-Prevention Strategy in Women and Adolescent Girls: Lessons Learnt from Implementation of Programmes among Non-Pregnant Women of Reproductive Age; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2018.
34. Milman, N.; Taylor, C.L.; Merkel, J.; Brannon, P.M. Iron status in pregnant women and women of reproductive age in Europe. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 1655S–1662S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Hercberg, S.; Preziosi, P.; Galan, P. Iron deficiency in Europe. Public Health Nutr. 2001, 4, 537–545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on dietary reference values for iron. EFSA J. 2015, 13, 4254. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Aakko, J.; Grzeskowiak, L.; Asukas, T.; Päivänsäde, E.; Lehto, K.-M.; Fan, Y.-M.; Mangani, C.; Maleta, K.; Ashorn, P.; Salminen, S. Lipid-based Nutrient Supplements Do Not Affect Gut Bifidobacterium Microbiota in Malawian Infants: A Randomized Trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017, 64, 610–615. [Google Scholar] [CrossRef]
38. De Lourdes Samaniego-Vaesken, M.; Partearroyo, T.; Olza, J.; Aranceta-Bartrina, J.; Gil, Á.; González-Gross, M.; Ortega, R.M.; Serra-Majem, L.; Varela-Moreiras, G. Iron Intake and Dietary Sources in the Spanish Population: Findings from the ANIBES Study. Nutrients 2017, 9, 203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Rahman, M.; Abe, S.K.; Rahman, S.; Kanda, M.; Narita, S.; Bilano, V.; Ota, E.; Gilmour, S.; Shibuya, K. Maternal anemia and risk of adverse birth and health outcomes in low- and middle-income countries: Systematic review and meta-analysis1,2. Am. J. Clin. Nutr. 2016, 103, 495–504. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc; National Academies Press: Washington, DC, USA, 2001. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK222310/ (accessed on 9 March 2022). [CrossRef]
41. Sjödin, K.S.; Domellöf, M.; Lagerqvist, C.; Hernell, O.; Lönnerdal, B.; A Szymlek-Gay, E.; Sjödin, A.; E West, C.; Lind, T. Administration of ferrous sulfate drops has significant effects on the gut microbiota of iron-sufficient infants: A randomised controlled study. Gut 2018, 68, 2095–2097. [Google Scholar] [CrossRef]
42. World Health Organization. Guideline: Daily Iron and Folic Acid Supplementation in Pregnant Women; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2012.
43. Angoro, B.; Motshakeri, M.; Hemmaway, C.; Svirskis, D.; Sharma, M. Non-transferrin bound iron. Clin. Chim. Acta 2022, 531, 157–167. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Paganini, D.; Zimmermann, M.B. The effects of iron fortification and supplementation on the gut microbiome and diarrhea in infants and children: A review. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 1688S–1693S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Naikare, H.; Palyada, K.; Panciera, R.; Marlow, D.; Stintzi, A. Major Role for FeoB in Campylobacter jejuni Ferrous Iron Acquisition, Gut Colonization, and Intracellular Survival. Infect. Immun. 2006, 74, 5433–5444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Krebs, N.F.; Domellöf, M.; Ziegler, E. Balancing Benefits and Risks of Iron Fortification in Resource-Rich Countries. J. Pediatr. 2015, 167, S20–S25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Lievin, V.; Peiffer, I.; Hudault, S.; Rochat, F.; Brassart, D.; Neeser, J.-R.; Servin, A.L. Bifidobacterium strains from resident infant human gastrointestinal microflora exert antimicrobial activity. Gut 2000, 47, 646–652. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Goheen, M.M.; Bah, A.; Wegmüller, R.; Verhoef, H.; Darboe, B.; Danso, E.; Prentice, A.M.; Cerami, C. Host iron status and erythropoietic response to iron supplementation determines susceptibility to the RBC stage of falciparum malaria during pregnancy. Sci. Rep. 2017, 7, 17674. [Google Scholar] [CrossRef]
49. UNICEF; WHO; World Bank Group. Levels and Trends in Child Malnutrition: UNICEF/WHO/The world Bank Group Joint Child Malnutrition Estimates: Key Findings of the 2021 Edition; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2021.
50. Black, R.e.; Victora, C.g.; Walker, S.P.; Bhutta, Z.A.; Christian, P.; de Onis, M.; Ezzati, M.; Grantham-McGregor, S.; Katz, J.; Martorell, R.; et al. Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries. Lancet 2013, 382, 427–451. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Liu, L.; Oza, S.; Hogan, D.; Chu, Y.; Perin, J.; Zhu, J.; Lawn, J.E.; Cousens, S.; Mathers, C.; Black, R.E. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000–2015: An updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet 2016, 388, 3027–3035. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Subramanian, S.; Huq, S.; Yatsunenko, T.; Haque, R.; Mahfuz, M.; Alam, M.A.; Benezra, A.; DeStefano, J.; Meier, M.F.; Muegge, B.; et al. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature 2014, 510, 417–421. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Smith, M.I.; Yatsunenko, T.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Mkakosya, R.; Cheng, J.; Kau, A.L.; Rich, S.S.; Concannon, P.; Mychaleckyj, J.C.; et al. Gut Microbiomes of Malawian Twin Pairs Discordant for Kwashiorkor. Science 2013, 339, 548–554. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Kortman, G.A.; Raffatellu, M.; Swinkels, D.W.; Tjalsma, H. Nutritional iron turned inside out: Intestinal stress from a gut microbial perspective. FEMS Microbiol. Rev. 2014, 38, 1202–1234. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Mayo-Wilson, E.; Junior, J.; Imdad, A.; Dean, S.; Chan, X.H.; Chan, E.S.; Jaswal, A.; A Bhutta, Z. Zinc supplementation for preventing mortality, morbidity, and growth failure in children aged 6 months to 12 years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, 15, CD009384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Imdad, A.; Herzer, K.; Mayo-Wilson, E.; Yakoob, M.Y.; Bhutta, Z.A. Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in children from 6 months to 5 years of age. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 3, CD008524. [Google Scholar] [CrossRef]
57. WHO/UNICEF/UNU. Iron Deficiency anaemia: Assessment, Prevention and Control: A Guide for Programme Managers; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2001.
58. Gera, T. Effect of iron supplementation on incidence of infectious illness in children: Systematic review. BMJ 2002, 325, 1142. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Iannotti, L.L.; Tielsch, J.M.; Black, M.M.; Black, R.E. Iron supplementation in early childhood: Health benefits and risks. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 84, 1261–1276. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Zimmermann, M.B.; Hurrell, R.F. Nutritional iron deficiency. Lancet 2007, 370, 511–520. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Muriuki, J.M.; Mentzer, A.J.; Mitchell, R.; Webb, E.L.; Etyang, A.O.; Kyobutungi, C.; Morovat, A.; Kimita, W.; Ndungu, F.M.; Macharia, A.W.; et al. Malaria is a cause of iron deficiency in African children. Nat. Med. 2021, 27, 653–658. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Sazawal, S.; Black, R.E.; Ramsan, M.; Chwaya, H.M.; Stoltzfus, R.J.; Dutta, A.; Dhingra, U.; Kabole, I.; Deb, S.; Othman, M.K.; et al. Effects of routine prophylactic supplementation with iron and folic acid on admission to hospital and mortality in preschool children in a high malaria transmission setting: Community-based, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2006, 367, 133–143. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Glinz, D.; Hurrell, R.F.; A Righetti, A.; Zeder, C.; Adiossan, L.G.; Tjalsma, H.; Utzinger, J.; Zimmermann, M.B.; N’Goran, E.K.; Wegmüller, R. In Ivorian school-age children, infection with hookworm does not reduce dietary iron absorption or systemic iron utilization, whereas afebrile Plasmodium falciparum infection reduces iron absorption by half. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 101, 462–470. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Nemeth, E.; Tuttle, M.S.; Powelson, J.; Vaughn, M.B.; Donovan, A.; Ward, D.M.V.; Ganz, T.; Kaplan, J. Hepcidin Regulates Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and Inducing Its Internalization. Science 2004, 306, 2090–2093. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Jonker, F.A.M.; Calis, J.C.J.; Van Hensbroek, M.B.; Phiri, K.; Geskus, R.B.; Brabin, B.; Leenstra, T. Iron Status Predicts Malaria Risk in Malawian Preschool Children. PLoS ONE 2012, 7, e42670. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Nyakeriga, A.M.; Troye-Blomberg, M.; Chemtai, A.K.; Marsh, K.; Williams, T.N. Malaria and nutritional status in children living on the coast of Kenya. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1604–1610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Mevissen-Verhage, E.A.E.; Marcelis, J.H.; Amerongen, W.C.M.H.-V.; de Vos, N.M.; Berkel, J.; Verhoef, J. Effect of iron on neonatal gut flora during the first week of life. Eur. J. Clin. Microbiol. 1985, 4, 14–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Mevissen-Verhage, E.A.E.; Marcelis, J.H.; Amerongen, W.C.M.H.-V.; De Vos, N.M.; Verhoef, J. Effect of iron on neonatal gut flora during the first three months of life. Eur. J. Clin. Microbiol. 1985, 4, 273–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Owolabi, A.; Senbanjo, I.; Oshikoya, K.; Boekhorst, J.; Eijlander, R.; Kortman, G.; Hageman, J.; Samuel, F.; Melse-Boonstra, A.; Schaafsma, A. Multi-Nutrient Fortified Dairy-Based Drink Reduces Anaemia without Observed Adverse Effects on Gut Microbiota in Anaemic Malnourished Nigerian Toddlers: A Randomised Dose–Response Study. Nutrients 2021, 13, 1566. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Miniello, V.L.; Verga, M.C.; Miniello, A.; Di Mauro, C.; Diaferio, L.; Francavilla, R. Complementary Feeding and Iron Status: “The Unbearable Lightness of Being” Infants. Nutrients 2021, 13, 4201. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Krebs, N.F.; Sherlock, L.G.; Westcott, J.; Culbertson, D.; Hambidge, K.M.; Feazel, L.M.; Robertson, C.; Frank, D.N. Effects of Different Complementary Feeding Regimens on Iron Status and Enteric Microbiota in Breastfed Infants. J. Pediatr. 2013, 163, 416–423.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Tang, M.; Frank, D.N.; Hendricks, A.E.; Ir, D.; Esamai, F.; Liechty, E.; Hambidge, K.M.; Krebs, N.F. Iron in Micronutrient Powder Promotes an Unfavorable Gut Microbiota in Kenyan Infants. Nutrients 2017, 9, 776. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Jaeggi, T.; Kortman, G.A.M.; Moretti, D.; Chassard, C.; Holding, P.; Dostal, A.; Boekhorst, J.; Timmerman, H.M.; Swinkels, D.W.; Tjalsma, H.; et al. Iron fortification adversely affects the gut microbiome, increases pathogen abundance and induces intestinal inflammation in Kenyan infants. Gut 2014, 64, 731–742. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Paganini, D.; A Uyoga, M.; Kortman, G.A.M.; I Cercamondi, C.; Winkler, H.; Boekhorst, J.; Moretti, D.; Lacroix, C.; Karanja, S.; Zimmermann, M.B. Iron-containing micronutrient powders modify the effect of oral antibiotics on the infant gut microbiome and increase post-antibiotic diarrhoea risk: A controlled study in Kenya. Gut 2018, 68, 645–653. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Paganini, D.; A Uyoga, M.; Kortman, G.A.M.; Cercamondi, C.I.; Moretti, D.; Barth-Jaeggi, T.; Schwab, C.; Boekhorst, J.; Timmerman, H.M.; Lacroix, C.; et al. Prebiotic galacto-oligosaccharides mitigate the adverse effects of iron fortification on the gut microbiome: A randomised controlled study in Kenyan infants. Gut 2017, 66, 1956–1967. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Soofi, S.; Cousens, S.; Iqbal, S.P.; Akhund, T.; Khan, J.; Ahmed, I.; Zaidi, A.K.; Bhutta, Z.A. Effect of provision of daily zinc and iron with several micronutrients on growth and morbidity among young children in Pakistan: A cluster-randomised trial. Lancet 2013, 382, 29–40. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Popovic, A.; Bourdon, C.; Wang, P.W.; Guttman, D.S.; Soofi, S.; Bhutta, Z.A.; Bandsma, R.H.J.; Parkinson, J.; Pell, L.G. Micronutrient supplements can promote disruptive protozoan and fungal communities in the developing infant gut. Nat. Commun. 2021, 12, 6729. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Almeida, R.S.; Wilson, D.; Hube, B. Candida albicans iron acquisition within the host. FEMS Yeast Res. 2009, 9, 1000–1012. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Gera, T.; Pena-Rosas, J.P.; Boy-Mena, E.; Sachdev, H.S. Lipid based nutrient supplements (LONS) for treatment of children (6 months to 59 months) with moderate acute malnutrition (MAM): A systematic review. PLoS ONE 2017, 12, e0182096. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Cheung, Y.B.; Xu, Y.; Mangani, C.; Fan, Y.-M.; Dewey, K.G.; Salminen, S.J.; Maleta, K.; Ashorn, P.; Maleta, K. Gut microbiota in Malawian infants in a nutritional supplementation trial. Trop. Med. Int. Health 2015, 21, 283–290. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Kamng’Ona, A.W.; Young, R.; Arnold, C.D.; Patson, N.; Jorgensen, J.M.; Kortekangas, E.; Chaima, D.; Malamba, C.; Ashorn, U.; Cheung, Y.B.; et al. Provision of Lipid-Based Nutrient Supplements to Mothers During Pregnancy and 6 Months Postpartum and to Their Infants from 6 to 18 Months Promotes Infant Gut Microbiota Diversity at 18 Months of Age but Not Microbiota Maturation in a Rural Malawian Setting: Secondary Outcomes of a Randomized Trial. J. Nutr. 2020, 150, 918–928. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Powell, J.J.; Bruggraber, S.F.; Faria, N.; Poots, L.K.; Hondow, N.; Pennycook, T.; Latunde-Dada, G.O.; Simpson, R.; Brown, A.; Pereira, D. A nano-disperse ferritin-core mimetic that efficiently corrects anemia without luminal iron redox activity. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2014, 10, 1529–1538. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Pereira, D.I.A.; Bruggraber, S.F.A.; Faria, N.; Poots, L.K.; Tagmount, M.A.; Aslam, M.F.; Frazer, D.M.; Vulpe, C.D.; Anderson, G.J.; Powell, J.J. Nanoparticulate iron(III) oxo-hydroxide delivers safe iron that is well absorbed and utilised in humans. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2014, 10, 1877–1886. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Pereira, D.I.; Mohammed, N.I.; Ofordile, O.; Camara, F.; Baldeh, B.; Mendy, T.; Sanyang, C.; Jallow, A.T.; Hossain, I.; Wason, J.; et al. A novel nano-iron supplement to safely combat iron deficiency and anaemia in young children: The IHAT-GUT double-blind, randomised, placebo-controlled trial protocol. Gates Open Res. 2018, 2, 48. [Google Scholar] [CrossRef]
85. De Goffau, M.C.; Jallow, A.T.; Sanyang, C.; Prentice, A.M.; Meagher, N.; Price, D.J.; Revill, P.A.; Parkhill, J.; Pereira, D.I.A.; Wagner, J. Gut microbiomes from Gambian infants reveal the development of a non-industrialized Prevotella-based trophic network. Nat. Microbiol. 2021, 132–144. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Tang, M.; Frank, D.N.; Sherlock, L.; Ir, D.; Robertson, C.E.; Krebs, N.F. Effect of Vitamin E With Therapeutic Iron Supplementation on Iron Repletion and Gut Microbiome in US Iron Deficient Infants and Toddlers. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016, 63, 379–385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Kelly, C.J.; Zheng, L.; Campbell, E.L.; Saeedi, B.; Scholz, C.C.; Bayless, A.J.; Wilson, K.E.; Glover, L.E.; Kominsky, D.J.; Magnuson, A.; et al. Crosstalk between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial HIF Augments Tissue Barrier Function. Cell Host Microbe 2015, 17, 662–671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, Receptor for Niacin and the Commensal Metabolite Butyrate, Suppresses Colonic Inflammation and Carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Rahman, S.; Kortman, G.A.M.; Boekhorst, J.; Lee, P.; Khan, M.R.; Ahmed, F. Effect of low-iron micronutrient powder (MNP) on the composition of gut microbiota of Bangladeshi children in a high-iron groundwater setting: A randomized controlled trial. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 3423–3436. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Zimmermann, M.B.; Chassard, C.; Rohner, F.; N’Goran, E.K.; Nindjin, C.; Dostal, A.; Utzinger, J.; Ghattas, H.; Lacroix, C.; Hurrell, R.F. The effects of iron fortification on the gut microbiota in African children: A randomized controlled trial in Côte d’Ivoire. Am. J. Clin. Nutr. 2010, 92, 1406–1415. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Dostal, A.; Baumgartner, J.; Riesen, N.; Chassard, C.; Smuts, C.; Zimmermann, M.B.; Lacroix, C. Effects of iron supplementation on dominant bacterial groups in the gut, faecal SCFA and gut inflammation: A randomised, placebo-controlled intervention trial in South African children. Br. J. Nutr. 2014, 112, 547–556. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Sánchez-Alcoholado, L.; Ramos-Molina, B.; Otero, A.; Laborda-Illanes, A.; Ordóñez, R.; Medina, J.A.; Gómez-Millán, J.; Queipo-Ortuño, M.I. The Role of the Gut Microbiome in Colorectal Cancer Development and Therapy Response. Cancers 2020, 12, 1406. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Weersma, R.K.; Zhernakova, A.; Fu, J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut 2020, 69, 1510–1519. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Phipps, O.; Al-Hassi, H.O.; Quraishi, M.N.; Kumar, A.; Brookes, M.J. Influence of Iron on the Gut Microbiota in Colorectal Cancer. Nutrients 2020, 12, 2512. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Keeler, B.D.; Simpson, J.A.; Ng, O.; Padmanabhan, H.; Brookes, M.J.; Acheson, A.G.; Banerjea, A.; Walter, C.; Maxwell-Armstrong, C.; Williams, J.; et al. Randomized clinical trial of preoperative oral versus intravenous iron in anaemic patients with colorectal cancer. BJS 2017, 104, 214–221. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Phipps, O.; Al-Hassi, H.; Quraishi, M.; Dickson, E.; Segal, J.; Steed, H.; Kumar, A.; Acheson, A.; Beggs, A.; Brookes, M. Oral and Intravenous Iron Therapy Differentially Alter the On- and Off-Tumor Microbiota in Anemic Colorectal Cancer Patients. Cancers 2021, 13, 1341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Camaschella, C. Iron deficiency: New insights into diagnosis and treatment. Hematology 2015, 2015, 8–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Actor, J.K.; Hwang, S.-A.; Kruzel, M.L. Lactoferrin as a Natural Immune Modulator. Curr. Pharm. Des. 2009, 15, 1956–1973. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Bokkhim, H.; Bansal, N.; Grøndahl, L.; Bhandari, B. In-vitro digestion of different forms of bovine lactoferrin encapsulated in alginate micro-gel particles. Food Hydrocoll. 2016, 52, 231–242. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Dix, C.; Wright, O. Bioavailability of a Novel Form of Microencapsulated Bovine Lactoferrin and Its Effect on Inflammatory Markers and the Gut Microbiome: A Pilot Study. Nutrients 2018, 10, 1115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Knights, D.; Lassen, K.G.; Xavier, R.J. Advances in inflammatory bowel disease pathogenesis: Linking host genetics and the microbiome. Gut 2013, 62, 1505–1510. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Lee, T.W.; Kolber, M.R.; Fedorak, R.; Van Zanten, S.V. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia: A systematic review and meta-analysis. J. Crohn’s Colitis 2012, 6, 267–275. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Rizvi, S.; E Schoen, R. Supplementation With Oral vs. Intravenous Iron for Anemia With IBD or Gastrointestinal Bleeding: Is Oral Iron Getting a Bad Rap? Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 1872–1879. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Lee, T.; Clavel, T.; Smirnov, K.; Schmidt, A.; Lagkouvardos, I.; Walker, A.; Lucio, M.; Michalke, B.; Schmitt-Kopplin, P.; Fedorak, R.; et al. Oral versus intravenous iron replacement therapy distinctly alters the gut microbiota and metabolome in patients with IBD. Gut 2016, 66, 863–871. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!